Безопасность и эффективность схемы BeEAC в качестве режима кондиционирования перед трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при рецидивах и рефрактерных формах лимфом

В.О. Саржевский, А.А. Самойлова, В.Я. Мельниченко, Ю.Н. Дубинина, Н.Е. Мочкин, Д.С. Колесникова, Д.А. Федоренко, Е.Г. Смирнова, А.Е. Банникова, В.С. Богатырев

ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Москва, Российская Федерация, 105203

Для переписки: Анастасия Александровна Самойлова, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Москва, Российская Федерация, 105203; тел.: +7(495)603-72-17; e-mail: samoylove03@gmail.com

Для цитирования: Саржевский В.О., Самойлова А.А., Мельниченко В.Я. и др. Безопасность и эффективность схемы BeEAC в качестве режима кондиционирования перед трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при рецидивах и рефрактерных формах лимфом. Клиническая онкогематология. 2020;13(2):185–92.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-185-192


РЕФЕРАТ

Цель. Оценка безопасности и эффективности схемы BeEAC как режима кондиционирования перед трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) при лечении рецидивов и первично-резистентных лимфом (ClinicalTrials.gov, № NCT03315520).

Материалы и методы. В исследование включено 113 пациентов с лимфомой Ходжкина (ЛХ) и неходжкинскими лимфомами (НХЛ). Включение пациентов в протокол проходило в период с февраля 2016 г. по июнь 2018 г. Медиана наблюдения составила 26 мес. Среди больных было 58 мужчин и 55 женщин. Медиана возраста пациентов составила 33 года (диапазон 18–65 лет). ЛХ была у 72 пациентов, НХЛ — у 41 (диффузная В-крупноклеточная лимфома — 15, первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома — 8, лимфома из клеток зоны мантии — 10, периферическая Т-клеточная лимфома, неуточненная — 4, фолликулярная лимфома — 4). Режим кондиционирования BeEAC: повышающиеся дозы бендамустина 160–200 мг/м2, вводимые в Д–6 и Д–5, комбинированные с фиксированными дозами цитарабина 200 мг/м2 каждые 12 ч, этопозида 200 мг/м2 и циклофосфамида 140 мг/кг с Д–4 по Д–1.

Результаты. В I фазе исследования, когда доза бендамустина повышалась со 160 до 200 мг/м2, проявлений дозолимитирующей токсичности не выявлено. В последующем пациенты получали бендамустин в дозе 200 мг/м2. При оценке статуса опухоли через 2–3 мес. после аутоТГСК были получены следующие результаты: полная ремиссия — 62,9 % (n = 71), частичная — 16,8 % (n = 19), стабилизация — 0,9 % (n = 1), прогрессирование — 15 % (n = 17). У 5 пациентов эффект не оценивался. Ранняя посттрансплантационная летальность (до Д+30) составила 3,6 % (n = 4), общая летальность за период наблюдения (медиана 26 мес.) — 23 % (n = 26). Показатели общей выживаемости для всей когорты больных на 12, 18, 24 и 36 мес. составили 88, 82, 78 и 64 % соответственно, а выживаемости без прогрессирования — 61, 57, 54 и 40 % соответственно.

Заключение. Схема BeEAC продемонстрировала относительную безопасность в качестве режима кондиционирования перед аутоТГСК при ЛХ и НХЛ. Необходимо дальнейшее накопление данных для окончательной оценки эффективности режима и проведения ретроспективного сравнительного анализа с другими режимами кондиционирования при лимфомах.

Ключевые слова: высокодозная химиотерапия, трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, режимы кондиционирования, бендамустин, токсичность.

Получено: 6 сентября 2019 г.

Принято в печать: 3 марта 2020 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2019. CA: A Cancer J Clin. 2019;69(1):7–34. doi: 10.3322/caac.21551.

  2. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 1995;333(23):1540–5. doi: 10.1056/nejm199512073332305.

  3. Damon LE, Johnson JL, Niedzwiecki D, et al. Immunochemotherapy and autologous stem-cell transplantation for untreated patients with mantle-cell lymphoma: CALGB 59909. J Clin Oncol. 2009;27(36):6101–8. doi: 10.1200/JCO.2009.22.2554.

  4. Schouten HC, Qian W, Kvaloy S, et al. High-dose therapy improves progression-free survival and survival in relapsed follicular non-Hodgkin’s lymphoma: results from the randomized European CUP trial. J Clin Oncol. 2003;21(21):3918–27. doi: 10.1200/JCO.2003.10.023.

  5. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М.: Буки Веди, 2018. 155 с.

    [Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. (Russian clinical guidelines on diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders.) Moscow: Buki Vedi Publ.; 155 p. (In Russ)]

  6. Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, et al. Nordic MCL2 trial update: six-year follow-up after intensive immunochemotherapy for untreated mantle cell lymphoma followed by BEAM or BEAC + autologous stem cell support: still very long survival but late relapses do occur. Br J Haemotol. 2012;158(3):355–62. doi: 10.1111/j.1365-2141.2012.09174.x.

  7. Carreras E, Dufour C, Mohty M, Kroger N. (eds.) The EBMT Handbook. Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. Springer International Publishing; 2019. 702 р. doi: 10.1007/978-3-030-02278-5.

  8. Visani G, Malerba L, Stefani PM, et al. BeEAM (bendamustine, etoposide, cytarabine, melphalan) before autologous stem cell transplantation is safe and effective for resistant/relapsed lymphoma patients. Blood. 2011;118(12):3419–25. doi: 10.1182/blood-2011-04-351924.

  9. Chantepie SP, Garciaz S, Tchernonog E, et al. Bendamustine-based conditioning prior to autologous stem cell transplantation (ASCT): Results of a French multicenter study of 474 patients from LYmphoma Study Association (LYSA) centers. Am J Hematol. 2018;93(6):729–35. doi: 10.1002/ajh.25077.

  10. Carella AM, Santini G, Giordano D, et al. High-Dose Chemotherapy and Non-Frozen Autologous Bone Marrow transplantation in Relapsed Advanced Lymphomas or Those Resistant to Convential Chemotherapy. Cancer. 1984;54(12):2836–9. doi: 10.1002/1097-0142(19841215)54:12<2836::aid-cncr2820541203>3.0.co;2-r.

  11. Caballero MD, Rubio V, Rifon J, et al. BEAM chemotherapy followed by autologous stem cell support in lymphoma patients: analysis of efficacy, toxicity and prognostic factors. Bone Marrow Transplant. 1997;20(6):451–8. doi: 10.1038/sj.bmt.1700913.

  12. Jo JC, Kang BW, Jang G, et al. BEAC or BEAM high-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in non-Hodgkin’s lymphoma patients: comparative analysis of efficacy and toxicity. Ann Hematol. 2008;87(1):43–8. doi: 10.1007/s00277-007-0360-0.

  13. Shi Y, Liu P, Zhou S, et al. Comparison of CBV, BEAM and BEAC high‐dose chemotherapy followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation in non‐Hodgkin lymphoma: Efficacy and toxicity. Asia-Pacific J Clin Oncol. 2017;13(5):e423–e429. doi: 10.1111/ajco.12610.

  14. Sureda A, Constans M, Iriondo A, et al. Prognostic factors affecting long- term outcome after stem cell transplantation in Hodgkin’s lymphoma autografted after a first relapse. Ann Oncol. 2005;16(4):625–33. doi: 10.1093/annonc/mdi119.

  15. Rauf MS, Maghfoor I, Elhassan TAM, Akhtar S. High-dose chemotherapy and auto-SCT for relapsed and refractory Hodgkin’s lymphoma patients refractory to first-line salvage chemotherapy but responsive to second-line salvage chemotherapy. Med Oncol. 2015;32(1):388. doi: 10.1007/s12032-014-0388-7.

  16. Vose JM, Rizzo DJ, Tao-Wu J, et al. Autologus transplantation for diffuse aggressive non-Hodgkin lymphoma in first relapse or second remission. Biol Blood Marrow Transplant. 2004;10(2):116–27. doi: 10.1016/j.bbmt.2003.09.015.

  17. Vose JM, Zhang MJ, Rowlings PA, et al. Autologous Transplantation for Diffuse Aggressive Non-Hodgkin’s Lymphoma in Patients Never Achieving Remission: A Report from the Autologous Blood and Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol. 2001;19(2):406–13. doi: 10.1200/jco.2001.19.2.406.

Бендамустин в лечении пациентов с рецидивами и рефрактерным течением лимфомы Ходжкина (обзор литературы и собственные данные)

С.С. Шкляев, Н.А. Фалалеева, Т.И. Богатырева, А.Ю. Терехова, М.А. Данилова

Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, ул. Королева, д. 4, Обнинск, Калужская область, Российская Федерация, 249036

Для переписки: Станислав Сергеевич Шкляев, канд. мед. наук, ул. Королева, д. 4, Обнинск, Калужская обл., Российская Федерация, 249036; тел.: +7(484)399-30-31; e-mail: staniss1@yahoo.com

Для цитирования: Шкляев С.С., Фалалеева Н.А., Богатырева Т.И. и др. Бендамустин в лечении пациентов с рецидивами и рефрактерным течением лимфомы Ходжкина (обзор литературы и собственные данные). Клиническая онкогематология. 2020;13(2):136–49.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-136-149


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить эффективность бендамустина в сочетании с дексаметазоном при рецидивах и рефрактерной лимфоме Ходжкина (ЛХ).

Материалы и методы. В статье представлен обновленный обзор литературы, а также данные проспективного наблюдательного клинического исследования у 47 больных ЛХ (17 мужчин и 30 женщин в возрасте 20–65 лет, медиана 36 лет) с рецидивами после стандартной или высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. Схема лечения: бендамустин по 120 мг/м2 в/в в 1-й и 2-й дни, дексаметазон по 20 мг внутрь в 1–4-й день. Повторный курс назначали через 21 день после начала предыдущего. Лучевую терапию проводили выборочно только на массивные очаги рецидива либо на очаги деструкции костей с болевым синдромом.

Результаты. С апреля 2011 г. по сентябрь 2017 г. у 47 больных проведено 149 курсов бендамустина + дексаметазон с общим ответом на лечение 57 % (полный ответ 27 %, частичный — 30 %). Прогрессирование заболевания на фоне лечения наступило у 20 (43 %) пациентов, частота его была наибольшей после 1-го (n = 8) или 2-го (n = 4) курса. В группе 27 пациентов с общим ответом у 19 (70 %) развился повторный рецидив. Длительность периода без лечения у них колебалась от 8 до 31 мес. (медиана 11 мес.). 12 из 47 больных получили повторно 57 курсов бендамустина + дексаметазон с клиническим эффектом, продолжавшимся 4–36 мес. (медиана 6 мес.). После первой неудачи лечения на основе бендамустина у 13 пациентов использовались новые препараты терапии «спасения» брентуксимаб ведотин и ниволумаб. При медиане наблюдения 22 мес. (диапазон 1–69 мес.) медианы общей выживаемости (ОВ) и времени до следующего прогрессирования для всей группы составили 35 и 10 мес. соответственно. В многофакторном анализе на ОВ неблагоприятно влияло только наличие В-симптомов при назначении бендамустина с дексаметазоном (= 0,046), тогда как время до повторного прогрессирования сокращалось при наличии В-симптомов (= 0,017) и гистологическом варианте «нодулярный склероз II типа» (= 0,006).

Заключение. Лечение бендамустином в сочетании с дексаметазоном — относительно малотоксичный и эффективный способ продления жизни больных ЛХ с рефрактерным к химиотерапии течением опухоли и повторными рецидивами при условии отсутствия В-симптомов ко времени начала противоопухолевого воздействия.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, бендамустин, рефрактерное к химиотерапии течение, рецидивы.

Получено: 15 декабря 2019 г.

Принято в печать: 20 марта 2020 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Hodgkin T. On some morbid appearances of the absorbent glands and spleen. J Royal Soc Med. 1832;MCT-17(1):68–114. doi: 1177/095952873201700106.

  2. Wilks Sir S. Cases of enlargement of the lymphatic glands and spleen (or Hodgkin’s disease), with remarks. Guy’s Hosp 1865;11:56–67.

  3. Lakhtakia R, Burney I. A Historical Tale of Two Lymphomas: Part I: Hodgkin lymphoma. Sultan Qaboos Univ Med J. 2015;15(2):e201–е206.

  4. Vadakara JB, Andrick B. Current advances in Hodgkin’s lymphoma. Chron Dis Transl Med. 2019;5(1):15–24. doi: 10.1016/j.c2019.02.003.

  5. Net. Lymphoma — Hodgkin: Statistics. Available from: https://www.cancer.net/cancer-types/lymphoma-hodgkin/statistics (accessed 30.12.2019).

  6. Brockelmann PJ, Boll B. Moving things forward in Hodgkin lymphoma. F1000Research. 2018;7:1786. doi: 10.12688/f1000research.16077.1.

  7. Богатырева Т.И., Павлов В.В. Лечение лимфомы Ходжкина. В кн.: Терапевтическая радиология: национальное руководство. Под ред. А.Д. Каприна, Ю.С. Мардынского. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. С. 525–46.

    [Bogatyreva TI, Pavlov VV. Treatment of Hodgkin’s lymphoma. In: Kaprin AD, Mardynskii YuS, eds. Terapevticheskaya radiologiya: natsionalnoe rukovodstvo. (Therapeutic radiology: national guidelines.) Moscow: GEOTAR-Media Publ.; pp. 525–46. (In Russ)]

  8. Shah GL, Moskowitz CH. Transplant strategies in relapsed/refractory Hodgkin lymphoma. 2018;131(15):1689–97. doi: 10.1182/blood-2017-09-772673.

  9. LaCasce AS. Treating Hodgkin lymphoma in the new millennium: relapsed and refractory disease. Hematol Oncol. 2019;37(Suppl. 1):87–91. doi: 10.1002/hon.2589.

  10. Eichenauer DA, Aleman BMP, Andre M, et al. Hodgkin lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018;29(Suppl. 4):iv19–iv29. doi: 10.1093/annonc/mdy080.

  11. Богатырева Т.И., Павлов В.В., Шкляев С.С. Рецидивы лимфомы Ходжкина: возможности продления жизни без высокодозной химиотерапии. Врач. 2012;11:5–8.

    [Bogatyreva TI, Pavlov VV, Shklyaev SS. Relapsed Hodgkin’s lymphoma: life prolongation options without high-dose chemotherapy. Vrach. 2012;11:5–8. (In Russ)]

  12. Bogatyreva T, Terekhova A, Shklyaev S, et al. Long-term treatment outcome of patients with refractory or relapsed Hodgkin’s lymphoma in the anthracycline era: a single-center intention-to-treat analysis. Ann Oncol. 2018;29(Suppl. 8): abstract 1021. doi: 10.1093/annonc/mdy286.016.

  13. Kalaycio M. Bendamustine: a new look at an old drug. Cancer. 2009;115(3):473–79. doi: 10.1002/cncr.24057.

  14. Ozegowski W, Krebs D. III. ω-[Bis-(β-chlorathyl)-amino-benzimidazolyl-(2)]-propion-bzw.-buttersauren als potentielle Cytostatika. J Prakt Chem. 1963;20(3–4):178–86. doi: 10.1002/prac.19630200310.

  15. Ozegowski W, Krebs D. IMET 3393, gamma-(1-methyl-5-bis-(ss-chlrathyl)-amino-benzimidazlolyl(2)-buttersaure-hydrochlorid, ein neues Zytostatikum aus der Reihe der Benzimidazol-Loste. Zbl Pharm. 1971;110:1013–9.

  16. Шкляев С.С., Павлов В.В. Лимфома Ходжкина и «новый старый» бендамустин. Клиническая онкогематология. 2013;6(2):139–47.

    [Shklyaev SS, Pavlov VV. Hodgkin’s lymphoma and a “new old” bendamustine. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(2):139–47. (In Russ)]

  17. Anger G, Fink R, Fleischer J, et al. Vergleichsuntersuchungen zwischen Cytostasan und Cyclophosphamid bei der chronischen Lymphadenose, dem Plasmozytom, der Lymphogranulomatose und dem Bronchialkarzinom. Dt Gesundh Wesen. 1975;30:1280–5.

  18. Hoche D, Wutke K, Anger G, et al. Vergleichende Untersuchung zur Wirksamkeit des DBVCy-Protocolls mit dem ABVD-Protokoll beim fortgeschrittenen Hodgkin Lymphom. Arch Geschwulstforsch. 1984;54(4):333–42.

  19. Herold M, Anger G, Hoche D, et al. Vorlaufige Ergebnisse einer zyklisch-alternierenden Chemotherapie (CVPP/DBVCy) bei fortgeschrittenem Morbus Hodgkin. Med Klin. 1987;82(10):345–9.

  20. Moskowitz AJ, Hamlin PA Jr, Gerecitano J, et al. Bendamustine is highly active in heavily pre-treated relapsed and refractory Hodgins lymphoma and serves as a bridge to allogeneic stem cell transplant. Blood. 2009;114(22):720. doi: 10.1182/blood.v114.22.720.720.

  21. Moskowitz AJ, Hamlin PA Jr, Perales MA, et al. Phase II Study of Bendamustine in Relapsed and Refractory Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2013;31(4):456–60. doi: 10.1200/JCO.2012.45.3308.

  22. D’Elia GM, De Anelis F, Breccia M, et al. Efficacy of bendamustine as salvage treatment in a heavily pre-treated Hodgkin lymphoma. Leuk Res. 2010;34(11):e300–e301. doi: 10.1016/j.leukers.2010.06.011.

  23. De Flippi R, Aldinucci D, Galati D, et al. Effect of bendamustine on apoptosis and colony-initiating precursors in Hodgkin lymphoma cells. J Clin Oncol. 2011;29(15 Suppl):e18559. doi: 10.1200/jco.2011.29.15 e18559.

  24. Leoni LM, Bailey B, Reifert J, et al. Bendamustine (Treanda) displays a distinct pattern of cytotoxicity and unique mechanistic features compared with other alkylating agents. Clin Cancer Res. 2008;14(1):309–17. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-1061.

  25. Leoni LM, Niemeyer CC, Kerfoot C, et al. In vitro and ex vivo activity of SDX-105 (bendamustine) in drug-resistant lymphoma Proc Am Assoc Cancer Res. 2004;45:278, abstract 1215.

  26. Friedberg JW, Cohen P, Chen L, et al. Bendamustine in patients with rituximab-refractory indolent and transformed non-Hodgkin’s lymphoma: results from a phase II multicentere, single-agent study. J Clin Oncol. 2008;26(2):204–10. doi: 10.1200/JCO.2007.12.5070.

  27. Konstantinov SM, Kostovski A, Topashka-Ancheva M, et al. Cytotoxic efficacy of bendamustine in human leukemia and breast cancer cell lines. J Cancer Res Clin Oncol. 2002;128(5):271–8. doi: 10.1007/s00432-002-0331-8.

  28. Leoni LM, Hartley JA. Mechanism of action: the unique pattern of bendamustine-induced cytotoxicity. Semin Hematol. 2011;48(Suppl. 1):S12–23. doi: 10.1053/j.seminhematol.2011.03.003.

  29. Furukawa Y, Hiraoka N, Wada T, et al. Mechanisms of action and clinical effectiveness of the newly approved anti-cancer drug bendamustine. Nihon Yakurigaku Zasshi (Folia Pharmacol Jpn). 2011;138(1):26–32. doi: 10.1254/fpj.138.26.

  30. De Filippi R, Cillo M, Crisci S, et al. Continuous Exposure to Bendamustine (BDM) Results in Stable Upregulation of CD30 and Increased Sensitivity to Brentuximab Vedotin (BV) in Tumor Cells of Hodgkin Lymphoma (HL). 2015;126(23):2479. doi: 10.1182/blood.V126.23.2479.2479.

  31. Cosenza M, Civallero, Marcheselli M, et al. Ricolinostat, a selective HDAC6 inhibitor, shows anti-lymphoma cell activity alone and in combination with bendamustine. Apoptosis. 2017;22(6):827–40. doi: 10.1007/s10495-017-1364-4.

  32. Adams H, Fritzsche FR, Dirnhofer S, et al. Class I histone deacetylases 1, 2 and 3 are highly expressed in classical Hodgkin’s lymphoma. Expert Opin Ther Targets. 2010;14(6):577–84. doi: 10.1517/14728221003796609.

  33. Magyari F, Simon Z, Barna S, et al. Successful administration of rituximab-bendamustine regimen in the relapse of Hodgkin lymphoma after autologous hemopoietic stem cell transplantation. Hematol Oncol. 2012;30(2):98–100. doi: 10.1002/hon.1004.

  34. Jones RJ, Gocke CD, Kasamon YL, et al. Circulating clonotypic B cells in classic Hodgkin lymphoma. Blood. 2009;113(23):5920–6. doi: 10.1182/blood-2008-11-189688.

  35. Rummel MJ, Chow KU, Hoelzer D, et al. In vitro studies with bendamustine: enhanced activity in combination with rituximab. Semin Oncol. 2002;29(4 Suppl. 13):12–4. doi: 10.1053/sonc.2002.34873.

  36. Mian M, Farsad M, Pescosta N, et al. Bendamustine salvage for the treatment of relapsed Hodgkin’s lymphoma after allogeneic bone marrow transplantation. Ann Hematol. 2013;92(1):121–3. doi: 10.1007/s00277-012-1525-z.

  37. Moskowitz A, Perales M, Kewalramani T, et al. Outcomes for patients who fail high dose chemoradiotherapy and autologous stem cell rescue for relapsed and primary refractory Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2009;146(2):158–63. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07727.x.

  38. Ghesquieres H, Stamatoullas A, Casasnovas O, et al. Clinical experience of bendamustine in relapsed or refractory Hodgkin Lymphoma: a retrospective analysis of the French compassionate use program in 28 patients. Leuk Lymphoma. 2013;54(11):2399–404. doi: 10.3109/10428194.2013.776165.

  39. Anastasia A, Carlo-Stella C, Corradini P, et al. Bendamustine for Hodgkin lymphoma patients failing autologous or autologous and allogeneic stem cell transplantation: a retrospective study of the Fondazione Italiana Linfomi. Br J Haematol. 2014;166(1):140–2. doi: 10.1111/bjh.12821.

  40. Zinzani PL, Vitolo U, Viviani S, et al. Safety and efficacy of single-agent bendamustine after failure of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma: experience with 27 patients. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2015;15(7):404–8. doi: 10.1016/j.clml.2015.02.023.

  41. Corazzelli G, Angrilli F, D’Arco A, et al. Efficacy and safety of bendamustine for the treatment of patients with recurring Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2013;160(2):207–15. doi: 10.1111/bjh.12120.

  42. Sala E, Crocchiolo R, Ganolfi S, et al. Bendamustine combined with donor lymphocytes infusion in Hodgkin’s lymphoma relapsing after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(9):1444–7. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.05.024.

  43. Howell M, Gibb A, Radford R, et al. Bendamustine can be a bridge to allogeneic transplantation in relapsed Hodgkin lymphoma refractory to brentuximab vedotin. Br J Haematol. 2017;179(5):841–3. doi: 10.1111/bjh.14257.

  44. Santoro A. Bendamustine, Gemcitabine, and Vinorelbine (BeGEV) as Induction Therapy in Relapsed/Refractory Hodgkin’s Lymphoma Patients. NLM Identifier: NCT01884441. [Internet] Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01884441 (accessed 12.2019).

  45. Santoro A, Mazza R, Pulsoni A, et al. Bendamustine in Combination With Gemcitabine and Vinorelbine Is an Effective Regimen As Induction Chemotherapy Before Autologous Stem-Cell Transplantation for Relapsed or Refractory Hodgkin Lymphoma: Final Results of a Multicenter Phase II Study. J Clin Oncol. 2016;34(27):3293–9. doi: 10.1200/JCO.2016.66.4466.

  46. Visani G, Malerba L, Stefani PM, et al. BeEAM (bendamustine, etoposide, cytarabine, melphalan) before autologous stem cell transplantation is safe and effective for resistant/relapsed lymphoma patients. Blood. 2011;118(12):3419–25. doi: 10.1182/blood-2011-04-351924.

  47. Frankiewicz A, Sadus-Wojciechowska M, Najda J, et al. Comparable safety profile of BeEAM (bendamustine, etoposide, cytarabine, melphalan) and BEAM (carmustine, etoposide, cytarabine, melphalan) as conditioning before autologous haematopoietic cell transplantation. Wspolczesna Onkologia. 2018;22(2):113–7. doi: 10.5114/wo.2018.77046.

  48. O’Connor OA, Lue JK, Sawas A, et al. Brentuximab vedotin plus bendamustine in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma: an international, multicentre, single-arm, phase 1–2 trial. Lancet Oncol. 2018;19(2):257–66. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30912-9.

  49. Kalac M, Lue JK, Lichtenstein E, et al. Brentuximab vedotin and bendamustine produce high complete response rates in patients with chemotherapy refractory Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2018;180(5):757–60. doi: 10.1111/bjh.14449.

  50. LaCasce AS, Bociek RG, Sawas A, et al. Brentuximab vedotin plus bendamustine: a highly active first salvage regimen for relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2018;132(1):40–8. doi: 10.1182/blood-2017-11-815183.

  51. Chen RW. Is there a place for the combination of brentuximab vedotin and bendamustine in treatment of patients with relapsed/refractory Hodgkin lymphoma? Ann Transl Med. 2018;6(11):238. doi: 10.21037/atm.2018.05.40.

  52. Gordon LI. Getting to transplant in Hodgkin lymphoma: BVB. Blood. 2018;132(1):1–3. doi: 10.1182/blood-2018-05-848366.

  53. Picardi M, Della Pepa R, Giordano C, et al. Brentuximab vedotin followed by bendamustine supercharge for refractory or relapsed Hodgkin lymphoma. Blood Adv. 2019;3(9):1546–52. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000123.

  54. Friedberg JW, Ferero-Torres A, Bordoni RE, et al. Frontline brentuximab vedotin in combination with dacarbazine or bendamustine in patients aged ≥ 60 years with HL. Blood. 2017;130(26):2829–37. doi: 10.1182/blood-2017-06-787200.

  55. Anastasia A, Pulsoni A, Re A, et al. Mobilization of Hematopoietic Stem Cells by a Bendamustine-Containing Regimen in Hodgkin’s Lymphoma. Blood. 2012;120(21):1914. doi: 10.1182/blood.V120.21.1914.1914.

  56. Saleh K, Dany A, Koscielny S, et al. A retrospective, matched paired analysis comparing bendamustine containing BeEAM versus BEAM conditioning regimen: results from a single center experience. Leuk Lymphoma. 2018;59(11):2580–7. doi: 10.1080/10428194.2017.1403019.

  57. Prusila REI, Haapasaari K-M, Marin K, et al. R-Bendamustine in the treatment of nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma. Acta Oncol. 2018;57(9):1265–7. doi: 10.1080/0284186X.2018.1450522.

  58. Yu WY, Geng M, Hao J, et al. Clinical Features and Prognosis Analysis of Hodgkin Lymphoma: A Multicenter Retrospective Study Over a Decade of Patients in China. Clin Lymph Myel Leuk. 2017;17(5):274–82. doi: 10.1016/j.clml.2017.02.005.

  59. Pavlov VV, Falaleeva NA, Bogatyreva TI, et al. Bendamustine in heavily pre-treated Hodgkin lymphoma patients. HemaSphere. 2018;2(S1):47. doi: 1097/01.hs9.0000547962.13629.cb.

  60. A Study of Safety and Efficacy of Nivolumab and Bendamusitne (NB) in Patients with Relapsed/Refractory Hodgkin’s Lymphoma (NB001). NLM Identifier: NCT03343652. [Internet] Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03343652 (accessed 12.2019).

  61. Gemcitabine, Bendamustine, and Nivolumab in Patients with Relapsed or Refractory Classical Hodgkin’s Lymphoma. NLM Identifier: NCT03739619. [Internet] Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03739619 (accessed 12.2019).

Минимальная остаточная болезнь и мутационный статус IGHV-генов как основные предикторы ответа на терапию первой линии по схеме «бендамустин + ритуксимаб» у больных хроническим лимфолейкозом

Ю.В. Миролюбова, Е.А. Стадник, В.В. Стругов, Т.О. Андреева, Т.С. Никулина, Ю.В. Вирц, П.А. Бутылин, А.Г. Румянцев, А.Ю. Зарицкий

ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

Для переписки: Юлия Владимировна Миролюбова, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; e-mail: juli9702@yandex.ru

Для цитирования: Миролюбова Ю.В., Стадник Е.А., Стругов В.В. и др. Минимальная остаточная болезнь и мутационный статус IGHV-генов как основные предикторы ответа на терапию первой линии по схеме «бендамустин + ритуксимаб» у больных хроническим лимфолейкозом. Клиническая онкогематология. 2018;11(2):167–74.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-2-167-174


РЕФЕРАТ

Актуальность. При хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) эрадикация минимальной остаточной болезни (МОБ) служит предиктором улучшения показателей общей (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП). Мутационный статус IGHV-генов также имеет самостоятельное прогностическое значение.

Цель. Подвергнуть анализу влияние мутационного статуса и эрадикации МОБ у пациентов с ХЛЛ, получивших стандартный режим иммунохимиотерапии BR (бендамустин + ритуксимаб) в первой линии терапии.

Материалы и методы. В проспективное исследование включены пациенты без предшествующего противоопухолевого лечения с иммунофенотипически верифицированным диагнозом ХЛЛ. Все пациенты получили лечение комбинацией ВR с 2012 по 2015 г. У 109 больных определен уровень МОБ после 3-го и 6-го курсов терапии. У 98 из них доступны данные по мутационному статусу IGHV-генов. Мутационный статус IGHV-генов оценивался в соответствии с рекомендациями ERIC. МОБ определяли стандартизованным методом 4-цветной проточной цитометрии.

Результаты. МОБ-отрицательность достигнута у 37 (34 %) из 109 пациентов. Эрадикация МОБ коррелировала с лучшей ВБП (= 0,04). Мутационный статус IGHV-генов также статистически значимо влиял на ВБП (= 0,02). У пациентов с МОБ-отрицательным ответом и наличием мутаций в IGHV-генах за время наблюдения не зарегистрировано ни одного неблагоприятного события. В то же время показатели ВБП у МОБ-отрицательных пациентов с отсутствием мутаций в IGHV-генах и у МОБ-положительных с их наличием были значимо хуже. Статистически значимо лучшие показатели ВБП имели место при достижении эрадикации МОБ после 3-го курса терапии в отличие от ситуаций с персистенцией МОБ независимо от уровня остаточного опухолевого клона (= 0,01).

Заключение. При использовании схемы BR в первой линии статистически значимо лучшие показатели ВБП имели пациенты, у которых достигнута МОБ-отрицательная ремиссия после 3-го курса терапии. Кроме того, ВБП была значимо лучше у пациентов с МОБ-отрицательным результатом после 6-го курса BR и наличием мутаций в генах IGHV. Достижение МОБ-отрицательного результата после 6-го курса BR у пациентов с отсутствием мутаций IGHV-генов не сопровождалось улучшением ВБП. Это свидетельствует о том, что МОБ-отрицательный статус сам по себе не является универсальным фактором прогноза.

Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, минимальная остаточная болезнь, бендамустин, ритуксимаб, BR, IGHV, мутационный статус.

Получено: 29 декабря 2017 г.

Принято в печать: 27 февраля 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (eds) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.
  2. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. 2016;127(20):2375–90. doi: 10.1182/blood-2016-01-643569.
  3. Клинические рекомендации по обследованию и лечению больных хроническим лимфолейкозом. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко [электронный документ]. Доступно по: https://blood.ru/documents/clinical%20guidelines/26.%20klinicheskie-rekomendacii-2014-xll.pdf. Ссылка активна на 12.2017.[Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Clinical guidelines in examination and treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia [Internet]. Available from: https://blood.ru/documents/clinical%20guidelines/26.%20klinicheskie-rekomendacii-2014-xll.pdf. (accessed 27.12.2017) (In Russ)]
  4. Keating MJ, O’Brien S, Albitar M, et al. Early results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2005;23(18):4079–88. doi: 1200/JCO.2005.12.051.
  5. Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G, et al. Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia. 2006;107(3):885–91. doi: 10.1182/blood-2005-06-2395.
  6. Стадник Е.А., Никитин Е.А., Бидерман Б.В. и др. Ретроспективное сравнение эффективности и токсичности режимов лечения FC и FCR у первичных больных В-клеточным хроническим лимфолейкозом. Онкогематология. 2008;1–2:39–46.[Stadnik EA, Nikitin EA, Biderman BV, et al. Comparison of efficacy and toxicity of FC and FCR regimens in the treatment of primary B-cell chronic lymphocytic leukemia: a retrospective study. Onkogematologiya. 2008;1–2:39–46. (In Russ)]
  7. Vuillier F, Claisse JF, Vandenvelde C, et al. Evaluation of residual disease in B-cell chronic lymphocytic leukemia patients in clinical and bone-marrow remission using CD5-CD19 markers and PCR study of gene rearrangements. Leuk Lymphoma. 1992;7(3):195–204. doi: 10.3109/10428199209053623.
  8. Lenormand B, Bizet M, Fruchart C, et al. Residual disease in B-cell chronic lymphocytic leukemia patients and prognostic value. Leukemia. 1994;8(6):1019–26.
  9. Cabezudo E, Matutes E, Ramrattan M, et al. Analysis of residual disease in chronic lymphocytic leukemia by flow cytometry. Leukemia. 1997;11(11):1909–14. doi: 10.1038/sj.leu.2400835.
  10. Rawstron AC, Villamor N, Ritgen M, et al. International standardized approach for flow cytometric residual disease monitoring in chronic lymphocytic leukaemia. Leukemia. 2007;21(5):956–64. doi: 10.1038/sj.leu.2404584.
  11. Rawstron AC, Bottcher S, Letestu R, et al. Improving efficiency and sensitivity: European Research Initiative in CLL (ERIC) update on the international harmonised approach for flow cytometric residual disease monitoring in CLL. 2013;27(1):142–9. doi: 10.1038/leu.2012.216.
  12. Rawstron AC, Fazi C, Agathangelidis A, et al. A complementary role of multiparameter flow cytometry and high-throughput sequencing for minimal residual disease detection in chronic lymphocytic leukemia: an European Research Initiative on CLL study. Leukemia. 2016;30(4):929–36. doi: 10.1038/leu.2015.313.
  13. Луговская С.А., Почтарь М.Е., Наумова Е.В. Диагностика минимальной остаточной болезни при В-клеточном хроническом лимфолейкозе методом многопараметрической лазерной проточной цитофлюориметрии. Клиническая лабораторная диагностика. 2010;9:20–20а.[Lugovskaya SA, Pochtar’ ME, Naumova EV. Diagnosis of minimal residual diseases in B-cell chronic lympholeukemia by multiparametric laser flow cytofluorometry. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2010;9:20–20а. (In Russ)]
  14. Stehlikova O, Chovancova J, Tichy B, et al. Detecting minimal residual disease in patients with chronic lymphocytic leukemia using 8-color flow cytometry protocol in routine hematological practice. Int J Lab Hematol. 2014;36(2):165–71. doi: 10.1111/ijlh.12149.
  15. Bottcher S, Stilgenbauer S, Busch R, et al. Standardized MRD flow and ASO IGH RQ-PCR for MRD quantification in CLL patients after rituximab-containing immunochemotherapy: a comparative analysis. Leukemia. 2009;23(11):2007–17. doi: 10.1038/leu.2009.140.
  16. Thompson PA, Wierda WG. Eliminating minimal residual disease as a therapeutic end point: working toward cure for patients with CLL. Blood. 2016;127(3):279–86. doi: 10.1182/blood-2015-08-634816.
  17. Voena C, Ladetto M, Astolfi M, et al. A novel nested-PCR strategy for the detection of rearranged immunoglobulin heavy-chain genes in B cell tumors. Leukemia. 1997;11(10):1793–8. doi: 10.1038/sj.leu.2400801.
  18. Logan AC, Zhang B, Narasimhan B, et al. Minimal residual disease quantification using consensus primers and high-throughput IGH sequencing predicts post-transplant relapse in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2013;27(8):1659–65. doi: 10.1038/leu.2013.52.
  19. Pfitzner T, Engert A, Wittor H, et al. A real-time PCR assay for the quantification of residual malignant cells in B cell chronic lymphatic leukemia. Leukemia. 2000;14(4):754–66. doi: 10.1038/sj.leu.2401706.
  20. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: A report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111(12):5446–56. doi: 10.1182/blood-2007-06-093906.
  21. Guideline on the use of minimal residue disease as an endpoint in chronic lymphocytic leukaemia studies [Internet]. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/12/WC500179047.pdf. (accessed 27.12.2017).
  22. Bottcher S, Ritgen M, Fischer K, et al. Minimal residual disease quantification is an independent predictor of progression-free and overall survival in chronic lymphocytic leukemia: a multivariate analysis from the randomized GCLLSG CLL8 trial. J Clin Oncol. 2012;30(9):980–8. doi: 10.1200/JCO.2011.36.9348.
  23. Kovacs G, Robrecht S, Fink AM, et al. Minimal Residual Disease Assessment Improves Prediction of Outcome in Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Who Achieve Partial Response: Comprehensive Analysis of Two Phase III Studies of the German CLL Study Group. J Clin Oncol. 2016;34(31):3758–65. doi: 10.1200/JCO.2016.67.1305.
  24. Damle RN, Wasil T, Fais F, et al. IgV gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1999;94(6):1840–7.
  25. Thompson PA, Tam CS, O’Brien SM, et al. Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab treatment achieves long-term disease-free survival in IGHV-mutated chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2016;127(3):303–9. doi: 10.1182/blood-2015-09-667675.
  26. Kwok M, Rawstron A, Varghese A, et al. Minimal residual disease is an independent predictor for 10-year survival in CLL. Blood. 2016;128(24):2770–3. doi: 10.1182/blood-2016-05-714162.
  27. Strati P, Keating MJ, O’Brien SM, et al. Eradication of bone marrow minimal residual disease may prompt early treatment discontinuation in CLL. Blood. 2014;123(24):3727–32. doi: 10.1182/blood-2013-11-538116.
  28. Стругов В.В., Стадник Е.А., Румянцев А.М. и др. Влияние мутационного статуса IGHV-генов и стереотипности строения BCR на эффективность режима BR в первой линии терапии хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(2):141–9. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-141-149.[Strugov VV, Stadnik EA, Rumyantsev AM, et al. Effect of IGHV Gene Mutation Status and BCR Structure Stereotypy on Effectiveness of BR Regimen in First-Line Therapy of Chronic Lymphocytic Leukemia. Clinical oncohematology. 2017;10(2):141–9. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-141-149. (In Russ)]
  29. Никитин Е.А., Стадник Е.А., Лорие Ю.Ю. и др. Прогностическое значение мутационного статуса генов вариабельного региона иммуноглобулинов у больных хроническим лимфолейкозом, получавших комбинированную терапию флударабином и циклофосфаном. Терапевтический архив. 2007;79(7):66–70.[Nikitin EA, Stadnik EA, Lorie YuYu, et al. Prognostic significance of IGHV mutational status in chronic lymphocytic leukemia patients after combination therapy with fludarabine and cyclophosphan. Terapevticheskii arkhiv. 2007;79(7):66–70. (In Russ)]
  30. Cross NCP, White HE, Colomer D, et al. Laboratory recommendations for scoring deep molecular responses following treatment for chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2015;29(5):999–1003. doi: 1038/leu.2015.29.
  31. Chanan-Khan A, Cramer P, Demirkan F, et al. Ibrutinib combined with bendamustine and rituximab compared with placebo, bendamustine, and rituximab for previously treated chronic lymphocytic leukaemia or small lymphocytic lymphoma (HELIOS): a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet Oncol. 2016;17(2):200–11. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00465-9.
  32. Seymour JF, Ma S, Brander DM, et al. Venetoclax plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia: a phase 1b study. Lancet Oncol. 2017;18(2):230–40. doi: 10.1016/s1470-2045(17)30012-8.
  33. Stilgenbauer S, Chyla B, Eichhorst B, et al. Venetoclax in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL) with 17p deletion: outcome and minimal residual disease from the full population of the pivotal M13-982 trial. Eur Hematol Assoc. 2017: Abstract S771.
  34. Stilgenbauer S, Morschhauser F, Wendtner C-M, et al. Phase Ib study (GO28440) of venetoclax with bendamustine/rituximab or bendamustine/obinutuzumab in patients with relapsed/refractory or previously untreated chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2016;128(22): Abstract 4393.

Влияние мутационного статуса IGHV-генов и стереотипности строения BCR на эффективность режима BR в первой линии терапии хронического лимфолейкоза

В.В. Стругов1, Е.А. Стадник1,2, А.М. Румянцев1, Т.О. Андреева1, Ю.В. Вирц1, Ю.В. Миролюбова1, П.А. Бутылин1, А.Ю. Зарицкий1,2

1 ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

2 Клиника факультетской терапии, ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Владимир Владимирович Стругов, научный сотрудник, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; тел.: +7(812)702-37-49; e-mail: strugov@almazovcentre.ru

Для цитирования: Стругов В.В., Стадник Е.А., Румянцев А.М. и др. Влияние мутационного статуса IGHV-генов и стереотипности строения BCR на эффективность режима BR в первой линии терапии хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(2):141–9.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-141-149


РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Мутационный статус IGHV-генов является константной биологической характеристикой опухолевых клеток при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ). Данный показатель служит важным предиктором эффективности иммунохимиотерапии. Он включен в разработанный недавно международный прогностический индекс CLL-IPI. Цель — оценить эффективность режима BR у пациентов с различными вариантами строения В-клеточного рецептора (BCR).

Методы. Анализу подвергнуты непосредственные и отдаленные результаты лечения 183 больных ХЛЛ, включенных в российское проспективное наблюдательное исследование BEN-001 (NCT02110394). Медиана возраста пациентов составила 61 год (диапазон 35–79 лет), 53 (29,6 %) из 179 больных были старше 65 лет и 14 (7,8 %) из 179 — старше 75 лет. Отмечалось преобладание мужчин — 110 (61,5 %) из 179 с соотношением мужчин/женщин 1,6:1,0. Большинство пациентов имели поздние стадии заболевания по Binet: B — 116 (67 %) из 173, C — 38 (22 %) из 173. С 2012 по 2015 г. на базе 36 гематологических учреждений РФ пациентам проводилась терапия первой линии по схеме BR в стандартных дозировках. Материалом для анализа мутационного статуса IGHV-генов служила геномная ДНК, выделенная из мононуклеаров периферической крови.

Результаты. Показано, что немутированный вариант ХЛЛ (≥ 98 % идентичности герминальному гену) сильнее других факторов ассоциируется с ухудшением показателей бессобытийной и общей выживаемости при одинаковой частоте полных и МОБ-отрицательных ремиссий.

Заключение. Целесообразно оценивать мутационный статус IGHV у всех пациентов с ХЛЛ, которым в первой линии терапии назначается режим BR.

Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, ХЛЛ, бендамустин, ритуксимаб, BR, IGHV, мутационный статус, стереотипность.

Получено: 8 января 2017 г.

Принято в печать: 26 января 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon


 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Duhren-von Minden M, Ubelhart R, et al. Chronic lymphocytic leukaemia is driven by antigen-independent cell-autonomous signaling. Nature. 2012;489(7415):309–12. doi: 10.1038/nature11309.
  2. Kikushige Y, Ishikawa F, Miyamoto T, et al. Self-renewing hematopoietic stem cell is the primary target in pathogenesis of human chronic lymphocytic leukemia. Cancer Cell. 2011;20(2):246–59. doi: 10.1016/j.ccr.2011.06.029.
  3. Damm F, Mylonas E, Cosson A, et al. Acquired initiating mutations in early hematopoietic cells of CLL patients. Cancer Discov. 2014;4(9):1088–101. doi: 10.1158/2159-8290.cd-14-0104.
  4. Alexandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC, et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature. 2013;500(7463):415–21. doi: 10.1038/nature12477.
  5. The International CLL-IPI working group. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2016;17(6):779–90. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30029-8.
  6. Baliakas P, Hadzidimitriou A, Sutton LA, et al. Clinical effect of stereotyped B-cell receptor immunoglobulins in chronic lymphocytic leukaemia: a retrospective multicentre study. Lancet Haematol. 2014;1(2):e74–84. doi: 10.1016/S2352-3026(14)00005-2.
  7. Eichhorst B, Fink AM, Bahlo J, et al. First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2016;17(7):928–42. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30051-1.
  8. Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol. 2012;30(26):3209–16. doi: 10.1200/JCO.2011.39.2688.
  9. Agathangelidis A, Darzentas N, Hadzidimitriou A, et al. Stereotyped B-cell receptors in one-third of chronic lymphocytic leukemia: a molecular classification with implications for targeted therapies. Blood. 2012;119(19):4467–75. doi: 10.1182/blood-2011-11-393694.
  10. Rawstron AC, Villamor N, Ritgen M, et al. International standardized approach for flow cytometric residual disease monitoring in chronic lymphocytic leukaemia. Leukemia. 2007;21(5):956–64. doi: 10.1038/sj.leu.2404584.
  11. Damle RN, Wasil T, Fais F, et al. IgV gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1999;94(6):1840–7.
  12. Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A, et al. Unmutated IgV(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1999;94(6):1848–54.
  13. Bomben R, Dal Bo M, Zucchetto A, et al. Mutational status of IgV(H) genes in B-cell chronic lymphocytic leukemia and prognosis: percent mutations or antigen-driven selection? Leukemia. 2005;19(8):1490–2. doi: 10.1038/sj.leu.2403830.
  14. Hamblin TJ, Davis ZA, Oscier DG. Determination of how many immunoglobulin variable region heavy chain mutations are allowable in unmutated chronic lymphocytic leukaemia – long-term follow up of patients with different percentages of mutations. Br J Haematol. 2008;140(3):320–3. doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06928.x.
  15. Davis Z, Forconi F, Parker A, et al. The outcome of Chronic lymphocytic leukaemia patients with 97% IGHV gene identity to germline is distinct from cases with <97% identity and similar to those with 98% identity. Br J Haematol. 2016;173(1):127–36. doi: 10.1111/bjh.13940.
  16. Kryachok I, Abramenko I, Bilous N, et al. IGHV gene rearrangements as outcome predictors for CLL patients: experience of Ukrainian group. Med Oncol. 2012;29(2):1093–101. doi: 10.1007/s12032-011-9872-5.
  17. Ghia P, Stamatopoulos K, Belessi C, et al. Geographic patterns and pathogenetic implications of IGHV gene usage in chronic lymphocytic leukemia: the lesson of the IGHV3-21 gene. Blood. 2005;105(4):1678–85. doi: 10.1182/blood-2004-07-2606.
  18. Ghia EM, Jain S, Widhopf GF 2nd, et al. Use of IGHV3-21 in chronic lymphocytic leukemia is associated with high-risk disease and reflects antigen-driven, post-germinal center leukemogenic selection. Blood. 2008;111(10):5101–8. doi: 10.1182/blood-2007-12-130229.
  19. Marinelli M, Ilari C, Xia Y, et al. Immunoglobulin gene rearrangements in Chinese and Italian patients with chronic lymphocytic leukemia. Oncotarget. 2016;7(15):20520–31. doi: 10.18632/oncotarget.7819.
  20. Jackson L, Cady CT, Cambier JC. TLR4-mediated signaling induces MMP9-dependent cleavage of B cell surface CD23. J Immunol. 2009;183(4):2585–92. doi: 10.4049/jimmunol.0803660.
  21. Dinkel A, Aicher WK, Haas C, et al. Transcription factor Egr-1 activity down-regulates Fas and CD23 expression in B cells. J Immunol. 1997;159(6):2678–84.
  22. Burger JA, Tedeschi A, Barr PM, et al. Ibrutinib as Initial Therapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2015;373(25):2425–37. doi: 10.1056/NEJMoa1509388.
  23. Stamatopoulos K, Agathangelidis A, Rosenquist R, Ghia P. Antigen receptor stereotypy in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2016;31(2):282–91. doi: 10.1038/leu.2016.322.

Бендамустин в лечении множественной миеломы

О.М. Вотякова

ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва, Российская Федерация

Для цитирования: Вотякова О.М. Бендамустин в лечении множественной миеломы. Клин. онкогематол. 2014; 7(3): 301–10.

РЕФЕРАТ

Бендамустин — противоопухолевый препарат с двойным механизмом действия, сочетающий свойства алкилирующего соединения и пуринового аналога, с многообещающей активностью при множественной миеломе (ММ). В 2013 г. в России бендамустин (Рибомустин) зарегистрирован для лечения больных старше 65 лет с впервые диагностированной ММ, не являющихся кандидатами на проведение высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ВДХТ с аутоТГСК), с клиническими проявлениями нейропатии, препятствующей использованию талидомида и бортезомиба. В обзоре приводятся данные по эффективности и безопасности применения бендамустина как в монорежиме, так и в сочетании с глюкокортикоидами и таргетными препаратами (бортезомиб, талидомид, леналидомид) у первичных больных и при рецидивах ММ. Представленные в обзоре данные позволяют рекомендовать бендамустин в сочетании с глюкокортикоидами и новыми препаратами у больных ММ с повторными рецидивами, а также в качестве терапии первой линии у отдельных первичных пациентов с полинейропатией, не являющихся кандидатами на проведение ВДХТ с аутоТГСК.


Ключевые слова: множественная миелома, бендамустин, Рибомустин.

Принято в печать: 23 мая 2014 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Jemal A., Siegel R., Xu J. et al. Cancer statistics, 2010. CA Cancer J. Clin. 2010; 60: 277–300.
  2. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 году. Под ред. М.И. Давыдова, Е.М. Аксель. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2011; 22(3): 170. [Davydov M.I., Aksel’ E.M., eds. Statistical data on malignant neoplasms in Russia and CIS countries in 2009. Vestnik RONTs im. N.N. Blokhina RAMN 2011; 22(3): 170. (In Russ.)].
  3. SEER Cancer Statistics, National Cancer Institute, 2012.
  4. Osgood E.E. The survival time of patients with plasmocytic myeloma. Cancer Chemother. Rep. 1960; 9: 1–10.
  5. Myeloma Trials Collaborative Group. Combination chemotherapy versus melphalan plus prednison as treatment for multiple myeloma: an overview of 6,633 patients from 27 randomized trials. J. Clin. Oncol. 1998; 16(12): 3832–42.
  6. Kumar S.K., Rajkumar S.V., Dispenzieri A. et al. Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies. Blood 2008; 111(5): 2516–20.
  7. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под рук. И.В. Поддубной, В.Г. Сав- ченко. М.: Мedia Medica, 2013: 63–71, 82–4. [Poddubnaya I.V., Savchenko V.G. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. (Russian clinical guidelines in diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders). Moscow: Media Medica Publ., 2013. pp. 63–71, 82–4.].
  8. San Miguel J.F., Schlag R., Khuageva N.K. et al. Bortezomib plus Melphalan and Prednisone for Initial Treatment of Multiple Myeloma. N. Engl. J. Med. 2008; 359(9): 906–17.
  9. Сheson B.D., Rummel M.J. Bendamustine: rebirth of an old drug. J. Clin. Oncol. 2009; 27(9): 1492–501.
  10. Ozegowski W., Krebs D. IMET 3393 (-[Methyl-5-bis-(b-chlorethyl)-aminobenzimidazolyl-(2)]-butyricb10. Ozegowski W., Krebs D. IMET 3393 (-[Methyl-5-bis-( acid hydrochloride, a new cytostatic agent from among the series of bensimidazole mustard compounds [in German]. Zbl. Pharm. 1971; 110: 1013–9
  11. Pratt G., Bowcock S., Lai M. et al. United Kingdom Myeloma Forum (UKMF) position statement on the use of bendamustine in myeloma. Int. J. Lab. Hematol. 2013 Apr 25.
  12. Gentile M., Recchia A.G., Mazzone C. et al. An old drug with a new future: bendamustine in multiple myeloma. Expert Opin. Pharmacother. 2013; 14(16): 2263–80.
  13. Сheson B.D., Leoni L. Bendamustine: Mechanism of Action and Clinical Data. Clin. Advanc. Hematol. Oncol. 2011; 9(8 Suppl. 19): 1–12.
  14. Leoni L.M., Bailey B., Reifert J. et al. Bendamustine (Treanda) displays a distinct pattern of cytotoxicity and unique mechanistic features compared with other alkylating agent. Clin. Cancer Res. 2008; 14: 309–17.
  15. Hartmann M., Zimmer C. Investigation of cross-link formation in DNA by the alkylating cytostatic IMET 3106, 3393 and 3943. Biochim. Biophys. Acta. 1972; 287: 386–9.
  16. Strumberg D., Hrstrick A., Doll K. et al. Bendamustine hydrochloride activity against doxorubicin-resistant human breast carcinoma cell lines. Anticancer Drugs 1996; 7: 415–21.
  17. Leoni L.M., Niemeyer C.C., Kefoor C. et al. In vitro and ex vivo activity of SDX-105 (bendamustine) in drug-resistant lymphoma cells. Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 2004; 45: 278. Abstract 1215.
  18. Bremer K. High rates of long-lasting remissions after 5-day bendamustine chemotherapy cycles in pre-treated low-grade non-Hodgkins-lymphomas. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2002; 128: 603–9.
  19. Roue G., Lopez-Guerra M., Milpied P. et al. Bendamustine is effective in p53-deficient B-cell neoplasms and requires oxidative stress and caspaseindependent signaling. Clin. Cancer Res. 2008; 14: 6907–15.
  20. Инструкция по медицинскому применению препарата Рибомустин. [Patient’s Information Leaflet of Ribomustin].
  21. Preiss R., Sohr R., Matthias M. et al. The pharmacokinetics of bendamustine (Cytostasan) in humans. Pharmazie 1985; 40: 782–4.
  22. Chovan J.P., Li F., Yu E., Ring S.C. Metabolic profile of [(14)C] bendamustine in rat urine and bile: preliminary structural identification of metabolites. Drug Metab. Dispos. 2007; 35: 1744–55.
  23. Haase D., Preiss R., Sohr R. Untersuchungen zur Plasmaeiweissbindung von Bendamustine (Cytostasan) und Ambazon. Z. Klein. Med. 1990; 45: 1267–72.
  24. Teichert J., Baumann F., Chao Q. et al. Characterization of two phase I metabolites of bendamustine in human liver microsomes and in cancer patients treated with bendamustine hydrochloride. Cancer Chemother. Pharmacol. 2007; 59: 759–70.
  25. Gandhi V. Metabolism and mechanism of action of bendamustine: rationales for combination therapy. Semin. Oncol. 2002; 29(Suppl. 13): 4–11.
  26. Owen J.S., Melhem M., Passarell J.A. et al. Bendamustine pharmacokinetic profile and exposure response relationship in patients with indolent non-Hodgkin’s lymphoma. Cancer Chemother. Pharmacol. 2010; 66: 1039–49.
  27. Ujjani C.H., Cheson B.D. Bandamustine in chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin lymphoma. Expert Rev. Anticancer Ther. 2010; 10(9): 1353–65.
  28. Leoni L.M. Bendamustine: rescue of effective antineoplastic agent from the mid-twentieth century. Semin. Oncol. 2011; 48(Suppl. 1): 4–11.
  29. Elefante A., Czuczman M.S. Bendamustine for the treatment of indolent non-Hodgkin’s lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Am. J. Health Syst. Pharm. 2010; 67: 713–23.
  30. Ponisch W., Mitrou P.S., Mercle K. et al. East German Study Group of Hematology and Oncology (OSH). Treatment of bendamustine and prednisone in patients with newly diagnosed multiple myeloma results in superior complete response rate, prolonged time to treatment failure and improved quality of life compared to the treatment with melphalan and prednisone — a randomized phase III study of East German Study Group of Hematology and Oncology (OSH). J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2006; 132: 205–12.
  31. Moreau P., San Miguel J., Ludwig H. et al. Multiple myeloma; ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2013; 24(Suppl. 6): 133–7.
  32. Berdeja J., Savona M., Chu L. et al. Bendamustine, Bortezomib and Dexamethasone (BBD) As First-Line Treatment of Patients (Pts) With Multiple Myeloma Who Are Not Candidates For High Dose Chemotherapy. Blood (ASH Annual Meeting Abstract) 2013; 122(21): 3193.
  33. Press R., Teichert J., Ponisch W. et al. Pharmacokinetis and toxicity profile of bendamustine in multiple myeloma patients with end-stage renal disease. Hematol. J. 2003; 4(Suppl 1): 263.
  34. Ponisch W., Andrea M., Wagner I. et al. Successful treatment of patients with newly diagnosed/untreated multiple myeloma and advanced renal failure using bortezomib in combination with bendamustine and prednisone. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2012; 138: 1405–12.
  35. Knop S., Straka C., Haen M. et al. The efficacy and toxicity of bendamustine in recurrent myeloma after high-dose chemotherapy. Haematologica 2005; 90: 1287–8.
  36. Michael M., Bruns I., Bolke E. et al. Bendamustine in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Eur. J. Med. Res. 2010; 15: 13–9.
  37. Damaj G., Malard F., Hulin C. et al. Efficacy of bendamustine in relapsed/ refractory myeloma patients: results from the French compassionate use program. Leuk. Lymphoma 2012; 53: 632–4.
  38. Lonial S. Treatment of relapsed and refractory multiple myeloma. Hematol. Educ. Program Ann. Congress Eur. Hematol. Assoc. 2013; 7(1): 216–25.
  39. Glasmacher A., Hahn C., Hoffmann F. et al. A systematic review of phase-II trials of thalidomide monotherapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Br. J. Haematol. 2006; 132: 584–93.
  40. Dimopoulos M.A., Zervas K., Kouvatseas G. et al. Thalidomide and dexamethasone combination for refractory multiple myeloma. Ann. Oncol. 2001; 12(7): 991–5.
  41. Lacy M.Q., Hayman S.R., Gertz M.A. et al. Pomalidomide (CC4047) plus low dose dexamethasone (Pom/dex) is active and well tolerated in lenalidomide refractory multiple myeloma (MM). Leukemia 2010; 24: 1934–9.
  42. Ponisch W., Rozanski M., Goldschmidt A. et al. East German Study Group of Hematology and Oncology. Combined bendamustine, prednisilone and thalidomide for refractory or relapse multiple myeloma after autologous stem cell transplantation or conventional chemotherapy: results of a Phase I clinical trial. Br. J. Haematol. 2008; 143: 191–200.
  43. Grey-Devies E., Bosworth J.L., Boyd K.D. et al. Bendamustine, thalidomide and dexamethasone is an effective salvage regimen for advanced stage multiple myeloma. Br. J. Haematol. 2012; 156: 552–5.
  44. Schey S., Yong K., Williams C. et al. Identifying An Optimally Effective But Tolerable Dose Of Bendamustine In Combination With Thalidomide and Dexamethasone In Patients With Relapsed Or Refractory Multiple Myeloma. Blood (ASH Annual Meeting Abstract) 2013; 122(21): 286.
  45. Ponisch W., Heyn S., Beck J. et al. Lenalidomide, bendamustine and prednisolone exhibits a favourable safety and efficacy profile in relapsed or refractory multiple myeloma: final results of a phase 1 clinical trial OSHO – #077. Br. J. Haematol. 2013; 162(2): 202–9.
  46. Lentzsch S., O’ Sullivan A., Kennedy R.S. et al. Combination of bendamustine, lenalidomide and dexamethasone (BLD) in patients with relapsed and refractory multiple myeloma is feasible and highly effective: results of a phase 1–2 open-label dose escalation study. Blood 2012; 119: 4608–13.
  47. Kumar S.K., Krishnan A., Roy V. et al. Phase I/II, Multicenter, Open-Label, Dose-Escalation Study of Bendamustine in Combination with Lenalidomide and Dexamethasone (BRD) in Patients with Relapsed Multiple Myeloma: A Multiple Myeloma Research Consortium Study. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012; 120: 2965.
  48. Pozzi S., Badiali S., Corso A. et al. Bendamustine, Low-Dose Dexamethasone, and Lenalidomide (BdL) For The Treatment Of Patients With Relapsed Multiple Myeloma Confirms Very Promising Results In a Phase I/II Study. Blood (ASH Annual Meeting Abstract) 2013; 122(21): 3212.
  49. Fenk R., Michael M., Zohren F. et al. Escalation therapy with bortezomib, dexamethason and bendamustine for patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Leuk. Lymphoma 2007; 48: 2345–51.
  50. Berenson J.R., Yellin O., Bessudo A. et al. Phase I/II trial assessing bendamustine plus bortezomib combination therapy for the treatment of patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Br. J. Haematol. 2013; 160: 321–30.
  51. Hrusovsky I., Heidtmann H.-H. Combination therapy of bortezomib with bendamustine in elderly patients with advanced multiple myeloma. Clinical observations. Blood 2007; 110: 4851.
  52. Ludwig H., Kasparu H., Leitgeb C. et al. Bendamustine-bortezomibdexamethasone is an active and well tolerated regimen in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Blood 2013; online November 13, 2013.
  53. Ponisch W., Bourgeois M., Moll B. et al. Combined bendamustine, prednisone and bortezomib (BPV) in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2013; 139: 499–508.
  54. Rodon Ph., Hulin C., Pegourie Br. et al. Bendamustine, Bortezomib and Dexamethasone (BVD) In Elderly Patients With Multiple Myeloma In First Relapse: Final Analysis Of The Intergroupe Francophone Du Myelome (IFM) 2009-01 Trial. Blood (ASH 2013 Annual Meeting Abstract) 2013; 122(21): 1971.
  55. Offidani M., Corvatta L., Maracci L. et al. Bendamustine, Bortezomib and Dexamethasone (BVD): A Combination With a Substantial Activity and a Manageable Toxicity In Patients With Relapsed-Refractory Multiple Myeloma (MM). Blood (ASH Annual Meeting Abstract) 2013; 122(21): 1974.
  56. Ponisch W., Bourgeois M., Moll B. et al. Bendamustine and prednisone in combination with bortezomib (BPV) in the treatment of patients with relapsed or refractory multiple myeloma and light-chain induced renal failure. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2013; 139(3): 499–508.
  57. Malpas J.S., Bergsagel D.E., Kyle R., Anderson K. (eds.) Myeloma: Biology and Management, 2nd Edition. Oxford Medical Publications, 1998: 417.

MALT-лимфома с поражением легкого: клиническое наблюдение и обзор литературы

А.К. Морозова, Н.Г. Габеева, Е.Е. Звонков

ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ, Москва, Российская Федерация


РЕФЕРАТ

В статье описывается редкое клиническое наблюдение MALT-лимфомы легкого, а также представлен обзор литературы. У больной пожилого возраста с MALT-лимфомой легкого была успешно проведена химиотерапия по программе R-B (ритуксимаб + бендамустин). После 6 курсов R-B получена стойкая ремиссия опухоли при минимальной токсичности и хорошей переносимости лечения.


Ключевые слова: MALT-лимфома легкого, химиотерапия, бендамустин.

Читать статью в PDF pdficon
ЛИТЕРАТУРА
  1. Cadranel J., Wislez M., Antoine M. et al. Primary pulmonary lymphoma. Eur. Respir. 2002; 20: 750–62.
  2. Isaacson P., Wright D.H. Malignant lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue. A distinctive type of B-cell lymphoma. Cancer 1983; 52: 1410–6.
  3. Zinzani P.L., Vittorio Stefoni V., Musuraca G. et al. Fludarabine-Containing Chemotherapy as Frontline Treatment of Nongastrointestinal Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma. Cancer 2004; 100(10): 2190–4.
  4. Hui H., Zhi-wei L., Chun-guo J. et al. Clinical and prognostic characteristics of pulmonary mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma: a retrospective analysis of 23 cases in a Chinese population. Med. J. 2011; 124(7): 1026–30.
  5. Воробьев А.И. Руководство по гематологии. Т. 2. М.: Ньюдиамед, 2003: 92–100. [Vorobyev A.I. Rukovodstvo po gematologii. T. 2 (Manual of hematology, Vol. 2). M.: Nyudiamed, 2003: 92–100.]
  6. Программное лечение заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Сав- ченко. Т. 2. М.: Практика, 2012: 579–93. [Programmnoye lecheniye zabolevaniy sistemy krovi. Pod red. V.G. Savchenko. T. 2 (Program therapy for hematological disorders. Ed. by V.G. Savchenko. 2). M.: Praktika, 2012: 579–93.]
  7. Zvonkov E., Krasilnikova B., Magomedova A. et al. FMC/FMC-R regimens efficiency in treatment primary extragastric MALT-lymphomas. Abstract book 2007; 92(1): 444.
  8. Красильникова Б.Б., Звонков Е.Е., Кравченко С.К. и др. Первый опыт применения программ FNC и FNC-R в лечении первичной лимфоцитомы орбиты. Гематол. и трансфузиол. 2008; 6: 3–7. [Krasilnikova B.B., Zvonkov Ye.Ye., Kravchenko S.K. i dr. Pervyy opyt primeneniya programm FNC i FNC-R v lechenii pervichnoy limfotsitomy orbity (Initial experience with FNC and FNC-R programs usage in therapy for primary orbital lymphocytoma. In: Hematol. & transfuziol.). Gematol. i transfuziol. 2008; 6: 3–7.]
  9. Yoon R.G., Kim M.Y., Songb J.W. Primary Endobronchial Marginal Zone B-Cell Lymphoma of Bronchus-Associated Lymphoid Tissue: CT Findings in 7 Patients. Korean J. Radiol. 2013; 14(2): 366–74.
  10. Zucca E., Conconi A., Laszlo D. Addition of rituximab to chlorambucil produces superior event-free survival in the treatment of patients with extranodal marginal-zone B-cell lymphoma: 5-year analysis of the IELSG-19 Randomized Study. Clin. Oncol. 2013; 31(5): 565–72.
  11. Domingo S., Canales M., Nicolas C. et al. Bendamustine and rituximab as first line treatment for patients with MALT lymphoma. An interim report of a phase 2 trial in Spain (MALT-2008–10). 11th International Conference on Malignant Lymphoma. Lugano, 2011. Abstract 299.
  12. Cordier J.F., Chailleux E., Lauque D. Primary pulmonary lymphomas. A clinical study of 70 cases in nonimmunocompromised patients. Chest 1993; 103(1): 201–8.
  13. Imai Н., Sunaga N., Kaira K. et al. Clinicopathological Features of Patients with Bronchial-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma. Med. 2009; 48: 301–6.
  14. Thieblemont C., Berger F., Dumontet C. et al. Mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma is a disseminated disease in one third of 158 patients analyzed. Blood 2013; 2000(95): 802–6.
  15. Borie R., Wislez M., Thabut G. Clinical characteristics and prognostic factors of pulmonary MALT lymphoma. Respir. J. 2009; 34: 1408–16.
  16. Troch M., Streubel B., Petkov V. et al. Does MALT Lymphoma of the Lung Require Immediate Treatment? An Analysis of 11 Untreated Cases with Longterm Follow-up. Anticancer Res. 2007; 27: 3633–8.
  17. Zinzani P.L., Magagnoli M., Galieni P. et al. Nongastrointestinal LowGrade Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma: Analysis of 75 Patients. Clin. Oncol. 1999; 17: 1254–8.
  18. Kocaturk C.I., Seyhan E.C., Zeki M. et al. Primary pulmonary nonHodgkin’s lymphoma: ten cases with a review of the literature. Toraks. 2012; 60(3): 246–53.
  19. Zinzani P.L., Pellegrini C., Gandolfi L. et al. Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of the lung: experience with fludarabine and mitoxantronecontaining regimens. Oncol. 2012 Dec 5. doi: 10.1002/hon.2039.
  20. Brown J.R., Friedberg J.W., Feng Y. et al. A phase 2 study of concurrent fludarabine and rituximab for the treatment of marginal zone lymphomas. J. Haematol. 2009; 145(6): 741–8.
  21. Prabhash K., Vikram G.S., Nair R. et al. Fludarabine in lymphoproliferative malignancies: a single-centre experience. Med. J. India 2008; 21(4): 171–4.
  22. Rummel M.J., Kaiser U., Balser C. Bendamustine Plus Rituximab Versus Fludarabine Plus Rituximab In Patients with Relapsed Follicular, Indolent and Mantle Cell Lymphomas — Final Results of the Randomized Phase III Study NHL 2-2003 on Behalf of the StiL (Study Group Indolent Lymphomas, Germany). ASH Annual Meeting Abstracts 2010; 116: 856.
  23. Rummel M.J., Niederle N., Maschmeyer G. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 noninferiority trial. Lancet, Early Online Publication, 20 February 2013. doi: 10.1016/ S0140-6736(12)61763.
 

Лимфома Ходжкина и «новый старый» бендамустин

С.С. Шкляев, В.В. Павлов

ФГБУ МРНЦ МЗ РФ, Обнинск, Российская Федерация


РЕФЕРАТ

Лимфома Ходжкина — злокачественная опухоль, которая с течением времени превратилась из фатальной неизлечимой болезни в успешно вылечиваемую в подавляющем большинстве случаев. Тем не менее прогноз у пациентов с рефрактерным и рецидивирующим течением заболевания нередко плохой и угрожающий жизни, в особенности в тех случаях, когда прогрессирование опухоли продолжается после высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток или, у некоторых пациентов, даже после аллогенной трансплантации костного мозга. Бендамустин — «новый старый» цитостатический препарат, который может эффективно применяться при лечении таких больных. Представляемый нами обзор литературы отводит важное место целому ряду новых возможных вариантов лечения лимфомы Ходжкина с применением бендамустина.


Ключевые слова: лимфома Ходжкина, рефрактерное и рецидивирующее течение, лечение, бендамустин.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Hodgkin T. On some morbid appearances of the absorbent glands and spleen. Med. Chir. Trans. 1832; 17: 68–114.
  2. Wilks S. Cases of enlargement of the lymphatic glands and spleen (or Hodgkin’s disease), with remarks. Guy’s Hosp. Rep. 1865; 11: 56–67.
  3. Sternberg K. Uber eine eigenartige unter dem Bilde der Pseudoleukamie verlaufende Tuberculose des lymphatischen Apparates. Z. Heilk. 1898; 19: 21–90.
  4. Rosenfield L. Hodgkin’s disease: origin of an eponym — and one that got away. Bull. N. Y. Acad. Med. 1989; 65: 618–32.
  5. Winiwarter A. Arch. Klin. Chir. 1875; 18: 98–102.
  6. Trousseau A. De l’adenie. Clin. Med. De Hotel-Dieu 1877; III: 609.
  7. Pusey W.A. Cases of sarcoma and of Hodgkin’s disease treated by exposure to X-rays: a preliminary report. J. Am. Med. Assoc. 1902; 38: 166–9.
  8. Goodman L.S., Wintrobe M.M., Dameshek W. et al. Nitrogen mustard therapy; use of methyl-bis (beta-chloroethyl) amine hydrochloride and tris (beta-chloroethyl) amine hydrochloride for Hodgkin’s disease, lymphosarcoma, leukemia and certain allied and miscellaneous disorders. J. Am. Med. Assoc. 1946; 132: 126–32.
  9. De Vita V., Serpick A. Combination chemotherapy in the treatment of advanced Hodgkin’s disease. Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 1967; 8: 13.
  10. De Vita V., Serpick A., Carbone P.P. Combination chemotherapy in the treatment of advanced Hodgkin’s disease. Ann. Int. Med. 1970; 73: 891–5.
  11. Fairley G.H., Patterson M.J., Scott R.B. Chemotherapy of Hodgkin’s Disease with Cyclophosphamide, Vinblastine, and Procarbazine. Br. Med J. 1966; 2(5505): 75–8.
  12. Bonadonna G., Zucali R., Monfardini S. et al. Combination chemotherapy of Hodgkin’s disease with adriamycin, bleomycin, vinblastine, and imidazole carboxamide versus MOPP. Cancer 1975; 36(1): 252–9.
  13. Canellos G.P., Anderson J.R., Propert K.J. et al. Chemotherapy of advanced Hodgkin’s disease with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD. N. Engl. J. Med. 1992; 327(21): 1478–84.
  14. Diehl V. Dose-escalation study for the treatment of Hodgkin’s disease. The German Hodgkin Study Group (GHSG). Ann. Hematol. 1993; 66(3): 139–40.
  15. Connors J.M. State-of-the-art therapeutics: Hodgkin’s lymphoma. J. Clin. Oncol. 2005; 23(26): 6400–8.
  16. Brenner H., Gondos A., Pulte D. Ongoing improvement in long-term survival of patients with Hodgkin disease at all ages and recent catch up of older patients. Blood 2008; 111: 2977–83.
  17. Павлов В.В., Богатырева Т.И., Шахтарина С.В., Даниленко А.А. Оптимизация лучевого компонента в программах комбинированного химио лучевого лечения больных лимфомой Ходжкина. В кн.: Терапевти- ческая радиология. Руководство для врачей. Под ред. А.Ф. Цыба, Ю.С. Мардынского. М.: ООО «МК», 2010: 461–505. Pavlov V.V., [Bogatyreva T.I., Shakhtarina S.V., Danilenko A.A. Optimizatsiya luchevogo komponenta v programmakh kombinirovannogo himioluchevogo lecheniya bolnikh limfomoy Hodzhkina. V kn.: Terapevticheskaya radiologiya. Rukovodstvo dlya vrachey. Pod red. A.F. Tsyba, Yu.S. Mardynskogo [Optimization of radiotherapy component in combined chemoradiotherapy programs for patients with Hodgkin’s lymphoma. In: Therapeutic radiology. Manual for medical practitioners. Ed. by A.F. Tsyba, Yu.S. Mardynsky. M.: OOO “MK”, 2010: 461–505.]
  18. Ansell S.M., Armitage J.O. Management of Hodgkin lymphoma. Mayo Clin. Proc. 2006; 81(3): 419–26.
  19. Richardson S.E., McNamara C. The Management of Classical Hodgkin’s Lymphoma: Past, Present, and Future. Adv. Hematol. 2011; 2011: 865870. doi: 10.1155/2011/865870.
  20. Holmberg L., Maloney D.G. The role of autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for Hodgkin lymphoma. J. Natl. Compr. Canc. Netw. 2011; 9(9): 1060–71.
  21. Богатырева Т.И., Павлов В.В., Шкляев С.С. Рецидивы лимфомы Ход- жкина: возможности продления жизни без высокодозной химиотерапии. Врач 2012; 11: 5–8.  [Bogatyreva T.I., Pavlov V.V., Sklyayev S.S. Retsidivy limfomy Hodzhkina: vozmozhnosti prodleniya zhizni bez vysokodoznoy himioterapii [Hodgkin’s lymphoma relapse: possibilities of life prolongation without high-dose chemotherapy. Vrach 2010; 11: 5–8.]
  1. Павлов В.В. Кроветворение при дистанционной гамма-терапии в условиях ежедневного ритма облучения: Автореф. дис. ¼ канд. мед. наук. М., 1973. Pavlov V.V. [Krovetvoreniye pri distantsionnoy gamma-terapii v usloviyakh ezhednevnogo ritma oblucheniya: Avtoref. dis. … kand. med. nauk [Hemopoiesis during X-ray therapy using daily rhythm irradiation. Author’s summary of dissertation for the degree of Candidate of medical sciences. M., 1973.]
  2. Younes A., Gopal A.K., Smith S.E. et al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. J. Clin. Oncol. 2012; 30(18): 2183–9.
  3. Goyal S.D., Bartlett N.L. Where does brentuximab vedotin fit into the management of patients with Hodgkin lymphoma? Curr. Hematol. Malig. Rep. 2012; 7(3): 179–85.
  4. de Claro RA, McGinn K, Kwitkowski V et al. U.S. Food and drug administration approval summary: brentuximab vedotin for the treatment of relapsed Hodgkin lymphoma or relapsed systemic anaplastic large-cell lymphoma. Clin. Cancer Res. 2012; 18(21): 5845–9.
  5. Moskowitz A.J. Novel agents in Hodgkin lymphoma. Curr. Oncol. Rep. 2012; 14(5): 419–23. doi: 10.1007/s11912-012-0251-y. Review.
  6. Canellos G.P. Brentuximab vedotin and panobinostat; new drugs for Hodgkin’s lymphoma — can they make one of medical oncology’s chemotherapy success stories more successful? J. Clin. Oncol. 2012; 30(18): 2171–2. doi: 10.1200/JCO.2011.39.6416.
  7. Lemoine M., Derenzini E., Buglio D. et al. The pan-deacetylase inhibitor panobinostat induces cell death and synergizes with everolimus in Hodgkin. Blood 2012; 119(17): 4017–25. doi: 10.1182/blood-2011- 01-331421.
  8. Guarini A., Minoia C., Giannoccaro M. et al. mTOR as a target of everolimus in refractory/relapsed Hodgkin lymphoma. Curr. Med. Chem. 2012; 19(7): 945–54.
  9. Mandac I., Kolonic S.O. Lenalidomide induced good clinical response in a patient with multiple relapsed and refractory Hodgkin’s lymphoma. J. Hematol. Oncol. 2010; 3: 20. doi: 10.1186/1756-8722-3-20.
  10. Kalaycio M. Bendamustine: a new look at an old drug. Cancer 2009; 115: 473–9.
  11. Ozegowski W., Krebs D. w-[bis-(chlorethyl)-amino-benzimidazolyl-(2)]- propionic or butyric acids as potential cytostatic agents. J. Prakt. Chem. 1963; 20: 178–86.
  12. Ozegowski W., Krebs D. IMET 3393, gamma-(1-methyl-5-bis-(b-chlrathyl)- amino-benzimidazlolyl(2)-buttersaure-hydrochlorid, ein neues Zytostatikum aus der Reihe der Benzimidazol-Loste. Zbl. Pharm. 1971; 110: 1013–9.
  13. Anger G., Hesse P., Kohler P., Baufeld H. Erste klinische Erfahrungen mit einem neuen Zytostatikum. Deutsch Gesundheitswes. 1967; 22: 1079–84.
  14. Anger G., Hesse P., Baufeld H. Behandlung des multiplen Myeloms mit einem neuen Zytostatikum. Dtsch. Med. Wochenschr. 1969; 48: 2495–500.
  15. Anger G., Fink R., Fleischer J. et al. Vergleichsuntersuchungen zwischen Cytostasan und Cyclophosphamid bei der chronischen Lymphadenose, dem Plasmozytom, der Lymphogranulomatose und dem Bronchialkarzinom. Dt. Gesundh. Wesen. 1975; 30: 1280–5.
  16. Schnabel R., Jungstand W., Gutsche W. et al. Comparative studies on the cytostatic activity of the nitrogen mustard derivative IMET 3393 and endoxan in three experimental mouse tumors (Ehrlich-ascites-carcinoma, sarcoma 180 solid, leukaemia LAJ 1). Acta Biol. Med. 1967; 19: 534–58.
  17. Hoche D., Wutke K., Anger G. et al. Vergleichende Untersuchung zur Wirksamkeit des DBVCy-Protocolls mit dem ABVD-Protokoll beim fortgeschrittenen Hodgkin Lymphom. Arch. Geschwulstforsch. 1984; 54(4): 333–42.
  18. Herold M., Anger G., Hoche D., Kastner R. Vorlaufige Ergebnisse einer zyklisch-alternierenden Chemotherapie (CVPP/DBVCy) bei fortgeschrittenem Morbus Hodgkin. Med. Klin. 1987; 82(10): 345–9.
  19. Dennie T.W., Kolesar J.M. Bendamustine for the treatment of chronic lymphocytic leukemia and rituximab-refractory, indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma. Clin. Ther. 2009; 31: 2290–311.
  20. Cheson B.D., Wendtner C.M., Pieper A. et al. Optimal use of bendamustine in chronic lymphocytic leukemia, non-Hodgkin lymphomas, and multiple myeloma: treatment recommendations from an international consensus panel. Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. 2010; 10(1): 21–7.
  21. Borchmann P., Schnell R., Diehl V., Engert A. New drugs in the treatment of Hodgkin’s disease. Ann. Oncol. 1998; Suppl. 5: S103–8. 43. http://ash.confex.com/ash/2009/webprogram/Paper16834.html.
  22. Moskowitz A.J., Hamlin P.A., Gerecitano J. et al. Bendamustine is highly active in heavily pre-treated relapsed and refractory Hodgin’s lymphoma and serves as a bridge to allogeneic stem cell transplant. Blood 2009; 114: Abstract 720.
  23. Moskowitz A., Perales M., Kewalramani T. et al. Outcomes for patients who fail high dose chemoradiotherapy and autologous stem cell rescue for relapsed and primary refractory Hodgkin lymphoma. Br. J. Haematol. 2009; 146: 158–63.
  24. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00705250?term=Bendamustine+in+ Relapsed+and+Primary+Refractory+Hodgkin%27s+Lymphoma&rank=2
  25. De Flippi R., Aldinucci D., Galati D. et al. Effect of bendamustine on apoptosis and colony-initiating precursors in Hodgkin lymphoma cells. J. Clin. Oncol. 2011; 29(Suppl.): Abstract e18559.
  26. Leoni L.M., Bailey B., Reifert J. et al. Bendamustine (Treanda) displays a distinct pattern of cytotoxicity and unique mechanistic features compared with other alkylating agents. Clin. Cancer Res. 2008; 14(1): 309–17.
  27. Leoni L.M., Niemeyer C.C., Kerfoot C. et al. In vitro and ex vivo activity of SDX-105 (bendamustine) in drug-resistant lymphoma cells [abstract 1215]. Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 2004; 45: 278.
  28. Friedberg J.W., Cohen P., Chen L. et al. Bendamustine in patients with rituximab-refractory indolent and transformed non-Hodgkin’s lymphoma: results from a phase II multicentere, single-agent study. J. Clin. Oncol. 2008; 26(2): 204–10.
  29. Konstantinov S.M., Kostovski A., Topashka-Ancheva M. et al. Cytotoxic efficacy of bendamustine in human leukemia and breast cancer cell lines. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2002; 128(5): 271–8.
  30. Leoni L.M., Hartley J.A. Mechanism of action: the unique pattern of bendamustine-induced cytotoxicity. Semin. Hematol. 2011; 48(Suppl. 1): S12–23.
  31. Furukawa Y., Hiraoka N., Wada T. et al. Mechanisms of action and clinical effectiveness of the newly approved anti-cancer drug bendamustine. Nihon Yakurigaku Zasshi (Folia Pharmacol. Jpn.). 2011; 138(1): 26–32.
  32. Beeharry N., Rattner J.B., Belacosa A. et al. Dose dependent effects on cell cycle checkpoints and DNA repair by bendamustine. PLoS One. 2012; 7(6): e40342.
  33. Стругов В.В., Стадник Е.А., Зарицкий А.Ю. Механизм действия и кли- ническая эффективность нового алкилирующего препарата бендамустин при хроническом лимфолейкозе. Клин. онкогематол. 2011; 4(3): 217–27. [Strugov V.V., Stadnik E.A., Zaritskiy A.Yu. Mekhanizm deystviya i klinicheskaya effectivnost novogo alkiliruyushchego preparata bendamustin pri khronicheskom limfoleykoze [Mechanism of action and clinical efficacy of bendamustine, a new alkylating agent, in chronic lymphocytic leukemia]. Klin. onkogematol. 2011; 4(3): 217–27.]
  1. D’Elia G.M., De Anelis F., Breccia M. et al. Efficacy of bendamustine as salvage treatment in an heavily pre-treated Hodgkin lymphoma. Leuk. Res. 2010; 34(11): e300–1.
  2. Magyari F., Simon Z., Barna S. et al. Successful administration of rituximab-bendamustine regimen in the relapse of Hodgkin lymphoma after autologous hemopoietic stem cell transplantation. Hematol. Oncol. 2012; 30(2): 98–100.
  3. Jones R.J., Gocke C.D., Kasamon Y.L. et al. Circulating clonotypic B cells in classic Hodgkin lymphoma. Blood 2009; 113(23): 5920–6.
  4. Younes A., Oki Y., McLaughlin P. et al. Phase 2 study of rituximab plus ABVD in patients with newly diagnosed classical Hodgkin lymphoma. Blood 2012; 119(18): 4123–8.
  5. Kasamon Y.L., Jacene H.A., Gocke C.D. et al. Phase 2 study of rituximabABVD in classical Hodgkin lymphoma. Blood 2012; 119(18): 4129–32.
  6. Rummel M.J., Chow K.U., Hoelzer D. et al. In vitro studies with bendamustine: enhanced activity in combination with rituximab. Semin. Oncol. 2002; 29(4 Suppl. 13): 12–4.
  7. Currin E.S., Gopal A.K. Treatment strategies for Hodgkin lymphoma recurring following autologous hematopoietic stem cell transplantation. Korean J. Hematol. 2012; 47(1): 8–16.
  8. Mian M., Farsad M., Pescosta N. et al. Bendamustine salvage for the treatment of relapsed Hodgkin’s lymphoma after allogeneic bone marrow transplantation. Ann. Hematol. 2012; published online 22.07.2012.
  9. Corazzelli G., Angrilli F., D’Arco A. et al. Efficacy and safety of bendamustine for the treatment of patients with recurring Hodgkin lymphoma. Br. J. Haematol. 2013; 160(2): 207–15. doi: 10.1111/bjh.12120. [Epub ahead of print 2012 Nov. 20].
  10. Visani G., Malerba L., Stefani P.M. et al. BeEAM (bendamustine, etoposide, cytarabine, melphalan) before autologous stem cell transplantation is safe and effective for resistant/relapsed lymphoma patients. Blood 2011; 118(12): 3419–25.
  11. Регистрация клинического исследования в Европейском медицинском агентстве (European Medicines Agency): EudraCT #2008-002736-15. [Registratsiya klinicheskogo issledovaniya v Evropeyskom meditsinskom agentstve (European Medicines Agency) [Registration of a clinical study in European Medicines Agency]. EudraCT #2008-002736-15.]
  1. Kath R., Blumenstengel K., Fricke H.J. et al. Bendamustine, vincristine; prednisolone (BOP) in therapy of advanced low-grade non-Hodgkin lymphoma. Dtsch. Med. Wochenschr. 2001; 126(8): 198–202.
  2. Friedberg J.W., Vose J.M., Kelly J.L. et al. The combination of bendamustine, bortezomib, and rituximab for patients with relapsed/refractory indolent and mantle cell non-Hodgkin lymphoma. Blood 2011; 117(10): 2807–12.
  3. Visco C., Castegnaro S., Chieregato K. et al. The cytotoxic effects of bendamustine in combination with cytarabine in mantle cell lymphoma cell lines. Blood Cells. Mol. Dis. 2012; 48(1): 68–75.
  4. Yong H.X., Linn Y.C., Ong K.H. et al. Chemoimmunotherapy with bendamustine hydrochloride and alemtuzumab demonstrates synergism in T-prolymphocytic leukemia. Leuk. Res. 2012; 36(8): e163–5.
  5. Alaikov T., Konstantinov S.M., Tzanova T. et al. Antineoplastic and anticlastogenic properties of curcumin. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2007; 1095: 355–70.
  6. Lentzsch S., O’Sullivan A., Kennedy R.C. et al. Combination of bendamustine, lenalidomide, and dexamethasone (BLD) in patients with relapsed or refractory multiple myeloma is feasible and highly effective: results of phase 1/2 open-label, dose escalation study. Blood 2012; 119(20): 4608–13.
  7. Loibl S., Doering G., Muller L. et al. Phase II Study with Weekly Bendamustine and Paclitaxel as First- or Later-Line Therapy in Patients with Metastatic Breast Cancer: RiTa II Trial. Breast Care (Basel). 2011; 6(6): 457–61.
  8. Rahn A.N., Schilcher R.B., Adamietz I.A. et al. Palliative radiochemotherapy with Bendamustine for advanced recurrent head and neck tumors. Strahlenther. Onkol. 2001; 177(4): 189–94.
  9. Bottke D., Bathe K., Wiegel T., Hinkelbein W. Phase I trial of radiochemotherapy with bendamustine in patients with recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck. Strahlenther. Onkol. 2007; 183(3): 128–32.
  10. Moskowitz A.J., Hamlin P.A. Jr., Perales M.A. et al. Phase II Study of Bendamustine in Relapsed and Refractory Hodgkin Lymphoma. J. Clin. Oncol. 2012 Dec 17 [Epub ahead of print].

Хронический лимфолейкоз и рак почки: обзор литературы и собственные клинические наблюдения

Б.Т. Джумабаева, Е.А. Никитин, И.Б. Капланская, Е.Е. Зыбунова, Л.С. Бирюкова

ФГБУ «Гематологический научный центр МЗСР РФ», Москва, Российская Федерация


РЕФЕРАТ

Рак почки, развившийся у больных с хроническим лимфолейкозом в анамнезе или в дебюте заболевания может индуцировать прогрессию лимфоидной опухоли и способствовать быстрому развитию почечной недостаточности. Оперативное удаление пораженной раком почки не предотвращает прогрессию ХЛЛ. Монотерапия ХЛЛ алкилирующими препаратами не эффективна. Представлено наблюдение эффективного лечения ХЛЛ бендамустином.


Ключевые слова: хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), почечная недостаточность, рак почки, бендамустин.

Читать статью  в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Manusow D., Weinerman B.H. Subsequent neoplasia in chronic lymphocytic leukemia. JAMA 1975; 232: 267–9.
  2. Santoro A., Rilke F., Franchi F. et al. Primary malignant neoplasms associated with chronic lymphocytic leukemia. Tumori 1980; 66: 431–7.
  3. Mellemgaard A., Geisler C.H., Storm H.H. Risk of kidney cancer and other second solid malignancies in patients with chronic lymphocytic leukemia. Eur. J. Haematol. 1994; 53: 218–27.
  4. Molica S., Alberti A. Second neoplasms in chronic lymphocytic leukemia: analysis of incidence as a function of the length of follow-up. Haematologica 1989; 74(5): 481–5.
  5. Kyasa M.J., Hazlett L., Parrish R.S., Schichman S.A., Zent C.S. Veterans with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL) have a markedly increased rate of second malignancy, which is the most common cause of death. Leuk. Lymphoma 2004; 45: 507–13.
  6. Greene M.H., Hoover R.N., Fraumeni J.F. et al. Subsequent cancer in patients with chronic lymphocytic leukemia— a possible immunologic mechanism. J. Natl. Cancer Inst. 1978; 61: 337–40.
  7. Hisada M., Biggar R.J., Greene M.H. et al. Solid tumors after chronic lymphocytic leukemia. Blood 2001; 98: 1979–81.
  8. Mauro F.R., Foa R., Giannarelli D. et al. Clinical characteristics and outcome of young chronic lymphocytic leukemia patients: a single institution study of 204 cases. Blood 1999; 94: 448–54.
  9. Suzuki K., Maekawa I., Mikuni C. et al. Prognosis in 75 cases of chronic lymphocytic leukemia and second malignancies. Rinsho Ketsueki. 1997; 38: 740–4.
  10. Parekh K., Rusch V., Kris M. The clinical course of lung carcinoma in patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer 1999; 86: 1720–3.
  11. Pigeaud-Klessens M.L., van der Valk P. Multiple neoplasms: a case report. Orbit. 2002; 21: 145–8.
  12. Prosvic P., Dulicek P., Odrazka K. et al. Asynchronous occurrence of three neoplastic diseases: chronic B-cell lymphatic leukemia, renal carcinoma and prostatic adenocarcinoma. Chir. 2003; 82: 583–6.
  13. Тravis L.B., Curtis R.E., Boice J.D. et al. Second cancers following non-Hodgkin’s lymphoma. Cancer 1991; 67: 2002–9.
  14. Travis L.B., Curtis R.E., Glimelius B. et al. Second cancers among long-term survivors of non-Hodgkin’s lymphoma. J. Natl. Cancer Inst. 1993; 85: 1932–7.
  15. Anderson C.M., Puszatai L., Palmer J.L., Cabanillas F. Coincidental renal cell carcinoma and non-Hodgkin’s lymphoma: the M. D. Anderson experience and review of literature. J. Urol. 1998; 159: 714–6.
  16. Sendi P., Schonenberger A., Bargetzi M. Chronic lymphocytic leukemia and loss of strength in the right arm—not a typical combination. Praxis (Bern 1994). 2007; 96(18): 729–32.
  17. Kunthur A., Wiernik P.H., Dutcher J.P. Renal parenchymal tumors and lymphoma in the same patient: case series and review of the literature. Am. J. Hematol. 2006; 81(4): 271–80.
  18. Deeb R., Zhang Z., Ghanem T. Metastatic renal cell carcinoma to the parotid gland in the setting of chronic lymphocytic leukemia. Case Report Med. 2012 Feb 19.
  19. Sampalo A., Navas G., Medina F. et al. Chronic lymphocytic leukemia B cells inhibit spontaneous Ig production by autologous bone marrow cells: role of CD95-CD95L interaction. Blood 2000; 96: 3168–74.
  20. Orfao A., Gonzalez M., San Miguel J.F. et al. Surface phenotype and immunoglobulin levels in B-cell chronic lymphocytic leukaemia. Haematologia (Budap.) 1990; 23: 49–56.
  21. Varan A., Buyukpamukcu M., Ersov F. et al. Malignant solid tumors associated with congenital immunodeficiency disorders. Pediatr. Hematol. Oncol. 2004; 21: 441–51.
  22. Perri R.T., Kay N.E. Abnormal T cell function in early-stage chronic lymphocytic leukemia (CLL) patients. Am. J. Hematol. 1986; 22: 55–61.
  23. Piszcz J., Oleksiuk J., Kloczko J. Gastric cancer in chronic lymphocytic leukaemia patient. Pol. Arch. Med. Wewn. 2005; 114: 1217–9.
  24. Hsu C.W., Krevsky B., Sigman L.M. et al. Rapid progression of Barrett’s esophagus to metastatic esophageal carcinoma in a patient with chronic lymphocytic leukemia. J. Clin. Gastroenterol. 1998; 27: 261–4.
  25. Brown J.R., Freedman A.S. Secondary solid tumors after autologous bone marrow transplantation in non-Hodgkin’s lymphoma. Am. J. Oncol. Rev. 2005; 4: 530–3.
  26. Morra E., Nosari A., Montillo M. Infectious complications in chronic lymphocytic leukaemia. Hematol. Cell Ther. 1999; 41: 145–51.
  27. Cheson B.D., Vena D.A., Barrett J. et al. Second malignancies as a consequence of nucleoside analog therapy for chronic lymphoid leukemias. J. Clin. Oncol. 1999; 17: 2454–60.
  28. Robak T. Monoclonal antibodies in the treatment of chronic lymphoid leukemias. Lymphoma 2004; 45: 205–19.
  29. Callea V., Brugiatelli M., Stelitano C. et al. Incidence of second neoplasia in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia treated with chlorambucil maintenance chemotherapy. Lymphoma. 2006; 47: 2314–20.
  30. Van , Laneuville P., MacDonald D. et al. A Canadian perspective on bendamustine for the treatment of chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin lymphoma. Curr. Oncol. 2012; 19(3): 160–8.

Высокодозная химиотерапия при рецидиве фолликулярной лимфомы цитологического типа 3В с делецией локусов генов BCL6 (3q27) и ТР53 (17p13): собственное наблюдение и обзор литературы

Звонков Е.Е., Габеева Н.Г., Фирсова М.В., Моисеева Е.В., Троицкая В.В., Кузьмина Л.А., Обухова Т.Н., Ковригина А.М., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г.

ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ, Новый Зыковский пр-д., д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Нэлли Георгиевна Габеева, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-48-10; e-mail: dr.gabeeva@gmail.com

Для цитирования: Звонков Е.Е., Габеева Н.Г., Фирсова М.В. и др. Высокодозная химиотерапия при рецидиве фолликулярной лимфомы цитологического типа 3В с делецией локусов генов BCL6 (3q27) и ТР53 (17p13): собственное наблюдение и обзор литературы. Клиническая онкогематология. 2015;8(1):36–43.


РЕФЕРАТ

Обоснование. В статье описывается редкое клиническое наблюдение фолликулярной лимфомы (ФЛ) цитологического типа 3В с нодулярно-диффузным ростом и представлен обзор литературы. ФЛ 3В с нодулярно-диффузным ростом — редкая лимфоидная опухоль без четко разработанного алгоритма лечения. Цитогенетически помимо отсутствия классической t(14;18) в небольшом числе наблюдений выявляются сочетанные делеции 17p13 (локус гена TP53) и 3q27 (локус гена BCL6). Возможно, такое сочетание отрицательно влияет на прогноз ФЛ. Уникальная способность бендамустина вызывать ТР53-независимый апоптоз открывает новые возможности для высокодозной химиотерапии лимфом.

Цель. Оценить эффективность и переносимость режима кондиционирования ВеЕАМ с использованием бендамустина в высоких дозах с последующей аутоТГСК у пациента с рецидивом ФЛ 3В с сочетанной делецией 17p13 и 3q27.

Методы. У пациента 58 лет с ФЛ 3В после 8 курсов R-CHOP и 2-летней поддерживающей терапии ритуксимабом выявлены генерализованное увеличение лимфатических узлов и очаг в левой доле печени. В биоптате печени подтвержден рецидив ФЛ 3В с нодулярно-диффузным ростом и высоким Ki-67 (60 %). Цитогенетически выявлены делеции 17p13 и 3q27.

Результаты. Было проведено 4 противорецидивных курса (2 — DHAP и 2 — ICE). ПЭТ-контроль: полная регрессия лимфатических узлов при сохранении размеров печени и степени накопления радиофармпрепарата в очаге. Выполнено кондиционирование в режиме ВеЕАМ (бендамустин 600 мг) с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК). На день +46 после аутоТГСК опухолевый очаг в печени был ПЭТ-отрицательным. Ремиссия сохраняется в течение 10 мес.

Выводы. Представляется перспективным дальнейшее изучение эффективности лечения с включением бендамустина в высоких дозах при ТР53-мутантных формах агрессивных лимфоидных опухолей.


Ключевые слова: фолликулярная лимфома, ТР53-независимый апоптоз, бендамустин.

Получено: 24 октября 2014 г.

Принято в печать: 27 октября 2014 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Pasqualucci L, Khiabanian H, Fangazio M, et al. Genetics of follicular lymphoma transformation. Cell Rep. 2014;6(1):130–40. doi: 10.1016/j.celrep.2013.12.027.
  2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.
  3. Harris NL, Kluin P. Follicular lymphoma grade 3B: is it a real disease? Haematologica. 2011;96(9):1244–6. doi: 10.3324/haematol.2011.050930.
  4. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood. 2004;104(5):1258–65. doi: 10.1182/blood-2003-12-4434.
  5. Federico M, Bellei M, Marcheselli L, et al. Follicular lymphoma international prognostic index 2: a new prognostic index for follicular lymphoma developed by the international follicular lymphoma prognostic factor project. J Clin Oncol. 2009;27(27):4555–62. doi: 10.1200/jco.2008.21.3991.
  6. Wahlin BE, Yri OE, Kimby E, et al. Clinical significance of the WHO grades of follicular lymphoma in a population-based cohort of 505 patients with long follow-up times. Br J Haematol. 2012;156:225–33. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08942.x.
  7. Freedman A. Follicular lymphoma: 2012 update on diagnosis and management. Am J Hematol. 2012;87(10):988–95. doi: 10.1002/ajh.23313.
  8. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood. 2004;104(5):1258–64. doi: 10.1182/blood-2003-12-4434.
  9. Federico M, Bellei M, Marcheselli L, et al. Follicular lymphoma international prognostic index 2: a new prognostic index for follicular lymphoma developed by the international follicular lymphoma prognostic factor project. J Clin Oncol. 2009;27(27):4555–60. doi: 10.1200/jco.2008.21.3991.
  10. Harris NL, Swerdlow SH, Jaffe ES, et al. Follicular lymphoma. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008. pp. 220–6.
  11. Ott G, Katzenberger T, Lohr A, et al. Cytomorphologic, immunohistochemical, and cytogenetic profiles of follicular lymphoma: 2 types of follicular lymphoma grade 3. Blood. 2002;99(10):3806–12. doi: 10.1182/blood.v99.10.3806.
  12. Horn H, Schmelter C, Leich E, et al. Follicular lymphoma grade 3B is a distinct neoplasm according to cytogenetic and immunohistochemical profiles. Haematologica. 2011;96(9):1327–34. doi: 10.3324/haematol.2011.042531.
  13. Bosga-Bouwer AG, van Imhoff GW, Boonstra R, et al. Follicular lymphoma grade 3B includes 3 cytogenetically defined subgroups with primary t(14;18), 3q27, or other translocations: t(14;18) and 3q27 are mutually exclusive. Blood. 2003;101(3):1149–54. doi: 10.1182/blood.v101.3.1149.
  14. Менделеева Л.П., Савченко В.Г., Капланская И.Б., Любимова Л.С. Высокодозная полихимиотерапия с последующей аутотрансплантацией при лимфогранулематозе и лимфосаркомах. Материалы IV ежегодной Российской онкологической конференции. М., 2000. 60 с. [Mendeleeva LP, Savchenko VG, Kaplanskaya IB, Lyubimova LS. High-dose polychemotherapy with subsequent autotransplantation in lymphogranulomatosis and lymphosarcomas. Materialy IV ezhegodnoi Rossiiskoi onkologicheskoi konferentsii. Moscow; 2000. 60 p. (In Russ)]
  15. Oschlies I, Salaverria I, Mahn F, et al. Pediatric follicular lymphoma – a clinico-pathological study of a population-based series of patients treated within the Non-Hodgkin’s Lymphoma-Berlin–Frankfurt–Munster (NHL-BFM) multicenter trials. Haematologica. 2010;95:253–9. doi: 10.3324/haematol.2009.013177.
  16. Hicks EB, Rappaport H, Winter W. Follicular lymphoma; a re-evaluation of its position in the scheme of malignant lymphoma, based on a survey of 253 cases. Cancer. 1956;9(4):792–821. doi: 10.1002/1097-0142(195607/08)9:4<792::aid-cncr2820090429>3.0.co;2-b.
  17. Rappaport H. Tumours of the haematopoietic system. In: Atlas of tumour pathology. Sec. 3. Fasc. 8. Washington: Armed Forces Institute of Pathology; 1966.
  18. Lennert K, Feller A. Histopathology of non-Hodgkin’s lymphomas. New York: Springer; 1992. doi: 10.1007/978-3-642-97187-7.
  19. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al. A revised European–American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994;84(5):1361–92.
  20. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. World Health Organization Classification of Tumours: Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC Press; 2001.
  21. Ковригина А.М., Пробатова Н.А. Дифференциальная диагностика неходжкинских В-клеточных лимфом. Онкогематология. 2007;2:4–9. [Kovrigina AM, Probatova NA. Differential diagnostics of non-Hodgkin’s B-cell lymphomas. Onkogematologiya. 2007;2:4–9. (In Russ)]
  22. Bosga-Bouwer AG, van den Berg A, Haralambieva E, et al. Molecular, cytogenetic, and immunophenotypic characterization of follicular lymphoma grade 3B; a separate entity or part of the spectrum of diffuse large B-cell lymphoma or follicular lymphoma? Hum Pathol. 2006;37(5):528–33. doi: 10.1016/j.humpath.2005.12.005.
  23. Karube K, Guo Y, Suzumiya J, et al. CD10-MUM1+ follicular lymphoma lacks BCL2 gene translocation and shows characteristic biologic and clinical features. Blood. 2007;109(7):3076–9.
  24. Leich E, Salaverria I, Bea S, et al. Follicular lymphomas with and without translocation t(14;18) differ in gene expression profiles and genetic alterations. Blood. 2009;114(4):826–34. doi: 10.1182/blood-2009-01-198580.
  25. Otsuki T, Yano T, Clark HM, et al. Analysis of LAZ3 (BCL-6) status in B-cell non-Hodgkin’s lymphomas: results of rearrangement and gene expression studies and a mutational analysis of coding region sequences. Blood. 1995;85(10):2877–84.
  26. Lee D, Seo J, Oh Y, et al. Analysis of follicular lymphoma by dual-color fluorescence in situ hybridization. Virchows Arch. 2008;452(1):75–81. doi: 10.1007/s00428-007-0531-3.
  27. Butler MP, Iida S, Capello D, et al. Alternative translocation breakpoint cluster region 5 to BCL-6 in B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. Cancer Res. 2002;62(14):4089–94.
  28. Akasaka T, Lossos IS, Levy R. BCL6 gene translocation in follicular lymphoma: a harbinger of eventual transformation to diffuse aggressive lymphoma. Blood. 2003;102(4):1443–8. doi: 10.1182/blood-2002-08-2482.
  29. Gollub W, Stassek B, Huckhagel T, et al. BCL6-translocations affect the phenotype of follicular lymphomas only in the absence of t(14;18)IgH/BCL2. Anticancer Res. 2009;29(11):4649–55.
  30. Jardin F, Gaulard P, Buchonnet G, et al. Follicular lymphoma without t(14;18) and with BCL-6 rearrangement: a lymphoma subtype with distinct pathological, molecular and clinical characteristics. Leukemia. 2002;16(11):2309–17. doi: 10.1038/sj.leu.2402707.
  31. Katzenberger T, Ott G, Klein T, et al. Cytogenetic alterations affecting BCL6 are predominantly found in follicular lymphomas grade 3B with a diffuse large B-cell component. Am J Pathol. 2004;165(2):481–90. doi: 10.1016/s0002-9440(10)63313-5.
  32. O’Shea D, O’Riain C, Taylor C, et al. The presence of TP53 mutation at diagnosis of follicular lymphoma identifies a high-risk group of patients with shortened time to disease progression and poorer overall survival. Blood. 2008;112(8):3126–9. doi: 10.1182/blood-2008-05-154013.
  33. Phan RT, Dalla-Favera R. The BCL6 proto-oncogene suppresses p53 expression in germinal-centre B cells. Nature. 2004;432(7017):635–9. doi: 10.1038/nature03147.
  34. Margalit O, Amram H, Amariglio N, et al. BCL6 is regulated by p53 through a response element frequently disrupted in B-cell non-Hodgkin lymphoma. Blood. 2006;107(4):1599–607. doi: 10.1182/blood-2005-04-1629.
  35. Lin P, Medeiros LJ. High-grade B-cell lymphoma/leukemia associated with t(14;18) and 8q24/MYC rearrangement: a neoplasm of germinal center immunophenotype with poor prognosis. Haematologica. 2007;92(10):1297–301. doi: 10.3324/haematol.11263.
  36. Johnson NA, Savage KJ, Ludkovski O, et al. Lymphomas with concurrent BCL2 and MYC translocations: the critical factors associated with survival. Blood. 2009;114(11):2273–9. doi: 10.1182/blood-2009-03-212191.
  37. Тумян Г.С., Леонтьева А.А., Фалалеева Н.А. и др. Фолликулярная лимфома: 10 лет терапии. Клиническая онкогематология. 2012;5(3):204–13. [Tumyan GS, Leont’eva AA, Falaleeva NA, et al. Follicular lymphoma: 10 years of therapy. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(3):204–13. (In Russ)].
  38. Кравченко С.К., Нестерова Е.С., Барях Е.А. Протокол лечения фолликулярной лимфомы у больных из группы высокого риска. В кн.: Программное лечение заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика, 2012. С. 595–618. [Kravchenko SK, Nesterova ES, Baryakh EA. Protocol of treatment of folicular lymphoma in high risk patients. In: Savchenko VG, ed. Programmnoe lechenie zabolevanii sistemy krovi. (Scheduled therapy of hematological disorders.) Moscow: Praktika Publ.; 2012. pp. 595–618. (In Russ)]
  39. Schwanen C, Hecker T, Hubinger G. In vitro evaluation of bendamustine induced apoptosis in B-chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2002;16(10):2096–105. doi: 10.1038/sj.leu.2402651.
  40. Roos WP, Kaina B. DNA damage-induced cell death by apoptosis. Trends Mol Med. 2006;12(9):440–50. doi: 10.1016/j.molmed.2006.07.007.
  41. Gaul L, Mandl-Weber S, Baumann P, et al. Bendamustine induces G2 cell cycle arrest and apoptosis in myeloma cells: the role of ATM-Chk2-25A and ATM-p53-21-pathways. J Cancer Res Clin Oncol. 2008;134(2):245–53. doi: 10.1007/s00432-007-0278-x.
  42. Di Leonardo A, Linke SP, Clarkin K, Wahl GM. DNA damage triggers a prolonged p53-dependent G1 arrest and long-term induction of Cip1 in normal human fibroblasts. Genes Dev. 1994;8(21):2540–51. doi: 10.1101/gad.8.21.2540.
  43. Roue G, Lopez-Guerra M, Milpied P, et al. Bendamustine is effective in p53-deficient B-cell neoplasms and requires oxidative stress and caspase-independent signaling. Clin Cancer Res. 2008;14(21):6907–15. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-08-0388.
  44. Friedberg JW, Cohen P, Chen L, et al. Bendamustine in patients with rituximab-refractory indolent and transformed non-Hodgkin’s lymphoma: results from a phase II multicenter, single-agent study. J Clin Oncol. 2008;26(2):204–10. doi: 10.1200/jco.2007.12.5070.
  45. Kahl BS, Bartlett NL, Leonard JP, et al. Bendamustine is effective therapy in patients with rituximab-refractory, indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma: results from a Multicenter Study. Cancer. 2010;116(1):106–14. doi: 10.1002/cncr.24714.
  46. Rummel MJ, Kaiser U, Balser C, et al. Bendamustine Plus Rituximab Is Superior in Respect of Progression Free Survival and CR Rate When Compared to CHOP Plus Rituximab as First-Line Treatment of Patients with Advanced Follicular, Indolent, and Mantle Cell Lymphomas: Final Results of a Randomized Phase III Study of the StiL (Study Group Indolent Lymphomas, Germany). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2009;114:405.
  47. Vacirca JL, Acs PI, Tabbara IA, et al. Bendamustine combined with rituximab for patients with relapsed or refractory diffuse large B cell lymphoma. Ann Hematol. 2014;93(3):403–9. doi: 10.1007/s00277-013-1879-x.
  48. Beeharry N, Rattner JB, Bellacosa A, et al. Dose dependent effects on cell cycle checkpoints and DNA repair by bendamustine. PLoS One. 2012;7(6):e40342. doi: 10.1371/journal.pone.0040342.
  49. Visani G, Malerba L, Stefani PM, et al. BeEAM (bendamustine, etoposide, cytarabine, melphalan) before autologous stem cell transplantation is safe and effective for resistant/relapsed lymphoma patients. Blood. 2011;118(12):3419–25. doi: 10.1182/blood-2011-04-351924.
  50. Mark TM, Reid W, Niesvizky R, et al. A phase 1 study of bendamustine and melphalan conditioning for autologous stem cell transplantation in multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2013;19(5):831–7. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.02.013.
  51. Михайлова Н.Б., Кондакова Е.В., Власов А.А. и др. Роль трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в лечении лимфом. Гематология и трансфузиология. 2012;3(приложение):15. [Mikhailova NB, Kondakova EV, Vlasov AA, et al. Role of hematopoietic stem cell transplantation in treatment of lymphomas. Gematologiya i transfuziologiya. 2012;3(Suppl):15. (In Russ)]