Профилактическое применение азацитидина у пациентов с острыми миелоидными лейкозами после гаплоидентичной аллоТКМ

Р.Ш. Бадаев, Д.Б. Заммоева, Л.Л. Гиршова, Д.В. Бабенецкая, Н.А. Ильина, Ю.А. Алексеева, А.Ю. Зарицкий, Д.В. Моторин

ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

Для переписки: Дмитрий Васильевич Моторин, канд. мед. наук, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; e-mail: almazov-bmt@mail.ru

Для цитирования: Бадаев Р.Ш., Заммоева Д.Б., Гиршова Л.Л. и др. Профилактическое применение азацитидина у пациентов с острыми миелоидными лейкозами после гаплоидентичной аллоТКМ. Клиническая онкогематология. 2019;12(1):37–42.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-37-42


РЕФЕРАТ

Актуальность. Гаплоидентичная трансплантация костного мозга (ТКМ) может быть подходящей альтернативой в отсутствие полностью совместимого донора. Основные сложности после ТКМ — рецидив основного заболевания, реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и инфекции. Азацитидин наряду с антилейкемическим эффектом обладает иммуномодулирующими свойствами и при применении на раннем этапе после ТКМ может приводить к значимому улучшению результатов.

Цель. Изучить влияние азацитидина на результаты гаплоидентичной ТКМ у пациентов с острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) в ранний посттрансплантационный период.

Материалы и методы. В исследование включено 18 пациентов с диагнозом ОМЛ, которым была проведена гаплоидентичная ТКМ в НМИЦ им. В.А. Алмазова. У всех пациентов достигнута МОБ-отрицательная ремиссия на 30-й день после ТКМ. Терапия азацитидином начиналась не ранее 2 мес. после ТКМ при полном приживлении трансплантата и отсутствии активной РТПХ. Азацитидин вводился по схеме 100 мг/сут в Д1–Д5 каждые 28 дней в течение 1 года после ТКМ. При обнаружении молекулярного рецидива дополнительно осуществлялись инфузии донорских лимфоцитов каждый второй цикл.

Результаты. Профилактическую терапию азацитидином получало 11 пациентов, 7 были включены в контрольную группу. Медиана начала терапии азацитидином после гаплоидентичной ТКМ составила 4 мес. (диапазон 2–10 мес.), медиана количества курсов азацитидина — 3,5 (диапазон 1–9). На фоне терапии азацитидином острая РТПХ наблюдалась у 5 (45,4 %) пациентов. У 4 из них наблюдалось обострение ранее развившейся РТПХ (3 — кожная форма, 1 — кишечная форма), и только у 1 пациента имела место острая РТПХ кишечника de novo.

Заключение. Таким образом, применение азацитидина у больных ОМЛ после гаплоидентичной аллоТКМ является безопасным и хорошо переносимым. Профилактика азацитидином у пациентов с ОМЛ после гаплоидентичной ТКМ приводит к улучшению показателей общей выживаемости.

Ключевые слова: гаплоидентичная аллогенная трансплантация костного мозга, азацитидин, острые миелоидные лейкозы.

Получено: 22 июня 2018 г.

Принято в печать: 11 декабря 2018 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Dohner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2016;129(4):424–47. doi: 10.1182/blood-2016-08-733196.

  2. McCurdy SR, Kanakry JA, Showel MM, et al. Risk-stratified outcomes of nonmyeloablative HLA-haploidentical BMT with high-dose posttransplantation cyclophosphamide. Blood. 2015;125(19):3024–31. doi: 10.1182/blood-2015-01-623991.

  3. Ciurea SO, Zhang M-J, Bacigalupo AA, et al. Haploidentical transplant with posttransplant cyclophosphamide vs matched unrelated donor transplant for acute myeloid leukemia. Blood. 2015;126(8):1033–40. doi: 10.1182/blood-2015-04-639831.

  4. Bashey A, Zhang X, Jackson K, et al. Comparison of Outcomes of Hematopoietic Cell Transplants from T-Replete Haploidentical Donors Using Post-Transplantation Cyclophosphamide with 10 of 10 HLA-A, -B, -C, -DRB1, and -DQB1 Allele-Matched Unrelated Donors and HLA-Identical Sibling Donors: A Multivariable Analysis Including Disease Risk Index. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(1):125–33. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.09.002.

  5. Dombret H, Seymour JF, Butrym A, et al. International phase 3 study of azacitidine vs conventional care regimens in older patients with newly diagnosed AML with >30% blasts. Blood. 2015;126(3):291–9. doi: 10.1182/blood-2015-01-621664.

  6. Pozzi S, Geroldi S, Tedone E, et al. Leukaemia relapse after allogeneic transplants for acute myeloid leukaemia: predictive role of WT1 expression. Br J Haematol. 2013;160(4):503–9. doi: 10.1111/bjh.12181.

  7. Glucksberg H, Storb R, Fefer A, et al. Clinical manifestations of graft-versus-host disease in human recipients of marrow from HL-A-matched sibling donors. Transplantation. 1974;18(4):295–304. doi: 10.1097/00007890-197410000-00001.

  8. Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. Diagnosis and Staging Working Group Report. Biol Blood Marrow Transplant. 2005;11(12):945–56. doi: 10.1016/j.bbmt.2005.09.004.

  9. Chang Y-J, Wang Y, Liu Y-R, et al. Haploidentical allograft is superior to matched sibling donor allograft in eradicating pre-transplantation minimal residual disease of AML patients as determined by multiparameter flow cytometry: a retrospective and prospective analysis. J Hematol Oncol. 2017;10(1):134. doi: 10.1186/s13045-017-0502-3.

  10. Frassoni F, Barrett AJ, Granena A, et al. Relapse after allogeneic bone marrow transplantation for acute leukaemia: a survey by the E.B.M.T. of 117 cases. Br J Haematol. 1988;70(3):317–20. doi: 10.1111/j.1365-2141.1988.tb02488.x.

  11. Bosi A, Laszlo D, Labopin M, et al. Second Allogeneic Bone Marrow Transplantation in Acute Leukemia: Results of a Survey by the European Cooperative Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol. 2001;19(16):3675–84. doi: 10.1200/jco.2001.19.16.3675.

  12. Verdonck L, Petersen E, Lokhorst H, et al. Donor leukocyte infusions for recurrent hematologic malignancies after allogeneic bone marrow transplantation: impact of infused and residual donor T cells. Bone Marrow Transplant. 1998;22(11):1057–63. doi: 10.1038/sj.bmt.1701496.

  13. Collins RH, Shpilberg O, Drobyski WR, et al. Donor leukocyte infusions in 140 patients with relapsed malignancy after allogeneic bone marrow transplantation. J Clin Oncol. 1997;15(2):433–44. doi: 10.1200/jco.1997.15.2.433.

  14. Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, et al. Azacitidine Prolongs Overall Survival Compared With Conventional Care Regimens in Elderly Patients With Low Bone Marrow Blast Count Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(4):562–9. doi: 10.1200/jco.2009.23.8329.

  15. Maurillo L, Venditti A, Spagnoli A, et al. Azacitidine for the treatment of patients with acute myeloid leukemia. Cancer. 2011;118(4):1014–22. doi: 10.1002/cncr.26354.

  16. Schroeder T, Czibere A, Platzbecker U, et al. Azacitidine and donor lymphocyte infusions as first salvage therapy for relapse of AML or MDS after allogeneic stem cell transplantation. Leukemia. 2013;27(6):1229–35. doi: 10.1038/leu.2013.7.

  17. Tessoulin B, Delaunay J, Chevallier P, et al. Azacitidine salvage therapy for relapse of myeloid malignancies following allogeneic hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant. 2014;49(4):567–71. doi: 10.1038/bmt.2013.233.

  18. Craddock C, Labopin M, Robin M, et al. Clinical activity of azacitidine in patients who relapse after allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia. Haematologica. 2016;101(7):879–83. doi: 10.3324/haematol.2015.140996.

  19. Schroeder T, Rachlis E, Bug G, et al. Treatment of Acute Myeloid Leukemia or Myelodysplastic Syndrome Relapse after Allogeneic Stem Cell Transplantation with Azacitidine and Donor Lymphocyte Infusions—A Retrospective Multicenter Analysis from the German Cooperative Transplant Study Group. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(4):653–60. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.12.016.

  20. Platzbecker U, Wermke M, Radke J, et al. Azacitidine for treatment of imminent relapse in MDS or AML patients after allogeneic HSCT: results of the RELAZA trial. Leukemia. 2011;26(3):381–9. doi: 10.1038/leu.2011.234.

  21. Schroeder T, Frobel J, Cadeddu R-P, et al. Salvage therapy with azacitidine increases regulatory T cells in peripheral blood of patients with AML or MDS and early relapse after allogeneic blood stem cell transplantation. Leukemia. 2013;27(9):1910–3. doi: 10.1038/leu.2013.64.

  22. Goodyear OC, Dennis M, Jilani NY, et al. Azacitidine augments expansion of regulatory T cells after allogeneic stem cell transplantation in patients with acute myeloid leukemia (AML). Blood. 2012;119(14):3361–9. doi: 10.1182/blood-2011-09-377044.

  23. Choi J, Ritchey J, Prior JL, et al. In vivo administration of hypomethylating agents mitigate graft-versus-host disease without sacrificing graft-versus-leukemia. Blood. 2010;116(1):129–39. doi: 10.1182/blood-2009-12-257253.

  24. Cooper ML, Choi J, Karpova D, et al. Azacitidine Mitigates Graft-versus-Host Disease via Differential Effects on the Proliferation of T Effectors and Natural Regulatory T Cells In Vivo. J Immunol. 2017;198(9):3746–54. doi: 10.4049/jimmunol.1502399.

  25. Garcia-Delgado R, de Miguel D, Bailen A, et al. Effectiveness and safety of different azacitidine dosage regimens in patients with myelodysplastic syndromes or acute myeloid leukemia. Leuk Res. 2014;38(7):744–50. doi: 10.1016/j.leukres.2014.03.004.

  26. Lyons RM, Cosgriff TM, Modi SS, et al. Hematologic Response to Three Alternative Dosing Schedules of Azacitidine in Patients With Myelodysplastic Syndromes. J Clin Oncol. 2009;27(11):1850–6. doi: 10.1200/jco.2008.17.1058.

  27. Jabbour E, Giralt S, Kantarjian H, et al. Low-dose azacitidine after allogeneic stem cell transplantation for acute leukemia. Cancer. 2009;115(9):1899–905. doi: 10.1002/cncr.24198.

  28. Jabbour E, Short NJ, Montalban-Bravo G, et al. Randomized phase 2 study of low-dose decitabine vs low-dose azacitidine in lower-risk MDS and MDS/MPN. Blood. 2017;130(13):1514–22. doi: 10.1182/blood-2017-06-788497.

Роль терапии гипометилирующими препаратами перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при острых миелоидных лейкозах и миелодиспластическом синдроме

В.Н. Овечкина1, С.Н. Бондаренко1, Е.В. Морозова1, И.С. Моисеев1, А.А. Осипова1, Т.Л. Гиндина1, А.И. Шакирова1, Т.А. Быкова1, А.Д. Кулагин1, И.А. Самородова2, Е.В. Карякина3, Е.А. Украинченко4, Л.С. Зубаровская1, Б.В. Афанасьев1

1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

2 СПб ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31», пр-т Динамо, д. 3, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197110

3 СПб ГБУЗ «Городская больница № 15», ул. Авангардная, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198205

4 СПб ГБУЗ «Александровская больница», пр-т Солидарности, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 193312

Для переписки: Варвара Николаевна Овечкина, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(812)338-62-72; e-mail: ovetchkina@gmail.com

Для цитирования: Овечкина В.Н., Бондаренко С.Н., Морозова Е.В. и др. Роль терапии гипометилирующими препаратами перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при острых миелоидных лейкозах и миелодиспластическом синдроме. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):351–7.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-351-357


РЕФЕРАТ

Цель. Оценка эффективности и безопасности терапии азацитидином и децитабином перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) при острых миелоидных лейкозах (ОМЛ), миелодиспластическом синдроме (МДС), хроническом миеломоноцитарном лейкозе и ювенильном миеломоноцитарном лейкозе.

Методы. В исследование включено 62 больных, получавших гипометилирующие препараты (ГМП) перед аллоТГСК. Медиана возраста составила 28 лет (диапазон 1–68 лет), женщин было 27 (43,5 %), мужчин — 35 (56,5 %).

Результаты. Общий ответ (полная + частичная ремиссия) составил 42 % (n = 26). Ко времени выполнения аллоТГСК у 41 (66 %) пациента не было прогрессирования опухоли. Согласно многофакторному анализу, показатели общей выживаемости (ОВ) статистически значимо увеличивались при наличии приживления трансплантата (отношение рисков [ОР] 0,002; 95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 0,001–0,74; = 0,03), а также при назначении ГМП после аллоТГСК (ОР 0,24; 95% ДИ 0,08–0,67; = 0,007). При констатации ответа (стабилизация, частичная или полная ремиссия) на ГМП перед аллоТГСК (ОР 6,4; 95% ДИ 0,75–54,0; = 0,08) отмечалось улучшение показателей ОВ. Бессобытийная выживаемость (БСВ) статистически значимо улучшалась при сохранении ответа на азацитидин и децитабин ко времени выполнения аллоТГСК (ОР 38,9; 95% ДИ 1,3–1198,0; = 0,03) и при наличии приживления трансплантата (ОР 0,02; 95% ДИ 0,005–0,1; = 0,001). У пациентов с МДС по сравнению с ОМЛ (ОР 2,3; 95% ДИ 0,9–22,0; = 0,08) отмечается тенденция к улучшению БСВ. Показатели выживаемости без прогрессирования были выше у пациентов с числом бластных клеток в костном мозге менее 31 % ко времени установления диагноза (ОР 1,1; 95% ДИ 1,1–9,9; = 0,01).

Заключение. Использование азацитидина и децитабина перед аллоТГСК позволяет безопасно контролировать опухолевую массу у больных МДС и поддерживать достигнутую ремиссию при ОМЛ. У пациентов с ответом на ГМП отмечаются лучшие показатели ОВ и БСВ после аллоТГСК.

Ключевые слова: острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, гипометилирующие препараты, азацитидин, децитабин.

Получено: 19 декабря 2016 г.

Принято в печать: 9 марта 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Ширин А.Д., Баранова О.Ю. Гипометилирующие препараты в онкогематологии. Клиническая онкогематология. 2016;9(4):369–82. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-369–382. [Shirin AD, Baranova OYu. Hypomethylating Agents in Oncohematology. Clinical oncohematology. 2016;9(4):369–82. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-369–382. (In Russ)]
  2. Бондаренко С.Н., Семенова Е.В., Афанасьев Б.В. и др. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при остром миелобластном лейкозе в первой ремиссии. Терапевтический архив. 2013;84(7):18–25. [Bondarenko SN, Semenova EV, Afanas’ev BV, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for acute myeloblastic leukemia in first remission. Terapevticheskii arkhiv. 2013;84(7):18–25. (In Russ)]
  3. Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Савченко В.Г. и др. Лечение больных острыми миелоидными лейкозами по протоколу российского многоцентрового рандомизированного исследования ОМЛ-01.10: результаты координационного центра. Терапевтический архив. 2014;86(7):14–23. [Parovichnikova EN, Troitskaya VV, Savchenko VG, et al. Treating patients with acute myeloid leukemias according to the protocol of the AML-01.10 Russian multicenter randomized trial: the Coordinating Center’s results. Terapevticheskii arkhiv. 2014;86(7):14–23. (In Russ)]
  4. de Witte T, Bowen D, Robin M, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for MDS and CMML: recommendations from an international expert panel. Blood. 2017;129(13):1753–62. doi: 10.1182/blood-2016-06-724500.
  5. Sohn SK, Moon JH. Survey of expert opinions and related recommendations regarding bridging therapy using hypomethylating agents followed by allogeneic transplantation for high-risk MDS. Crit Rev Oncol Hematol. 2015;95(2):243–50. doi: 10.1016/j.critrevonc.2015.03.004.
  6. Al-Ali HK, Jaekel N, Niederwieser D, et al. Azacitidine in patients with acute myeloid leukemia medically unfit for or resistant to chemotherapy: a multicenter phase I/II study. Leuk Lymphoma. 2012;53(1):110–7. doi: 10.3109/10428194.2011.606382.
  7. Cruijsen M, Lubbert M, Huls G, et al. Clinical Results of Hypomethylating Agents in AML Treatment. J Clin Med. 2014;4(1):1–17. doi: 10.3390/jcm4010001.
  8. Field T, Perkins J, Anasetti C, et al. 5-Azacitidine for myelodysplasia before allogeneic hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2010;45(2):255–60. doi: 10.1038/bmt.2009.134.
  9. Al-Ali HK, Jaekel N, Niederwieser D. The role of hypomethylating agents in the treatment of elderly patients with AML. J Geriatr Oncol. 2014;5(1):89–105. doi: 10.1016/j.jgo.2013.08.004.
  10. Komrokji RS, DeZern AE, Sekeres MA, et al. Validation of International Working Group (IWG) Response Criteria in Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes (MDS): A Report on Behalf of the MDS Clinical Research Consortium (MDS CRC). Blood. 2015;126:909.
  11. Seymour JF, Buckstein R, Santini V, et al. Efficacy and Safety of Azacitidine (AZA) Versus Conventional Care Regimens (CCR) in Patients Aged ≥ 75 Years with Acute Myeloid Leukemia (AML) in the Phase 3 AZA-AML-001 Study. Blood. 2016;128:2818.
  12. Garcia JS, Jain N, Godley LA. An update on the safety and efficacy of decitabine in the treatment of myelodysplastic syndromes. Onco Targets Ther. 2010;3:1–13. doi: 10.2147/ott.s7222.
  13. Кострома И.И., Грицаев С.В., Карягина Е.В. и др. Гематологическое улучшение — вариант благоприятного противоопухолевого ответа на лечение азацитидином при острых миелоидных лейкозах и миелодиспластических синдромах. Клиническая онкогематология. 2015;8(4):413–9. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-4-413-419. [Kostroma II, Gritsaev SV, Karyagina EV, et al. Hematological Improvement is a Favorable Response to Azacitidine in Patients with Acute Myeloid Leukemias and Myelodysplastic Syndromes. Clinical oncohematology. 2015;8(4):413–9. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-4-413-419. (In Russ)]
  14. Potter VT, Iacobelli S, Biezen A, et al. Comparison of Intensive Chemotherapy and Hypomethylating Agents before Allogeneic Stem Cell Transplantation for Advanced Myelodysplastic Syndromes: A Study of the Myelodysplastic Syndrome Subcommittee of the Chronic Malignancies Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplant Research. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(9):1615–20. doi: 10.1016/j.bbmt.2016.05.026.
  15. Jabbour E, Mathisen MS, Garcia-Manero G, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation versus hypomethylating agents in patients with myelodysplastic syndrome: A retrospective case-control study. Am J Hematol. 2013;88(3):198–200. doi: 10.1002/ajh.23371.
  16. Ahn JS, Kim YK, Min YH, et al. Azacitidine Pre-Treatment Followed by Reduced-Intensity Stem Cell Transplantation in Patients with Higher-Risk Myelodysplastic Syndrome. Acta Haematol. 2015;134(1):40–8. doi: 10.1159/000368711.
  17. Waespe N, Akker Van Den M, Klaassen RJ, et al. Response to treatment with azacitidine in children with advanced myelodysplastic syndrome prior to hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica. 2016;101(12):1508–15. doi: 10.3324/haematol.2016.145821.
  18. Prebet Th, Gore SD, Esterni B, et al. Outcome of high-risk myelodysplastic syndrome after azacitidine treatment failure. J Clin Oncol. 2011;29(24):3322–7. doi: 10.1200/jco.2011.35.8135.
  19. Bally C, Thepot S, Quesnel B, et al. Azacitidine in the treatment of therapy related myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia (tMDS/AML): A report on 54 patients by the Groupe Francophone Des Myelodysplasies (GFM). Leuk Res. 2013;37(6):637–40. doi: 10.1016/j.leukres.2013.02.014.
  20. Fenaux P, Mufti GJ, Peterson BL, et al. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomized, open-label, phase III study. Lancet Oncol. 2009;10(3):223–32. doi: 10.1016/s1470-2045(09)70003-8.
  21. Quintas-Cardama A, Ravandi F, Liu-Dumlao Th, et al. Epigenetic therapy is associated with similar survival compared with intensive chemotherapy in older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. Blood. 2012;120(24):4840–5. doi: 10.1182/blood-2012-06-436055.
  22. Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, et al. Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(4):562–9. doi: 10.1200/jco.2009.23.8329.
  23. Pleyer L, Burgstaller B, Greil R, et al. Azacitidine front-line in 339 patients with myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukaemia: comparison of French-American-British and World Health Organization classifications. J Hematol Oncol. 2016;9(1):39. doi: 10.1186/s13045-016-0263-4.
  24. Yahng SA, Yooh JH, Shin SH, et al. Response to pretransplant hypomethylating agents influences the outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in adults with myelodysplastic syndromes. Eur J Haematol. 2013;90(2):111–20. doi: 10.1111/ejh.12038.
  25. Овечкина В.Н., Бондаренко С.Н., Морозова Е.В. и др. Острый миелобластный лейкоз и миелодиспластический синдром: применение азацитидина с профилактической и превентивной целью после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2017;10(1):45–51. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-45-51. [Ovechkina VN, Bondarenko SN, Morozova EV, et al. Acute Myeloblastic Leukemia and Myelodysplastic Syndrome: Azacitidine for Prophylactic and Preventive Purposes after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Clinical oncohematology. 2017;10(1):45–51. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-45-51. (In Russ)]
  26. Craddock Ch, Jilani N, Siddique Sh, et al. Tolerability and Clinical Activity of Post-Transplantation Azacitidine in Patients Allografted for Acute Myeloid Leukemia Treated on the RICAZA Trial. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(2):385–90. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.09.004.

Острый миелобластный лейкоз и миелодиспластический синдром: применение азацитидина с профилактической и превентивной целью после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

В.Н. Овечкина1, С.Н. Бондаренко1, Е.В. Морозова1, И.С. Моисеев1, О.А. Слесарчук1, А.Г. Смирнова1, О.С. Успенская2, Я.В. Гудожникова1, А.А. Осипова1, В.С. Сергеев1, Н.Н. Мамаев1, Л.С. Зубаровская1, Б.В. Афанасьев1

1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

2 ГБУЗ «Ленинградская областная клиническая больница», пр-т Луначарского, д. 45–49, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194291

Для переписки: Варвара Николаевна Овечкина, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: 8(812)338-62-72; e-mail: ovetchkina@gmail.com

Для цитирования: Овечкина В.Н., Бондаренко С.Н., Морозова Е.В. и др. Острый миелобластный лейкоз и миелодиспластический синдром: применение азацитидина с профилактической и превентивной целью после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2017;10(1):45–51.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-45-51


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить эффективность превентивной и профилактической посттрансплантационной терапии азацитидином (5-AZA) у пациентов с высоким риском посттрансплантационного рецидива.

Методы. В исследование, выполненное методом парного анализа, включено 136 пациентов: 68 из них после аллоТГСК получали 5-AZA, 68 составили группу исторического контроля. 5-AZA назначался с профилактической или превентивной целью. Результаты оценивались с учетом ОВ, ЧР, БСВ, ЛНЗ и ВБРР.

Результаты. В группе терапии 5-AZA и группе сравнения 1-летняя общая выживаемость (ОВ) составила 76 (95% ДИ 60–84 %) и 44 % (95% ДИ 33–55 %) (= 0,001) соответственно; 2-летняя ОВ — 63 (95% ДИ 39–67 %) и 37 (95% ДИ 26–48 %) (= 0,007); 1-летняя частота рецидивов (ЧР) — 34 (95% ДИ 22–46 %) и 51 % (95% ДИ 38–64 %) (= 0,02); 1- и 2-летняя летальность, не связанная с заболеванием (ЛНЗ), была одинакова — 5 (95% ДИ 0,1–14,0 %) и 25 % (95% ДИ 13–37 %) (= 0,005); 1-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) — 76 (95% ДИ 61–85 %) и 44 % (95% ДИ 33–55 %) (= 0,001); 2-летняя БСВ — 63 (95% ДИ 39–67 %) и 37 % (95% ДИ 26–48 %) (= 0,01); 1-летняя выживаемость без рецидивов и РТПХ (ВБРР) — 55 (95% ДИ 41–69 %) и 28 % (95% ДИ 17–39 %) (= 0,001); 2-летняя ВБРР — 47 (95% ДИ 32–62 %) и 27 % (95% ДИ 17–37 %) соответственно (= 0,002).

Заключение. Применение 5-AZA с профилактической и превентивной целью после аллоТГСК не увеличивает риск развития РТПХ и ЛНЗ, не подавляет РТПЛ и может использоваться в комбинации с инфузией донорских лимфоцитов (ИДЛ) в безопасном режиме. Терапия 5-AZA безопасна в ранний срок после аллоТГСК. Препарат не подавляет развитие РТПЛ и может использоваться у пациентов с высоким риском для предотвращения ранних посттрансплантационных рецидивов. Применение 5-AZA совместно с ИДЛ не увеличивает частоту тяжелой РТПХ.

Ключевые слова: острый миелобластный лейкоз, миелодиспластический синдром, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, гипометилирующая терапия, азацитидин.

Получено: 18 июля 2016 г.

Принято в печать: 17 декабря 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. O’Donnell MR, Tallman MS, Abboud CN, et al. Clinical Practice Guidelines in Oncology. Acute Myeloid Leukemia, Version 2.2013. J Natl Compr Canc Netw. 2013;11:1047–55.
  2. Cornelissen JJ, Gratwohl A, Schlenk RF, et al. The European LeukemiaNet AML Working Party consensus statement on allogeneic HSCT for patients with AML in remission: an integrated-risk adapted approach. Nat Rev Clin Oncol. 2012;9(10):579–90. doi: 10.1038/nrclinonc.2012.150.
  3. Бондаренко С.Н., Семенова Е.В., Афанасьев Б.В. и др. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при остром миелобластном лейкозе в первой ремиссии. Терапевтический архив. 2013;84(7):18–25. [Bondarenko SN, Semenova EV, Afanas’ev BV, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in acute myeloblastic leukemia at the first remission. Terapevticheskii arkhiv. 2013;84(7):18–25. (In Russ)]
  4. Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Савченко В.Г. и др. Лечение больных острыми миелоидными лейкозами по протоколу российского многоцентрового рандомизированного исследования ОМЛ-01.10: результаты координационного центра. Терапевтический архив. 2014;86(7):14–23. [Parovichnikova EN, Troitskaya VV, Savchenko VG, et al. Treatment of patients with acute myeloid leukemias according to the protocol of the OML-01.10 multi-center randomized trial: coordination center results. Terapevticheskii arkhiv. 2014;86(7):14–23. (In Russ)]
  5. Greenberg PL, Stone RM, Al-Kali A, et al. Clinical Practice Guidelines in Oncology. Myelodysplastic Syndromes, Version 2.2017. J Natl Compr Canc Netw. 2017;15:60–87.
  6. Pavletic SZ, Kumar S, Mohty M, et al. NCA First International Workshop on the Biology, Prevention, and Treatment of Relapse after Allogenic Hematopoietic Stem Cell Transplantation: report from the Committee on the Epidemiology and Natural History of Relapse following Allogeneic Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(7):871–90. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.04.004.
  7. Mawad R, Lionberger JM, Pagel JM. Strategies to Reduce Relapse after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in Acute Myeloid Leukemia. Curr Hematol Malig Rep. 2013;8(2):132–40. doi: 10.1007/s11899-013-0153-6.
  8. de Lima M, Porter DL, Battiwalla M, et al. Proceedings from the National CANCER Institute’s Second International Workshop on the Biology, Prevention, and Treatment of Relapse after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation: part III, prevention and treatment of relapse after allogeneic transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(1):4–13. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.08.012.
  9. Porter DL, Aleya EP, Antin JH, et al. NCI First International Workshop NCA First International Workshop on the Biology, Prevention, and Treatment of Relapse after Allogenic Hematopoietic Stem Cell Transplantation: report from the Committee on Treatment of Relapse after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation, Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(11):1467–503. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.08.001.
  10. Слесарчук О.А., Бабенко Е.В., Афанасьев Б.В. и др. Эффективность инфузии донорских лимфоцитов у пациентов после различных видов аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток. Терапевтический архив. 2013;84(7):26–33. [Slesarchuk OA, Babenko EV, Afanas’ev BV, et al. Effectiveness of donor lymphocyte infusion of patients after different types of allogeneic hematopoietic stem cell transplantations. Terapevticheskii arkhiv. 2013;84(7):26–33. (In Russ)]
  11. Schmid C, Labopin M, Nagler A, et al. Acute Leukaemia Working Party of the European Group for B. Marrow Transplantation. Treatment, risk factors, and outcome of adult with relapsed AML after reduced intensity conditioning for allogeneic stem cell transplantation. Blood. 2012;119(6):1599–606. doi: 10.1182/blood-2011-08-375840.
  12. Christopeit M, Kuss O, Finke J, et al. Second allograft for hematologic relapse of acute leukemia after first allogeneic stem-cell transplantation from related and unrelated donors: the role of donor change. J Clin Oncol. 2013;31(26):3259–71. doi: 10.1200/jco.2012.44.7961.
  13. Craddock C, Nagra S, Peniket A, et al. Factors predicting long-term survival after T-cell depleted reduced intensity allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia. Haematologica. 2010;95(6):989–95. doi: 10.3324/haematol.2009.013920.
  14. Kroger N, Stubig T, Atanackovic D. Immune-Modulating Drugs and Hypomethylating Agents to Prevent or Treat Relapse after Allogeneic Stem Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(2):168–72. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.09.009.
  15. Thomas X. DNA methyltransferase inhibitors in acute myeloid leukemia: discovery, design and first therapeutic experiences. Expert Opin Drug Discov. 2012;7(11):1039–51. doi: 10.1517/17460441.2012.722618.
  16. Choi J, Ritchey J, Prior LJ, et al. In vivo administration of hypomethylating agents mitigate graft-versus-host-disease without sacrificing graft-versus-leukemia. Blood. 2010;116(1):129–39. doi: 10.1182/blood-2009-12-257253.
  17. Goodyear CO, Dennis M, Jilani N, et al. Azacitidine augments expansion of regulatory T cells after allogeneic stem cell transplantation in patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2012;119(14):3361–9. doi: 10.1182/blood-2011-09-377044.
  18. Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL, et al. Randomized controlled trial of azacitidine in patients with myelodisplastic syndrome: a study of leukemia and cancer group B. J Clin Oncol. 2002;20(10):2429–40. doi: 10.1200/jco.2002.04.117.
  19. de Lima M, Giralt S, Thall PF, et al. Maintenance Therapy With Low-Dose Azacitidine After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Recurrent Acute Myelogenous Leukemia or Myelodysplastic Syndrome. Cancer. 2010;116(23):5420–31. doi: 10.1002/cncr.25500.
  20. Platzbecker U, Wermke M, Radke J, et al. Azacitidine for treatment of imminent relapse in MDS or AML patients after allogeneic HSCT: results of the RELAZA trial. Leukemia. 2012;26(3):381–9. doi: 10.1038/leu.2011.234.
  21. Craddock Ch, Jilani N, Siddique Sh, et al. Tolerability and Clinical Activity of Post-Transplantation Azacitidine in Patients Allografted for Acute Myeloid Leukemia Treated on the RICAZA Trial. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(2):385–90. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.09.004.
  22. Antar A, Otrock ZK, Kharfan-Dabaja M, et al. Azacitidine in the treatment of extramedullary relapse of AML after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2013;48(7):994–5. doi: 10.1038/bmt.2012.256.
  23. Schroeder T, Rachlis E, Bug G, et al. Treatment of Acute Myeloid Leukemia or Myelodysplastic Syndrome Relapse after Allogeneic Stem Cell Transplantation with Azacitidine and Donor Lymphocyte Infusions – A Retrospective Multicenter Analysis from the German Cooperative Transplant Study Group. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(4):653–60. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.12.016.
  24. Craddock Ch, Labopin M, Houhou M, et al. Activity and Tolerability of Azacitidine in Patients Who Relapse after Allogeneic Stem Cell Transplantation for Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplasia: a Survey from the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Blood. 2014;124: Poster 2506.
  25. Schroeder T, Czibere A, Platzbecker U, et al. Azacitidine and donor lymphocyte infusions ad first salvage therapy for relapse of AML or MDS after allogeneic stem cell transplantation. Leukemia. 2013;27(6):1–7. doi: 10.1038/leu.2013.7.
  26. Steinmann J, Bertz H, Wasch R, et al. 5-Azacitidine and DLI can induce long-term remissions an AML patients relapsed after allograft. Bone Marrow Transplant. 2015;50(5):690–5. doi: 10.1038/bmt.2015.10.
  27. Schroeder T, Frobel J, Cadedduu R-P, et al. Salvage therapy with azacitidine increases regulatory T cells in peripheral blood of patients with AML or MDS and early relapse after allogeneic blood stem cell transplantation. Leukemia. 2013;27(9):1910–3. doi: 10.1038/leu.2013.64.
  28. Czibere A, Bruns I, Kroger N, et al. 5-Azacytidine for the treatment of patients with acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome who relapse after allo-SCT: a retrospective analysis. Bone Marrow Transplant. 2010;45(5):872–6. doi: 10.1038/bmt.2009.266.
  29. Tessoulin B, Delaunay J, Chevallier P, et al. Azacitidine salvage therapy for relapse of myeloid malignancies following allogeneic hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant. 2014;49(4):567–71. doi: 10.1038/bmt.2013.233.
 

Гипометилирующие препараты в онкогематологии

А.Д. Ширин, О.Ю. Баранова

ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Антон Дмитриевич Ширин, канд. мед. наук, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)324-28-24; e-mail: shirin-anton@mail.ru

Для цитирования: Ширин А.Д., Баранова О.Ю. Гипометилирующие препараты в онкогематологии. Клиническая онкогематология. 2016;9(4):369–82.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-369-382


РЕФЕРАТ

В обзоре описываются эпигенетические процессы, включая метилирование ядерной и митохондриальной ДНК, а также РНК. Рассматриваются механизмы деметилирования и препараты, обладающие этим свойством. Широко освещаются результаты многочисленных крупных рандомизированных исследований, посвященных изучению гипометилирующих средств (азануклеозидов). Особое внимание уделяется результатам терапии азануклеозидами у пациентов с острыми миелоидными лейкозами. В статье описаны некоторые прогностические системы и алгоритм лечения миелодиспластических синдромов. К настоящему времени в России одобрено к клиническому применению два азануклеозида: азацитидин (для п/к введения) и децитабин (для в/в введения). В зарубежных работах анализируется опыт применение децитабина внутрь и подкожно. Остается открытым вопрос об использовании гипометилирующих препаратов не по прямым показаниям (off-label). Кратко описываются проводимые новые клинические исследования с включением азануклеозидов.


Ключевые слова: эпигенетика, острые миелоидные лейкозы, миелодиспластические синдромы, азацитидин, децитабин, гипометилирующие препараты, азануклеозиды.

Получено: 10 мая 2016 г.

Принято в печать: 20 мая 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon
ЛИТЕРАТУРА
  1. Уоддингтон К.Х. Основные биологические концепции. В кн.: На пути к теоретической биологии. Часть I. Пролегомены. М.: Мир, 1970. С. 11–38. [Waddington CH. Basic Ideas of Biology. In: Waddington CH, ed. Towards a Theoretical Biology. Vol. 1. Edinburgh: Edinburgh University Press. 1968–72. (Russ. ed.: Waddington CH. Osnovnye biologicheskie kontseptsii. In: Waddington CH, ed. Na puti k teoreticheskoi biologii. Chast’ I. Prolegomeny. Moscow: Mir Publ.; 1970. pp. 11–38.)]
  2. Huntly BJP, Johnson PWM. Targeting Epigenetic Readers in Hematologic Malignancies: A Good BET? The Hematologist. 2012;9(2):5–7.
  3. Daser A, Rabbitts TH. Extending the repertoire of the mixed-lineage leukemia gene MLL in leukemogenesis. Genes & Dev. 2004;18:965–74. doi: 10.1101/gad.1195504.
  4. Ansorge WJ. Next-generation DNA sequencing techniques. New Biotechnol. 2009;25(4):195–203. doi: 10.1016/j.nbt.2008.12.009.
  5. Foley SB, Rios JJ, Mgbemena V. Use of Whole Genome Sequencing for Diagnosis and Discovery in the Cancer Genetics Clinic. EBioMedicine. 2014;2(1):74–81. doi: 10.1016/j.ebiom.2014.12.003.
  6. Wojdacz TK, Moller TH, Thestrup BB, et al. Limitations and advantages of MS-HRM and bisulfite sequencing for single locus methylation studies. Exp Rev Mol Diagn. 2010;10(5):575–80. doi: 10.1586/erm.10.46.
  7. Reinders J, Paszkowski J. Bisulfite methylation profiling of large genomes. Epigenomics. 2010;2(2):209–20. doi: 10.2217/epi.10.6.
  8. Thompson CB. Targeting Metabolic Inputs into Epigenetic Regulations of Acute Leukemia. Blood. 2013;122(21):SCI-26.
  9. Зиновкина Л.А., Зиновкин Р.А. Метилирование ДНК, митохондрии и программируемое старение. Биохимия. 2015;80(12):1830–7. [Zinovkina LA, Zinovkin RA. DNA methylation, mitochondria, and programmed aging. Biokhimiya. 2015;80(12):1830–7. (In Russ)]
  10. Vanyushin BF, Kiryanov GI, Kudryashova IB, Belozersky AN. DNA & methylase in loach embryos (Misgurnus fossilis). FEBS Lett. 1971;15(4):313–6. doi: 10.1016/0014-5793(71)80646-4.
  11. Vanyushin BF, Kirnos MD. The nucleotide composition and pyrimidine clusters in DNA from beef heart mitochondria. FEBS Lett. 1974;39(2):195–9. doi: 10.1016/0014-5793(74)80049-99.
  12. Vanyushin BF, Kirnos MD. The structure of animal mitochondrial DNA (base composition, pyrimidine clusters, character of methylation). Mol Cell Biochem. 1977;14(1–3):31–6. doi: 10.1007/bf01734162.
  13. Byun HM, Panni T, Motta V, et al. Effects of airborne pollutants on mitochondrial DNA methylation. Part Fibre Toxicol. 2013;10(1):18. doi: 10.1186/1743-8977-10-18.
  14. Sun C, Reimers LL, Burk RD. Methylation of HPV16 genome CpG sites is associated with cervix precancer and cancer. Gynecol Oncol. 2011;121(1):59–63. doi: 10.1016/j.ygyno.2011.01.013.
  15. Vanyushin BF, Nemirovsky LE, Klimenko VV, et al. The 5-methylcytosine in DNA of rats. Gerontologia. 1973;19(3):138–52. doi: 10.1159/000211967.
  16. Биология и медицина. Метилирование РНК. [Электронный документ] Доступно по: http://medbiol.ru/medbiol/epigenetica/001a1613.htm. Ссылка активна на 14.05.2013. [Biologiya i meditsina. Metilirovanie RNK. (Biology and Medicine. RNA Methylation) [Internet]. Available from: http://medbiol.ru/medbiol/epigenetica/001a1613.htm. (accessed 14.05.2013) (In Russ)]
  17. Yu B, Yang Z, Li J, et al. Methylation as a crucial step in plant microRNA biogenesis. Science. 2005;307(5711):932–5. doi: 10.1126/science.1107130.
  18. Goll MG, Kirpekar E, Maggert KA, et al. Methylation of tRNAAsp by the DNA methyltransferase homolog Dnmt2. Science. 2006;311(5759):395–8. doi: 10.1126/science.1120976.
  19. Dominissini D, Nachtergaele S, Moshitch-Moshkovitz S, et al. The dynamic N1-methyladenosine methylome in eukaryotic messenger RNA. Nature. 2016;530(7591):441–6. doi: 10.1038/nature16998.
  20. Christman J. 5-Azacytidine and 5-aza-2¢-deoxycytidine as inhibitors of DNA methylation: mechanistic studies and their implications for cancer therapy. Oncogene. 2002;21(35):5483–95. doi: 10.1038/sj.onc.1205699.
  21. Kumar A, List A. F, Hozo I, et al. Decitabine versus 5-azacitidine for the treatment of myelodysplastic syndrome: adjusted indirect meta-analysis. Haematologica. 2010;95(2):340–2. doi: 10.3324/haematol.2009.017764.
  22. Phase II Decitabine (DAC) Versus Azacitidine (AZA) in Myelodysplastic Syndrome (MDS). [Internet] Available from: http://www.druglib.com/trial/80/NCT02269280.html. (accessed 15.05.2016).
  23. Fenaux P, Gattermann N, Seymour JF, et al. Prolonged survival with improved tolerability in higher-risk myelodysplastic syndromes: azacitidine compared with low dose ara-C. Br J Haematol. 2010;149(2):244–9. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08082.x.
  24. Al-Ali HK, Jaekel N, Niederwieser D. The role of hypomethylating agents in the treatment of elderly patients with AML. J Geriatr Oncol. 2014;5(1):89–105. doi: 10.1016/j.jgo.2013.08.004.
  25. Burnett AK, Milligan D, Prentice AG, et al. A comparison of low-dose cytarabine and hydroxyurea with or without all-trans retinoic acid for acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome in patients not considered fit for intensive treatment. Cancer. 2007;109(6):1114–24. doi: 10.1002/cncr.22496.
  26. Kantarjian HM, Thomas XG, Dmoszynska A, et al. Multicenter, randomized, open-label, phase III trial of decitabine versus patient choice, with physician advice, of either supportive care or low-dose cytarabine for the treatment of older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2012;30(21):2670–7. doi: 10.1200/jco.2011.38.9429.
  27. European Medicines Agency: assessment report on Dacogen 19 July 2012. [Internet] Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002221/WC500133571.pdf2012. (accessed 17.05.2016).
  28. Minutes for the February 9 2012 meeting of the FDA Oncologic Drugs Advisory Committee. [Internet] Available from: http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/UCM293710.pdf2012. (accessed 19.05.2016).
  29. Greenberg PL, Tuechler H, Schanz J, et al. Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes. Blood. 2012;120(12):2454–65. doi: 10.1182/blood-2012-03-420489.
  30. Schanz J, Tuchler H, Sole F, et al. New comprehensive cytogenetic scoring system for primary myelodysplastic syndromes (MDS) and oligoblastic acute myeloid leukemia after MDS derived from an international database merge. J Clin Oncol. 2012;30(8):820–9. doi: 10.1200/jco.2011.35.6394.
  31. Kantarjian H, O’Brien S, Ravandi F, et al. Proposal for a new risk model in myelodysplastic syndrome that accounts for events not considered in the original International Prognostic Scoring System. Cancer. 2008;113(6):1351–61. doi: 10.1002/cncr.23697.
  32. Garcia-Manero G. Myelodysplastic syndromes: 2015 Update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2015;90(9):831–41. doi: 10.1002/ajh.24102.
  33. Garcia-Manero G, Fenaux P. Hypomethylating agents and other novel strategies in myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol. 2011;29(10):516–23. doi: 10.1200/jco.2010.31.0854.
  34. Lyons RM, Cosgriff TM, Modi SS, et al. Hematologic response to three alternative dosing schedules of azacitidine in patients with myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol. 2009;27(11):1850–6. doi: 10.1200/jco.2008.17.1058.
  35. Garcia-Manero G, Gore SD, Cogle C, et al. Phase I study of oral azacitidine in myelodysplastic syndromes, chronic myelomonocytic leukemia, and acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2011;29(18):2521–7. doi: 10.1200/jco.2010.34.4226.
  36. Garcia-Manero G, Jabbour E, Borthakur G, et al. Randomized open-label phase II study of decitabine in patients with low- or intermediate-risk myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol. 2013;31(20):2548–53. doi: 10.1200/jco.2012.44.6823.
  37. Wei Y, Dimicoli S, Bueso-Ramos C, et al. Toll-like receptor alterations in myelodysplastic syndrome. Leukemia. 2013;27(9):1832–40. doi: 10.1038/leu.2013.180.
  38. Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, et al. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: A randomised, open-label, phase III study. Lancet Oncol. 2009;10(3):223–32. doi: 10.1016/s1470-2045(09)70003-8.
  39. Blum W, Garzon R, Klisovic RB, et al. Clinical response and miR-29b predictive significance in older AML patients treated with a 10-day schedule of decitabine. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107(16):7473–8. doi: 10.1073/pnas.1002650107.
  40. Itzykson R, Thepot S, Quesnel B, et al. Prognostic factors for response and overall survival in 282 patients with higher-risk myelodysplastic syndromes treated with azacitidine. Blood. 2011;117(2):403–11. doi: 10.1182/blood-2010-06-289280.
  41. Jabbour E, Garcia-Manero G, Batty N, et al. Outcome of patients with myelodysplastic syndrome after failure of decitabine therapy. Cancer. 2010;116(16):3830–4. doi: 10.1002/cncr.25247.
  42. Montalban-Bravo G, Garcia-Manero G. Novel drugs for older patients with acute myeloid leukemia. Leukemia. 2015;29(4):760–9. doi: 10.1038/leu.2014.244.
  43. Dombret H, Seymour JF, Butrym A, et al. International phase 3 study of azacitidine vs conventional care regimens in older patients with newly diagnosed AML with > 30% blasts. Blood. 2015;126(3):291–9. doi: 10.1182/blood-2015-01-621664.
  44. Pleyer L, Burgstaller S, Girschikofsky M, et al. Azacitidine in 302 patients with WHO-defined acute myeloid leukemia: results from the Austrian Azacitidine Registry of the AGMT-Study Group. Ann Hematol. 2014;93(11):1825–38. doi: 10.1007/s00277-014-2126-9.
  45. Radujkovic A, Dietrich S, Bochtler T, et al. Azacitidine and low-dose cytarabine in palliative patients with acute myeloid leukemia and high bone marrow blast counts – a retrospective single-center experience. Eur J Haematol. 2014;93(2):112–7. doi: 10.1111/ejh.12308.
  46. Field T, Perkins J, Huang Y, et al. 5-Azacitidine for myelodysplasia before allogeneic hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2010;45(2):255–60. doi: 10.1038/bmt.2009.134.
  47. Gerds AT, Gooley TA, Estey EH, et al. Pretransplantation Therapy with Azacitidine vs Induction Chemotherapy and Posttransplantation Outcome in Patients with MDS. Biol Blood Marrow Transplant. 2012;18(8):1211–8. doi: 10.1016/j.bbmt.2012.01.009.
  48. Damaj G, Duhamel A, Robin M, et al. Impact of azacitidine before allogeneic stem-cell transplantation for myelodysplastic syndromes: a study by the Societe Francaise de Greffe de Moelle et de Therapie-Cellulaire and the Groupe-Francophone des Myelodysplasies. J Clin Oncol. 2012;30(36):4533–40. doi: 10.1200/jco.2012.44.3499.
  49. de Lima M, Giralt S, Thall PF, et al. Maintenance therapy with low-dose azacitidine after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for recurrent acute myelogeneous leukemia or myelodysplastic syndrome: a dose and schedule finding study. Cancer. 2010;116(23):5420–31. doi: 10.1002/cncr.25500.
  50. Jabbour E, Giralt S, Kantarjian H, et al. Low-dose azacitidine after allogeneic stem cell transplantation for acute leukemia. Cancer. 2009;115(9):1899–905. doi: 10.1002/cncr.24198.
  51. Schroeder T, Czibere A, Platzbecker U, et al. Azacitidine and donor lymphocyte infusions as first salvage therapy for relapse of AML or MDS after allogeneic stem cell transplantation. Leukemia. 2013 27(6), 1229–35. doi: 10.1038/leu.2013.7.
  52. Lubbert M, Bertz H, Wasch R, et al. Efficacy of a 3-day, low-dose treatment with 5-azacytidine followed by donor lymphocyte infusions in older patients with acute myeloid leukemia or chronic myelomonocytic leukemia relapsed after allografting. Bone Marrow Transplant. 2010;45:627–32. doi: 10.1038/bmt.2009.222.
  53. Sanchez-Abarca LI, Gutierrez-Cosio S, Santamaria C, et al. Immunomodulatory effect of 5-azacytidine (5-azaC): potential role in the transplantation setting. Blood. 2010;115(1):107–21. doi: 10.1182/blood-2009-03-210393.
  54. Goodyear О, Agathanggelou A, Novitzky-Basso, et al. Induction of a CD8+ T-cell response to the MAGE cancer testis antigen by combined treatment with azacitidine and sodium valproate in patients with acute myeloid leukemia and myelodysplasia. Blood. 2010;116(11):1908–18. doi: 10.1182/blood-2009-11-249474.
  55. Atanackovich D, Luetkens T, Kloth B, et al. Cancer-testis antigen expression and its epigenetic modulation in acute myeloid leukemia. Am J Hematol. 2011;86(11):918–22. doi: 10.1002/ajh.22141.
  56. Kroger N, Bacher U, Bader P, et al. NCI first international workshop on the biology, prevention, and treatment of relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: report from the committee on disease-specific methods and strategies for monitoring relapse following allogeneic stem cell transplantation: II. Chronic leukemias, myeloproliferative neoplasms, and lymphoid malignancies. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(10):1325–46. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.06.008.
  57. Platzbecker U, Wermke M, Radke J, et al. Azacitidine for treatment of imminent relapse in MDS or AML patients after allogeneic HSCT: results of the RELAZA trial. Leukemia. 2012;26(3):381–9. doi: 10.1038/leu.2011.234.
  58. Sockel K, Wermke M, Radke J, et al. Minimal Residual Disease-Directed Preemptive Treatment With Azacitidine In Patients With NPM1-Mutant Acute Myeloid Leukemia And Molecular Relapse. Haematologica. 2011;96(10):1568–70. doi: 10.3324/haematol.2011.044388.
  59. The MDS Foundation. New MDS Clinical Trials. [Internet] Available from: http://www.mds-foundation.org/clinical-trial-announcements/#New-MDS-Clinical-Trials. (accessed 17.05.2016).
 

Гематологическое улучшение — вариант благоприятного противоопухолевого ответа на лечение азацитидином при острых миелоидных лейкозах и миелодиспластических синдромах

И.И. Кострома1, С.В. Грицаев1, Е.В. Карягина2, А.С. Низамутдинова3, И.С. Мартынкевич1, К.М. Абдулкадыров1

1 ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» ФМБА РФ, 2-я Советская ул., д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

2 ГБУЗ «Городская больница № 15», ул. Авангардная, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация,198205

3 Александровская городская больница № 17, пр-т Солидарности, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 193312

Для переписки: Иван Иванович Кострома, 2-я Советская ул., д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(812)717-58-57; e-mail: obex@rambler.ru

Для цитирования: Кострома И.И., Грицаев С.В., Карягина Е.В. и др. Гематологическое улучшение — вариант благоприятного противоопухолевого ответа на лечение азацитидином при острых миелоидных лейкозах и  миелодиспластических синдромах. Клиническая онкогематология. 2015;8(4):413–419.

DOI: 10.21320/2500-2139-2015-8-4-413-419


РЕФЕРАТ

Цель. Поиск вариантов ответа на лечение азацитидином, связанных с улучшением показателей общей выживаемости (ОВ) больных с острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) и миелодиспластическими синдромами (МДС).

Методы. Проведен ретроспективный анализ историй болезни 14 больных ОМЛ и 13 больных МДС в возрасте 39–84 года, которым назначался азацитидин по 75 мг/м2 подкожно в течение 7 последовательных дней каждые 28 дней. Эффективность оценивали по модифицированным критериям IWG 2006 г. ОВ рассчитывали от даты начала терапии азацитидином.

Результаты. Число проведенных курсов было 2–25. Полная ремиссия (ПР) достигнута у 6 (22,2 %) больных, включая 4 ОМЛ и 2 МДС. Костномозговая полная ремиссия (кмПР) констатирована у 1 (3,7 %) пациента с МДС. Гематологическое улучшение зафиксировано у 11 (40,7 %) больных, из которых 5 были с ОМЛ и 6 — с МДС. Общий ответ составил 66,7 % (18 из 27 больных). Не обнаружено связи эффективности терапии с возрастом, вариантом заболевания, длительностью предшествующего периода, исходным уровнем гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов, зависимостью от трансфузий эритроцитной взвеси и тромбоконцентрата. Терапия расценена как неэффективная у 9 (33,3 %) больных. У 4 пациентов с ОМЛ и 3 — с МДС констатирована стабилизация с сохранением потребности в трансфузии компонентов крови. У 2 больных отмечено постепенное повышение числа бластных клеток в костном мозге. При сроке наблюдения 2–29 мес. медиана ОВ всех больных составила 11,5 мес. Медиана ОВ в группе больных с ПР, кмПР и гематологическим улучшением была значимо больше, чем у пациентов со стабилизацией и прогрессированием, — 15,9 vs 7,4 мес. (= 0,010).

Заключение. Снижение потребности в переливаниях компонентов крови и/или стабильное улучшение показателей крови при назначении азацитидина связано с улучшением ОВ больных ОМЛ и МДС.


Ключевые слова: острый миелоидный лейкоз, миелодиспластические синдромы, азацитидин, гематологическое улучшение, общая выживаемость.

Получено: 6 апреля 2015 г.

Принято в печать: 22 октября 2015 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Грицаев С.В. Миелодиспластические синдромы. В кн.: Гематология. Национальное руководство по гематологии. Под ред. О.А. Рукавицина. М: ГЭОТАР-Медиа, 2015. С. 300–33. [Gritsaev SV. Myelodysplastic syndromes. In: Rukavitsin OA, ed. Gematologiya. Natsional’noe rukovodstvo po gematologii. (Hematology. National guidelines in hematology.) Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2015. p. 300–33. (In Russ)]
  2. Грицаев С.В., Мартынкевич И.С., Абдулкадыров К.М. и др. Возрастные особенности кариотипа больных острым миелоидным лейкозом. Терапевтический архив. 2011;1:51–5. [Gritsaev SV, Martynkevich IS, Abdulkadyrov KM, et al. Age-related features of karyotype of patients with acute myeloid leukemias. Terapevticheskii arkhiv. 2011;1:51–5. (In Russ)]
  3. Грицаев С.В., Мартынкевич И.С., Абдулкадыров К.М. и др. Комплексный кариотип — маркер крайне неблагоприятного прогноза у больных острыми миелоидными лейкозами и развернутыми вариантами миелодиспластического синдрома старше 70 лет с высоким индексом коморбидности. Терапевтический архив. 2012;7:16–21. [Gritsaev SV, Martynkevich IS, Abdulkadyrov KM, et al. Complex karyotype is a marker for extremely unfavorable prognosis in patients with acute myeloid leukemia and marked myelodysplastic syndrome in patients over 70 years old with high co-morbidity index. Terapevticheskii arkhiv. 2012;7:16–21. (In Russ)]
  4. Грицаев С.В., Мартынкевич И.С., Запреева И.М. и др. Эффективность первого и повторного курсов индукционной терапии больных de novo острым миелоидным лейкозом. Бюллетень СО АМН 2013;33(1):67–75. [Gritsaev SV, Martynkevich IS, Zapreeva IM, et al. Efficacy of the first and repeated courses of induced therapy of patients with de novo acute myeloid leukemia. Byulleten’ SO AMN. 2013;33(1):67–75. (In Russ)]
  5. Goldstone AH, Burnett AK, Wheatley K, et al. Attempts to improve treatment outcomes in acute myeloid leukemia in older patients: the results of the United Kingdom Medical Research Council AML11 trial. Blood 2001;98(5):1302–11. doi: 10.1182/blood.v98.5.1302.
  6. Burnett A, Wetzler M, Lowenberg B. Therapeutic advances in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2011;29(5):487–94. doi: 10.1200/jco.2010.30.1820.
  7. Burnett AK, Milligan D, Prentice AG, et al. A comparison of low-dose cytarabine and hydroxyurea with or without all-trans retinoic acid for acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome in patients not considered fit for intensive treatment. Cancer. 2007;109(6):1114–24. doi: 10.1002/cncr.22496.
  8. Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, et al. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. Lancet Oncol. 2009;10(3):223–32. doi: 10.1016/s1470-2045(09)70003-8.
  9. Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, et al. Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(4):562–9. doi: 10.1200/jco.2009.23.8329.
  10. Quintas-Cardama A, Ravandi F, Liu-Dumlao T, et al. Epigenetic therapy is associated with similar survival compared with intensive chemotherapy in older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. Blood. 2012;120(24):4840–5. doi: 10.1182/blood-2012-06-436055.
  11. De Padua Silva L, de Lima M, Kantarjian H, et al. Feasibility of allo-SCT after hypomethylating therapy with decitabine for myelodysplastic syndrome. Bone Marrow Transplant. 2009;43(11):839–43. doi: 10.1038/bmt.2008.400.
  12. Field T, Perkins J, Huang Y, et al. 5-Azacitidine for myelodysplasia before allogeneic hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2010;45(2):255–60. doi: 10.1038/bmt.2009.134.
  13. Lubbert M, Bertz H, Muller MJ, Finke J. When azanucleoside treatment can be curative: nonintensive bridging strategy before allografting in older patients with myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2013;31(6):822–3. doi: 10.1200/jco.2012.46.4222.
  14. Cheson BD, Greenberg PL, Bennett JM, et al. Clinical application and proposal for modification of the International Working Group (IWG) response criteria in myelodysplasia. Blood. 2006;108(2):419–25. doi: 10.1182/blood-2005-10-4149.
  15. Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, et al. The 2008 revision of the World health Organisation (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute myeloid leukemia: rationale and important changes. Blood. 2008;114(5):937–51. doi: 10.1182/blood-2009-03-209262.
  16. Грицаев С.В., Мартынкевич И.С., Кострома И.И. Азацитидин при остром миелобластном лейкозе и миелодиспластическим синдроме. Гематология и трансфузиология. 2012;1:23–9. [Gritsaev SV, Martynkevich IS, Kostroma II. Azacitidine in acute myeloblast leukemia and myelodysplactic syndrome. Gematologiya i transfuziologiya. 2012;1:23–9. (In Russ)]
  17. Smith BD, Beach CL, Mahmoud D, et al. Survival and hospitalization among patients with acute myeloid leukemia treated with azacitidine or decitabine in a large managed care population: a real-world, retrospective, claims-based, comparative analysis. Exp Hematol Oncol. 2014;3(1):1–6. doi: 10.1186/2162-3619-3-10.
  18. Gurion R, Vidal L, Gafter-Gvili A, et al. 5-Azacitidine prolongs overall survival in patients with myelodysplastic syndrome – a systematic review and meta-analysis. Haematologica. 2010;95(2):303–10. doi: 10.3324/haematol.2009.010611.
  19. Saunthararajah Y. Key clinical observations after 5-azacytidine and decitabine treatment of myelodysplastic syndromes suggest practical solutions for better outcomes. Hematol Am Soc Hematol Educ Program. 2013:511–21. doi: 10.1182/asheducation-2013.1.511.
  20. Pleyer L, Burgstaller S, Girschikofsky M, et al. Azacitidine in 302 patients with WHO-defined acute myeloid leukemia: results from the Austrian Azacitidine Registry of the AGMT-study Group. Ann Hematol. 2014;93(11):1825–38. doi: 10.1007/s00277-014-2126-9.
  21. Ramos F, Thepot S, Pleyer L, et al. Azacitidine frontline therapy for unfit acute myeloid leukemia patients: clinical use and outcome prediction. Leuk Res. 2015;39(3):296–306. doi: 10.1016/j.leukres.2014.12.013.
  22. Abaigar M, Ramos F, Benito R, et al. Prognostic impact of the number of methylated genes in myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemias treated with azacytidine. Ann Hematol. 2013;92(11):1543–52. doi: 10.1007/s00277-013-1799-9.
  23. Bejar R, Lord A, Stevenson K, et al. TET2 mutations predict response to hypomethylating agents in myelodysplastic syndrome patients. Blood. 2014;124(17):2705–12. doi: 10.1182/blood-2014-06-582809.
  24. Hwang KL, Song MK, Shin HJ, et al. Monosomal and complex karyotypes as prognostic parameters in patients with International Prognostic Scoring System higher risk myelodysplastic syndrome treated with azacitidine. Blood Res. 2014;49(4):234–40. doi: 10.5045/br.2014.49.4.234.
  25. Xicoy B, Jimenez MJ, Garcia O, et al. Results of treatment with azacitidine in patients aged ³75 years included in the Spanish Registry of Myelodysplastic Syndromes. Leuk Lymphoma. 2014;55(6):1300–3. doi: 10.3109/10428194.2013.834532.
  26. Bally C, Ades L, Renneville A, et al. Prognostic value of TP53 gene mutations in myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia treated with azacitidine. Leuk Res. 2014;38(7):751–5. doi: 10.1016/j.leukres.2014.03.012.
  27. Calvo X, Nomdedeu M, Navarro A, et al. High levels of global DNA methylation are an independent adverse prognostic factor in a series of 90 patients with de novo myelodysplastic syndrome. Leuk Res. 2014;38(8):874–81. doi: 10.1016/j.leukres.2014.04.015.
  28. Poloni A, Maurizi G, Mattiucci D, et al. Azacitidine treatment in high risk myelodysplastic patients in complete haematological remission reverts mesenchymal stem cells to a normal phenotype. Blood. 2014;124(21): Abstract 1904.
  29. Hasserjian RP, Campigotto F, Klepeis V, et al. De novo acute myeloid leukemia with 20–29% blasts is less aggressive than acute myeloid leukemia with ³30% blasts in older adults: a Bone Marrow Pathology Group study. Am J Hematol. 2014;89(11):e193–9. doi: 10.1002/ajh.23808.
  30. Voso MT, Breccia M, Lunghi M, et al. Rapid loss of response after withdrawal of treatment with azacitidine: a case series in patients with higher-risk myelodysplastic syndromes or chronic myelomonocytic leukemia. Eur J Haematol. 2013;90(4):345–8. doi: 10.1111/ejh.12079.
  31. Nazha A, Sekeres MA, Garcia-Manero G, et al. Outcomes of patients with myelodysplastic syndromes who achieve stable disease after treatment with hypomethylating agents. Blood. 2014;124(21): Abstract 3273.