Тактика ведения больных хроническим миелолейкозом во время беременности (анализ данных литературы и практические рекомендации)

Е.Ю. Челышева1, А.Г. Туркина1, Е.С. Полушкина2, М.А. Виноградова2, Р.Г. Шмаков2

1 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

2 ФГБУ «НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава России, ул. Академика Опарина, д. 4, Москва, Российская Федерация, 117997

Для переписки: Екатерина Юрьевна Челышева, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российcкая Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-48-60; e-mail: denve@bk.ru

Для цитирования: Челышева Е.Ю., Туркина А.Г., Полушкина Е.С. и др. Тактика ведения больных хроническим миелолейкозом во время беременности (анализ данных литературы и собственного опыта). Клиническая онкогематология. 2019;12(2):202–10.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-202-210


РЕФЕРАТ

Актуальность. Эра ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) ознаменовалась долгосрочным благоприятным прогнозом хронического миелолейкоза (ХМЛ). В такой ситуации у пациентов с ХМЛ репродуктивного возраста становятся актуальными вопросы планирования семьи с учетом риска прерывания приема ИТК в период беременности. Кроме того, серьезную проблему представляет и риск воздействия ИТК на плод.

Цель. Разработка дифференцированного подхода к терапии ХМЛ во время беременности.

Материалы и методы. Анализу подвергнуты данные литературы и собственный опыт, включающий 166 беременностей у 120 женщин с ХМЛ из регистра беременных с ХМЛ.

Результаты. Планирование беременности рекомендуется после достижения стабильного глубокого молекулярного ответа (уровень BCR-ABL > 0,01 %, IS) в течение минимум 2 лет. Можно не прерывать прием ИТК при зачатии. Однако показаны ранняя диагностика беременности и прерывание приема ИТК сразу после ее подтверждения в связи с тератогенными рисками. Кроме того, ИТК полностью исключаются в период органогенеза, т. е. вплоть до 15 нед. беременности. При отсутствии или потере полного гематологического ответа, нарастании уровня BCR-ABL > 1 % после 15 нед. беременности оправдано применение иматиниба или нилотиниба в интересах матери, учитывая ограниченное проникновение этих препаратов через плаценту. В случае отсутствия полного гематологического ответа до 15-й недели беременности возможно применение интерферона-α. При уровне BCR-ABL < 1 % возможно наблюдение без терапии или терапия интерфероном-α в течение всей беременности. Применение дазатиниба, бозутиниба и других ИТК противопоказано на любых сроках беременности. Специфических рекомендаций по ведению родов нет, родоразрешение проводится с учетом акушерской ситуации. Грудное вскармливание не рекомендовано в связи с отсутствием практических доказательств его безопасности.

Заключение. Необходим регулярный молекулярный мониторинг уровня BCR-ABL, показателей общего анализа крови и мониторинг состояния плода. Ведение больных ХМЛ во время беременности должно осуществляться при сотрудничестве гематолога и гинеколога.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, беременность, ингибиторы тирозинкиназ, иматиниб, нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб.

Получено: 9 января 2019 г.

Принято в печать: 20 марта 2019 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al. Long-term outcomes of imatinib treatment for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2017;376(10):917–27. doi: 10.1056/NEJMoa1609324.

  2. Shukhov O, Chelysheva E, Gusarova G, et al. Imatinib treatment in chronic myeloid leukemia patients in early and late chronic phase: current incidence of cytogenetic remission and a very long-term an intention-to-treat analysis. Haematologica. 2015;100(Suppl 1):437.

  3. Куликов С.М., Виноградова О.Ю., Челышева Е.Ю. и др. Заболеваемость хроническим миелолейкозом в 6 регионах России по данным популяционного исследования 2009–2012 гг. Терапевтический архив. 2014;86(7):24–30.

    [Kulikov SM, Vinogradova OYu, Chelysheva EYu, et al. Incidence of chronic myeloid leukemia in 6 regions of Russia according to the data of the 2009–2012 population-based study. Terapevticheskii arkhiv. 2014;86(7):24–30. (In Russ)]

  4. Hoffmann VS, Baccarani M, Hasford J, et al. The EUTOS population-based registry: incidence and clinical characteristics of 2904 CML patients in 20 European countries. Leukemia. 2015;29(6):1336–43. doi: 10.1038/leu.2015.73.

  5. Carlier P, Bernard N, Lagarce L, et al. Pregnancy outcome among partners of male patients receiving imatinib, dasatinib or nilotinib in chronic myeloid leukemia: reports collected by the French network pharmacovigilance centers. Arch Gynecol Obstet. 2017;295(2):269–71. doi: 10.1007/s00404-016-4262-z.

  6. Abruzzese E, Trawinska MM, de Fabritiis P, et al. Tyrosine kinase inhibitors and pregnancy. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2014;6(1):2014028. doi: 10.4084/MJHID.2014.028.

  7. Cortes JE, Gambacorti-Passerini C, Deininger MW, et al. Pregnancy outcomes in patients treated with bosutinib. Blood. 2018;132:1729, abstract.

  8. Palani R, Milojkovic D, Apperley JF. Managing pregnancy in chronic myeloid leukemia. Ann Hematol. 2015;94(Suppl 2):S167–76. doi: 10.1007/s00277-015-2317-z.

  9. Bhandari A, Rolen K, Shah BK. Management of chronic myelogenous leukemia in pregnancy. Anticancer Res. 2015;35(1):1–11.

  10. Abruzzese E, Trawinska MM, de Fabritiis P, et al. Management of pregnant chronic myeloid leukemia patients. Expert Rev Hematol. 2016;9(8):781–91. doi: 10.1080/17474086.2016.1205479.

  11. Челышева Е.Ю., Туркина А.Г. Протокол лечения хронического миелолейкоза во время беременности. В кн.: Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика, 2018. Т. 2. С. 927–49.

    [Chelysheva EYu, Turkina AG. Protocol of chronic myeloid leukemia treatment during pregnancy. In: Savchenko VG, ed. Algoritmy diagnostiki i protokoly lecheniya zabolevanii sistemy krovi. (Diagnostic algorithms and treatment protocols for blood system diseases.) Moscow: Praktika Publ.; 2018. Vol. 2. pp. 927–49. (In Russ)]

  12. Челышева Е.Ю., Туркина А.Г., Чабаева Ю.А. и др. Регистр случаев беременности при хроническом миелолейкозе: клинико-демографическая характеристика пациентов. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1-S1):79.

    [Chelysheva EYu, Turkina AG, Chabaeva YuA, et al. Registry of pregnancy cases in chronic myeloid leukemia: clinical and demographic characteristics of patients. Gematologiya i transfuziologiya, 2016;61(1-S1):79. (In Russ)]

  13. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.

  14. Hughes TP, Ross DM. Moving treatment-free remission into mainstream clinical practice in CML. 2016;128(1):17–23. doi: 10.1182/blood-2016-01-694265.

  15. Hochhaus A, Saussele S, Rosti G, et al. Chronic myeloid leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018;29(Suppl 4):iv261. doi: 10.1093/annonc/mdy159.

  16. National Comprehensive Cancer Network. Chronic myeloid leukemia (Version 4.2018). Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cml.pdf. (accessed 8.01.2019).

  17. Hensley ML, Ford JM. Imatinib treatment: specific issues related to safety, fertility, and pregnancy. Semin Hematol. 2003;40(2 Suppl 2):21–5. doi: 10.1053/shem.2003.50038.

  18. Cortes JE, Abruzzese E, Chelysheva E, et al. The impact of dasatinib on pregnancy outcomes. Am J Hematol. 2015;90(12):1111–5. doi: 10.1002/ajh.24186.

  19. Pye SM, Cortes J, Ault P, et al. The effects of imatinib on pregnancy outcome. Blood. 2008;111(12):5505–8. doi: 10.1182/blood-2007-10-114900.

  20. Berveiller P, Andreoli A, Mir O, et al. A dramatic fetal outcome following transplacental transfer of dasatinib. Anti-Cancer Drugs. 2012;23(7):754–7. doi: 10.1097/CAD.0b013e328352a8fe.

  21. Polin RA, Fox WW, Abman SH. Fetal and Neonatal Physiology. 4th edition; 2011. 2208 p. [Internet] Available from: http://readli.net/fetal-and-neonatal-physiology. (accessed 8.01.2019).

  22. Abruzzese E, Scortechini AR, Gugliotta G, et al. Gimema Registry of conception/pregnancy in adult patients diagnosed with chronic myeloid leukemia (CML) treated with tyrosine kinase inhibitors (TKIs). Blood. 2014;124:1806, abstract.

  23. Chelysheva E, Galaiko MV, Kolosheinova TI, et al. Outcomes of pregnancy and therapeutic approaches in chronic myeloid leukemia during pregnancy. Hematologica. 2014;99(Suppl 1):336–7.

  24. Jovelet C, Seck A, Mir O, et al. Variation in transplacental transfer of tyrosine kinase inhibitors in the human perfused cotyledon model. Ann Oncol. 2015;26(7):1500–4. doi: 10.1093/annonc/mdv172.

  25. Chelysheva E, Turkina A, Polushkina E, et al. Placental transfer of tyrosine kinase inhibitors used for chronic myeloid leukemia treatment. Leuk Lymphoma. 2018;59(3):733–8. doi: 10.1080/10428194.2017.1347929.

  26. Russel MA, Carpenter MW, Akhtar MS, et al. Imatinib mesylate and metabolite concentration in maternal blood, umbilical cord blood, placenta and breast milk. J Perinatol. 2007;27(4):241–3. doi: 10.1038/sj.jp.7211665.

  27. Cole S, Kantarjian H, Ault P, et al. Successful completion of pregnancy in a patient with chronic myeloid leukemia without active intervention: a case report and review of the literature. Clin Lymph Myel. 2009;9(4):324–7. doi: 10.3816/CLM.2009.n.064.

  28. Iqbal J, Ali Z, Khan AU, et al. Pregnancy outcomes in patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib mesylate: short report from a developing country. Leuk Lymphoma. 2014;55(9):2109–13. doi: 10.3109/10428194.2013.866662.

  29. Alizadeh H, Jaafar H, Rajnics P, et al. Outcome of pregnancy in chronic myeloid leukaemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: short report from a single centre. Leuk Res. 2015;39(1):47–51. doi: 10.1016/j.leukres.2014.10.002.

  30. Saussele S, Richter J, Hochhaus A, et al. The concept of treatment-free remission in chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2016;30(8):1638–47. doi: 10.1038/leu.2016.115.

  31. Mahon FX, Rea D, Guilhot J, et al. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol. 2010;11(11):1029–35. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70233-3.

  32. Rea D, Nicolini F, Tulliez M, et al. Discontinuation of dasatinib or nilotinib in chronic myeloid leukemia: interim analysis of the STOP 2G-TKI Study. Blood. 2017;129(7):846–54. doi: 10.1182/blood-2016-09-742205.

  33. Saussele S, Richter J, Guilhot J, et al Discontinuation of tyrosine kinase inhibitor therapy in chronic myeloid leukaemia (EURO-SKI): a prespecified interim analysis of a prospective, multicentre, non-randomised, trial. Lancet Oncol. 2018;19(6):747–7. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30192-X.

  34. Rousselot P, Charbonnier A, Cony-Makhoul P, et al. Loss of major molecular response as a trigger for restarting tyrosine kinase inhibitor therapy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia who have stopped imatinib after durable undetectable disease. J Clin Oncol. 2014;32(5):424–30. doi: 10.1200/JCO.2012.48.5797.

  35. Chelysheva E, Apperley J, Abruzzese E, et al. Kinetics of the leukemic clone in patients with chronic myeloid leukemia during pregnancy. 2018;132(Suppl 1):4254, abstract.

  36. Burchert A, Muller MC, Kostrewa P, et al. Sustained molecular response with interferon alfa maintenance after induction therapy with imatinib plus interferon alfa in patients with chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(8):1429–35. doi: 10.1200/JCO.2009.25.5075.

  37. Law AD, Kim DHD, Lipton JH. Pregnancy: part of life in chronic myelogenous leukemia. Leuk Lymphoma. 2017;58(2):280–7. doi: 10.1080/10428194.2016.1201571.

  38. Patel M, Dukes IA, Hull JC. Use of hydroxyurea in chronic myeloid leukemia during pregnancy; a case report. Am J Obstet Gynecol. 1991;165(3):565–6. doi: 10.1016/0002-9378(91)90285-y.

  39. Tretian G, Tchernia G, Papiernik E, et al. Hydroxyurea and pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1992;166(6):1868. doi: 10.1016/0002-9378(92)91590-7.

  40. Assi R, Kantarjian HM, Keating MJ, et al. Management of chronic myeloid leukemia (CML) during pregnancy among patients (pts) treated with a tyrosine kinase inhibitor (TKI): a single-center experience. Blood. 2017;130:2881, abstract.

  41. Ali R, Ozkalemkas F, Kimya Y, et al. Imatinib use during pregnancy and breast feeding: a case report and review of the literature. Arch Gynecol Obstet. 2009;280(2):169–75. doi: 10.1007/s00404-008-0861-7.

  42. Chelysheva E, Aleshin S, Polushkina E, et al. Breastfeeding in patients with chronic myeloid leukaemia: case series with measurements of drug concentrations in maternal milk and literature review. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2018;10(1):2018027. doi: 10.4084/MJHID.2018.027.

  43. Chelysheva E, Turkina A, Polushkina E, et al. Results of treatment of patients with chronic myeloid leukemia and pregnancy in accordance with the leukemic burden and term of pregnancy (the LET scheme). EHA Learning Center. 2018. Abstract PF375. Available from: https://learningcenter.ehaweb.org/eha/2018/stockholm/214848/ekaterina.chelysheva.results.of.treatment.of.patients.with.chronic.myeloid.html?f=menu=6*ce_id=1346*ot_id=19052*media=3*marker=167 (accessed 8.01.2019).

  44. Chelysheva E, Turkina A, Polushkina E, et al. Treatment of patients with chronic myeloid leukemia during pregnancy according to scheme considering the leukemic burden and term of pregnancy (the LRT scheme). Clin Lymph Myel Leuk. 2018;18:S227–8. doi: 10.1016/j.clml.2018.07.102.

  45. Chelysheva E, Abruzzese E, Rea D, et al. Chronic myeloid leukemia diagnosed during pregnancy: therapy, outcomes and follow-up. 2018;132(Suppl 1):4255, abstract.

  46. Abruzzese E, de Fabritiis P, Trawinska MM, et al. Back to the future: Treatment-free remission and pregnancy in chronic myeloid leukemia. Eur J Haematol. 2018;102(2):197–9. doi: 10.1111/ejh.13192.

Тромбофилия и беременность

М.В. Галайко, О.В. Рыбина, М.С. Литвиненко, Ю.В. Климов, Б.Ю. Альтшулер, А.В. Губкин

Центральная клиническая больница № 2 им. Н.А. Семашко ОАО «РЖД», ул. Будайская, д. 2, Москва, Российская Федерация, 129128

Для переписки: Андрей Владимирович Губкин, канд. мед. наук, ул. Будайская, д. 2, Москва, Российская Федерация, 129128; e-mail: gubkinav@gmail.com

Для цитирования: Галайко М.В., Рыбина О.В., Литвиненко М.С. и др. Тромбофилия и беременность. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):409–22.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-409-422


РЕФЕРАТ

Актуальность. У женщин с предрасположенностью к тромбозам (с тромбофилией) во время беременности развивается патологическая гиперкоагуляция, что может привести к ранним и поздним репродуктивным потерям. К наиболее значимым полиморфизмам генов тромбофилии относятся дефицит антитромбина III, протеина С, мутация Лейден, наследственная гипергомоцистеинемия и мутации некоторых других факторов свертывания. Кроме того, существует группа тромбофилий, обусловленных гиперагрегацией. В настоящее время наиболее безопасными и эффективными препаратами для профилактики и терапии тромботических осложнений считаются гепарин и его производные. Однако оценить эффективность гепаринов при использовании лишь стандартных методов изучения гемостаза (активированное частичное тромбопластиновое время, тромбиновое время, протромбиновое время) и маркеров внутрисосудистой активации свертывания (растворимые фибрин-мономерные комплексы, D-димер) невозможно в связи с недостаточной их чувствительностью. Одним из новых тестов качественной и количественной оценки коагуляционного состояния плазмы, способным фиксировать даже минимальные сдвиги равновесия свертывающей системы, считается исследование тромбодинамики.

Цель. Оценить целесообразность применения теста тромбодинамики у женщин с патологией беременности в I триместре. Доказать возможность его применения как наиболее чувствительного метода контроля терапии низкомолекулярными гепаринами (НМГ).

Методы. В исследование включены 23 беременные с акушерско-гинекологической патологией и/или тромботическими осложнениями в анамнезе и угрозой прерывания беременности в I триместре. Женщины были в возрасте 22–38 лет (медиана 30 лет). Интегральная оценка системы гемостаза проводилась с помощью теста тромбодинамики.

Результаты. Терапия НМГ под контролем тромбодинамики проведена у 20 из 23 женщин. В результате статистически значимо изменялись только показатели тромбодинамики (< 0,05). У 14 женщин беременность закончилась родами здоровыми детьми на сроках 38–40 нед. (все пациентки в I триместре получали НМГ).

Заключение. Тест тромбодинамики — наиболее надежный метод контроля терапии НМГ, поскольку позволяет фиксировать даже минимальные сдвиги равновесия свертывающей системы.

Ключевые слова: тромбофилия, беременность, тромбодинамика.

Получено: 27 февраля 2017 г.

Принято в печать: 8 мая 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Lipets EN, Ataullakhanov FI. Global assays of hemostasis in the diagnostics of hypercoagulation and evaluation of thrombosis Risk. Thrombosis J. 2015;13(1):4. doi: 10.1186/s12959-015-0038-0.
  2. Hellgren M. Hemostasis during normal pregnancy and puerperium. Sem Thromb Hemost. 2003;29(2):125–30. doi: 10.1055/s-2003-38897.
  3. Козлов А.А., Натрус Л.В., Черновол П.А. и др. Лабораторная диагностика системы гемостаза. М.: Литтерра, 2011. 136 с. [Kozlov AA, Natrus LV, Chernovol PA, et al. Laboratornaya diagnostika sistemy gemostaza. (Laboratory diagnostics of hemostasis system.) Moscow: Litterra Publ.; 2011. 136 p. (In Russ)]
  4. Heit JA. Thrombophilia: Common Questions on Laboratory Assessment and Management Hematology. Hematology. 2007(1):127–35. doi: 10.1182/asheducation-2007.1.127.
  5. Armstrong EM, Bellone JM, Hornsby LB, et al. Acquired Thrombophilia. J Pharm Pract. 2014;27(3):234–42. doi: 10.1177/0897190014530424.
  6. Kupferminc MJ, Eldor A, Steinman N, et al. Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complication of pregnancy. N Engl J Med. 1999;340(1):9–13. doi: 10.1056/NEJM199901073400102.
  7. Khalafallah AA, Ibraheem AR, Teo QY, et al. Review of management and outcomes in women with thrombophilia risk during pregnancy at a single institution. Obstet Gynecol. 2014;2014:1–6. doi: 10.1155/2014/381826.
  8. Patel EM, Goodnight WH, James AH, Grotegut CA. Temporal trends in maternal medical conditions and stillbirth. Am J Obstet Gynecol. 2015;212(5):673, e1–11. doi: 10.1016/j.ajog.2014.12.021.
  9. Coriu L, Copaciu E, Tulbure D, et al. Inherited thrombophilia in pregnant women with intrauterine growth restriction. J Clin Med. 2014;9(4):351–5. doi: 10.1016/j.ijgo.2007.04.025.
  10. Бицадзе В.О., Макацария А.Д., Хизроева Д.Х. и др. Тромбофилия как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности. Практическая медицина. 2012;5(60):22–9. [Bitsadze VO, Makatsariya AD, Khizroeva DKh, et al. Thrombophilia as the most important link in the pathogenesis of pregnancy complications. Prakticheskaya meditsina. 2012;5(60):22–9. (In Russ)]
  11. Александрова Н.В., Баев О.Р. Ранние этапы становления системы мать-плацента-плод. Акушерство и гинекология. 2011;8:4–10. [Aleksandrova NV, Baev OR. Stages of formation of the mother-placenta-fetus system. Akusherstvo i ginekologiya. 2011;8:4–10. (In Russ)]
  12. Mosnier LO, Zlokovic BV, Griffin JH. The cytoprotective protein C pathway. Blood. 2007;109(8):3161–72. doi: 10.1182/blood-2006-09-003004.
  13. Asahina T, Kobayashia T, Okada Y, et al. Maternal Blood Coagulation Factor XIII is Associated with the Development of Cytotrophoblastic Shell. Placenta. 2000;21(4):388–93. doi: 10.1053/plac.1999.0489.
  14. Many A, Schreiber L, Rosner S, et al. Pathologic features of the placenta in women with severe pregnancy complications and thrombophilia. Obstet Gynecol. 2001;98(6):1041–4. doi: 10.1097/00006250-200112000-00010.
  15. Khan S, Dickerman JD. Hereditary thrombophilia. Thrombosis J. 2006;4(1):15. doi: 10.1186/1477-9560-4-15.
  16. Sanson BJ, Friederich PW, Simioni P, et al. The risk of abortion and stillbirth in antithrombin-, protein C-, and protein S-deficient women. Thromb Haemost. 1996;75(3):387–8.
  17. Lenz B, Samardzija M, Drenjancevic D, et al. The investigation of hereditary and acquired thrombophilia risk factors in the development of complications in pregnancy in Croatian women. J Mat-Fet Neonat Med. 2016;29(2):264–9. doi: 10.3109/14767058.2014.998189.
  18. Mannuccio PM, Franchini M. Classic thrombophilic gene variants. Thromb Haemost. 2015;114(5):885–9. doi: 10.1160/TH15-02-0141.
  19. Rosendaal FR, Reitsma PH. Genetics of venous thrombosis. Thromb Haemost. 2009;7(Suppl 1):301–4. doi: 10.1111/j.1538-7836.2009.03394.x.
  20. Bertina RM, Koeleman BP, Koster T, et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature. 1994;369(6475):64–7. doi: 10.1038/369064a0.
  21. Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM. A common genetic variation in the 3ʹ-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood. 1996;88(10):3698–703.
  22. Kocher O, Cirovic C, Malynn E, et al. Obstetric Complications in Patients With Hereditary Thrombophilia Identified Using the LCx Microparticle Enzyme Immunoassay: a controlled study of 5,000 patients. Am J Clin Pathol. 2007;127(1):68–75. doi: 10.1309/JWL27GRGU71VP5QL.
  23. Sergi C, Jishi TA, Walker M. Factor V Leiden mutation in women with early recurrent pregnancy loss: a meta-analysis and systemic review of the causal association. Arch Gynecol Obstet. 2015;291(3):671–9. doi: 10.1007/s00404-014-3443-x.
  24. Gao H, Tao FB. Prothrombin G20210A mutation is associated with recurrent pregnancy loss: A systemic review and meta-analysis update. Thromb Res. 2014;135(2):339–46. doi: 10.1016/j.thromres.2014.12.001.
  25. Mierla D, Szmal C, Neagos D, et al. Association of Prothrombin (G20210A) and Factor V Leiden (A506G) with Recurrent Pregnancy Loss. Maedica (Buchar). 2012;7(3):222–6.
  26. Калашникова Е.А., Кокаровцева С.Н. Ассоциация наследственных факторов тромбофилии с невынашиванием беременности у женщин в русской популяции. Медицинская генетика. 2005;4(8):386–90. [Kalashnikova EA, Kokarovtseva SN. Association between congenital thrombophilia and fetal loss in the Russian population. Meditsinskaya genetika. 2005;4(8):386–90. (In Russ)]
  27. Kim SY, Park SY, Choi JW, et al. Association Between MTHFR 1298A>C Polymorphism and Spontaneous Abortion with Fetal Chromosomal Aneuploidy. Am J Reprod Immunol. 2011;66(4):252–8. doi: 10.1111/j.1600-0897.2011.00996.x.
  28. Frosst P, Blom HJ, Milos R, et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: A common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Nat Genet. 1995;10(1):111–3. doi: 10.1038/ng0595-111.
  29. Sharma GS, Kumar T, Dar TA, Singh LR. Protein N-homocysteinylation: From cellular toxicity to neurodegeneration. Biochim Biophys Acta. 2015;1850(11):2239–45. doi: 10.1016/j.bbagen.2015.08.013.
  30. Jakubowski H. Pathophysiological Consequences of Homocysteine Excess. J Nutr. 2006;136(6 Suppl):1741S–49S.
  31. Спиридонова М.Г., Трифонова Е.А., Фадюшина С.В. и др. Молекулярно-генетический анализ полиморфных маркеров генов, ответственных за функционирование факторов эндотелиальной системы в связи с осложненным протеканием беременности. Сибирский медицинский журнал. 2007;6(7):38–42. [Spiridonova MG, Trifonova EA, Fadyushina SV, et al. Molecular-genetics analysis of the polymorphic markers of the genes involved in endothelial system function in connection with abnormal pregnancy. Sibirskii meditsinskii zhurnal. 2007;6(7):38–42. (In Russ)]
  32. Farahmand K, Totonchi M, Hashemi M, et al. Thrombophilic genes alterations as risk factor for recurrent pregnancy loss. J Mat-Fet Neonat Med. 2015;29(8):1269–73. doi: 10.3109/14767058.2015.1044431.
  33. Larciprete G, Rossi F, Deaibess T, et al. Double inherited thrombophilias and adverse pregnancy outcomes: Fashion or science? J Obstet Gynaecol Res. 2010;36(5):996–1002. doi: 10.1111/j.1447-0756.2010.01262.x.
  34. Booth NA, Reith A, Bennett B. A plasminogen activator inhibitor (PAI-2) circulates in two molecular forms during pregnancy. Thromb Haemost. 1988;59(1):77–9.
  35. Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. М., Тверь: Триада, 2005. С. 64. [Dolgov VV, Svirin PV. Laboratornaya diagnostika narushenii gemostaza. (Laboratory diagnosis of hemostasis disorders.) Moscow, Tver’: Triada Publ.; 2005. pp. 64. (In Russ)]
  36. Kruithof EK, Tran-Thang C, Gudinchet A, et al. Fibrinolysis in Pregnancy: A Study of Plasminogen Activator. Blood. 1987;69(2):460–6.
  37. Humphries SE, Panahloo A, Montgomery HE, et al. Gene-environment interaction in the determination of levels of haemostatic variables involved in thrombosis and fibrinolysis. Thromb Haemost. 1997;78(1):457–61.
  38. Humphries SE, Lane A, Dawson S, Green FR. The study of gene-environment interactions that influence thrombosis and fibrinolysis. Genetic variation at the loci for factor VII and plasminogen activator inhibitor-1. Arch Pathol Lab Med. 1992;116(12):1322–9.
  39. Li X, Liu Y, Zhang R, et al. Meta-Analysis of the Association between Plasminogen Activator Inhibitor-1 4G/5G Polymorphism and Recurrent Pregnancy Loss. Med Sci Monit. 2015;21:1051–6. doi: 10.12659/MSM.892898.
  40. Chen H, Nie S, Lu M. Association between Plasminogen Activator Inhibitor-1 Gene Polymorphisms and Recurrent Pregnancy Loss: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Reprod Immunol. 2015;73(4):292–300. doi: 10.1111/aji.12321.
  41. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений системы гемостаза. М.: Ньюдиамед, 2001. 292 с. [Barkagan ZS, Momot AP. Diagnostika i kontroliruemaya terapiya narushenii sistemy gemostaza. (Diagnosis and targeted therapy of hemostasis disorders.) Moscow: N’yudiamed Publ.; 2001. 292 p. (In Russ)]
  42. Bussel JB, Kunicki TJ, Michelson AD. Platelets: New Understanding of Platelet Glycoproteins and Their Role in Disease. Hematology. 2000;2000(1):222–40. doi: 10.1182/asheducation-2000.1.222.
  43. Гусина А.А. Генетический полиморфизм гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов как фактор риска тромбообразования. Кардиология в Беларуси. 2009;3:17–24. [Gusina AA. Genetic polymorphism of platelet glycoprotein receptors as a risk factor for thrombosis. Kardiologiya v Belarusi. 2009;3:17–24. (In Russ)]
  44. Newman PJ, Derbes RS, Aster RH. The human platelet alloantigens, PlA1 and PlA2, are associated with a leucine33/ proline33 amino acid polymorphism in membrane glycoprotein IIIa, and are distinguishable by DNA typing. J Clin Investig. 1989;83(5):1778–81. doi: 10.1172/JCI114082.
  45. O’Donnell CJ, Larson MG, Feng D, et al. Genetic and environmental contributions to platelet aggregation. Circulation. 2001;103(25):3051–6.
  46. Santoro SA, Zutter MM. The alpha 2 beta 1 integrin: a collagen receptor on platelets and other cells. Thromb Haemost. 1995;74(3):813–21.
  47. Kunicki TJ, Orchekowski R, Annis D, Honda Y. Variability of integrin alpha 2 beta 1 activity on human platelets. Blood. 1993;82(9):2693–703.
  48. Kunicki TJ, Kritzik M, Annis DS, Nugent DJ. Hereditary variation in platelet integrin alpha 2 beta 1 density is associated with two silent polymorphisms in the alpha 2 gene coding sequence. Blood. 1997;89(6):1939–43.
  49. Ruzzi L, Ciarafoni I, Silvestri L, et al. Association of PLA2 polymorphism of the ITGB3 gene with early fetal loss. Fertil Steril. 2005;83(2):511–2. doi: 10.1016/j.fertnstert.2004.10.024.
  50. Hunt LT, Dayhoff MO. A surprising new protein superfamily containing ovalbumin, antithrombin-III, and alpha 1-proteinase inhibitor. Biochem Biophys Res Commun. 1980;95(2):864–71.
  51. Maclean PS, Tait RC. Hereditary and Acquired Antithrombin Deficiency Epidemiology, Pathogenesis and Treatment Options. Drugs. 2007;67(10):1429–40.
  52. Lane DA, Olds RJ, Thein SL. Antithrombin III: summary of first database update. Nucl Acids Res. 1994;22(17):3556–9.
  53. Ilonczai P, Olah Z, Selmeczi A, et al. Management and outcome of pregnancies in women with antithrombin deficiency: a single-center experience and review of literature. Blood Coagul Fibrinol. 2015;26(7):798–804. doi: 10.1097/MBC.0000000000000348.
  54. Bramham K, Retter A, Robinson SE, et al. How I treat heterozygous hereditary antithrombin deficiency in pregnancy. Thromb Haemost. 2013;110(3):550–9. doi: 10.1160/TH13-01-0077.
  55. Buchanan GS, Rodgers GM, Branch WD. The inherited thrombophilias: genetics, epidemiology, and laboratory evaluation. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2003;17(3):397–411.
  56. Comp PC, Thurnau GR, Welsh J, Esmon CT. Thurnau Functional and Immunologic Protein S Levels Are Decreased During Pregnancy. Blood. 1986;68(4):881–5.
  57. Basaran A, Deren O, Buyukasik Y, Basaran M. Free Protein S Reference Ranges in Gravidas Without Hereditary and Acquired Thrombophilia. Indian J Hematol Blood Tranfus. 2015;31(2):286–91. doi: 10.1007/s12288-014-0448-3.
  58. Brenner B. Haemostatic changes in pregnancy. Thromb Res. 2004;114(5–6):409–14. doi: 10.1016/j.thromres.2004.08.004.
  59. Gris JC, Quere I, Monpeyroux F, et al. Case-control Study of the Frequency of Thrombophilic Disorders in Couples with Late Fetal Loss and no Thrombotic Antecedent The Nimes Obstetricians and Haematologists Study 5 (NOHA 5). Thromb Haemost. 1999;81(6):891–9.
  60. Ebina Y, Ieko M, Naito S, et al. Low levels of plasma protein S, protein C and coagulation factor XII during early pregnancy and adverse pregnancy outcome. Thromb Haemost. 2015;114(1):65–9. doi: 10.1160/TH14-11-0928.
  61. Каде А.Х., Занин С.А., Губарева Е.А. и др. Физиологические функции сосудистого эндотелия. Фундаментальные исследования. 2011;11(3):611–7. [Kade AKh, Zanin SA, Gubareva EA, et al. Physiological functions of the endothelium. Fundamental’nye issledovaniya. 2011;11(3):611–7. (In Russ)]
  62. Faught W, Garner P, Jones G, Ivey B. Changes in protein C and protein S levels in normal pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1995;172(1 Pt 1):147–50.
  63. Marlar RA, Mastovich S. Hereditary protein C deficiency: a review of the genetics, clinical presentation, diagnosis and treatment. Blood Coagul Fibrinol. 1990;1(3):319–30.
  64. Goldenberg NA, Manco-Johnson MJ. Protein C deficiency. Haemophilia. 2008;14(6):1214–21. doi: 10.1111/j.1365-2516.2008.01838.x.
  65. Folkeringa N, Brouwer JL, Korteweg FJ, et al. Reduction of high fetal loss rate by anticoagulant treatment during pregnancy in antithrombin, protein C or protein S deficient women. Br J Hematol. 2007;136(4):656–61. doi: 10.1111/j.1365-2141.2006.06480.x.
  66. Mosesson MW. Dysfibrinogenemia and thrombosis. Thromb Haemost. 1999;25(3):311–9. doi: 10.1055/s-2007–994933.
  67. Стуров В.Г., Чупрова А.В., Антонов А.Р., Анмут С.Я. Наследственные дисфибриногенемии: современное состояние проблемы клинико-лабораторной диагностики и направленной терапии. Гематология и трансфузиология. 2005;5:35–40. [Sturov VG, Chuprova AV, Antonov AR, Anmut SYa. Genetic dysfibrinogenemias: current problems of diagnosis and targeted treatment. Gematologiya i transfuziologiya. 2005;5:35–40. (In Russ)]
  68. Li JF, Lin Y, Yang YH, et al. Fibrinogen Aα Thr312Ala Polymorphism Specifically Contributes to Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension by Increasing Fibrin Resistance. PloS One. 2013;8(7):e69635. doi: 10.1371/journal.pone.0069635.
  69. Kamimoto Y, Wada H, Ikejiri M, et al. Hypofibrinogenemia and the α-Fibrinogen Thr312Ala Polymorphism may be Risk Factors for Early Pregnancy Loss. Clin Appl Thromb Hemost. 2017;23(1):52–7. doi: 10.1177/1076029615594003.
  70. Szecsi PB, Jorgensen M, Klajnbard A, et al. Haemostatic reference intervals in pregnancy. Thromb Haemost. 2010;103(4):718–27. doi: 10.1160/TH09-10-0704.
  71. Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. М., Тверь: Триада, 2005. 227 с. [Dolgov VV, Svirin PV. Laboratornaya diagnostika narushenii gemostaza. (Laboratory diagnosis of hemostasis disorders.) Moscow, Tver’: Triada Publ.; 2005. 227 p. (In Russ)]
  72. Ponczek MB, Gailani D, Doolittle RF. Evolution of the contact phase of vertebrate blood coagulation. J Thromb Haemost. 2008;6(11):1876–83. doi: 10.1111/j.1538-7836.2008.03143.x.
  73. Konings J, Hoving LR, Ariens RS, et al. The role of activated coagulation factor XII in overall clot stability and fibrinolysis. Thromb Res. 2015;136(2):474–80. doi: 10.1016/j.thromres.2015.06.028.
  74. Xu-Cai YO, Shen J, Chen S, et al. Factor XII Gene Mutation in the Hageman Family. J Thromb Haemost. 2011;9(11):2329–31. doi: 10.1111/j.1538-7836.2011.04508.x.
  75. Момот А.П., Кудинова И.Ю., Батрак Т.A. Фибринолитическая активность крови при физиологически протекающей беременности — от прегравиного периода до родов. Репродуктивная медицина (Казахстан). 2014;3–4(20–21):41. [Momot AP, Kudinova IYu, Batrak TA. Fibrinolysis in normal pregnancy: from preconception to delivery. Reproduktivnaya meditsina (Kazakhstan). 2014;3–4(20–21):41. (In Russ)]
  76. D’Uva M, Strina I, Mollo A, et al. Acquired factor XII deficiency in a woman with recurrent pregnancy loss: working on a differential diagnosis in a single case. J Transl Med. 2005;3(1):43. doi: 10.1186/1479-5876-3-43.
  77. Asano E, Ebara T, Yamada-Namikawa C, et al. Genotyping Analysis for the 46 C/T Polymorphism of Coagulation Factor XII and the Involvement of Factor XII Activity in Patients with Recurrent Pregnancy. PloS One. 2014;9(12):e114452. doi: 10.1371/journal.pone.0114452.
  78. Jones DW, Gallimore MJ, Mackie IJ, et al. Reduced factor XII levels in patients with the antiphospholipid syndrome are associated with antibodies to factor XII. Br J Haematol. 2000;110(3):721–6. doi: 10.1046/j.1365-2141.2000.02251.x.
  79. Ozgu-Erdinc AS, Togrul C, Aktulay A, et al. Factor XII (Hageman) Levels in Women with Recurrent Pregnancy Loss. J Pregn. 2014;2014:1–3. doi: 10.1155/2014/459192.
  80. Мамаев А.Н. Практическая гемостазиология. М.: Практическая медицина, 2014. 148 с. [Mamaev AN. Prakticheskaya gemostaziologiya. (Practical hemostasiology.) Moscow: Prakticheskaya meditsina Publ.; 2014. 148 p. (In Russ)]
  81. Karimi M, Bereczky Z, Cohan N, Muszbek L. Factor XIII Deficiency. Sem Thromb Hemost. 2009;35(4):426–38. doi: 10.1055/s-0029-1225765.
  82. Ariens RA, Philippou H, Nagaswami C, et al. The factor XIII V34L polymorphism accelerates thrombin activation of factor XIII and affects cross-linked fibrin structure. Blood. 2000;96(3):988–95.
  83. Dossenbach-Glaninger A, van Trotsenburg M, Dossenbach M, et al. Plasminogen Activator Inhibitor 1 4G/5G Polymorphism and Coagulation Factor XIII Val34Leu Polymorphism: Impaired Fibrinolysis and Early Pregnancy Loss. Clin Chem. 2003;49(7):1081–6.
  84. Alfirevic Z, Roberts D, Martlew V. How strong is the association between maternal thrombophilia and adverse pregnancy outcome? A systemic review. Eur J Obstet Gynecol. 2002;101(1):6–14.
  85. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х. и др. Применение низкомолекулярного гепарина при тромбофилических состояниях в акушерской практике. Российский медицинский журнал. 2005;17:1130. [Makatsariya AD, Bitsadze VO, Khizroeva DKh, et al. The use of low molecular weight heparin for thrombophilia disorders in obstetrics. Rossiiskii meditsinskii zhurnal. 2005;17:1130. (In Russ)]
  86. Ginsberg JS, Hirsh J. Anticoagulants During pregnancy. Ann Rev Med. 1989;40:79–86. doi: 10.1146/annurev.me.40.020189.000455.
  87. Stevenson RE, Burton OM, Ferlauto GJ, et al. Hazard of oral anticoagulants during pregnancy. JAMA Netw. 1980;243(15):1549–51. doi: 10.1001/jama.1980.03300410037022.
  88. Bates SM, Greer IA, Hirsh J, Ginsberg JS. Use of antithrombotic agents during pregnancy: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004;126(3 Suppl):627S–44S. doi: 10.1378/chest.126.3_suppl.627S.
  89. Мурашко А.В. Антикоагулянтная терапия при беременности. Трудный пациент. 2009;7(1–2):8. [Murashko AV. Anticoagulant therapy in pregnant women. Trudnyi patsient. 2009;7(1–2):8. (In Russ)]
  90. Chen Y, Wu XX, Tan JP, et al. Effects of low molecular weight heparin and heparin-binding epidermal growth factor on human trophoblast in first trimester. Fertil Steril. 2012;97(3):764–70. doi: 10.1016/j.fertnstert.2011.12.002.
  91. Rodger MA, Hague WM, Kingdom J, et al. Antepartum dalteparin versus no antepartum dalteparin for the prevention of pregnancy complications in pregnant women with thrombophilia (TIPPS): a multinational open-label randomised trial. Lancet. 2014;384(9955):1673–83. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60793-5.
  92. Clark P, Walker ID, Langhorne P, et al. SPIN (Scottish Pregnancy Intervention) study: a multicenter, randomized controlled trial of low-molecular-weight heparin and low-dose aspirin in women with recurrent miscarriage. Blood. 2010;115(21):4162–7. doi: 10.1182/blood-2010-01-267252.
  93. Visser J, Ulander VM, Helmerhorst FM, et al. Thromboprophylaxis for recurrent miscarriage in women with or without thrombophilia HABENOX*: A randomised multicentre trial. Thromb Haemost. 2011;105(2):295–301. doi: 10.1160/TH10-05-0334.
  94. De Jong PG, Quenby S, Bloemenkamp KW, et al. 3ALIFE2 study: low-molecular-weight heparin for women with recurrent miscarriage and inherited thrombophilia – study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2015;16(1):208. doi: 10.1186/s13063-015-0719-9.
  95. Gris JC, Mercier E, Quere I, et al. Low-molecular-weight heparin versus low-dose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder. Blood. 2004;103(10):3695–9. doi: 10.1182/blood-2003-12-4250.
  96. Badawy AM, Khiary M, Sherif LS, et al. Low-molecular weight heparin in patients with recurrent early miscarriages of unknown aetiology. J Obstet Gynaecol. 2008;28(3):280–4. doi: 10.1080/01443610802042688.
  97. Brenner B, Hoffman R, Blumenfeld Z, et al. Gestational Outcome in Thrombophilic Women with Recurrent Pregnancy Loss Treated by Enoxaparin B. Thromb Haemost. 2000;83(5):693–7.
  98. Козлов А.А., Берковский А.Л., Качалова Н.Д. и др. Пособие для врачей-лаборантов по методам исследования плазменного гемостаза АЧТВ, протромбиновый комплекс, тромбиновое время, фибриноген. М.: РАМН ГНЦ НПО «РЕНАМ», 2006. 20 с. [Kozlov AA, Berkovskii AL, Kachalova ND, et al. Posobie dlya vrachei-laborantov po metodam issledovaniya plazmennogo gemostaza AChTV, protrombinovyi kompleks, trombinovoe vremya, fibrinogen. (A manual for laboratory specialists for plasma hemostasis assessment: PTT, PCC, PT, fibrinogen.) Moscow: RAMN GNTs NPO «RENAM» Publ.; 2006. 20 p. (In Russ)]
  99. Kamal AH, Tefferi A, Pruthi RK. How to Interpret and Pursue an Abnormal Prothrombin Time, Activated Partial Thromboplastin Time, and Bleeding Time in Adults. Mayo Clin Proceed. 2007;82(7):864–73. doi: 10.4065/82.7.864.
  100. Chitlur M. Challenges in the laboratory analyses of bleeding disorder. Thromb Res. 2012;130(1):1–6. doi: 10.1016/j.thromres.2012.03.011.
  101. Panteleev MA, Hemker HC. Global/integral assays in hemostasis diagnostics: promises, successes, problems and prospects. Thromb J. 2015;13(1):5. doi: 10.1186/s12959-014-0032-y.
  102. Goodacre S, Sampson FC, Sutton AJ, et al. Variation in the diagnostic performance of D-dimer for suspected deep vein thrombosis. Quart J Med. 2005;98(7):513–27. doi: 10.1093/qjmed/hci085.
  103. Riley RS, Gilbert AR, Dalton JB, et al. Widely Used Types and Clinical Applications of D-dimer Assay. Lab Med. 2016;47(2):90–102. doi: 10.1093/labmed/lmw001.
  104. Добровольский А.Б., Титаева Е.В. Коагулологические факторы риска тромбозов и лабораторный контроль антикоагулянтной терапии. Атеротромбоз. 2009;1(2):2. [Dobrovol’skii AB, Titaeva EV. Coagulologic risk factors for thrombosis and laboratory control of anticoagulant therapy. Aterotromboz. 2009;1(2):2. (In Russ)]
  105. Eichinger S. D-Dimer Testing in Pregnancy. Pathophys Haemost Thromb. 2005;33(5–6):327–9. doi: 10.1159/000083822.
  106. Shainoff JR, Page IH. Significance of cryoprofibrin in fibrinogen-fibrin conversion. J Exper Med. 1962;116 (5):687. doi: 10.1084/jem.116.5.687.
  107. Onishi H, Kaniyu K, Iwashita M, et al. Fibrin monomer complex in normal pregnant women: a potential thrombotic marker in pregnancy. Ann Clin Biochem. 2007;44(Pt 5):449–54. doi: 10.1258/000456307781646076.
  108. Smith GF, Bang NU. Formation of Soluble Fibrin Polymers. Fibrinogen Degradation Fragments D and E Fail to Form Soluble Complexes with Fibrin Monomer. Biochemistry. 1972;11(16):2958–66.
  109. Ворошилина Е.С., Овсепян Р.А., Плотко Е.Э. и др. Диапазоны нормальных значений для параметров стандартных коагулологических тестов и теста тромбодинамики при физиологической беременности на разных сроках гестации. Вестник РГМУ. 2015;4:40–4. [Voroshilina ES, Ovsepyan RA, Plotko EE, et al. Reference ranges for standard coagulation tests and thrombodynamics assay during normal pregnancy at various gestation time. Vestnik RGMU. 2015;4:40–4. (In Russ)]
  110. Баландина А.Н., Сошитова Н.П., Полетаев А.А. и др. Тромбодинамика — метод интегральной оценки состояния системы гемостаза. Гематология и трансфузиология. 2012;57(приложение):95. [Balandina AN, Soshitova NP, Poletaev AA, et al. Thrombodynamics as a method of complex homeostasis assessment. Gematologiya i transfuziologiya. 2012;57(Suppl):95. (In Russ)]
  111. Атауллаханов Ф.И., Баландина А.Н., Варданян Д.М. и др. Применение теста тромбодинамики для оценки состояния системы гемостаза. Учебно-методическое издание. М.: Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, 2015. 72 с. [Ataullakhanov FI, Balandina AN, Vardanyan DM, et al. Primenenie testa trombodinamiki dlya otsenki sostoyaniya sistemy gemostaza. Uchebno-metodicheskoe izdanie. (Thrombodynamics test for the homeostatsis assessment: a manual). Moscow: IM Sechenov First Moscow State Medical University Publ.; 2015. 72 p. (In Russ)]
  112. Soshitova N, Lobastov K, Dementieva G, et al. The pilot evaluation of Thrombodynamics test capability in the assessment of LMWH individual effects and the prediction of postoperative DVT in patients with colon cancer. 59th Annual Meeting of the German, Austrian and Swiss Society of Thrombosis and Hemostasis Research (GTH), 2015. Dusseldorf, 2015.
  113. Урнова Е.С., Покровская О.С., Грачева М.А. и др. Гиперкоагуляционный синдром при множественной миеломе. Терапевтический архив. 2014;86(7):73–9. [Urnova ES, Pokrovskaya OS, Gracheva MA, et al. Hypercoagulability in multiple myeloma. Terapevticheskii arkhiv. 2014;86(7):73–9. (In Russ)]
  114. Belikov E, Litinskaya O, Davtyan K, et al. Efficiency of thrombodynamics for analysis of hemostasis in case of transitory ischemic attack after radio-frequency ablation in a patient with paroxysmal atrial fibrillation Running Head: Thrombodynamics in patient with AF. 59th Annual Meeting of the German, Austrian and Swiss Society of Thrombosis and Hemostasis Research (GTH) 2015. Dusseldorf, 2015.

Особенности диагностики и лечения тромботической тромбоцитопенической пурпуры, развившейся во время беременности: обзор литературы и собственное наблюдение

В.В. Войцеховский1, Л.Б. Филатов2, А.В. Пивник3, П.В. Авдонин4, Т.В. Есенина5, А.Г. Судаков5

1 Амурская государственная медицинская академия, ул. Горького, д. 95, Благовещенск, Амурская обл., Российская Федерация, 675000

2 Екатеринбургский консультативно-диагностический центр, Суворовский пер., д. 5, Екатеринбург, Свердловская обл., Российская Федерация, 620039

3 Московский клинический научно-практический центр им. Д.Д. Плетнева Департамента здравоохранения, ш. Энтузиастов, д. 86, Москва, Российская Федерация, 111123

4 Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова, ул. Вавилова, д. 26, Москва, Российская Федерация, 119334

5 ГАУЗ АО «Амурская областная клиническая больница», ул. Воронкова, д. 26, Благовещенск, Амурская обл., Российская Федерация, 675028

Для переписки: В.В. Войцеховский, д-р мед наук, доцент, ул. Горького, д. 95, Благовещенск, Амурская обл., Российская Федерация, 675000; тел.: +7(4162)42-94-97; e-mail: voitsehovsckij@yandex.ru

Для цитирования: Войцеховский В.В., Филатов Л.Б., Пивник А.В., Авдонин П.В., Есенина Т.В., Судаков А.Г. Особенности диагностики и лечения тромботической тромбоцитопенической пурпуры, развившейся во время беременности: обзор литературы и собственное наблюдение. Клин. онкогематол. 2014; 7(4): 587–598.


РЕФЕРАТ

В работе отражены современные представления об этиологии, патогенезе, клинических особенностях и диагностике тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП или болезнь Мошковица). Обобщены сведения о редкой патологии — наследственной ТТП (синдром Апшо—Шульмана), ее манифестации в период беременности. Освещены различные аспекты дифференциальной диагностики микроангиопатических гемолитических анемий, сложности дифференциальной диагностики тромботических микроангиопатий (ТТП, гемолитико-уремический синдром, HELLP-синдром) во время беременности. Рассмотрены особенности клинического течения и дифференциальной диагностики приобретенной и наследственной ТТП у беременных. Подробно изложены вопросы лечения ТТП во время беременности.


Ключевые слова: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, наследственная тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, синдром Апшо—Шульмана, тромботическая микроангиопатия, микроангиопатическая гемолитическая анемия, шистоциты, тромбоцитопения, ADAMTS-13, HELLP-синдром, беременность.

Принято в печать: 3 октября 2014 г.

Читать в PDF pdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Ahmed S., Siddiqui R.K., Siddiqui S.A. et al. HIV-associated thrombotic microangiopathy. Postgrad. Med. J. 2002; 78(923): 520–5.
  2. Moschcowitz E. An acute febrile pleiochromic anemia with hyaline thrombosis of the terminal arterioles and capillaries: an undescribed disease. Mount Sinai J. Med. 2003; 70(5): 353–5.
  3. Шлегель Н. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура: пато- генез и терапевтические подходы. Гематология и трансфузиология. 1998; 3: 24–6. [Shlegel’ N. Thrombotic thrombocytopenic purpura: pathogenesis and therapeutic approaches. Gematologiya i transfuziologiya. 1998; 3: 24–6. (In Russ.)]
  4. Camous L., Veyradier A., Darmon M. et al. Macrovascular thrombosis in critically ill patients with thrombotic micro-angiopathies. Intern. Emerg. Med. 2012 Oct 7. [Epub ahead of print] PMID: 23054401.
  5. Moake J.L., Rudy C.K., Troll J.H. et al. Unusually large plasma factor VIII: von Willebrand factor multimers in chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura. N. Engl. J. Med. 1982; 307(23): 1432–5.
  6. Furlan M., Robles R., Lаmmle B. Partial purification and characterization of a protease from human plasma cleaving von Willebrand factor to fragments produced by in vivo proteolysis. Blood. 1996; 87(10): 4223–34.
  7. Tsai H.-M. Physiologic cleavage of von Willebrand factor by a plasma protease is dependent on its conformation and requires calcium ion. Blood. 1996; 87(10): 4235–44.
  8. Furlan M., Robles R., Galbusera M. et al. Von Willebrand factor–cleaving protease in thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic-uremic syndrome. N. Engl. J. Med. 1998; 339(22): 1578–84.
  9. Tsai H.-M., Lian E.Ch.-Y. Antibodies to von Willebrand factor-cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura. N. Engl. J. Med. 1998; 339(22): 1585–94.
  10. Fujikawa K., Suzuki H., McMullen Br., Chung D. Purification of human von Willebrand factor-cleaving protease and its identification as a new member of the metalloproteinase family. Blood. 2000; 98(6): 1662–6.
  11. Levy G.G., Nichols W.C., Lian E.C. et al. Mutations in a member of the ADAMTS gene family cause thrombotic thrombocytopenic purpura. Nature. 2001; 413(6855): 488–94.
  12. Bianchi V., Robles R., Alberio L. et al. Von Willebrand factor–cleaving protease (ADAMTS13) in thrombocytopenic disorders: a severely deficient activity is specific for thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2002; 100(2): 710–3.
  13. Studt J.-D., Kremer Hovinga J.A., Alberio L. et al. Von Willebrand factor– cleaving protease (ADAMTS-13) activity in thrombotic microangiopathies: diagnostic experience 2001/2002 of a single research laboratory. Swiss. Med. Wkly. 2003; 133(23–24): 325–32.
  14. Wyrick-Glatzel J. Thrombotic thrombocytopenic purpura and ADAMTS-13: New insights into pathogenesis, diagnosis, and therapy. Lab. Med. 2004; 35(12): 733–40.
  15. George J.N., Terrell D.R., Swisher K.K., Vesely S.K. Lessons learned from the Oklahoma Thrombotic Thrombocytopenic Purpura-Hemolytic Uremic Syndrome Registry. J. Clin. Apheresis 2008; 23(4): 129–37.
  16. Terrell D.R., Williams L.A., Vesely S.K. et al. The incidence of thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: all patients, idiopathic patients, and patients with severe ADAMTS-13 deficiency. J. Thromb. Haemost. 2005; 3(7): 1–5.
  17. Kremer Hovinga J.A., Vesely S.K., Terrell D.R. et al. Survival and relapse in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2010; 115(8): 1500–11.
  18. Lotta L.A., Wu H.M., Musallam K.M., Peyvandi F. The emerging concept of residual ADAMTS13 activity in ADAMTS13-deficient thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood Rev. 2013; 27(2): 71–6.
  19. George J.N., Chen Q., Deford C.C., Al-Nouri Z. Ten patient stories illustrating the extraordinarily diverse clinical features of patients with thrombotic thrombocytopenic purpura and severe ADAMTS13 deficiency. J. Clin. Apher. 2012; 27(6): 302–11.
  20. Zhan H., Streiff M.B., King K.E., Segal J.B. Thrombotic thrombocytopenic purpura at the Johns Hopkins Hospital from 1992 to 2008: clinical outcomes and risk factors for relapse. Transfusion. 2010; 50(4): 868–74.
  21. Медведев П.В., Пивник А.В., Гласко Е.Н., Прасолов Н.В. Описание случая тромботической тромбоцитопенической пурпуры. Проблемы гема- тологии. 1998; 3: 46–9. [Medvedev P.V., Pivnik A.V., Glasko E.N., Prasolov N.V. Report of a case of thrombotic thrombocytopenic purpura. Problemy gematologii. 1998; 3: 46–9. (In Russ.)]
  22. Филатов Л.Б., Спирин А.В. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (описание двух случаев). Терапевтический архив. 2005; 77(7): 81–3. [Filatov L.B., Spirin A.V. Thrombotic thrombocytopenic purpura (description of 2 cases). Terapevticheskii arkhiv. 2005; 77(7): 81–3. (In Russ.)]
  23. Amorosi E.L., Ultmann J.E. Thrombotic thrombocytopenic purpura: report of 16 cases and review of the literature. Medicine. 1966; 45(2): 139–60.
  24. Scully M., Yarranton H., Liesner R. et al. Regional UK TTP Registry: correlation with laboratory ADAMTS 13 analysis and clinical features. Br. J. Haematol. 2008; 142(5): 819–26.
  25. George J.N. How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2010; 116(20): 4060–9.
  26. Wahla A.S., Ruiz J., Noureddine N. et al. Myocardial infarction in thrombotic thrombocytopenic purpura. A single center experience and literature review. Eur. J. Haematol. 2008; 81(4): 311–6.
  27. Patschan D., Witzke O., Duhrsen U. et al. Acute myocardial infarction in thrombotic microangiopathies — clinical characteristics, risk factors and outcome. Nephrol. Dial. Transplant. 2006; 21(6): 1549–54.
  28. Sane D.C., Streer N.P., Owen J. Myocardial necrosis in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura: pathophysiology and rationale for specific therapy. Eur. J. Haematol. 2009; 82(2): 83–92.
  29. Rock G.A., Shumak K.Н., Buskard N.A. et al. Comparison of plasma exchange with plasma infusion in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Canadian apheresis study group. N. Engl. J. Med. 1991; 325(6): 393–7.
  30. Moake J.L. Thrombotic microangiopathies. N. Engl. J Med. 2002; 347(8): 589–600.
  31. Thompson C.E., Damon L.E., Ries C.A., Linker C.A. Thrombotic microangiopathies in the 1980s: clinical features, response to treatment, and the impact of the human immunodeficiency virus epidemic. Blood. 1992; 80(8): 1890–5.
  32. Филатов Л.Б. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. В кн.: Редкие гематологические болезни и синдромы. Под ред. М.А. Волковой. М.: Практическая медицина, 2011: 32–51. [Filatov L.B. Thrombotic thrombocytopenic purpura. In: Volkova M.A., ed. Redkie gematologicheskie bolezni i sindromy. (Rare hematological diseases and syndromes.) Moscow: Prakticheskaya meditsina Publ.; 2011. pр. 32–51. (In Russ.)]
  33. Sadler J.E., Poncz M. Antibody-mediated thrombotic disorders: idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura and heparin-induced thrombocytopenia. In: Williams Hematology, 7th edition. McGraw-Hill Medical, 2007: 2031–54.
  34. Scully M., Hunt B.J., Benjamin S. et al. Guidelines on the diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenic purpura and other thrombotic microangiopathies. Br. J. Haematol. 2012; 158(3): 323–35.
  35. Tsai H.M. Thrombotic thrombocytopenic purpura and the atypical hemolytic uremic syndrome: an update. Hematol. Oncol. Clin. N. Am. 2013; 27(3): 565–84.
  36. Schulman I., Pierce M., Lukens A., Currimbhoy Z. Studies on thrombopoiesis. I. A factor in normal human plasma required for platelet production; chronic thrombocytopenia due to its deficiency. Blood. 1960; 16(1): 943–57.
  37. Upshaw J.D. Jr. Congenital deficiency of a factor in normal plasma that reverses microangiopathic hemolysis and thrombocytopenia. N. Engl. J. Med. 1978; 298(24): 1350–2.
  38. Moatti-Cohen M., Garrec C., Wolf M. et al. Unexpected frequency of Upshaw-Schulman syndrome in pregnancy-onset thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2012; 119(24): 5888–97.
  39. George J.N. Forecasting the future for patients with hereditary TTP. Blood. 2012; 120(2): 243–4.
  40. Mansouri Taleghani M., von Krogh A.S., Fujimura Y. et al. Hereditary thrombotic thrombocytopenic purpura and the hereditary TTP registry. Hamostaseologie. 2013; 33(2): 138–43.
  41. Fujimura Y., Matsumoto M., Isonishi A. et al. Natural history of UpshawSchulman syndrome based on ADAMTS13 gene analysis in Japan. J. Thromb. Haemost. 2011; 1: 283–301.
  42. Lotta L.A. Pathophysiology of Thrombotic Thrombocytopenic Purpura: the “Two-Hit” paradigm. Leiden University Press, 2012.
  43. Loirat C., Girma J.P., Desconclois C. et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura related to severe ADAMTS13 deficiency in children. Pediatr. Nephrol. 2009; 24(1): 19–29.
  44. Martin J.N. Jr., Bailey A.P., Rehberg J.F. et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura in 166 pregnancies: 1955–2006. Am. J. Obstet. Gynecol. 2008; 199(2): 98–104.
  45. Veyradier A., Stepanian A., Coppo P. ADAMTS 13, thrombotic thrombocytopenic purpura and pregnancy. Heredit. Genet. 2012: S1-002.
  46. Gerth J., Schleussner E., Kentouche K. et al. Pregnancy-associated thrombotic thrombocytopenic purpura. Thromb. Haemost. 2009; 101(2): 248–51.
  47. Fujimura Y., Matsumoto M., Kokame K. et al. Pregnancy-induced thrombocytopenia and TTP, and the risk of fetal death, in Upshaw-Schulman syndrome: a series of 15 pregnancies in 9 genotyped patients. Br. J. Haematol. 2009; 144(5): 742–54.
  48. Khanna A., McCullough P.A. Malignant hypertension presenting as hemolysis, thrombocytopenia, and renal failure. Rev. Cardiovasc. Med. 2003; 4(4): 255–9.
  49. Asherson R.A., Cervera R., de Groot P.G. et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome: international consensus statement on classification criteria and treatment guidelines. Lupus. 2003; 12(7): 530–4.
  50. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. М.: Меди- цина, 1988. 528 с. [Barkagan Z.S. Gemorragicheskie zabolevaniya i sindromy. (Hemorrhagic diseases and syndromes.) Moscow: Meditsina Publ.; 1988. 528 p.]
  51. Besbas N., Karpman D., Landau D. et al. A classification of hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura and related disorders. Kidney Int. 2006; 70(3): 423–31.
  52. George J.N. Thrombotic thrombocytopenic purpura. N. Engl. J. Med. 2006; 354(18): 1927–35.
  53. Hunt L., Li X., James J. et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) and systemic lupus erythematosus (SLE): distinct but potentially overlapping syndromes. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2004; 104(11): Abstract 858.
  54. Nabhan C., Kwaan H.C. Current concepts in the diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenic purpura. Hematol. Oncol. Clin. N. Am. 2003; 17(1): 177–99.
  55. Шифман Е.М. Преэклампсия. Эклампсия. HELLP-синдром. Петроза- водск: ИнтелТек, 2002. 432 с. [Shifman E.M. Preeklampsiya. Eklampsiya. HELLP-sindrom. (Preeclampsy. Eclampsy. HELLP-syndrome.) Petrozavodsk: IntelTek Publ.; 2002. 432 p.]
  56. Weinstein L. Syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count: a severe consequence of hypertension in pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol. 1982; 142(2): 159–67.
  57. McCrae K.R. Thrombocytopenia in Pregnancy. ASH Education Program Book. 2010; 1: 397–402.
  58. George J.N. How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome. Blood. 2000; 96(4): 1223–9.
  59. Fakhouri F., Roumenina L., Provot F. et al. Pregnancy-associated hemolytic uremic syndrome revisited in the era of complement gene mutations. J. Am. Soc. Nephrol. 2010; 21(5): 859–67.
  60. Кирсанова Т.В., Меркушева Л.И., Козловская Н.А. и др. Атипичный гемолитико-уремический синдром при беременности: особенности течения, сложности диагностики, подходы к терапии. Акушерство и гине- кология. 2013; 6: 70–5. [Kirsanova T.V., Merkusheva L.I., Kozlovskaya N.A. et al. Atypical hemolyticouremic syndrome during pregnancy: its course, difficulties in diagnosing, treatment approaches. Akusherstvo i ginekologiya. 2013; 6: 70–5. (In Russ.)]
  61. Loirat C., Fremeaux-Bacchi V. Atypical hemolytic uremic syndrome. Orphanet. J. Rare Dis. 2011; 6: 60.
  62. Zschiedrich S., Prager E.P., Kuehn E.W. Successful treatment of the postpartum atypical hemolytic uremic syndrome with eculizumab. Ann. Intern. Med. 2013; 159(1): 76.
  63. Delmas Y., Bordes C., Loirat C. et al. Post-partum atypical haemolyticuraemic syndrome treated with eculizumab: terminal complement activity assessment in clinical practice. Clin. Kidney J. 2013; 6(2): 243–4.
  64. Keiser S.D., Boyd K.W., Rehberg J.F. et al. A high LDH to AST ratio helps to differentiate pregnancy-associated thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) from HELLP syndrome. J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2012; 25(7): 1059–63.
  65. Feng S., Eyler S.J., Zhang Y. et al. Partial ADAMTS13 deficiency in atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2013; 122(8): 1487–93.
  66. Scully M., Starke R., Lee R. et al. Successful management of pregnancy in women with a history of thrombotic thrombocytopaenic purpura. Blood Coagul. Fibrinolysis. 2006; 17(6): 459–63.
  67. George J.N., Vesely S.K., Terrell D.R. et al. The Oklahoma thrombotic thrombocytopenic purpura-haemolytic uraemic syndrome Registry. Hamostaseologie. 2013; 33: 105–12.
  68. Raman R., Yang S., Wu H.M., Cataland S.R. ADAMTS13 activity and the risk of thrombotic thrombocytopenic purpura relapse in pregnancy. Br. J. Haematol. 2011; 153(2): 277–9.
  69. Allford S.L., Hunt B.J., Rose P. et al. Guidelines on the diagnosis and management of the thrombotic microangiopathic haemolytic anaemias. Br. J. Haematol. 2003; 120(4): 556–73.
  70. Chakravarty E.F., Murray E.R., Kelman A., Farmer P. Pregnancy outcomes after maternal exposure to rituximab. Blood. 2011; 117(5): 1499–506.
  71. Coppo P., Bussel A., Charrier S. et al. High-dose plasma infusion versus plasma exchange as early treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrome. Medicine (Baltimore). 2003; 82(1): 27–38.
  72. George J.N. Thrombotic thrombocytopenic purpura — hemolytic uremic syndrome Newsletter. TTP-HUS 1999; 5 August. http://moon.ouhsc.edu/ jgeorge/TTPNEWS5.htm
  73. Jin M., Casper T.C., Cataland S.R. et al. Relationship between ADAMTS-13 activity in clinical remission and the risk of TTP relapse. Br. J. Haematol. 2008; 141(5): 651–8.
  74. Sadler J.E., Moake J.L., Miyata T., George J.N. Recent advances in thrombotic thrombocytopenic purpura. ASH Education Program Book. 2004: 407–23.
  75. Sarode R., Bandarenko N., Brecher M.E. et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura: 2012 American Society for Apheresis (ASFA) consensus conference on classification, diagnosis, management, and future research. J. Clin. Apher. 2013 Oct 17. PMID: 24136342. 76. Naik S., Mahoney D.H. Successful Treatment of Congenital TTP With a Novel Approach Using Plasma-derived Factor VIII. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2013; 35(7): 551–3.