BEACO(D)PP

Лимфома Ходжкина: результаты анализа данных регионального регистра (Волгоград)

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ , , , , , , ,

К.Д. Капланов1,2, Н.П. Волков1, Т.Ю. Клиточенко1, И.В. Матвеева1, А.Л. Шипаева1, М.Н. Широкова1, Н.В. Давыдова3, Э.Г. Гемджян4

1 ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер», ул. Землячки, д. 78, Волгоград, Российская Федерация, 400138

2 ГБУ «Волгоградский медицинский научный центр», ул. Рокоссовского, д. 1Г, Волгоград, Российская Федерация, 400081

3 ГУЗ «Консультативно-диагностическая поликлиника № 2», ул. Ангарская, д. 114А, Волгоград, Российская Федерация, 400081

4 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Камиль Даниялович Капланов, канд. мед. наук, ул. Землячки, д. 78, Волгоград, Российская Федерация, 400138; e-mail: kamilos@mail.ru

Для цитирования: Капланов К.Д., Волков Н.П., Клиточенко Т.Ю. и др. Лимфома Ходжкина: результаты анализа данных регионального регистра (Волгоград). Клиническая онкогематология. 2019;12(4):363–76.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-4-363-376

РЕФЕРАТ

Актуальность. В настоящей работе рассматриваются возможности терапии первой и второй линий, а также значение различных факторов риска в популяции всех впервые выявленных больных лимфомой Ходжкина (ЛХ) за 14-летний период, по данным регионального регистра (Волгоград).

Материалы и методы. С 2003 по 2017 г. в популяционный регистр отделения гематологии ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер» включены все пациенты с впервые установленным диагнозом ЛХ (n = 622): 272 (44 %) мужчины, 350 (56 %) женщин, в возрасте 18–84 года (средний возраст 38 лет, медиана 33 года). Пациенты с ранними стадиями без факторов риска — 97 (16 %), ранними стадиями с факторами риска — 165 (27 %), с распространенными стадиями — 360 (59 %), симптомами интоксикации (В-стадия) — 308 (50 %), наличием большого очага опухоли (≥ 10 см) — 179 (29 %). Лечение по схеме ABVD получало 190 (30,5 %) больных, усиленный BEACO(D)PP — 39 (6 %), BEACO(D)PP-14 — 159 (26 %), стандартный BEACO(D)PP — 200 (32 %), IVDG — 25 (4 %), другие режимы — 9 (1,5 %). Вторую линию терапии получало 120 (19 %) из 622 больных. На конец августа 2018 г. под наблюдением оставалось 514 (83 %) человек, умерло — 108 (17 %). Прогностическое значение международного прогностического индекса (IPS), ПЭТ и других факторов было оценено в многофакторном регрессионном анализе Кокса. Фармакоэкономическая составляющая различий между опциями терапии первой линии была проанализирована с помощью модели Маркова.

Результаты. В группе пациентов с распространенными стадиями ЛХ, получавших интенсифицированные варианты BEACO(D)PP (усиленный и BEACO(D)PP-14), 5- и 10-летняя общая выживаемость (ОВ) составила 83 и 74 % соответственно, медиана ОВ не достигнута. На фоне стандартного BEACO(D)PP при распространенных стадиях ЛХ медиана ОВ была 139 мес. (11,6 года), показатели 5- и 10-летней ОВ — 68 и 54 % соответственно (p = 0,012). В группе с ранними стадиями и неблагоприятным прогнозом, где применялись интенсифицированные варианты BEACO(D)PP, 5- и 10-летняя ОВ была 100 и 90 % соответственно, в объединенной группе ABVD и стандартного BEACO(D)PP — 83 и 75 % (p = 0,035). Замена прокарбазина на дакарбазин в стандартном и усиленных вариантах BEACOPP не отразилась на эффективности терапии. Марковский анализ показал преимущество интенсифицированных вариантов лечения для ранних стадий с неблагоприятным прогнозом и для распространенных стадий в количестве лет добавленной жизни. Из 7 факторов IPS на ОВ значимо влияли мужской пол, возраст ≥ 45 лет, гемоглобин < 105 г/л и альбумин < 40 мг/л. На основании этих данных предложен скорректированный прогностический индекс.

Заключение. Преимущество интенсифицированной стратегии терапии первой линии при ЛХ находит отражение в показателях выживаемости и имеет фармакоэкономическое обоснование. Значение некоторых лабораторных факторов риска IPS может быть пересмотрено; в частности, очевидно возрастающее значение ПЭТ для прогнозирования потребности в терапии «спасения».

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, BEACO(D)PP, ABVD, международный прогностический индекс, анализ выживаемости, фармакоэкономика, модель Маркова, «добавленные годы жизни» (LYG), «отношение затраты-эффективность» (ICER).

Получено: 21 февраля 2019 г.

Принято в печать: 17 сентября 2019 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Jaffe ES, Arber DA, Campo E, et al. Hematopathology, 2nd edition. Elsevier Ltd.; 2017. 1216 p.

  2. Glaser SL, Jarrett RF. The epidemiology of Hodgkin’s disease. Baill Clin Haematol. 1996;9(3):401–16. doi: 10.1016/s0950-3536(96)80018-7.

  3. Злокачественные новообразования в России в 2017 г. (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2018. 250 с.

    [Kaprin AD, Starinskii VV, Petrova GV, eds. Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2017 godu (zabolevaemost’ i smertnost’). (Malignancies in Russia in 2017: incidence and mortality.) Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena; 2018. 250 p. (In Russ)]

  4. Grufferman S, Cole P, Smith PG, et al. Hodgkin’s disease in siblings. N Engl J Med. 1977;296(5):248–50. doi: 10.1056/NEJM197702032960504.

  5. Lynch HT, Marcus JN, Lynch JF. Genetics of Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphoma: a review. Cancer Invest. 1992;10(3):247–56. doi: 10.3109/07357909209032768.

  6. Mack TM, Cozen W, Shibata DK, et al. Concordance for Hodgkin’s disease in identical twins suggesting genetic susceptibility to the young-adult form of the disease. N Engl J Med. 1995;332(7):413–8. doi: 10.1056/NEJM199502163320701.

  7. Horwitz M, Wiernik PH. Pseudoautosomal linkage of Hodgkin disease. Am J Hum Genet. 1999;65(5):1413–22. doi: 10.1086/302608.

  8. Weiss LM, Strickler JG, Warnke RA, et al. Epstein-Barr viral DNA in tissues of Hodgkin’s disease. Am J Pathol. 1987;129(1):86–91.

  9. Alexander FE, Jarrett RF, Lawrence D, et al. Risk factors for Hodgkin’s disease by Epstein-Barr virus (EBV) status: prior infection by EBV and other agents. Br J Cancer. 2000;82(5):1117–21. doi: 10.1054/bjoc.1999.1049.

  10. Andrieu JM, Roithmann S, Tourani JM, et al. Hodgkin’s disease during HIV1 infection: the French registry experience. French Registry of HIV-associated Tumors. Ann Oncol. 1993;4(8):635–41. doi: 10.1093/oxfordjournals.annonc.a058617.

  11. Tirelli U, Errante D, Dolcetti R, et al. Hodgkin’s disease and human immunodeficiency virus infection: clinicopathologic and virologic features of 114 patients from the Italian Cooperative Group on AIDS and Tumors. J Clin Oncol. 1995;13(7):1758–67. doi: 10.1200/JCO.1995.13.7.1758.

  12. Tubiana M, Henry-Amar M, Carde P, et al. Toward comprehensive management tailored to prognostic factors of patients with clinical stages I and II Hodgkin’s disease. The EORTC Lymphoma Group controlled clinical trials: 1964–1987. Blood. 1989;73(1):47–56.

  13. Diehl V, Stein H, Hummel M, et al. Hodgkin’s lymphoma: biology and treatment strategies for primary, refractory, and relapsed disease. Hematology. 2003;2003(1):225–47. doi: 10.1182/asheducation-2003.1.225.

  14. Hasenclever D, Diehl V, Armitage JO, et al. A prognostic score for advanced Hodgkin’s disease. International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin’s Disease. N Engl J Med. 1998;339(21):1506–14. doi: 10.1056/NEJM199811193392104.

  15. Andre MP, Girinsky T, Federico M, et al. Early positron emission tomography response-adapted treatment in stage I and II Hodgkin lymphoma: final results of the randomized EORTC/LYSA/FIL H10 trial. J Clin Oncol. 2017;35(16):1786–94. doi: 10.1200/JCO.2016.68.6394.

  16. Johnson P, Federico M, Kirkwood A, et al. Adapted treatment guided by interim PET-CT scan in advanced Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 2016;374(25):2419–29. doi: 10.1056/NEJMoa1510093.

  17. Green MR, Monti S, Rodig SJ, et al. Integrative analysis reveals selective 9p24.1 amplification, increased PD-1 ligand expression, and further induction via JAK2 in nodular sclerosing Hodgkin lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2010;116(17):3268–77. doi: 10.1182/blood-2010-05-282780.

  18. Roemer MG, Advani RH, Ligon AH, et al. PD-L1 and PD-L2 genetic alterations define classical Hodgkin lymphoma and predict outcome. J Clin Oncol. 2016;34(23):2690–7. doi: 10.1200/JCO.2016.66.4482.

  19. Roemer MGM, Redd RA, Cader FZ, et al. Major histocompatibility complex Class II and programmed death ligand 1 expression predict outcome after programmed death 1 blockade in classic Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol. 2018;36(10):942–50. doi: 10.1200/JCO.2017.77.3994.

  20. Liu L, Giusti F, Schaapveld M, et al. Survival differences between patients with Hodgkin lymphoma treated inside and outside clinical trials. A study based on the EORTC-Netherlands Cancer Registry linked data with 20 years of follow-up. Br J Haematol. 2017;176(1):65–75. doi: 10.1111/bjh.14379.

  21. Капланов К.Д., Шипаева А.Л., Васильева В.А. и др. Эффективность программ химиотерапии первой линии при различных стадиях лимфомы Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2012;5(1):22–9.

    [Kaplanov KD, Shipaeva AL, Vasil’eva VA, et al. Efficacy of first line chemotherapy programs for different stages of Hodgkin’s lymphomas. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(1):22–9. (In Russ)]

  22. Капланов К.Д., Шипаева А.Л., Васильева В.А. и др. Международный прогностический индекс при распространенных стадиях лимфомы Ходжкина в условиях современной терапии. Клиническая онкогематология. 2013;6(3):294–302.

    [Kaplanov KD, Shipaeva AL, Vasil’eva VA, et al. International prognostic score in advanced Hodgkin’s lymphoma. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(3):294–302. (In Russ)]

  23. Капланов К.Д., Волков Н.П., Клиточенко Т.Ю. и др. Первая линия терапии лимфомы из клеток зоны мантии: анализ эффективности и клинико-экономическая оценка. Клиническая онкогематология. 2018;11(2):150–9. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-2-150-159.

    [Kaplanov KD, Volkov NP, Klitochenko TYu, et al. First-Line Treatment of Mantle-Cell Lymphoma: Analysis of Effectiveness and Cost-Effectiveness. Clinical oncohematology. 2018;11(2):150–9. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-2-150-159. (In Russ)]

  24. Капланов К.Д., Волков Н.П., Клиточенко Т.Ю. и др. Результаты анализа регионального регистра пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой: факторы риска и проблемы иммунохимиотерапии. Клиническая онкогематология. 2019;12(2):154–64. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-154-164.

    [Kaplanov KD, Volkov NP, Klitochenko TYu, et al. Analysis Results of the Regional Registry of Patients with Diffuse Large B-cell Lymphoma: Risk Factors and Chemo-Immunotherapy Issues. Clinical oncohematology. 2019;12(2):154–64. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-154-164. (In Russ)]

  25. Kaplanov K, Klitochenko T, Shipaeva A, et al. Combination of idarubicin, vinblastine, dacarbazine, and gemcitabine (IVDG) as therapy for elderly patients with Hodgkin lymphoma with cardiac and pulmonary comorbidity. Hematol Oncol. 2017;35(Suppl 2):317. doi: 1002/hon.2439_57.

  26. Капланов К.Д., Клиточенко Т.Ю., Шипаева А.Л. и др. Программа IVDG — возможный выбор первой линии терапии лимфомы Ходжкина у пациентов пожилого возраста с сопутствующими сердечно-сосудистыми и легочными заболеваниями. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):358–65. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-358-365.

    [Kaplanov KD, Klitochenko TYu, Shipaeva АL, et al. The IVDG Regimen is the Possible Treatment of Choice as First Line Therapy For Hodgkin’s Lymphoma in Elderly Patients with Cardiovascular and Pulmonary Comorbidity. Clinical oncohematology. 2017;10(3):358–65. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-358-365. (In Russ)]

  27. Bosh TM. Pharmacogenomics of drug-metabolizing enzymes and drug transporters in chemotherapy. Meth Mol Biol. 2008;448:63–76. doi: 10.1007/978-1-59745-205-2_5.

  28. Lee NH. Pharmacogenetics of drug metabolizing enzymes and transporters: effects on pharmacokinetics and pharmacodynamics of anticancer agents. Anti-cancer Agents Med Chem. 2010;10(8):583–92. doi: 10.2174/187152010794474019.

  29. Ekhart C, Rodenhuis S, Smits PH, et al. An overview of the relations between polymorphisms in drug metabolising enzymes and drug transporters and survival after cancer drug treatment. Cancer Treat Rev. 2009;35(1):18–31. doi: 10.1016/j.ctrv.2008.07.003.

  30. Von Treschkow B, Kreissl S, Goergen H, et al. Intensive treatment strategies in advanced stage Hodgkin’s lymphoma (HD9 and HD12): analysis of long-term survival in two randomised trial. Lancet Haematol. 2018;5(10):e462–e473. doi: 10.1016/S2352-3026(18)30140-6.

  31. Skoetz N, Will A, Monsef I. Comparison of first-line chemotherapy including escalated BEACOPP versus chemotherapy including ABVD for people with early unfavorable or advanced stage Hodgkin lymphoma. Cochrane Database Syst Rev. 2017;5:CD007941. doi: 10.1002/14651858.CD007941.pub3.

  32. Rancea M, Monsef I, von Tresckow B, et al. High-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation for patients with relapsed/refractory Hodgkin lymphoma. Cochrane Database Syst Rev. 2013;6:CD009411. doi: 10.1002/14651858.CD009411.pub2.

  33. von Tresckow B, Moskowitz CH. Treatment of relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. Semin Hematol. 2016;53(3):180–5. doi: 10.1053/j.seminhematol.2016.05.010.

  34. Kobe C, Goergen H, Baues C, et al. Outcome-based interpretation of early interim PET in advanced-stage Hodgkin lymphoma. Blood. 2018;132(21):2273–9. doi: 10.1182/blood-2018-05-852129.

  35. Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M, et al. Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin’s disease. N Engl J Med. 2003;348(24):2386–95. doi: 10.1056/NEJMoa022473.

  36. Moccia AA, Donaldson J, Chhanabhai M, et al. International Prognostic Score in Advanced-Stage Hodgkin’s Lymphoma: Altered Utility in the Modern Era. J Clin Oncol. 2012;30(27):3383–8. doi: 10.1200/JCO.2011.41.0910.

  37. Gordon LI, Hong F, Fisher RI, et al. Randomized phase III trial of ABVD versus Stanford V with or without radiation therapy in locally extensive and advanced-stage Hodgkin lymphoma: an intergroup study coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group (E2496). J Clin Oncol. 2013;31(6):684–91. doi: 10.1200/JCO.2012.43.4803.

  38. Dann EJ, Blumenfeld Z, Bar-Shalom R, et al. A 10-year experience with treatment of high and standard risk Hodgkin disease: six cycles of tailored BEACOPP, with interim scintigraphy, are effective and female fertility is preserved. Am J Hematol. 2012;87(1):32–6. doi: 10.1002/ajh.22187.

  39. Dann EJ, Bairey O, Bar-Shalom R, et al. Modification of initial therapy in early and advanced Hodgkin lymphoma, based on interim PET/CT is beneficial: a prospective multicenter trial of 355 patients. Br J Haematol. 2017;178(5):709–18. doi: 10.1111/bjh.14734.

  40. Sieber M, Bredenfeld H, Josting A, et al. 14-day variant of the bleomycin, etoposide, doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine, and prednisone regimen in advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: results of a pilot study of the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group. J Clin Oncol. 2003;21(9):1734–9. doi: 10.1200/JCO.2003.06.028.

  41. Engert A, Haverkamp H, Kobe C, et al. Reduced-intensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin’s lymphoma (HD15 trial): a randomised, open-label, phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2012;379(9828):1791–9. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61940-5.

  42. Engert A, Diehl V, Franklin J, et al. Escalated-dose BEACOPP in the treatment of patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: 10 years of follow-up of the GHSG HD9 study. J Clin Oncol. 2009;27(27):4548–54. doi: 10.1200/JCO.2008.19.8820.

  43. Skoetz N, Trelle S, Rancea M, et al. Effect of initial treatment strategy on survival of patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Oncol. 2013;14(10):943–52. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70341-3.