Фармакокинетика, безопасность и переносимость первого отечественного дженерика анагрелида в сравнении с референтным препаратом

С.К. Зырянов1,2, В.В. Чистяков1, О.И. Бутранова1, Е.С. Степанова1, О.Г. Потанина1, Р.А. Абрамович1

1 ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», ул. Миклухо-Маклая, д. 6, Москва, Российская Федерация, 117198

2 ГБУЗ «Городская клиническая больница № 24 ДЗМ», ул. Писцовая, д. 10, Москва, Российская Федерация, 127015

Для переписки: Ольга Игоревна Бутранова, канд. мед. наук, ул. Миклухо-Маклая, д. 6, Москва, Российская Федерация, 117198; тел.: +7(903)376-71-40; e-mail: butranova-oi@rudn.ru, butranovaolga@mail.ru

Для цитирования: Зырянов С.К., Чистяков В.В., Бутранова О.И. и др. Фармакокинетика, безопасность и переносимость первого отечественного дженерика анагрелида в сравнении с референтным препаратом. Клиническая онкогематология. 2020;13(3):346–53.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-3-346-353


РЕФЕРАТ

Актуальность. Анагрелид используется для лечения эссенциальной тромбоцитемии. Препарат оказывает селективное воздействие на тромбоциты и не вызывает выраженной миелосупрессии, что обеспечивает удовлетворительный профиль безопасности.

Цель. Сравнение фармакокинетики и оценка биоэквивалентности двух препаратов анагрелида для приема внутрь у здоровых добровольцев.

Материалы и методы. Открытое рандомизированное двухпериодное перекрестное исследование в двух последовательностях по сравнительному изучению фармакокинетики и биоэквивалентности анагрелида включало 30 добровольцев. Участники исследования однократно получали тестируемый либо референтный препарат в зависимости от периода исследования. Серийные образцы крови для фармакокинетического анализа собирали в течение 12 ч после приема препарата. Концентрацию анагрелида в плазме определяли путем высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии. Фармакокинетические параметры анализировались некомпартментным методом. Для оценки различий между средними значениями фармакокинетических параметров AUC0-t, AUC0-∞ и Cmax при уровне значимости 5 % использовался дисперсионный анализ ANOVA.

Результаты. Средние значения максимальной концентрации (Сmax) после однократного приема анагрелида составили 12,68 ± 2,99 и 12,46 ± 3,15 нг/мл для тестируемого и референтного препаратов соответственно. Степень относительной биодоступности составила 1,16 ± 0,18. Средние значения параметра AUC0-12, рассчитанные по концентрации анагрелида после однократного приема тестируемого и референтного препаратов, составили 30,38 ± 7,0 и 28,78 ± 7,50 нг • ч/мл соответственно, а средние значения AUC0-∞ — 31,13 ± 7,15 и 29,55 ± 7,61 нг • ч/мл соответственно. Оценка основных жизненно важных функций и лабораторных параметров не выявила значимого влияния препаратов на состояние участников исследования.

Заключение. Фармакокинетический профиль тестируемого препарата (дженерика анагрелида) не имел существенных отличий по сравнению с референтным, что свидетельствует о его биоэквивалентности in vivo. Оценка безопасности препаратов показала удовлетворительную переносимость, серьезных нежелательных явлений не зарегистрировано.

Ключевые слова: анагрелид, дженерик, биоэквивалентность, эссенциальная тромбоцитемия, безопасность, переносимость.

Получено: 19 февраля 2020 г.

Принято в печать: 25 мая 2020 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Меликян А.Л., Ковригина А.М., Суборцева И.Н. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз) (редакция 2018 г.). Гематология и трансфузиология. 2018;63(3):275–315. doi: 10.25837/HAT.2019.51.88.001.[Melikyan AL, Kovrigina AM, Subortseva IN, et al. National clinical recommendations for diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative neoplasms (polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis) (edition 2018). Russian Journal of Hematology and Transfusiology. 2018;63(3):275–315. doi: 25837/HAT.2019.51.88.001. (In Russ)]

  2. Mesa RA, Jamieson C, Bhatia R, et al. NCCN Guidelines Insights: Myeloproliferative Neoplasms, Version 2.2018. J Natl Compr Canc Netw. 2017;15(10):1193–207. doi: 10.6004/jnccn.2017.0157.

  3. Rungjirajittranon T, Owattanapanich W, Ungprasert P, et al. A systematic review and meta-analysis of the prevalence of thrombosis and bleeding at diagnosis of Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms. BMC Cancer. 2019;19(1):184. doi: 10.1186/s12885-019-5387-9.

  4. Tefferi A, Barbui T. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2017 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2017;92(1):94–108. doi: 10.1002/ajh.24607.

  5. Tefferi A, Vannucchi AM, Barbui T. Essential thrombocythemia treatment algorithm 2018. Blood Cancer J. 2018;8(1):2. doi: 10.1038/s41408-017-0041-8.

  6. Ianotto JC, Curto-Garcia N, Lauermanova M, et al. Characteristics and outcomes of patients with essential thrombocythemia or polycythemia vera diagnosed before 20 years of age: a systematic review. Haematologica. 2019;104(8):1580–8. doi: 10.3324/haematol.2018.200832.

  7. Tefferi A, Barbui T. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2019 update on diagnosis, risk‐stratification and management. Am J Hematol. 2019;94(1):133–43. doi: 10.1002/ajh.25303.

  8. Barbui T, Tefferi A, Vannucchi AM, et al. Philadelphia chromosome-negative classical myeloproliferative neoplasms: revised management recommendations from European LeukemiaNet. Leukemia. 2018;32(5):1057–69. doi: 10.1038/s41375-018-0077-1.

  9. Gisslinger H, Gotic M, Holowiecki J, et al. Anagrelide compared with hydroxyurea in WHO-classified essential thrombocythemia: the ANAHYDRET Study, a randomized controlled trial. Blood. 2013;121(10):1720–8. doi: 10.1182/blood-2012-07-443770.

  10. Samuelson B, Chai-Adisaksopha C, Garcia D. Anagrelide compared with hydroxyurea in essential thrombocythemia: a meta-analysis. J Thromb Thrombolysis. 2015;40(4):474–9. doi: 10.1007/s11239-015-1218-2.

  11. Ito T, Hashimoto Y, Tanaka Y, et al. Efficacy and safety of anagrelide as a first-line drug in cytoreductive treatment-naive essential thrombocythemia patients in a real-world setting. Eur J Haematol. 2019;103(2):116–23. doi: 10.1111/ejh.13265.

  12. Besses C, Zeller W, Alvarez-Larran A, et al. Pharmacokinetics and tolerability of anagrelide hydrochloride in young (18–50 years) and elderly (≥ 65 years) patients with essential thrombocythemia. Int J Clin Pharmacol Ther. 2012;50(11):787–96. doi: 10.5414/CP201711.

  13. Petrides PE, Schoergenhofer C, Widmann R, et al. Pharmacokinetics of a Novel Anagrelide Extended-Release Formulation in Healthy Subjects: Food Intake and Comparison With a Reference Product. Clin Pharmacol Drug Dev. 2018;7(2):123–31. doi: 10.1002/cpdd.340.

  14. Petrides PE, Gisslinger H, Steurer M, et al. Pharmacokinetics, bioequivalence, tolerability, and effects on platelet counts of two formulations of anagrelide in healthy volunteers and patients with thrombocythemia associated with chronic myeloproliferation. Clin Ther. 2009;31(2):386–98. doi: 10.1016/j.clinthera.2009.02.008.

  15. Okamoto S, Miyakawa Y, Smith J, et al. Open-label, dose-titration and continuation study to assess efficacy, safety, and pharmacokinetics of anagrelide in treatment-naive Japanese patients with essential thrombocythemia. Int J Hematol. 2013;97(3):360–8. doi: 10.1007/s12185-013-1265-4.

Генфатиниб® при хронической фазе хронического миелолейкоза в условиях рутинной клинической практики

Т.В. Чагорова1, В.В. Яблокова2, П.А. Боркина3, Н.А. Пряникова3

1 ГБУЗ «Областной онкологический диспансер», Пенза, Российская Федерация

2 ГБУЗ ЯО «Областная клиническая больница», Ярославль, Российская Федерация

3 Представительство частной компании с ограниченной ответственностью «ГЕНФА ЛТД» (Великобритания) в Москве, Москва, Российская Федерация


РЕФЕРАТ

В статье приводятся результаты применения препарата Генфатиниб® (иматиниба мезилат) в условиях рутинной клинической практики в ГБУЗ «Областной онкологический диспансер» (Пенза) и ГБУЗ ЯО «Областная клиническая больница» (Ярославль). В указанных лечебно-профилактических учреждениях амбулаторное лечение препаратом проводилось 62 пациентам с хроническим миелолейкозом в хронической фазе (ХМЛ ХФ) c апреля 2012 г. по апрель 2013 г. Пациенты были распределены на две группы: в первой — Генфатиниб® назначался в качестве первичного лечения сразу после установления диагноза ХМЛ ХФ; во второй — Генфатиниб® применялся после ранее проведенного лечения Гливеком®. Основной задачей работы была оценка эффективности (частоты достижения полного и частичного клинико-гематологического, цитогенетического, а также молекулярного ответов), токсичности и безопасности Генфатиниба®. Было показано, что лечение Генфатинибом® не сопровождалось ухудшением гематологического, цитогенетического и молекулярного ответов у пациентов, ранее получавших Гливек®. У пациентов, получавших Генфатиниб® в качестве первичной терапии, отмечалось достижение полного клинико-гематологического ответа к 3–5 мес. лечения, цитогенетического и молекулярного ответов — к 3–6 мес., что подтверждает эффективность препарата. Спектр нежелательных явлений, зарегистрированных на фоне терапии Генфатинибом®, был сопоставим с таковым при терапии Гливеком®.


Ключевые слова: хронический миелолейкоз, хроническая фаза, Генфатиниб®, эффективность, безопасность.

Читать статью в PDFpdficon


Литература

  1. Туркина А.Г. Хронический миелолейкоз. Руководство по гематологии. М.: Ньюмед, 2003: 251–64. [Turkina A.G. Khronicheskiy miyeloleykoz. Rukovodstvo po gematologii (Chronic myeloid leukemia. Manual on hematology). M.: Nyumed, 2003: 251–64.]
  2. Хронический миелоидный лейкоз у взрослых. Национальный клини- ческий протокол. Кишинев, 2009: 7. [Khronicheskiy miyeloidnyy leykoz u vzroslykh. Natsionalnyy klinicheskiy protokol (Chronic myeloid leukemia in adults. National clinical protocol). Kishinev, 2009: 7]
  3. Туркина Г.А., Виноградова О.Ю., Хорошко Н.Д., Воробьев А.И. До- стижения в диагностике и лечении больных хроническим миелолейкозом в Российской Федерации (2004–2008 гг.). Бюлл. сибир. мед. 2008; 3: 76–80. Федерации (2004–2008 гг.). Бюлл. сибир. мед. 2008; 3: 76–80. [Turkina G.A., Vinogradova O.Yu., Khoroshko N.D., Vorobyev A.I. Dostizheniya v diagnostike i lechenii bolnykh khronicheskim miyeloleykozom v Rossiyskoy Federatsii (2004–2008 gg.) (Achievements in diagnosis and management of patients with chronic myeloid leukemia in Russian Federation (2004–2008). In: Bull. of Siber. med.). Byull. sibir. med. 2008; 3: 76–80]
  4. Виноградова О.Ю. Клиническая эволюция хронического миелолей- коза в процессе лечения ингибиторами тирозинкиназ: Автореф. дис. ¼ д-ра мед. наук. М., 2011: 7. [Vinogradova O.Yu. Klinicheskaya evolyutsiya khronicheskogo miyeloleykoza v protsesse lecheniya ingibitorami tirozinkinaz: Avtoref. dis. ¼ d-ra med. nauk (Clinical evolution of chronic myeloid leukemia during therapy with tyrosinekinase inhibitors: Author’s summary of dissertation for the degree of DSci). M., 2011: 7.]
  5. Виноградова О.Ю., Туркина А.Г., Хорошко Н.Д. Организация терапии хронического миелолейкоза. Первый общероссийский регистр больных хроническим миелолейкозом: анализ и перспективы. Журн. ONCOLOGY. RU® (Период. науч.-практ., реценз. электр. изд.) 2009: 1–17. [Vinogradova O.Yu., Turkina A.G., Khoroshko N.D. Organizatsiya terapii khronicheskogo miyeloleykoza. Pervyy obshcherossiyskiy registr bolnykh khronicheskim miyeloleykozom: analiz i perspektivy (Organization of therapy for chronic myeloid leukemia. First all-Russian register of patients with chronic myeloid leukemia: analysis and prospects. In: Journ. ONCOLOGY.RU® (Period. scientif-and-pract. peer-reveiwed ed.)). Zhurn. ONCOLOGY.RU® (Period. nauch.-prakt., retsenz. elektr. izd.) 2009: 1–17.]
  6. Куцев С.И. Генетический мониторинг таргетной терапии хрониче- ского миелоидного лейкоза: Автореф. дис. ¼ д-ра мед. наук. М., 2009: 3. [Kutsev S.I. Geneticheskiy monitoring targetnoy terapii khronicheskogo miyeloidnogo leykoza: Avtoref. dis. ¼ d-ra med. nauk (Genetic monitoring of target therapy for chronic myeloid leukemia: Author’s summary of dissertation for the degree of DSci). M., 2009: 3.]
  7. Стахина О.В., Туркина А.Г., Гусарова Г.А. и др. Отдаленные резуль- таты выживаемости больных в поздней хронической фазе Ph+ хрониче- ского миелолейкоза при лечении иматиниба мезилатом (Гливек®). Вестн. гематол. 2009; 5(2): 42. [Stakhina O.V., Turkina A.G., Gusarova G.A. i dr. Otdalennyye rezultaty vyzhivayemosti bolnykh v pozdney khronicheskoy faze Ph+ khronicheskogo miyeloleykoza pri lechenii imatiniba mezilatom (Glivek®) (Long-term survival of patients with late-stage chronic phase Ph+ chronic myeloid leukemia treated with imatinib mesylate (Gleevek®). In: Bull. of hematol.). Vestn. gematol. 2009; 5(2): 42.]
  8. Куцев С.И., Шатохин Ю.В. Влияние перерывов терапии иматинибом на достижение цитогенетического и молекулярного ответов у больных хроническим миелолейкозом. Казан. мед. журн. 2009; 90(6): 827–31. [Kutsev S.I., Shatokhin Yu.V. Vliyaniye pereryvov terapii imatinibom na dostizheniye tsitogeneticheskogo i molekulyarnogo otvetov u bolnykh khronicheskim miyeloleykozom (Impact of interruptions in imatinib therapy on achievement of cytogenetic and molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia. In: Kazan. med. journ.). Kazan. med. zhurn. 2009; 90(6): 827–31.]
  9. Ковалева Л.Г., Соколова М.А., Виноградова О.Ю. и др. Результаты многоцентрового исследования терапии гливеком больных хроническим ми- елолейкозом в хронической фазе. Гематол. и трансфузиол. 2007; 52(2): 13–7. [Kovaleva L.G., Sokolova M.A., Vinogradova O.Yu. i dr. Rezultaty mnogo tsentrovogo issledovaniya terapii glivekom bolykh khronicheskim miyeloleykozom v khronicheskoy faze (Results of multicenter study of Gleevek therapy in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia. In: Hematol. & transfusiol.). Gematol. i transfuziol. 2007; 52(2): 13–7.]