Прогностическое значение генетических маркеров в оценке эффективности индукционной терапии, включающей аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, у больных множественной миеломой

Е.Л. Назарова, Н.В. Минаева, М.Н. Хоробрых, Э.Е. Сухорукова, В.И. Шардаков, И.В. Парамонов, Н.А. Зорина

ФГБУН «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови ФМБА», Красноармейская ул., д. 72, Киров, Российская Федерация, 610027

Для переписки: Елена Львовна Назарова, канд. мед. наук, Красноармейская ул., д. 72, Киров, Российская Федерация, 610027; e-mail: nazarova@niigpk.ru

Для цитирования: Назарова Е.Л., Минаева Н.В., Хоробрых М.Н. и др. Прогностическое значение генетических маркеров в оценке эффективности индукционной терапии, включающей аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, у больных множественной миеломой. Клиническая онкогематология. 2018;11(1):54-69.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-54-69


РЕФЕРАТ

Цель. Установить значение полиморфизма генов иммунного ответа в оценке результатов лечения больных множественной миеломой (ММ) с использованием высокодозной химиотерапии (ВДХТ) и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК).

Методы. В исследование включено 20 больных ММ: 8 мужчин и 12 женщин с медианой возраста 51,5 года (диапазон 32–67 лет). Клинико-лабораторное обследование проводилось до начала режима кондиционирования высокими дозами мелфалана (200 мг/м2). В соответствии с достигнутым противоопухолевым ответом на индукционную терапию выделено три группы больных: 1-я — с частичной ремиссией (= 7); 2-я — с очень хорошей частичной ремиссией (= 9); 3-я — с полной ремиссией (= 4). Генотипирование 20 полиморфных локусов 14 генов иммунного ответа выполняли методом ПЦР.

Результаты. Группу пациентов с очень хорошей частичной ремиссией отличало от группы пациентов с полным ответом на индукционную терапию отсутствие мутантных гомозигот АА гена IL10 в полиморфном локусе G-1082A, а от группы с частичным ответом на индукционную терапию — мутантных гомозигот ТТ гена TLR6 (Ser249Pro). У пациентов с более выраженным мукозитом (II–III) в отличие от больных с мукозитом более легкой степени тяжести (0–I) характеризовали недостаток мутантных гомозигот СС гена IL1β в позиции G-1473C и меньшее число носителей гетеро- и гомозиготных гаплотипов (CT+TT) гена IL10 с мутантным аллелем T в точке мутации C-819T. При многофакторном анализе генетическим маркером, статистически значимо влияющим на показатели общей выживаемости у больных ММ после ВДХТ и аутоТГСК, является полиморфный статус генов IL10 (G-1082A), TNF (G-308A), TLR4 (Thr399Ile) и TLR9 в полиморфных локусах Т-1237С и А2848. На показатели выживаемости без прогрессирования дополнительно воздействовал мутационный статус генов IL1β (T-511C), IL2 (T-330G), IL6 (C-174G), CD14 (C-159T), TLR3 (Phe421Leu) и TLR4 (Asp299Gly).

Заключение. Полученные нами данные свидетельствуют о взаимосвязи 14 полиморфизмов 10 генов иммунного ответа с непосредственными результатами индукционной терапии, а также со степенью тяжести мукозита в ранний посттрансплантационный периоде, показателями общей и выживаемости без прогрессирования у больных ММ. Небольшой объем выборки требует дальнейших исследований для подтверждения выявленных тенденций. Предложенная гипотеза о влиянии полиморфизма генов иммунного ответа на прогноз заболевания может служить важным звеном при формировании индивидуализированных подходов к терапии ММ.

Ключевые слова: множественная миелома, полиморфизм генов, иммунный ответ, цитокины, Toll-подобные рецепторы, высокодозная химиотерапия, аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Получено: 18 августа 2017 г.

Принято в печать: 7 ноября 2017 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Martino A, Buda G, Maggini V, et al. Could age modify the effect of genetic variants in IL6 and TNF-α genes in multiple myeloma? Leukemia Res. 2012;36(5):594–7. doi: 10.1016/j.leukres.2012.02.009.
  2. Ludwig H, Durie BGM, Bolejack V, et al. Myeloma in patients younger than age 50 years presents with more favorable features and shows better survival: an analysis of 10 549 patients from the International Myeloma Working Group. Blood. 2008;111(8):4039–47. doi: 10.1182/blood-2007-03-081018.
  3. Harsini S, Beigy M, Akhavan-Sabbagh M, et al. Toll-like receptors in lymphoid malignancies: double-edged sword. Crit Rev Oncol Hematol. 2014;89(2):262–83. doi: 10.1016/j.critrevonc.2013.08.010.
  4. Morgan GJ, Walker BA, Davies FE. The genetic architecture of multiple myeloma. Nat Rev Cancer. 2012;12(5):335–48. doi: 10.1038/nrc3257.
  5. Walker BA, Boyle EM, Wardell CP, et al. Mutational spectrum, copy number changes, and outcome: results of a sequencing study of patients with newly diagnosed myeloma. J Clin Oncol. 2015;33(33):3911–20. doi: 10.1200/JCO.2014.59.1503.
  6. Boyd KD, Ross FM, Chiecchio L, et al. A novel prognostic model in myeloma based on cosegregating adverse FISH lesions and the ISS: analysis of patients treated in the MRC Myeloma IX trial. Leukemia. 2012;26(2):349–55. doi: 10.1038/leu.2011.204.
  7. Avet-Loiseau H, Durie BG, Cavo M, et al. Combining fluorescent in situ hybridization data with ISS staging improves risk assessment in myeloma: an International Myeloma Working Group collaborative project. Leukemia. 2013;27(3):711–7. doi: 10.1038/leu.2012.282.
  8. Klein U, Jauch A, Hielscher T, et al. Chromosomal aberrations +1q21 and del(17p13) predict survival in patients with recurrent multiple myeloma treated with lenalidomide and dexamethasone. Cancer. 2011;117(10):2136–44. doi: 10.1002/cncr.25775.
  9. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014;15(12):e538–48. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70442-5.
  10. Walker BA, Wardell CP, Johnson DC, et al. Characterization of IGH locus breakpoints in multiple myeloma indicates a subset of translocations appear to occur in pregerminal center B cells. Blood. 2013;121(17):3413–9. doi: 10.1182/blood-2012-12-471888.
  11. Ross FM, Avet-Loiseau H, Ameye G, et al. Report from the European Myeloma Network on interphase FISH in multiple myeloma and related disorders. Haematologica. 2012;97(8):1272–7. doi: 10.3324/haematol.2011.056176.
  12. Avet-Loiseau H, Attal M, Moreau P, et al. Genetic abnormalities and survival in multiple myeloma: the experience of the Intergroupe Francophone du Myelome. Blood. 2007;109(8):3489–95. doi: 10.1182/blood-2006-08-040410.
  13. Avet-Loiseau H, Li C, Magrangeas F, et al. Prognostic significance of copy-number alterations in multiple myeloma. J Clin Oncol. 2009;27(27):4585–90. doi: 10.1200/JCO.2008.20.6136.
  14. Fonseca R, Blood E, Rue M, et al. Clinical and biologic implications of recurrent genomic aberrations in myeloma. Blood. 2003;101(11):4569–75. doi: 10.1182/blood-2002-10-3017.
  15. Walker BA, Wardell CP, Brioli A, et al. Translocations at 8q24 juxtapose MYC with genes that harbor superenhancers resulting in overexpression and poor prognosis in myeloma patients. Blood Cancer J. 2014;4(3):e191. doi: 10.1038/bcj.2014.13.
  16. Walker BA, Wardell CP, Murison A, et al. APOBEC family mutational signatures are associated with poor prognosis translocations in multiple myeloma. Nat Commun. 2015;6:6997. doi: 10.1038/ncomms7997.
  17. Jenner MW, Leone PE, Walker BA, et al. Gene mapping and expression analysis of 16q loss of heterozygosity identifies WWOX and CYLD as being important in determining clinical outcome in multiple myeloma. Blood. 2007;110(9):3291–300. doi: 10.1182/blood-2007-02-075069.
  18. Landgren O, Weiss BM. Patterns of monoclonal gammopathy of undetermined significance and multiple myeloma in various ethnic/racial groups: support for genetic factors in pathogenesis. Leukemia. 2009;23(10):1691–7. doi: 10.1038/leu.2009.134.
  19. Lauta VM. A review of the cytokine network in multiple myeloma: diagnostic, prognostic, and therapeutic implications. Cancer. 2003;97(10):2440–52. doi: 10.1002/cncr.11072.
  20. Noren E, Verma D, Soderkvist P, et al. Single nucleotide polymorphisms in MORC4, CD14, and TLR4 are related to outcome of allogeneic stem cell transplantation. Ann Transplant. 2016;21:56–67. doi: 10.12659/AOT.895389.
  21. Sivula J, Cordova ZM, Tuimala J, et al. Toll-like receptor gene polymorphisms confer susceptibility to graft-versus-host disease in allogenic hematopoietic stem cell transplantation. Scand J Immunol. 2012;76(3):336–41. doi: 10.1111/j.1365-3083.2012.02737.x.
  22. Elmaagacli AH, Koldehoff M, Hindahl H, et al. Mutations in innate immune system NOD2/CARD 15 and TLR-4 (Thr399Ile) genes influence the risk for severe acute graft-versus-host disease in patients who underwent an allogeneic transplantation. Transplantation. 2006;81(2):247–54. doi: 10.1097/01.tp.0000188671.94646.16.
  23. Granell M, Urbano-Ispizua A, Pons A, et al. Common variants in NLRP2 and NLRP3 genes are strong prognostic factors for the outcome of HLA-identical sibling allogeneic stem cell transplantation. Blood. 2008;112(10):4337–42. doi: 10.1182/blood-2007-12-129247.
  24. Martino A, Sainz J, Buda G, et al. Genetics and molecular epidemiology of multiple myeloma: the rationale for the IMMEnSE consortium (review). Int J Oncol. 2011;40(3):625–38. doi: 10.3892/ijo.2011.1284.
  25. Назарова Е.Л., Демьянова В.Т., Шардаков В.И. и др. Ассоциации полиморфизма ряда генов врожденного иммунитета с риском развития множественной миеломы и хронического лимфолейкоза. Гематология и трансфузиология. 2016;61(4):183–9. doi: 10.18821/0234-5730/2016-61-4-183-189. [Nazarova EL, Demyanova VT, Shardakov VI, et al. Associations of polymorphism in several innate immunity genes with the risk of the development of chronic lymphoproliferative diseases. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(4):183–9. doi: 10.18821/0234-5730/2016-61-4-183-189. (In Russ)]
  26. Forrest MS, Skibola CF, Lightfoot TJ, et al. Polymorphisms in innate immunity genes and risk of non-Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2006;134(2):180–3. doi: 10.1111/j.1365-2141.2006.06141.x.
  27. Vangsted A, Klausen TW, Vogel U. Genetic variations in multiple myeloma I: effect on risk of multiple myeloma. Eur J Haematol. 2012;88(1):8–30. doi: 10.1111/j.1600-0609.2011.01700.x.
  28. Rozkova D, Novotna L, Pytlik R, et al. Toll-like receptors on B-CLL cells: expression and functional consequences of their stimulation. Int J Cancer. 2010;126(5):1132–43. doi: 10.1002/ijc.24832.
  29. Charlson ME, Pompei P, Ales KL, McKenzie CR. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chron Dis. 1987;40(5):373–83. doi: 10.1016/0021-9681(87)90171-8.
  30. National Center for Biotechnology Information. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ (accessed 20.12.2017).
  31. National Human Genome Research Institute. Available from: https://www.genome.gov/ (accessed 20.12.2017).
  32. Coleman EA, Lee JY, Erickson SW, et al. GWAS of 972 autologous stem cell recipients with multiple myeloma identifies 11 genetic variants associated with chemotherapy-induced oral mucositis. Support Care Cancer. 2015;23(3):841–9. doi: 10.1007/s00520-014-2406-x.
  33. Barlogie B, Gale RP. Multiple myeloma and chronic lymphocytic leukemia: parallels and contrasts. Am J Med. 1992;93(4):443–50. doi: 10.1016/0002-9343(92)90176-c.
  34. Dumontet C, Landi S, Reiman T, et al. Genetic polymorphisms associated with outcome in multiple myeloma patients receiving high-dose melphalan. Bone Marrow Transplant. 2010;45(8):1316–24. doi: 10.1038/bmt.2009.335.
  35. Shaffer AL, Young RM, Staudt LM. Pathogenesis of human B cell lymphomas. Annu Rev Immunol. 2012;30(1):565–610. doi: 10.1146/annurev-immunol-020711-075027.
  36. Vangsted AJ, Klausen TW, Ruminski W, et al. The polymorphism IL-1beta T-31C is associated with a longer overall survival in patients with multiple myeloma undergoing auto-SCT. Bone Marrow Transplant. 2009;43(7):539–45. doi: 10.1038/bmt.2008.351.
  37. Bolzoni M, Ronchetti D, Storti P, et al. IL21R expressing CD14+CD16+ monocytes expand in multiple myeloma patients leading to increased osteoclasts. Haematologica. 2017;102(4):773–84. doi: 10.3324/haematol.2016.153841.
  38. Gordon S. Pattern recognition receptors: doubling up for the innate immune response. Cell. 2002;111(7):927–30.
  39. Isaza-Correa JM, Liang Z, van den Berg A, et al. Toll-like receptors in the pathogenesis of human B cell malignancies. J Hematol Oncol. 2014;7(1):57–67. doi: 10.1186/s13045-014-0057-5.
  40. Vangsted AJ, Klausen TW, Abildgaard N, et al. Single nucleotide polymorphisms in the promoter region of the IL1B gene influence outcome in multiple myeloma patients treated with high-dose chemotherapy independently of relapse treatment with thalidomide and bortezomib. Ann Hematol. 2011;90(10):1173–81. doi: 10.1007/s00277-011-1194-3.
  41. Chen H, Wilkins LM, Aziz N, et al. Single nucleotide polymorphisms in the human interleukin-1B gene affect transcription according to haplotype context. Hum Mol Genet. 2006;15(4):519–29. doi: 10.1093/hmg/ddi469.
  42. Landvik NE, Hart K, Skaug V, et al. A specific interleukin-1B haplotype correlates with high levels of IL1B mRNA in the lung and increased risk of non-small cell lung cancer. Carcinogenesis. 2009;30(7):1186–92. doi: 10.1093/carcin/bgp122.
  43. Klein B, Zhang XG, Jourdan M, et al. Paracrine rather than autocrine regulation of myeloma-cell growth and differentiation by interleukin-6. Blood. 1989;73(2):517–26.
  44. DuVillard L, Guiguet M, Casasnovas R-O, et al. Diagnostic value of serum IL-6 level in monoclonal gammopathies. Br J Haematol. 1995;89(2):243–9. doi: 10.1111/j.1365-2141.1995.tb08944.x.
  45. Lu ZY, Zhang XG, Rodriguez C, et al. Interleukin-10 is a proliferation factor but not a differentiation factor for human myeloma cells. Blood. 1995;85(9):2521–7.
  46. Gu ZJ, Costes V, Lu ZY, et al. Interleukin-10 is a growth factor for human myeloma cells by induction of an oncostatin M autocrine loop. Blood. 1996;88(10):3972–86.
  47. Urbanska-Rys H, Wierzbowska A, Stepien H, Robak T. Relationship between circulating interleukin-10 (IL-10) with interleukin-6 (IL-6) type cytokines (IL-6), interleukin-11 (IL-11), oncostatin M (OSM) and soluble interleukin-6 (IL-6) receptor (sIL-6R) in patients with multiple myeloma. Eur Cytokine Netw 2000;11(3):443–51.
  48. Mazur G, Bogunia-Kubik K, Wrobel T, et al. IL-6 and IL-10 promoter gene polymorphisms do not associate with the susceptibility for multiple myeloma. Immunol Lett. 2005;96(2):241–6. doi: 10.1016/j.imlet.2004.08.015.
  49. Duch CR, Figueiredo MS, Ribas C, et al. Analysis of polymorphism at site -174 G/C of interleukin-6 promoter region in multiple myeloma. Braz J Med Biol Res. 2007;40(2):265–7. doi: 10.1590/s0100-879х2006005000067.
  50. Chakraborty B, Vishnoi G, Gowda SH, Goswami B. Interleukin-6 gene-174 G/C promoter polymorphism and its association with clinical profile of patients with multiple myeloma. Asia Pac J Clin Oncol. 2014;13(5):е402–7. doi: 10.1111/ajco.12290.
  51. Ito T, Ando H, Suzuki T, et al. Identification of a primary target of thalidomide teratogenicity. Science. 2010;327(5971):1345–50. doi: 10.1126/science.1177319.
  52. Huang SY, Lin CW, Lin HH, et al. Expression of cereblon protein assessed by immunohistochemical staining in myeloma cells is associated with superior response of thalidomide- and lenalidomide-based treatment, but not bortezomib-based treatment, in patients with multiple myeloma. Ann Hematol. 2014;93(8):1371–80. doi: 10.1007/s00277-014-2063-7.
  53. Kronke J, Udeshi ND, Narla A, et al. Lenalidomide causes selective degradation of IKZF1 and IKZF3 in multiple myeloma cells. Science. 2014;343(6168):301–5. doi: 10.1126/science.1244851.
  54. Shaffer AL, Emre NC, Lamy L, et al. IRF4 addiction in multiple myeloma. Nature. 2008;454(7201):226–31. doi: 10.1038/nature07064.
  55. Lund J. Clinical studies in multiple myeloma [thesis for doctoral degree]. Karolinska Institutet; 2016.
  56. Kekik C, Besisik S, Savran Oguz F, et al. Determination of cytokine gene polymorphisms in Turkish patients with multiple myeloma. Adv Mol Med. 2007;3(4):189–95. doi: 10.2399/amm.07.189.
  57. Chan KF, Siegel MR, Lenardo JM. Signaling by the TNF receptor superfamily and T cell homeostasis. Immunity. 2000;13(4):419–22. doi: 10.1016/s1074-7613(00)00041-8.
  58. Richardson P, Hideshima T, Anderson K. Thalidomide: emerging role in cancer medicine. Annu Rev Med. 2002;53(1):629–57. doi: 10.1146/annurev.med.53.082901.104043.
  59. Sawamura M, Murakami H, Tsuchiya J. Tumor necrosis factor-alpha and interleukin 4 in myeloma cell precursor differentiation. Leuk Lymphoma. 1996;21(1–2):31–6. doi: 10.3109/10428199609067576.
  60. Abildgaard N, Glerup H, Rungby J, et al. Biochemical markers of bone metabolism reflect osteoclastic and osteoblastic activity in multiple myeloma. Eur J Haematol. 2000;64(2):121–9. doi: 10.1034/j.1600-0609.2000.90074.x.
  61. Turk BE, Jiang H, Liu JO. Binding of thalidomide to alpha1-acid glycoprotein may be involved in its inhibition of tumor necrosis factor alpha production. Proc Natl Acad Sci. 1996;93(15):7552–6. doi: 10.1073/pnas.93.15.7552.
  62. Sampaio EP, Hernandez MO, Carvalho DS, Sarno EN. Management of erythema nodosum leprosum by thalidomide: thalidomide analogues inhibit M. leprae-induced TNF alpha production in vitro. Biomed Pharmacother. 2002;56(1):13–9. doi: 10.1016/s0753-3322(01)00147-0.
  63. Neben K, Mytilineos J, Moehler TM, et al. Polymorphisms of the tumor necrosis factor-alpha gene promoter predict for outcome after thalidomide therapy in relapsed and refractory multiple myeloma. Blood. 2002;100(6):2263–5.
  64. Li C, Wang G, Gao Y, et al. TNF-alpha gene promoter –238 G>A and –308 G>A polymorphisms alter risk of psoriasis vulgaris: a meta-analysis. J Invest Dermatol. 2007;127(8):1886–92. doi: 10.1038/sj.jid.5700822.
  65. Wilson AG, di Giovine FS, Blakemore AI, Duff GW. Single base polymorphism in the human tumour necrosis factor alpha (TNF alpha) gene detectable by NcoI restriction of PCR product. Hum Mol Genet. 1992;1(5):353. doi: 10.1093/hmg/1.5.353.
  66. Pociot F, D’Alfonso S, Compasso S, et al. Functional analysis of a new polymorphism in the human TNF alpha gene promoter. Scand J Immunol. 1995;42(4):501–4. doi: 10.1111/j.1365-3083.1995.tb03686.x.
  67. Morgan GJ, Adamson PJ, Mensah FK, et al. Haplotypes in the tumour necrosis factor region and myeloma. Br J Haematol. 2005;129(3):358–65. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05467.x.
  68. Brown EE, Lan Q, Zheng T, et al. Common variants in genes that mediate immunity and risk of multiple myeloma. Int J Cancer. 2007;120(12):2715–22. doi: 10.1002/ijc.22618.
  69. Kadar K, Kovacs M, Karadi I, et al. Polymorphisms of TNF-alpha and LT-alpha genes in multiple myeloma. Leuk Res. 2008;32(10):1499–504. doi: 10.1016/j.leukres.2008.03.001.
  70. Davies FE, Rollinson SJ, Rawstron AC, et al. High-producer haplotypes of tumor necrosis factor alpha and lymphotoxin alpha are associated with an increased risk of myeloma and have an improved progression-free survival after treatment. J Clin Oncol. 2000;18(15):2843–51. doi: 10.1200/JCO.2000.18.15.2843.
  71. Zheng C, Huang DR, Bergenbrant S, et al. Interleukin 6, tumour necrosis factor alpha, interleukin 1beta and interleukin 1 receptor antagonist promoter or coding gene polymorphisms in multiple myeloma. Br J Haematol. 2000;109(1):39–45. doi: 10.1046/j.1365-2141.2000.01963.x.
  72. Якупова Э.В., Гринчук О.В., Калимуллина Д.Х. и др. Молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов интерлейкина 6 и фактора некроза опухолей альфа у больных множественной миеломой. Молекулярная биология. 2003;37(3):420–4. [Yakupova EV, Grinchuk OV, Kalimullina DKh, et al. Molecular genetic analysis of the interleukin 6 and tumor necrosis factor alpha gene polymorphisms in multiple myeloma. Molekulyarnaya biologiya. 2003;37(3):420–4. (In Russ)]
  73. Du J, Yuan Z, Zhang C, et al. Role of the TNF-α promoter polymorphisms for development of multiple myeloma and clinical outcome in thalidomide plus dexamethasone. Leuk Res. 2010;34(11):1453–8. doi: 10.1016/j.leukres.2010.01.011.
  74. Goyert SM, Ferrero E, Rettig WJ, et al. The CD14 monocyte differentiation antigen maps to a region encoding growth factors and receptors. Science. 1988;239(4839):497–500. doi: 10.1126/science.2448876.
  75. Fearns C, Kravchenko VV, Ulevitch RJ, Loskutoff DJ. Murine CD14 gene expression in vivo: extramyeloid synthesis and regulation by lipopolysaccharide. J Exp Med. 1995;181(3):857–66. doi: 10.1084/jem.181.3.857.
  76. Haziot A, Chen S, Ferrero E, et al. The monocyte differentiation antigen, CD14, is anchored to the cell membrane by a phosphatidylinositol linkage. J Immunol. 1988;141(2):547–52.
  77. Bazil V, Baudys M, Hilgert I, et al. Structural relationship between the soluble and membrane-bound forms of human monocyte surface glycoprotein CD14. Mol Immunol. 1989;26(7):657–62. doi: 10.1016/0161-5890(89)90048-5.
  78. Pugin J, Heumann ID, Tomasz A, et al. CD14 is a pattern recognition receptor. Immunity. 1994;1(6):509–16. doi: 10.1016/1074-7613(94)90093-0.
  79. Hoshino K, Takeuchi O, Kawai T, et al. Cutting edge: Toll-like receptor 4 (TLR4)-deficient mice are hyporesponsive to lipopolysaccharide: evidence for TLR4 as the Lps gene product. J Immunol. 1999;162(7):3749–52.
  80. Ostuni R, Zanoni I, Granucci F. Deciphering the complexity of Toll-like receptor signaling. Cell Mol Life Sci. 2010;67(24):4109–34. doi: 10.1007/s00018-010-0464-x.
  81. Wright SD, Ramos RA, Tobias PS, et al. CD14, a receptor for complexes of lipopolysaccharide (LPS) and LPS binding protein. Science. 1990;249(4975):1431–3. doi: 10.1126/science.1698311.
  82. da Silveira Cruz-Machado S, Carvalho-Sousa CE, Tamura EK, et al. TLR4 and CD14 receptors expressed in rat pineal gland trigger NFKB pathway. J Pineal Res. 2010;49(2):183–92. doi: 10.1111/j.1600-079x.2010.00785.x.
  83. Kielian TL, Blecha F. CD14 and other recognition molecules for lipopolysaccharide: a review. Immunopharmacology. 1995;29(3):187–205. doi: 10.1016/0162-3109(95)00003-c.
  84. Holmgren C, Esplin MS, Hamblin S, et al. Evaluation of the use of anti-TNF-alpha in an LPS-induced murine model. J Reprod Immunol. 2008;78(2):134–9. doi: 10.1016/j.jri.2007.11.003.
  85. Sawa Y, Ueki T, Hata M, et al. LPS-induced IL-6, IL-8, VCAM-1, and ICAM-1 expression in human lymphatic endothelium. J Histochem Cytochem. 2008;56(2):97–109. doi: 10.1369/jhc.7a7299.2007.
  86. Zhou H, Andonegui G, Wong CH, Kubes P. Role of endothelial TLR4 for neutrophil recruitment into central nervous system microvessels in systemic inflammation. J Immunol. 2009;183(8):5244–50. doi: 10.4049/jimmunol.0901309.
  87. Kanatani Y, Kasukabe T, Okabe-Kado J, et al. Role of CD14 expression in the differentiation-apoptosis switch in human monocytic leukemia cells treated with 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 or dexamethasone in the presence of transforming growth factor beta1. Cell Growth Differ. 1999;10(10):705–12.
  88. Seiffert M, Schulz A, Ohl S, et al. Soluble CD14 is a novel monocyte-derived survival factor for chronic lymphocytic leukemia cells, which is induced by CLL cells in vitro and present at abnormally high levels in vivo. Blood. 2010;116(20):4223–30. doi: 10.1182/blood-2010-05-284505.
  89. Baldini M, Lohman IC, Halonen M, et al. A Polymorphism* in the 50′ flanking region of the CD14 gene is associated with circulating soluble CD14 levels and with total serum immunoglobulin E. Am J Respir Cell Mol Biol. 1999;20(5):976–83. doi: 10.1165/ajrcmb.20.5.3494.
  90. LeVan TD, Bloom JW, Bailey TJ, et al. A common single nucleotide polymorphism in the CD14 promoter decreases the affinity of Sp protein binding and enhances transcriptional activity. J Immunol. 2001;167(10):5838–44. doi: 10.4049/jimmunol.167.10.5838.
  91. Hubacek JA, Rothe G, Pitha J, et al. C(-260)-> T polymorphism in the promoter of the CD14 monocyte receptor gene as a risk factor for myocardial infarction. Circulation. 1999;99(25):3218–20. doi: 10.1161/01.cir.99.25.3218.
  92. Thakur KK, Bolshette NB, Trandafir C, et al. Role of toll-like receptors in multiple myeloma and recent advances. Exp Hematol. 2014;43(3):158–67. doi: 10.1016/j.exphem.2014.11.003.
  93. Ellyard JI, Simson L, Parish CR. Th2-mediated anti-tumour immunity: friend or foe? Tissue Antigens. 2007;70(1):1–11. doi: 10.1111/j.1399-0039.2007.00869.x.
  94. Wyllie DH, Kiss-Toth E, Visintin A, et al. Evidence for an accessory protein function for Toll-like receptor 1 in anti-bacterial responses. J Immunol. 2000;165(12):7125–32. doi: 10.4049/jimmunol.165.12.7125.
  95. Abdi J, Mutis T, Garssen J, Redegeld F. Characterization of the Toll-like receptor expression profile in human multiple myeloma cells. PLoS One. 2013;8(4):e60671. doi: 10.1371/journal.pone.0060671.
  96. Bao H, Lu P, Li Y, et al. Triggering of toll-like receptor-4 in human multiple myeloma cells promotes proliferation and alters cell responses to immune and chemotherapy drug attack. Cancer Biol Ther. 2011;11(1):58–67. doi: 10.4161/cbt.11.1.13878.
  97. Ramaiah SK, Gunthner R, Lech M, Anders HJ. Toll-like receptor and accessory molecule mRNA expression in humans and mice as well as in murine autoimmunity, transient inflammation, and progressive fibrosis. Int J Mol Sci. 2013;14(7):13213–30. doi: 10.3390/ijms140713213.
  98. Balkwill F, Mantovani A. Inflammation and cancer: back to Virchow? Lancet. 2001;357(9255):539–45. doi: 10.1016/S0140-6736(00)04046-0.
  99. Dorner M, Brandt S, Tinguely M, et al. Plasma cell toll-like receptor (TLR) expression differs from that of B cells, and plasma cell TLR triggering enhances immunoglobulin production. Immunology. 2009;128(4):573–9. doi: 10.1111/j.1365-2567.2009.03143.x.
  100. Brown LM, Gridley G, Check D, Landgren O. Risk of multiple myeloma and monoclonal gammopathy of undetermined significance among white and black male United States veterans with prior autoimmune, infectious, inflammatory, and allergic disorders. Blood. 2008;111(7):3388–94. doi: 10.1182/blood-2007-10-121285.
  101. Landgren O, Rapkin JS, Mellemkjaer L, et al. Respiratory tract infections in the pathway to multiple myeloma: a population-based study in Scandinavia. Haematologica. 2006;91(12):1697–700.
  102. Huang B, Zhao J, Unkeless JC, et al. TLR signaling by tumor and immune cells: a double-edged sword. Oncogene. 2008;27(2):218–24. doi: 10.1038/sj.onc.1210904.
  103. Rakoff-Nahoum S, Medzhitov R. Toll-like receptors and cancer. Nat Rev Cancer. 2009;9(1):57–63. doi: 10.1038/nrc2541.
  104. Chiron D, Bekeredjian-Ding I, Pellat-Deceunynck C, et al. Toll-like receptors: lessons to learn from normal and malignant human B cells. Blood. 2008;112(6):2205–13. doi: 10.1182/blood-2008-02-140673.
  105. Chiron D, Jego G, Pellat-Deuceunynck C. Toll-like receptors: expression and involvement in multiple myeloma. Leuk Res. 2010;34(12):1545–50. doi: 10.1016/j.leukres.2010.06.002.
  106. Manier S, Sacco A, Leleu X, et al. Bone marrow microenvironment in multiple myeloma progression. J Biomed Biotechnol. 2012;2012:1–5. doi: 10.1155/2012/157496.
  107. Bohnhorst J, Rasmussen T, Moen SH, et al. Toll-like receptors mediate proliferation and survival of multiple myeloma cells. Leukemia. 2006;20(6):1138–44. doi: 10.1038/sj.leu.2404225.
  108. Xu Y, Zhao Y, Huang H, et al. Expression and function of toll-like receptors in multiple myeloma patients: toll-like receptor ligands promote multiple myeloma cell growth and survival via activation of nuclear factor-κB. Br J Haematol. 2010;150(5):543–53. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08284.x.
  109. Hajishengallis G. Toll gates to periodontal host modulation and vaccine therapy. Periodontol 2000. 2009;51(1):181–207. doi: 10.1111/j.1600-0757.2009.00304.x.
  110. Щебляков Д.В., Логунов Д.Ю., Тухватулин А.И. и др. Тoлл-подобные рецепторы (TLR) и их значение в опухолевой прогрессии Acta Naturae. 2010;2(3):21–9.[Shcheblyakov DV, Logunov DY, Tukhvatulin AI, et al. Toll-like receptors (TLRs): the role in tumor progression. Acta Naturae. 2010;2(3):21–9. (In Russ)]
  111. Jego G, Bataille R, Geffroy-Luseau A, et al. Pathogen-associated molecular patterns are growth and survival factors for human myeloma cells through Toll-like receptors. Leukemia. 2006;20(6):1130–7. doi: 10.1038/sj.leu.2404226.
  112. Clark AD, Shetty A, Soutar R. Renal failure and multiple myeloma: pathogenesis and treatment of renal failure and management of underlying myeloma. Blood Rev. 1999;13(2):79–90. doi: 10.1016/s0268-960x(99)90014-0.
  113. Wolska A, Lech-Maranda E, Robak T. Toll-like receptors and their role in hematologic malignancies. Curr Mol Med. 2009;9(3):324–35. doi: 10.2174/156652409787847182.
  114. Blade J, Kyle RA, Greipp PR. Presenting features and prognosis in 72 patients with multiple myeloma who were younger than 40 years. Br J Haematol. 2003;93(2):345–51. doi: 10.1046/j.1365-2141.1996.5191061.x.
  115. Griniute R, Bumblyte IA. Clinical and laboratory features and prognostic implications in myeloma with and without renal impairment. Medicina (Kaunas). 2003;39(Suppl 1):41–7.
  116. Schroder NW, Schumann RR. Single nucleotide polymorphisms of Toll-like receptors and susceptibility to infectious disease. Lancet Infect Dis. 2005;5(3):156–64. doi: 10.1016/S1473-3099(05)01308-3.
  117. Arbour NC, Lorenz E, Schutte BC, et al. TLR4 mutations are associated with endotoxin hyporesponsiveness in humans. Nat Genet. 2000;25(2):187–91. doi: 10.1038/76048.
  118. Lorenz E, Mira JP, Frees KL, Schwartz DA. Relevance of mutations in the TLR4 receptor in patients with Gram-negative septic shock. Arch Intern Med. 2002;162(9):1028–32. doi: 10.1001/archinte.162.9.1028.
  119. Netea MG, Wijmenga C, O’Neill LAJ. Genetic variation in Toll-like receptors and disease susceptibility. Nat Immunol. 2012;13(6):535–42. doi: 10.1038/ni.2284.
  120. Saini M, Das DK, Dhara A, Gupta PK. Recent developments in patents targeting Toll-like receptor genes. Recent Pat DNA Gene Seq. 2007;1(3):227–39. doi: 10.2174/187221507782360263.
  121. Noreen M, Arshad M. Association of TLR1, TLR2, TLR4, TLR6, and TIRAP polymorphisms with disease susceptibility. Immunol Res. 2015;62(2):234–52. doi: 10.1007/s12026-015-8640-6.
  122. Goutaki M, Haidopoulou K, Pappa S, et al. The role of TLR4 and CD14 polymorphisms in the pathogenesis of respiratory syncytial virus bronchiolitis in Greek infants. Int J Immunopathol Pharmacol. 2014;27(4):563–72. doi: 10.1177/039463201402700412.
  123. Apetoh L, Ghiringhelli F, Tesniere A, et al. The interaction between HMGB1 and TLR4 dictates the outcome of anticancer chemotherapy and radiotherapy. Immunol Rev. 2007;220(1):47–59. doi: 10.1111/j.1600-065X.2007.00573.x.
  124. Bagratuni T, Terpos E, Eleutherakis-Papaiakovou E, et al. TLR4/TIRAP polymorphisms are associated with progression and survival of patients with symptomatic myeloma. Br J Haematol. 2016;172(1):44–7. doi: 10.1111/bjh.13786.
  125. Awasthi S. Toll-like receptor-4 modulation for cancer immunotherapy. Front Immunol. 2014;5:328. doi: 10.3389/fimmu. 2014.00328.
  126. Zhang K, Zhou B, Wang Y, et al. The TLR4 gene polymorphisms and susceptibility to cancer: a systematic review and meta-analysis. Eur J Cancer. 2013;49(4):946–54. doi: 10.1016/j.ejca.2012.09.022.
  127. Takeda K, Kaisho T, Akira S. Toll-like receptors. Annu Rev Immunol. 2003;21(1):335–76. doi: 10.1146/annurev.immunol.21.120601.141126.
  128. He J-F, Jia W-H, Fan Q, et al. Genetic polymorphisms of TLR3 are associated with nasopharyngeal carcinoma risk in Cantonese population. BMC Cancer. 2007;7(1):194. doi: 10.1186/1471-2407-7-194.
  129. Gomaz A, Pavelic J, Matijevic Glavan T. The polymorphisms in Toll-like receptor genes and cancer risk. Periodicum Biologorum. 2012;114(4):461–9.
  130. Wang BG, Yi DH, Liu YF. TLR3 gene polymorphisms in cancer: a systematic review and meta-analysis. Chinese J Cancer. 2015;34(6):272–84. doi: 10.1186/s40880-015-0020-z.
  131. Castrof A, Forsti A, Buch S, et al. TLR-3 polymorphism is an independent prognostic marker for stage II colorectal cancer. Eur J Cancer. 2011;47(8):1203–10. doi: 10.1016/j.ejca.2010.12.011.
  132. Singh V, Srivastava N, Kapoor R, Mittal RD. Single-nucleotide polymorphisms in genes encoding Toll-like receptor-2, -3, -4, and -9 in a case-control study with bladder cancer susceptibility in a North Indian population. Arch Med Res. 2013;44(1):54–61. doi: 10.1016/j.arcmed.2012.10.008.
  133. Mandal RK, George GP, Mittal RD. Association of Toll-like receptor (TLR) 2, 3 and 9 genes polymorphism with prostate cancer risk in North Indian population. Mol Biol Rep. 2012;39(7):7263–9. doi: 10.1007/s11033-012-1556-5.
  134. Pandey S, Mittal B, Srivastava M, et al. Evaluation of Toll-like receptors 3 (c.1377C/T) and 9 (G2848A) gene polymorphisms in cervical cancer susceptibility. Mol Biol Rep. 2011;38(7):4715–21. doi: 10.1007/s11033-010-0607-z.
  135. Etokebe GE, Knezevic J, Petricevic B, et al. Single-nucleotide polymorphisms in genes encoding toll-like receptor-2, -3, -4, and -9 in case-control study with breast cancer. Genet Test Mol Biomarkers. 2009;13(6):729–34. doi: 10.1089/gtmb.2009.0045.
  136. Li G, Zheng Z. Toll-like receptor 3 genetic variants and susceptibility to hepatocellular carcinoma and HBV-related hepatocellular carcinoma. Tumour Biol. 2013;34(3):1589–94. doi: 10.1007/s13277-013-0689-z.
  137. Elmaagacli AH, Koldehoff M, Beelen DW. Improved outcome of hematopoietic SCT in patients with homozygous gene variant of Toll-like receptor 9. Bone Marrow Transplant. 2009;44(5):295–302. doi: 10.1038/bmt.2009.32.
  138. Lin MT, Storer B, Martin PJ, et al. Relation of an interleukin-10 promotor polymorphism to graft-versus-host disease and survival after hematopoietic cell transplantation. N Engl J Med. 2003;349(23):2201–10. doi: 10.1056/NEJMoa022060.
  139. Elmaagacli AH, Koldehoff M, Steckel NK, et al. Cytochrome P450 2C19 loss-of function polymorphism is associated with an increased treatment-related mortality in patients undergoing allogeneic transplantation. Bone Marrow Transplant. 2007;40(7):659–64. doi: 10.1038/sj.bmt.1705786.
  140. Elmaagacli AH, Koldehoff M, Landt O, Beelen DW. Relation of an Interleukin-23 Receptor gene polymorphism to Graft-versus-Host Disease after Hematopoietic-Cell Transplantation. Bone Marrow Transplant. 2008;41(9):821–6. doi: 10.1038/sj.bmt.1705980.
  141. Rybka J, Gebura K, Wrobel T, et al. Variations in genes involved in regulation of the nuclear factor-κB pathway and the risk of acute myeloid leukaemia. Int J Immunogenet. 2016;43(2):101–6. doi: 10.1111/iji.12255.

Классификация режимов кондиционирования: исторические предпосылки и современные представления

К.Н. Мелкова, Г.Д. Петрова, Н.В. Горбунова, Т.З. Чернявская, О.П. Трофимова

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Капитолина Николаевна Мелкова, канд. мед. наук, Каширское шоссе, д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; e-mail: frolov63@bk.ru

Для цитирования: Мелкова К.Н., Петрова Г.Д., Горбунова Н.В. и др. Классификация режимов кондиционирования: исторические предпосылки и современные представления. Клиническая онкогематология. 2017;10(4):494–500.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-494-500


РЕФЕРАТ

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток считается сегодня стандартом лечения при многих онкогематологических заболеваниях. Ключевым этапом выполнения любого типа трансплантации является выбор режима кондиционирования. В статье систематизированы режимы кондиционирования с точки зрения миелоаблативности, конкретизированы понятия «аутологичная трансплантация» и «высокодозная химиотерапия с поддержкой гемопоэтическими стволовыми клетками», «аллогенная трансплантация» и «иммунотерапия». Современная унифицированная классификация режимов кондиционирования различной интенсивности может служить важной прогностической составляющей при оценке как рисков, так и эффективности трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Ключевые слова: режимы кондиционирования, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, тотальное терапевтическое облучение, острый лейкоз, лимфома Ходжкина, множественная миелома.

Получено: 29 марта 2017 г.

Принято в печать: 8 июля 2017 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Passweg JR, Baldomero H, Bader P, et al. Hematopoietic SCT in Europe 2013: recent trends in the use of alternative donors showing more haploidentical donors but fewer cord blood transplants. Bone Marrow Transplant. 2015;50(4):476–82. doi: 10.1038/bmt.2014.312.
  2. Мелкова К.Н., Абдусаламов С.Н., Горбунова Н.В. и др. Трансплантация костного мозга при острых лейкозах. Клиническая онкогематология. 2010;3(4):395–9.[Melkova KN, Abdusalamov SN, Gorbunova NV, et al. Bone Marrow Transplantation in Case of Acute Leukemia. Klinicheskaya onkogematologiya. 2010;3(4):395–9. (In Russ)]
  3. Петрова Г.Д., Мелкова К.Н., Чернявская Т.З. и др. Петрова Г.Д., Мелкова К.Н., Чернявская Т.З. и др. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при первично-рефрактерном течении лимфомы Ходжкина: мнимый цугцванг или промежуточный ход? Клиническая онкогематология. 2015;8(3):321–30. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-321-330.[Petrova GD, Melkova KN, Chernyavskaya TZ, et al. Autologous Stem Cell Transplantation in Primary Refractory Hodgkin’s Lymphoma: Supposed Zugzwang or Zwischenzug? Clinical oncohematology. 2015;8(3):321–30. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-321-330. (In Russ)]
  4. Петрова Г.Д., Мелкова К.Н., Чернявская Т.З. и др. Первично-рефрактерное течение лимфомы Ходжкина и аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Результаты одноцентрового проспективного исследования. Российский онкологический журнал. 2015;20(3):4–11.[Petrova GD, Melkova KN, Chernyavskaya TZ, et al. Primary-Refractory Course of Hodgkin’s Lymphoma and Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Results of Single Center Prospective Study. Rossiiskii onkologicheskii zhurnal. 2015;20(3):4–11. (In Russ)]
  5. Петрова Г.Д., Мелкова К.Н., Горбунова Н.В. и др. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток для консолидации ремиссии острого миелобластного лейкоза с факторами неблагоприятного прогноза в дебюте заболевания. Онкогематология. 2016;11(1):52–61. doi: 10.17650/1818-8346-2016-11-1-52-61.[Petrova GD, Melkova KN, Gorbunova NV, et al. Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Remission Consolidation of Acute Myeloblastic Leukemia with Factors of Poor Prognosis in Disease Onset. Oncohematology. 2016;11(1):52–61. doi: 10.17650/1818-8346-2016-11-1-52-61. (In Russ)]
  6. Мелкова К.Н., Петрова Г.Д., Чернявская Т.З. Заготовка гемопоэтических стволовых клеток для проведения аутологичной трансплантации у пациентов с лимфомой Ходжкина неблагоприятного прогноза. Вестник ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина». 2015;26(3):51–6.[Melkova KN, Petrova GD, Chernyavskaya TZ. Hematopoietic Stem Cells Preparation for Autologous Transplantation in Patients with Hodgkin’s Lymphoma of Poor Prognosis. Vestnik FGBNU «RONTs im. N.N. Blokhina». 2015;26(3):51–6. (In Russ)]
  7. Чернявская Т.З., Мелкова К.Н., Горбунова Н.В. и др. Использование стимулированного костного мозга для трансплантации в онкологии. Онкология. 2012;(2, приложение):28–33.[Chernyavskaya TZ, Melkova KN, Gorbunova NV, et al. Usage of Stimulated Bone Marrow for Oncology Transplantation. Onkologiya. 2012;(2 Suppl):28–33. (In Russ)]
  8. Melkova K, Chernyavskaya T, Abdusalamov S, et al. Application of autologous stimulated bone marrow as a source of hematopoietic material for transplantation. Cell Ther Transplant. 2011;3(12):33.
  9. Melkova K, Chernyavskaya T, Abdusalamov S, et al. Using stimulated bone marrow as a source of hematopoietic stem cells for allogenic transplantation. Cell Ther Transplant. 2011;3(12):34.
  10. Мелкова К.Н., Абдусаламов С.Н., Горбунова Н.В. и др. Интенсивная сопроводительная терапия в онкологии и гематологии. Вестник московского онкологического общества. 2011;2:3–4.[Melkova KN, Abdusalamov SN, Gorbunova NV, et al. Intensive Supportive Therapy in Oncology and Hematology. Vestnik moskovskogo onkologicheskogo obshchestva. 2011;2:3–4. (In Russ)]
  11. Мелкова К.Н., Абдусаламов С.Н., Горбунова Н.В. и др. Интенсивная сопроводительная терапия в гематологии. Клиническая онкогематология. 2011;4(1):70–4.[Melkova KN, Abdusalamov SN, Gorbunova NV, et al. Intensive Supportive Therapy in Hematology. Klinicheskaya onkogematologiya. 2011;4(1):70–4. (In Russ)]
  12. Мелкова К.Н. Аллогенная трансплантация костного мозга. Клиническая онкогематология. 2012;5(1):1–12.[Melkova KN. Allogeneic Bone Marrow Transplantation. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(1):1–12. (In Russ)]
  13. Vriesendorp HM. Aims of the conditioning. Exp Hematol. 2003;31(10):844–54. doi: 10.1016/s0301-472x(03)00229-7.
  14. Bacigalupo A, Sormani MP, Lamparelli T, et al. Reducing transplant-related mortality after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica. 2004;89(10):1238–47.
  15. Мелкова К.Н., Горбунова Н.В., Чернявская Т.З. и др. Тотальное облучение организма человека при трансплантации костного мозга. Клиническая онкогематология. 2012;5(2):96–114.[Melkova KN, Gorbunova NV, Chernyavskaya TZ, et al. Total Human Body Irradiation at Bone Marrow Transplantation. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(2):96–114. (In Russ)]
  16.  Gratwohl A, Carreras E. Principles of conditioning. In: Apperley J, Carreras E, Gluckman E, Masszi T, eds. Hematopoietic Stem Cell Transplantation, 6th edition. Genoa: Forum service editore; 2012. pp. 122–37.
  17. Bensinger WI. High-dose preparatory regimens. In: Forman SJ, Negrin RS, Antin JH, eds. Thomas’ Hematopoietic Cell Transplantation, 5th edition. Willey Blackwell; 2016. Vol. 1. pp. 223–31.
  18. Лебеденко И.М., Ратнер Т.Г., Водяник В.В. и др. Проведение тотального облучения пациента перед трансплантацией костного мозга. Радиационная онкология и ядерная медицина. 2012;2:30–6.[Lebedenko IM, Ratner TG, Vodyanik VV, et al. Performance of Total Patient Irradiation before Bone Marrow Transplantation. Radiatsionnaya onkologiya i yadernaya meditsina. 2012;2:30–6. (In Russ)]
  19. Лебеденко И.М., Ратнер Т.Г., Водяник В.В. и др. Техническое и дозиметрическое обеспечение тотального облучения пациента перед трансплантацией костного мозга. Медицинская физика. 2012;3(55):11–9.[Lebedenko IM, Ratner TG, Vodyanik VV, et al. Technical and Radiation-Monitoring Supply of Total Patient Irradiation before Bone Marrow Transplantation. Meditsinskaya fizika. 2012;3(5):11–9. (In Russ)]
  20. Лебеденко И.М., Чернявская Т.З., Ставицкий Р.В. и др. Технический контроль состояния организма и его систем в процессе химио-лучевой терапии и трансплантации костного мозга при острых лейкозах. Медицинская техника. 2014;5:32–7.[Lebedenko IM, Chernyavskaya TZ, Stavitskii RV, et al. Technical Control of Patient’s Body State and Its Systems in Process of Chemoradiotherapy and Bone Marrow Transplantation. Meditsinskaya tekhnika. 2014;5:32–7. (In Russ)]
  21. Storb RF, Champlin R, Riddell SR, et al. Non-myeloablative transplants for malignant disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2001;1:375–91. doi: 10.1182/asheducation-2001.1.375.
  22. Мелкова К.Н., Петрова Г.Д. Материалы 41-го конгресса Европейского общества по трансплантации костного мозга. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):343–52.[Melkova KN, Petrova GD. Materials of 41st Congress of European Society of Bone Marrow Transplantation. Clinical oncohematology. 2015;8(3):343–52. (In Russ)]
  23. Sorror ML, Maris MB, Storer B, et al. Comparing morbidity and mortality of HLA-matched unrelated donor hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative and myeloablative conditioning: influence of pretransplantation comorbidities. Blood. 2004;104(4):961–8. doi: 10.1182/blood-2004-02-0545.
  24. Giralt S, Ballen K, Rizzo D, et al. Reduced-intensity conditioning regimen workshop: defining the dose spectrum. Report of a workshop convened by the center for international blood and marrow transplant research. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(3):367. doi: 10.1016/j.bbmt.2008.12.497.
  25. Khouri I, Giralt S, Champlin R. Non-Myeloablative Allogeneic Hematopoietic Transplantation and Induction of Graft-Versus-Malignancy. In: Bashey A, Ball ED, eds. Cancer Treatment and Research. Boston: Springer; 2002. рр. 137–47. doi: 10.1007/978-1-4615-0919-6_7.

Диагностическое и прогностическое значение биохимических маркеров инфекционных осложнений высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при злокачественных лимфопролиферативных заболеваниях

В.О. Саржевский, Ю.Н. Дубинина, В.Я. Мельниченко

ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Москва, Российская Федерация, 105203

Для переписки: Владислав Олегович Саржевский, канд. мед. наук, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Москва, Российская Федерация, 105203; тел.: +7(495)603-72-18; e-mail: vladsar@pochta.ru

Для цитирования: Саржевский В.О., Дубинина Ю.Н., Мельниченко В.Я. Диагностическое и прогностическое значение биохимических маркеров инфекционных осложнений высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при злокачественных лимфопролиферативных заболеваниях. Клиническая онкогематология. 2017;10(1):113–9.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-113-119


РЕФЕРАТ

Цель. Определение диагностической и прогностической ценности С-реактивного белка (СРБ), прокальцитонина (ПКТ) и пресепсина (ПСП) у больных со злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями после высокодозной химиотерапии и аутоТГСК.

Методы. В исследование включено 28 пациентов (20 женщин и 8 мужчин; 12 — лимфома Ходжкина, 6 — неходжкинские лимфомы, 10 — множественная миелома). Медиана возраста пациентов составила 40 лет (диапазон 23–66 лет). Кондиционирование проводилось по схемам CBV, BEAM, мелфалан — 200 мг/м2. ПСП, ПКТ и СРБ определяли в день госпитализации (ДГ), Д+1, Д+3, Д+7 и непосредственно в день выписки из стационара (ДВ). В зависимости от наличия инфекционных осложнений больные были разделены на две группы: 1-я — без инфекционных осложнений (n = 12); 2-я — с инфекционными осложнениями (n = 16). Во 2-й группе у 15 больных имели место нейтропеническая лихорадка (НЛ) или синдром системной воспалительной реакцией, а у 1-й больной развился сепсис.

Результаты. Медиана (диапазон) времени возникновения НЛ составила 5,5 дня. Медиана СРБ в ДГ и ДВ в 1-й группе составила 2,25 (0,6–20,4) и 14,85 (3,7–50) мг/л соответственно (= 0,001), а во 2-й — 3,2 (0,2–53) и 19,7 (5,1–152,2) мг/л (= 0,025). Сравнение показателей СРБ по дням исследования между 1-й и 2-й группой не выявило значимых отличий ни в одной из точек анализа. Отмечалось значимое повышение ПКТ после выполнения аутоТГСК как в 1-й, так и во 2-й группе. Медиана (диапазон) ПКТ в ДГ и ДВ в 1-й группе составила 0,023 (0,02–0,112) и 0,07 (0,02–0,356) нг/мл соответственно (= 0,04), во 2-й группе — 0,039 (0,02–0,158) и 0,106 (0,045–3,67) нг/мл (= 0,001). Сравнение показателей ПКТ по дням исследования между 1-й и 2-й группой также не выявило значимых отличий. В ДГ медиана (диапазон) уровня ПСП в 1-й группе составила 166,5 (77,2–476) пг/мл, а в ДВ — 199 (90–298) пг/мл (= 0,78). Во 2-й группе медиана ПСП в ДГ (129 пг/мл; диапазон 84,2–501 пг/мл) значимо отличалась от медианы в ДВ (288,5 пг/мл; диапазон 83,4–1345 пг/мл) (= 0,03). При сравнении изменений ПСП в 1-й и 2-й группах не было отмечено значимых отличий по уровню маркера в ДГ и Д+1. Значимые отличия в уровне ПСП между анализируемыми группами были получены в Д+3, Д+7 и ДВ.

Заключение. Полученные предварительные данные показали, что ПСП может служить наиболее чувствительным маркером инфекционных осложнений у больных со злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями, которым выполнена аутоТГСК.

Ключевые слова: высокодозная химиотерапия, аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, инфекция, пресепсин, прокальцитонин, С-реактивный белок.

Получено: 28 июля 2016 г.

Принято в печать: 10 декабря 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Bhatt VR, Loberiza FR Jr, Jing H, et al. Mortality patterns among recipients of autologous hematopoietic stem cell transplantation for lymphoma and myeloma in the past three decades. Clin Lymph Myel Leuk. 2015;15(7):409–15.e1. doi: 10.1016/j.clml.2015.02.024.
  2. Zhang W, Zhao Q, Huang H. Febrile neutropenic infection occurred in cancer patients undergoing autologous peripheral blood stem cell transplantation. Transplant Proc. 2015;47(2):523–7. doi: 10.1016/j.transproceed.2015.01.013.
  3. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin’s disease: a randomised trial. Lancet. 2002;359(9323):2065-71. doi: 10.1016/s0140-6736(02)08938-9.
  4. Massaro K, Macedo R, de Castro B, et al. Risk factor for death in hematopoietic stem cell transplantation: are biomarkers useful to foresee the prognosis in this population of patients? Infection. 2014;42(6):1023–32. doi: 10.1007/s15010-014-0685-2.
  5. Saarinen U, Strandjord S, Warkentin P, et al. Differentiation of presumed sepsis from acute graft-versus-host disease by C-reactive protein and serum total IgE in bone marrow transplant recipients. Transplantation. 1987;44(4):540–6. doi: 10.1097/00007890-198710000-00017.
  6. Bonig H, Schneider DT, Sprock I, et al. ‘Sepsis’ and multi-organ failure: predictors of poor outcome after hematopoietic stem cell transplantation in children. Bone Marrow Transplant. 2000;25(Suppl 2):S32–4. doi: 10.1038/sj.bmt.1702350.
  7. Yonemori K, Kanda Y, Yamamoto R, et al. Clinical value of serial measurement of serum C-reactive protein level in neutropenic patients. Leuk Lymphoma. 2001;41(5–6):607–14. doi: 10.3109/10428190109060351.
  8. Hamalainen S, Kuittinen T, Matinlauri I, et al. Severe sepsis in autologous stem cell transplant recipients: microbiological aetiology, risk factors and outcome. Scand J Infect Dis. 2009;41(1):14–20. doi: 10.1080/00365540802454706.
  9. Assicot M, Bohuon C, Gendrel D, et al. High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection. Lancet. 1993;341(8844):515–8. doi: 10.1016/0140-6736(93)90277-n.
  10. Simon L, Gauvin F, Amre DK, et al. Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis. 2004;39(2):206–17. doi: 10.1086/421997.
  11. Sbrana A, Torchio M, Comolli G, et al. Use of procalcitonin in clinical oncology: a literature review. New Microbiol. 2016;39(3):174–80.
  12. Massaro KS, Costa SF, Leone C, et al. Procalcitonin (PCT) and C-reactive protein (CRP) as severe systemic infection markers in febrile neutropenic adults. BMC Infect Dis. 2007;7(1):137. doi: 10.1186/1471-2334-7-137.
  13. Giamarellou H, Giamarellos-Bourboulis E, Repoussis P, et al. Potential use of procalcitonin as a diagnostic criterion in febrile neutropenia: experience from a multicentre study. Clin Microbiol Infect. 2004;10(7):628–33. doi: 10.1111/j.1469-0691.2004.00883.x.
  14. Koivula I, Hamalainen S, Jantunen E, et al. Elevated procalcitonin predicts Gram-negative sepsis in haematological patients with febrile neutropenia. Scand J Infect Dis. 2011;43(6–7):471–8. doi: 10.3109/00365548.2011.554855.
  15. Camussi G, Mariano F, Biancone L, et al. Lipopolysaccharide binding protein and CD14 modulate the synthesis of platelet-activating factor by human monocytes and mesangial and endothelial cells stimulated with lipopolysaccharide. J Immunol. 1995;155:316–24.
  16. Shozushima T, Takahashi G, Matsumoto N, et al. Usefulness of presepsin (sCD14-ST) measurements as a marker for the diagnosis and severity of sepsis that satisfied diagnostic criteria of systemic inflammatory response syndrome. J Infect Chemother. 2011;17(6):764–9. doi: 10.1007/s10156-011-0254-x.
  17. Olad E, Sedighi I, Mehrvar A, et al. Presepsin (scd14) as a marker of serious bacterial infections in chemotherapy induced severe neutropenia. Iran J Pediatr. 2014;24(6):715–22.
  18. Koh H, Aimoto M, Katayama T, et al. Diagnostic value of levels of presepsin (soluble CD14-subtype) in febrile neutropenia in patients with hematological disorders. J Infect Chemother. 2016;22(7):466–71. doi: 10.1016/j.jiac.2016.04.002.
  19. Urbonas V, Eidukaite A, Tamuliene I. The predictive value of soluble biomarkers (CD14 subtype, interleukin-2 receptor, human leucocyte antigen-G) and procalcitonin in the detection of bacteremia and sepsis in pediatric oncology patients with chemotherapy-induced febrile neutropenia. Cytokine. 2013;62(1):34–7. doi: 10.1016/j.cyto.2013.02.030.
  20. Freifeld GA, Bow JE, Sepkowitz AK, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the infectious diseases society of America. Clin Infect Dis. 2011;52(4): e56–93. doi: 10.1093/cid/cir073.
 

Отдельные аспекты аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе

С.В. Грицаев, А.А. Кузяева, С.С. Бессмельцев

ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА», 2-я Советская ул., д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

Для переписки: Сергей Васильевич Грицаев, д-р мед. наук, 2-я Советская ул., д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(812)717-58-57; e-mail: gritsaevsv@mail.ru

Для цитирования: Грицаев С.В., Кузяева А.А., Бессмельцев С.С. Отдельные аспекты аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2017;10(1):7–12.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-7-12


РЕФЕРАТ

В обзоре рассматриваются отдельные вопросы режимов мобилизации и режимов кондиционирования, а также проведения аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) у больных с множественной миеломой. Цель — определить на этой основе новые научные направления по повышению эффективности аутоТГСК.

Ключевые слова: множественная миелома, аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, режим мобилизации, режим кондиционирования.

Получено: 13 июля 2016 г.

Принято в печать: 12 ноября 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома: руководство для врачей. М.: МК, 2016. 504 с. [Bessmel’tsev SS, Abdulkadyrov KM. Mnozhestvennaya mieloma: rukovodstvo dlya vrachei. (Multiple myeloma: manual for physicians.) Moscow: MK Publ.; 2016. 504 p. (In Russ)]
  2. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.С. и др. Национальные рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2014;1(Приложение № 3):1–24. [Mendeleeva LP, Votyakova OM, Pokrovskaya OS, et al. National guidelines for diagnosis and treatment of multiple myeloma. Gematologiya i transfuziologiya. 2014;1(Suppl 3):1–24. (In Russ)]
  3. Reece DE. Management of multiple myeloma: The changing landscape. Blood Rev. 2007;21(6):301–14. doi: 10.1016/j.blre.2007.07.001.
  4. Cavo M, Tosi P, Zamagni E, et al. Prospective, randomized study of single compared with double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma: Bologna 96 clinical study. J Clin Oncol. 2007;25(17):2434–41. doi: 10.1200/jco.2006.10.2509.
  5. Attal M, Harousseau JL, Facon T, et al. Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med. 2003;349(26):2495–502. doi: 10.1056/nejmoa032290.
  6. Allan DS, Keeney M, Howson-Jan K, et al. Number of viable CD34(+) cells reinfused predicts engraftment in autologous hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2002;29(12):967–72. doi: 10.1038/sj.bmt.1703575.
  7. Michaelis LC, Saad A, Zhong X, et al. Salvage second hematopoietic cell transplantation in myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2013;19(5):760–6. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.01.004.
  8. Cook G, Williams C, Brown JM, et al. High dose chemotherapy plus autologous stem-cell transplantation as consolidation therapy in patients with relapsed multiple myeloma after previous autologous stem-cell transplantation (NCRI Myeloma X Relapse [Intensive trial]): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(14):874–85. doi: 10.1016/s1470-2045(14)70245-1.
  9. Musto P, Simeon V, Grossi A, et al. Predicting poor peripheral blood stem cell collection in patients with multiple myeloma receiving pre-transplant induction therapy with novel agents and mobilized with cyclophosphamide plus granulocyte-colony stimulating factor: results from a Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto Multiple Myeloma Working Party study. Stem Cell Res Ther. 2015;6:64. doi: 10.1186/s13287-015-0033-1.
  10. Olivieri A, Marchetti M, Lemoli R, et al. Proposed definition of “poor mobilizer” in lymphoma and multiple myeloma: an analytic hierarchy process by ad hoc working group Gruppo ItalianoTrapianto di Midollo Osseo. Bone Marrow Transplant. 2012;47(3):342–51. doi: 10.1038/bmt.2011.82.
  11. To LB, Levesque JP, Herbert KE. How I treat patients who mobilize hematopoietic stem cells poorly. Blood. 2011;118(17):4530–40. doi: 10.1182/blood-2011-06-318220.
  12. Gertz MA. Current status of stem cell mobilization. Br J Haematol. 2010;150(6):647–62. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08313.x.
  13. Popat U, Saliba R, Thandi R, et al. Impairment of filgrastim induced stem cell mobilization after prior lenalidomide in patients with multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(6):718–23. doi: 10.1016/j.bbmt.2009.02.011.
  14. Mazumder A, Kaufman J., Niesvizky R, et al. Effect of lenalidomide therapy on mobilization of peripheral blood stem cells in previously untreated multiple myeloma patients (letter). Leukemia. 2008;22(60):1280–1. doi: 10.1038/sj.leu.2405035.
  15. Giralt S, Costa L, Schriber J, et al. Optimizing autologous stem cell mobilization strategies to improve patient outcomes: consensus guidelines and recommendations. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(3):295–308. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.10.013.
  16. Duong HK, Savani BN, Copelan E, et al. Peripheral blood progenitor cell mobilization for autologous and allogeneic hematopoietic cell transplantation: guidelines from the American Society for Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(9):1262–73. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.05.003.
  17. Sung AD, Grima DT, Bernard LM, et al. Outcomes and costs of autologous stem cell mobilization with chemotherapy plus G-CSF vs G-CSF alone. Bone Marrow Transplant. 2013;48(11):1444–9. doi: 10.1038/bmt.2013.80.
  18. Gertz MA, Kumar SK, Lacy MQ, et al. Comparison of high-dose CY and growth factor with growth factor alone for mobilization of stem cells for transplantation in patients with multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 2009;43(8):619–25. doi: 10.1038/bmt.2008.369.
  19. Arora M, Burns LJ, Barker JN, et al. Randomized comparison of granulocyte colony-stimulating factor versus granulocyte-macrophage colony-stimulating factor plus intensive chemotherapy for peripheral blood stem cell mobilization and autologous transplantation in multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2004;10(6):395–404. doi: 10.1016/s1083-8791(04)00068-0.
  20. Nakasone H, Kanda Y, Ueda T, et al. Retrospective comparison of mobilization methods for autologous stem cell transplantation in multiple myeloma. Am J Hematol. 2009;84(12):809–14. doi: 10.1002/ajh.21552.
  21. Mark T, Stern J, Furst JR, et al. Stem cell mobilization with cyclophosphamide overcomes the suppressive effect of lenalidomide therapy on stem cell collection in multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14(7):795–8. doi: 10.1016/j.bbmt.2008.04.008.
  22. Costa LJ, Miller AN, Alexander ET, et al. Growth factor and patient-adapted use of plerixafor is superior to CY and growth factor for autologous hematopoietic stem cells mobilization. Bone Marrow Transplant. 2011;46(4):523–8. doi: 10.1038/bmt.2010.170.
  23. DiPersio J., Stadtmauer EA, Nademanee A, et al. Plerixafor and G-CSF versus placebo and G-CSF to mobilize hematopoietic stem cells for autologous stem cell transplantation in patients with multiple myeloma. Blood. 2009;113(23):5720–6. doi: 10.1182/blood-2008-08-174946.
  24. Покровская О.С. Механизм действия и клиническая эффективность антагониста хемокинового рецептора CXCR4 плериксафора при мобилизации гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2012;5(4):371–9. [Pokrovskaya OS. Mechanism of action and clinical activity of CXCR4 antagonist Plerixafor in stem cell mobilization. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(4):371–9. (In Russ)]
  25. Кучер М.А., Моталкина М.С., Климова О.У. и др. Плериксафор у пациентов со сниженной мобилизационной способностью аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2016;9(2):155–61. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-2-155-61. [Kucher MA, Motalkina MS, Klimova OU, et al. Plerixafor in Patients with Decreased Mobilizing Ability of Autologous Hematopoietic Stem Cells. Clinical oncohematology. 2016;9(2):155–61. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-2-155-61. (In Russ)]
  26. Levesque JP, Takamatsu Y, Nilsson SK, et al. Vascular cell adhesion molecule-1 (CD106) is cleaved by neutrophil proteases in the bone marrow following hematopoietic progenitor cell mobilization by granulocyte colony-stimulating factor. Blood. 2001;98(5):1289–97. doi: 10.1182/blood.V98.5.1289.
  27. Levesque JP, Hendy J, Takamatsu Y, et al. Disruption of the CXCR4/CXCL12 chemotactic interaction during hematopoietic stem cell mobilization induced by GCSF or cyclophosphamide. J Clin Invest. 2003;111(2):187–96. doi: 10.1172/jci15994.
  28. Petit I, Szyper-Kravitz M, Nagler A, et al. G-CSF induces stem cell mobilization by decreasing bone marrow SDF-1 and upregulating CXCR4. Nat Immunol. 2002;3(7):687–94. doi: 10.1038/ni813.
  29. Cesana C, Carlo-Stella C, Regazzi E, et al. CD34+ cells mobilized by cyclophosphamide and granulocyte colonystimulating factor (G-CSF) are functionally different from CD34+ cells mobilized by G-CSF. Bone Marrow Transplant. 1998;21(6):561–8. doi: 10.1038/sj.bmt.1701133.
  30. Bruns I, Steidl U, Fischer JC, et al. Pegylated granulocyte colony-stimulating factor mobilizes CD34+ cells with different stem and progenitor subsets and distinct functional properties in comparison with unconjugated granulocyte colony-stimulating factor. Haematologica. 2008;93(3):347–55. doi: 10.3324/haematol.12081.
  31. Kim MG, Han N, Lee EK, Kim T. Pegfilgrastim vs filgrastim in PBSC mobilization for autologous hematopoietic SCT: a systematic review and meta-analysis. Bone Marrow Transplant. 2015;50(4):523–30. doi: 10.1038/bmt.2014.297.
  32. Tuchman SA, Bacon WA, Huang LW, et al. Cyclophosphamide-based hematopoietic stem cell mobilization before autologous stem cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma. J Clin Apher. 2015;30(3):176–82. doi: 10.1002/jca.21360.
  33. Dingli D, Nowakowski GS, Dispenzieri A, et al. Cyclophosphamide mobilization does not improve outcome in patients receiving stem cell transplantation for multiple myeloma. Clin Lymphoma Myeloma. 2006;6(5):384–8. doi: 10.3816/clm.2006.n.014.
  34. Hamadani M, Kochuparambil ST, Osman S, et al. Intermediate-dose versus low-dose cyclophosphamide and granulocyte colony-stimulating factor for peripheral blood stem cell mobilization in patients with multiple myeloma treated with novel induction therapies. Biol Blood Marrow Transplant. 2012;18(7):1128–35. doi: 10.1016/j.bbmt.2012.01.005.
  35. Hiwase DK, Bollard G, Hiwase S. Intermediate-dose CY and G-CSF more efficiently mobilize adequate numbers of PBSC for tandem autologous PBSC transplantation compared with low-dose CY in patients with multiple myeloma. Cytotherapy. 2007;9(6):539–47. doi: 10.1080/14653240701452800.
  36. Jantunen E, Putkonen M, Nousiainen T, Low-dose or intermediate-dose cyclophosphamide plus granulocyte colonystimulating factor for progenitor cell mobilisation in patients with multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 2003; 31(5):347–51. doi: 10.1038/sj.bmt.1703840.
  37. Nazha A, Cook R, Vogl DT, et al. Stem cell collection in patients with multiple myeloma: impact of induction therapy and mobilization regimen. Bone Marrow Transplant. 2011;46(1):59–63. doi: 10.1038/bmt.2010.63.
  38. Brioli A, Perrone G, Patriarca F, et al. Successful mobilization of PBSCs predicts favorable outcomes in multiple myeloma patients treated with novel agents and autologous transplantation. Bone Marrow Transplant. 2015;50(5):673–8. doi: 10.1038/bmt.2014.322.
  39. Samaras P, Pfrommer S, Seifert B, et al. Efficacy of vinorelbine plus granulocyte colonye-stimulation factor for CD34+ hematopoietic progenitor cell mobilization in patients with multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(1):74–80. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.09.020.
  40. Heizmann M, O’Meara AC, Moosmann PR, et al. Efficient mobilization of PBSC with vinorelbine/G-CSF in patients with malignant lymphoma. Bone Marrow Transplant. 2009;44(2):75–9. doi: 10.1038/bmt.2008.434.
  41. Annunziata M, Celentano M, Pocali B, et al. Vinorelbine plus intermediate dose cyclophosphamide is an effective and safe regimen for the mobilization of peripheral blood stem cells in patients with multiple myeloma. Ann Hematol. 2006;85(6):394–9. doi: 10.1007/s00277-005-0058-0.
  42. Bargetzi MJ, Passweg J, Baertschi E, et al. Mobilization of peripheral blood progenitor cells with vinorelbine and granulocyte colony-stimulating factor in multiple myeloma patients is reliable and cost effective. Bone Marrow Transplant. 2003;31(2):99–103. doi: 10.1038/sj.bmt.1703787.
  43. Schmid A, Friess D, Taleghani BM, et al. Role of plerixafor in autologous stem cell mobilization with vinorelbine chemotherapy and granulocyte-colony stimulating factor in patients with myeloma: a phase II study (PAV-trial). Leuk Lymphoma. 2015;56(3):608–14. doi: 10.3109/10428194.2014.927454.
  44. Moreau P, Facon T, Attal M, et al. Comparison of 200 mg/m2 melphalan and 8 Gy total body irradiation plus 140 mg/m2 melphalan as conditioning regimens for peripheral blood stem cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma: final analysis of the Intergroupe Francophone du Myelome 9502 randomized trial. Blood. 2002;99(3):731–5. doi: 10.1182/blood.v99.3.731.
  45. Palumbo A, Bringhen S, Bruno B, et al. Melphalan 200 mg/m(2) versus melphalan 100 mg/m(2) in newly diagnosed myeloma patients: a prospective, multicenter phase 3 study. Blood. 2010;115(10):1873–9. doi: 10.1182/blood-2010-08-301085.
  46. Giralt S. 200mg/m2 melphalan – the gold standard for multiple myeloma. Nat Rev. 2010;7(9):490–1. doi: 10.1038/nrclinonc.2010.104.
  47. Philips GL, Meisenberg BR, Reece DE, et al. Activity of single-agent melphalan 220 to 300 mg/m2 with amifostine cytoprotection and autologous hematopoietic stem cell support in non-Hodgkin and Hodgkin lymphoma. Bone Marrow Transplant. 2004;33(8):781–7. doi: 10.1038/sj.bmt.1704424.
  48. Moreau P, Milpied N, Mahe B. Melphalan 220 mg/m2 followed by peripheral blood stem cell transplantation in 27 patients with advanced multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 1999;23(10):1003–6. doi: 10.1038/sj.bmt.1701763.
  49. Reece D., Song K., Leblanc R., et al. Efficacy and safety of busulfan-based conditioning regimens for multiple myeloma. Oncologist. 2013;18:611–8. doi: 10.1634/theoncologist.2012-0384.
  50. Roussel M, Moreau P, Huynh A, et al. Bortezomib ad high-dose melphalan as conditioning regimen before autologous stem cell transplantation in patients with de novo multiple myeloma: a phase 2 study of the Intergroupe Francophone du Myelome (IFM). Blood. 2010;115(1):32–7. doi: 10.1182/blood-2009-06-229658.
  51. Nishihori T, Alekshun TJ, Shain K, et al. Bortezomib salvage followed by a phase I/II study of bortezomib plus high-dose melphalan and tandem autologous transplantation for patients with primary resistant myeloma. Br J Haematol. 2012;157(5):553–63. doi: 10.1111/j.1365-2141.2012.09099.x.
  52. Huang W, Li J, Li H, et al. High-dose melphalan with bortezomib as conditioning regimen for autologous stem cell transplant in patients with newly diagnosed multiple myeloma who exhibited at least very good partial response to bortezomib-based induction therapy. Leuk Lymphoma. 2012;53(12):2507–10. doi: 10.3109/10428194.2012.685735.
  53. Mark TM, Reid W, Niesvizky R, et al. A phase 1 study of bendamustine and melphalan conditioning for autologous stem cell transplant in multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2013;19(5):831–7. doi: 10.3109/10428194.2012.685735.
  54. Martino M, Tripepi G, Messina G, et al. A phase II, single-arm, prospective study of bendamustine plus melphalan conditioning for second autologous stem cell transplantation in de novo multiple myeloma patients through a tandem transplant strategy. Bone Marrow Transplant. 2016;51(9):1197–203. doi: 10.1038/bmt.2016.94.
  55. Visani G, Malerba L, Stefani PM, et al. BeEAM (bendamustine, etoposide, cytarabine, melphalan) before autologous stem cell transplantation is safe and effective for resistant/relapsed lymphoma patients. Blood. 2011;118(12):3419–25. doi: 10.1182/blood-2011-04-351924.
  56. Veeraputhiran M, Jain T, Deol A, et al. BEAM conditioning regimen has higher toxicity compared with high-dose melphalan for salvage autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple myeloma. Clin Lymph Myeloma Leuk. 2015;15(9):531–5. doi: 10.1016/j.clml.2015.05.008.
  57. Abu Zaid B, Abdul-Hai A, Grotto I, et al. Autologous transplant in multiple myeloma with an augmented conditioning protocol. Leuk Lymphoma. 2013;54(11):2480–4. doi: 10.3109/10428194.2013.782608.
  58. Musso M, Messina G, Marcacci G, et al. High-dose melphalan plus thiotepa as conditioning regimen before second autologous stem cell transplantation for “de novo” multiple myeloma patients: a phase II study. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(11):1932–8. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.06.011.

Биохимические маркеры кардиотоксичности высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при злокачественных лимфопролиферативных заболеваниях

В.О. Саржевский, Д.С. Колесникова, В.Я. Мельниченко

ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Москва, Российская Федерация, 105203

Для переписки: Владислав Олегович Саржевский, канд. мед. наук, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Москва, Российская Федерация, 105203; тел.: +7(495)603-72-18; e-mail: vladsar@pochta.ru

Для цитирования: Саржевский В.О., Колесникова Д.С., Мельниченко В.Я. Биохимические маркеры кардиотоксичности высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при злокачественных лимфопролиферативных заболеваниях. Клиническая онкогематология. 2016;9(4):465–73.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-465-473


РЕФЕРАТ

Введение. Высокодозная химиотерапия (ВДХТ) с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) является эффективным методом лечения пациентов с лимфомой Ходжкина и агрессивными неходжкинскими лимфомами в тех случаях, когда стандартная химиотерапия в сочетании с лучевой не приводит к выздоровлению. ВДХТ и аутоТГСК также служат одним из основным методом лечения множественной миеломы. Между тем токсические эффекты трансплантации, в т. ч. и кардиотоксичность, могут значительно ухудшать прогноз больных, получивших этот метод лечения.

Цель. Оценить динамику изменений биохимических маркеров кардиотоксичности (тропонина и N-терминального мозгового натрийуретического пропептида [NT-proBNP]) у пациентов со злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями на фоне проведения ВДХТ и аутоТГСК.

Материалы и методы. В исследование включено 157 пациентов. Порог чувствительности методики при определении тропонина Т составлял 0,1 нг/мл, тропонина I — 0,001 нг/мл (высокочувствительный тропонин). Тропонин Т был определен у 56 больных, тропонин I — у 101. Концентрацию тропонинов исследовали до начала кондиционирования, в Д0, Д+7 и Д+12. Уровень NT-proBNP определяли до начала кондиционирования, в Д0 и Д+12.

Результаты. Повышение тропонина Т было зафиксировано у 2 (3,6 %) из 56 больных, тропонина I — у 27 (26,7 %) из 101 (< 0,01). У всех пациентов при поступлении в стационар уровень тропонинов был в пределах нормы. Тропонин Т повышался только в Д+7. Тропонин I повысился у 4 (4 %) больных в Д0, у 17 (16,8 %) — в Д+7 и у 11 (10,9 %) — в Д+12. Медиана концентрации тропонина I составила 0,215 нг/мл после окончания ВДХТ, 0,74 нг/мл в Д+7 и 0,21 нг/мл в Д+12. Ни у кого из пациентов не было данных за острый инфаркт миокарда. Значение NT-proBNP у большинства больных при поступлении в стационар было нормальным (медиана 97,2 пг/мл). Ситуация значимо менялась после окончания кондиционирования: показатель у большинства пациентов уже почти в 2 раза превышал норму (медиана 240,6 пг/мл). Дальнейший рост показателя регистрировался в Д+12 (медиана 272,6 пг/мл). Значимые отличия (< 0,05) по уровню пептида были получены при сравнении значений в точках «до кондиционирования» и Д0, «до кондиционирования» и Д+12.

Заключение. Полученные в исследовании данные подтверждают значимое влияние ВДХТ и аутоТГСК на сердечно-сосудистую систему пациентов со злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями. Необходимы дальнейшие исследования с целью уточнить прогностическую значимость выявленных нарушений в отношении поздней кардиотоксичности, в частности хронической застойной недостаточности.


Ключевые слова: высокодозная химиотерапия, аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, кардиотоксичность, тропонин, NT-proBNP.

Получено: 13 июня 2016 г.

Принято в печать: 14 июня 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Blay J, Gomez F, Sebban C, et al. The International Prognostic Index correlates to survival in patients with aggressive lymphoma in relapse: analysis of the PARMA trial. Parma Group. Blood. 1998;92(10):3562–8.
  2. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin’s disease: a randomised trial. Lancet. 2002;359(9323):2065–71. doi: 10.1016/s0140-6736(02)08938-9.
  3. NCCN Guidelines Version 3.2016, Non-Hodgkin’s lymphomas. pр. 56, 65. [Internet] Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nhl.pdf (accessed 14.06.2016).
  4. NCCN Guidelines Version 2.2016, Hodgkin lymphoma. pp. 20 [Internet]. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/hodgkins.pdf (accessed 14.06.2016).
  5. Cazin B, Gorin NC, Laporte JP, et al. Cardiac complications after bone marrow transplantation. A report on a series of 63 consecutive transplantations. Cancer. 1986;57(10):2061–9. doi: 10.1002/1097-0142(19860515)57:10<2061::aid-cncr2820571031>3.0.co;2-h.
  6. Murdych T, Weisdorf DJ. Serious cardiac complications during bone marrow transplantation at the University of Minnesota, 1977–1997. Bone Marrow Transplant. 2001;28(3):283–7. doi: 10.1038/sj.bmt.1703133.
  7. Majhail NS, Rizzo JD, Lee SJ, et al. Recommended screening and preventive practices for long-term survivors after hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2012;47(3):337–41. doi: 10.1038/bmt.2012.5.
  8. Chi AK, Soubani AO, White AC, et al. An update on pulmonary complications of hematopoietic stem cell transplantation. Chest. 2013;144(6):1913–22. doi: 10.1378/chest.12-1708.
  9. Chow EJ, Wong K, Lee SJ, et al. Late cardiovascular complications after hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(6):794–800. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.02.012.
  10. Cardinale D, Sandri MT, Martinoni A, et al. Left ventricular dysfunction predicted by early troponin I release after high-dose chemotherapy. J Am Coll Cardiol. 2000;36(2):517–22. doi: 10.1016/S1062-1458(00)00186-0.
  11. Cardinale D, Sandri MT, Martinoni A, et al. Myocardial injury revealed by plasma troponin I in breast cancer treated with high-dose chemotherapy. Ann Oncol. 2002;13(5):710–5. doi: 10.1093/annonc/mdf170.
  12. Sandri MT, Cardinale D, Zorzino L, et al. Minor increases in plasma troponin I predict decreased left ventricular ejection fraction after high-dose chemotherapy. Clin Chem. 2003;49(2):248–52. doi: 10.1373/49.2.248.
  13. Auner HW, Tinchon C, Linkesch W, et al. Prolonged monitoring of troponin T for the detection of anthracycline cardiotoxicity in adults with hematological malignancies. Ann Hematol. 2003;82(4):218–22.
  14. Cardinale D, Sandri MT, Colombo A, et al. Prognostic value of troponin I in cardiac risk stratification of cancer patients undergoing high-dose chemotherapy. Circulation. 2004;109(22):2749–54. doi: 10.1161/01.cir.0000130926.51766.cc.
  15. Lipshultz SE, Rifai N, Dalton VM, et al. The effect of dexrazoxane on myocardial injury in doxorubicin-treated children with acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2004;351(2):145–53. doi: 10.1056/nejmoa035153.
  16. Kilickap S, Barista I, Akgul E, et al. cTnT can be a useful marker for early detection of anthracycline cardiotoxicity. Ann Oncol. 2005;16(5):798–804. doi: 10.1093/annonc/mdi152.
  17. Lipshultz SE, Rifai N, Sallan SE, et al. Predictive value of cardiac troponin T in pediatric patients at risk for myocardial injury. Circulation. 1997;96(8):2641–8. doi: 10.1161/01.cir.96.8.2641.
  18. Suzuki T, Hayashi D, Yamazaki T, et al. Elevated B-type natriuretic peptide levels after anthracycline administration. Am Heart J. 1998;136(2):362–3. doi: 10.1053/hj.1998.v136.89908.
  19. Nousiainen T, Jantunen E, Vanninen E, et al. Acute neurohumoral and cardiovascular effects of idarubicin in leukemia patients. Eur J Haematol. 1998; 61(5):347–53. doi: 10.1111/j.1600-0609.1998.tb01099.x.
  20. Snowden JA, Hill GR, Hunt P, et al. Assessment of cardiotoxicity during haemopoietic stem cell transplantation with plasma brain natriuretic peptide. Bone Marrow Transplant. 2000;26(3):309–13. doi: 10.1038/sj.bmt.1702507.
  21. Chung T, Lim W-C, Sy R, et al. Subacute cardiac toxicity following autologous haematopoietic stem cell transplantation in patients with normal cardiac function. Heart. 2008;94(7):911–8. doi: 10.1136/hrt.2007.123299.
  22. Horacek JM, Pudil R, Tichy M, et al. Biochemical markers and assessment of cardiotoxicity during preparative regimen and hematopoietic cell transplantation in acute leukemia. Exp Oncol. 2007;29(3):243–7.
  23. Masuko M, Ito M, Kurasaki T, et al. Plasma brain natriuretic peptide during myeloablative stem cell transplantation. Intern Med. 2007;46(9):551–5. doi: 10.2169/internalmedicine.46.6188.
  24. Zver S, Zadnik V, Bunc M, et al. Cardiac toxicity of high-dose cyclophosphamide in patients with multiple myeloma undergoing autologous hematopoietic stem cell transplantation. Int J Hematol. 2007;85(5):408–14. doi: 10.1532/ijh97.e0620.
 

Качество жизни больных лимфомами в различный срок после высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток

Н.Е. Мочкин1, Д.А. Федоренко1, В.Я. Мельниченко1, Т.И. Ионова2, Т.П. Никитина1,2, К.А. Курбатова2, А.А. Новик1

1 ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Москва, Российская Федерация, 105203

2 Межнациональный центр исследования качества жизни, ул. Артиллерийская, д. 1, офис 152, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191014

Для переписки: Н.Е. Мочкин, канд. мед. наук, ассистент, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Москва, Российская Федерация, 105203; тел.: +7(495)603-72-17; e-mail: nickmed@yandex.ru

Для цитирования:  Мочкин Н.Е., Федоренко Д.А., Мельниченко В.Я., Ионова Т.И., Никитина Т.П., Курбатова К.А., Новик А.А. Качество жизни больных лимфомами в разные сроки после высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Клин. онкогематол. 2014; 7(4): 577–582.


РЕФЕРАТ

В статье представлены результаты мониторинга показателей качества жизни у 103 больных лимфомами (неходжкинские, n = 36; Ходжкина, n = 67) в разный срок после высокодозной химиотерапии (ВДХТ) с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК). У большинства пациентов через 1 год после ВДХТ с аутоТГСК зарегистрированы улучшение или стабилизация качества жизни. При этом данные ответа, связанного с качеством жизни, и клинического ответа на лечение совпадали не во всех случаях. Полученные результаты свидетельствуют о важности комплексного подхода к оценке эффективности лечения пациентов и могут быть важным индикатором восстановления функционирования больных в разный срок после трансплантации.


Ключевые слова: качество жизни, лимфомы, высокодозная химиотерапия, аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Принято в печать: 16 сентября 2014 г.

Читать статью в PDF pdficon

 
ЛИТЕРАТУРА
  1. Colpo A., Hochberg E., Chen Y.B. Current status of autologous stem cell transplantation in relapsed and refractory Hodgkin’s lymphoma. Oncologist. 2012; 17: 80–90.
  2. d’Amore F., Relander T., Lauritzen G.F. et al. High-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in previously untreated peripheral T-cell lymphoma — final analysis of a large prospective multicenter study (NLGT-01). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2011; 118: 331.
  3. Damon L.E., Johnson J.L., Neidzwiecki D. et al. Immunochemotherapy and autologous stem-cell transplantation for untreated patients with mantle-cell lymphoma: CALGB 59909. J. Clin. Oncol. 2009; 27: 6101–8.
  4. Freidberg J.W. Relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma. Hematol. Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2011: 498–501.
  5. Geisler C.H., Polstad A., Laurell A. et al. Long-term progression-free survival of mantle cell lymphoma after intensive front-line immunochemotherapy with in vivo-purged stem cell rescue: a nonrandomized phase 2 multicenter study by the Nordic Lymphoma Group. Blood. 2008; 112: 2687–93.
  6. Hjermstad M.J., Kaasa S. Quality of life in adult cancer patients treated with bone marrow transplantation — a review of the literature. Eur. J. Cancer. 1995; 31A(2): 163–73.
  7. Kiss T.L., Abdolell M., Jamal N. et al. Long-term medical outcomes and quality-of-life assessment of patients with chronic myeloid leukemia followed at least 10 years after allogenic bone marrow transplantation. J. Clin. Oncol. 2002; 20(9); 2334–43.
  8. Anderson K.O., Giralt S.A., Mendoza T.R. et al. Symptom burden in patients undergoing autologous stem-cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2007; 39(12): 759–66.
  9. Grant M., Ferrel B., Schmidt G.M. et al. Measurement of quality of life in bone marrow transplantation survivors. Qual. Life Res. 1992; 1(6): 375–84.
  10. Новик А.А., Ионова Т.И., Афанасьев Б.В. и др. Результаты аутоло- гичной трансплантации костного мозга/стволовых кроветворных клеток у больных гемобластозами: клиническая эффективность и показатели ка- чества жизни. Вестник Межнационального центра исследования качества жизни. 2011; 17–18: 22–32. [Novik A.A., Ionova T.I., Afanas’ev B.V. et al. Results of autologic bone marrow transplantation/hematopoietic stem cells transplantation in patients with hemoblastoses: clinical efficacy and parameters of quality of life. Vestnik Mezhnatsional’nogo tsentra issledovaniya kachestva zhizni. 2011; 17–18: 22–32. (In Russ.)]
  11. Rock E.P., Kennedy D.L., Furness M.H. et al. Patient-reported outcomes supporting anticancer product approvals. J. Clin. Oncol. 2007; 25: 5094–9.
  12. Fairclough D. Patient-reported outcomes as endpoints in medical research. Sta. Meth. Med. Res. 2004; 13: 115–38.
  13. Gondek K., Sagnier P., Gichrist K., Wooley J. Current status of patientreported outcomes in industry-sponsored oncology clinical trials and product labels. J. Clin. Oncol. 2007; 25(32): 5087–93.
  14. Steven B. Patient-reported outcomes assessment in cancer trials: evaluating and enhancing the payoff to decision making. J. Clin. Oncol. 2007; 25(32): 5049–50.
  15. Watkins B. Issues and challenges with integrating patient-reported outcomes in clinical trials supported by the national cancer institute-sponsored clinical trials networks. J. Clin. Oncol. 2007; 25(32): 5051–7.
  16. Molassiotis A., Van der Akker O., Milligan D. et al. Quality of life in longterm survivors of marrow transplantation: Comparison with a matched group receiving maintenance chemotherapy. Bone Marrow Transplant. 1996; 17: 249–58.
  17. Руководство по исследованию качества жизни в медицине, 3-е изд., перераб. и доп. Под ред. Ю.Л. Шевченко. М.: Изд-во РАЕН, 2012. [Shevchenko Yu.L., ed. Rukovodstvo po issledovaniyu kachestva zhizni v meditsine (Guidelines for evaluation of the quality of life in medicine). 3rd revised edition. Moscow: RAEN Publ.; 2012.]
  18. Neitzert C.S., Ritvo P., Dancey J. et al. The psychosocial impact of bone marrow transplantation: A review of the literature. Bone Marrow Transplant. 1998; 22: 409–22.
  19. Wingard J.R. Quality of life following bone marrow transplantation. Curr. Opin. Oncol. 1998; 10: 108–11.
  20. Chao N.J., Tierney D.K., Bloom J.R. et al. Dynamic assessment of quality of life after autologous bone marrow transplantation. Blood. 1992; 80: 825–30.
  21. Cohen M.Z., Mendoza T., Neumann J. et al. Longitudinal assessment of symptoms and quality of life: Differences by ablative and nonablative blood and marrow transplantation. J. Clin. Oncol. 2004; 22(15S): 6630.
  22. Ganz P., Gotay C. Use of Patient-Reported Outcomes in Phase III Cancer Treatment Trials; Lessons Learned and Future Directions. J. Clin. Oncol. 2007; 25(32): 5063–9.
  23. Novik A., Salek S., Ionova T. Patient-reported outcomes in hematology. Guidelines. EHA SWG Quality of Life and Symptoms. Litoprint. Genoa, 2012.
  24. Hays R.D., Sherbourne C.D., Mazel R.M. User’s Manual for Medical Outcomes Study (MOS) Core measures of health-related quality of life. RAND Corporation, MR-162-RC. Available at www.rand.org.
  25. Новик А.А., Ионова Т.И. Исследование качества жизни в медицине: Учебное пособие для вузов. Под ред. Ю.Л. Шевченко. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2004. [Novik A.A., Ionova T.I. Issledovanie kachestva zhizni v meditsine (Evaluation of the quality of life in medicine). Textbook for institutes of higher education. Shevchenko Yu.L., ed. Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2004.]
  26. Новик А.А., Ионова Т.И. Интегральный показатель качества жизни — новая категория в концепции исследования качества жизни. Вестник Межнационального центра исследования качества жизни. 2006; 7–8: 7–8. [Novik A.A., Ionova T.I. Integral assessment of quality of life is a new category in the concept of evaluation of quality of life. Vestnik Mezhnatsional’nogo tsentra issledovaniya kachestva zhizni. 2006; 7–8: 7–8. (In Russ.)]

Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при первичной резистентности и резистентных рецидивах лимфомы Ходжкина. Существует ли равное право на жизнь?

Н.В. Жуков1,2, А.Г. Румянцев1, А.Л. Усс3, Н.Ф. Миланович3, В.В. Птушкин1, Б.В. Афанасьев4, Н.Б. Михайлова4, В.Б. Ларионова5, Е.А. Демина5, Е.Е. Караманешт6, Н.Г. Тюрина7, М.А. Вернюк7, А.Д. Каприн7

1 ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» МЗ РФ, Москва, Российская Федерация

2 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Российская Федерация

3 Республиканский центр гематологии и пересадки костного мозга, Минск, Республика Беларусь

4 Институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Российская Федерация

5 ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН», Москва, Российская Федерация

6 Киевский центр трансплантации костного мозга, Киев, Украина

7 ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» МЗ РФ, Москва, Российская Федерация

Для цитирования: Жуков Н.В., Румянцев А.Г., Усс А.Л., Миланович Н.Ф., Птушкин В.В., Афанасьев Б.В., Михайлова Н.Б., Ларионова В.Б., Демина Е.А., Караманешт Е.Е., Тюрина Н.Г., Вернюк М.А., Каприн А.Д. Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при первичной резистентности и резистентных рецидивах лимфомы Ходжкина. Существует ли равное право на жизнь? Клин. онкогематол. 2014; 7(3): 317–26.

РЕФЕРАТ

Цель. Больные с первично-резистентным течением и резистентными к терапии второй линии рецидивами лимфомы Ходжкина (ЛХ) часто получают отказ в выполнении высокодозной химиотерапии (ВДХТ) с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК), мотивируя ее недостаточной эффективностью и высокой токсичностью в данной популяции. Целью исследования было оценить эффективность и безопасность ВДХТ с аутоТГСК у этой категории больных.

Материалы и методы. В исследование включено 372 больных ЛХ, получивших ВДХТ с аутоТГСК в период с 01.1990 по 06.2013 г. У 132 (35,5 %) пациентов поводом для ВДХТ с аутоТГСК стала первичная резистентность, у 81 (22 %) — рецидив заболевания, резистентный к химиотерапии второй линии (резистентный рецидив). Остальные 159 (42,5 %) больных имели либо рецидив заболевания, по поводу которого они ранее не получали терапию второй линии (рецидив с нетестированной чувствительностью), либо рецидив, оказавшийся чувствительным к ранее проводившейся терапии второй линии (чувствительный рецидив). Эти больные были объединены в группу химиочувствительной ЛХ.

Результаты. При медиане наблюдения 51 мес. (диапазон 1–218 мес.) общая и безрецидивная выживаемость у больных с первично-резистентным течением заболевания, резистентным рецидивом и химиочувствительной ЛХ статистически значимо не различались (> 0,05). Лишь показатели выживаемости, свободной от неудач лечения, были статистически значимо хуже у больных с первично-резистентным течением: 5-летняя выживаемость — 42 % по сравнению с 58 % у больных с резистентным рецидивом и 60 % с химиочувствительной ЛХ (= 0,004). Показатели 100-дневной летальности, в основном обусловленной токсичностью ВДХТ c аутоТГСК, между группами статистически значимо не различались (= 0,2). Вне зависимости от варианта течения заболевания, послужившего поводом для выполнения ВДХТ с аутоТГСК, отдаленные результаты лечения значимо зависели от ответа на циторедуктивную химиотерапию. Эффект циторедуктивной химиотерапии был оценен у 309 больных. При достижении полной, выраженной частичной или частичной ремиссии 5-летняя общая, свободная от неудач лечения и безрецидивная выживаемость составили 78, 64 и 68 % соответственно. При стабилизации или прогрессировании заболевания на фоне циторедуктивной химиотерапии эти же показатели составили 33, 24 и 52 % соответственно (< 0,001 для общей и свободной от неудач лечения выживаемости; = 0,005 — для безрецидивной).

Заключение. У больных с первично-резистентным течением и резистентными рецидивами лимфомы Ходжкина ВДХТ с аутоТГСК обладает приемлемой эффективностью и ранней летальностью, сопоставимыми с аналогичными показателями у больных с химиочувствительной ЛХ. Это позволяет рассматривать ВДХТ с аутоТГСК в качестве возможного лечебного подхода у больных с первично-резистентным течением и резистентными рецидивами ЛХ. Независимо от исходного течения заболевания основным фактором, определяющим отдаленные результаты ВДХТ с аутоТГСК, является ответ опухоли на циторедуктивную химиотерапию.


Ключевые слова: лимфома Ходжкина, высокодозная химиотерапия, аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, первичная резистентность, резистентный рецидив.

Принято в печать: 13 апреля 2014 г.

Читать статью в PDF pdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1.  Linch D., Winfield D., Goldstone A. et al. Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin’s disease: results of a BNLI randomised trial. Lancet 1993; 341: 1051.
  2. Schmitz N., Sextro M., Pfistner B. HDR-1: high-dose therapy (HDT) followed by hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) for relapsed chemosensitive Hodgkin’s disease (HD): final results of a randomized GHSG and EBMT trial (HD-R1). Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1999; 18(Suppl. 5): 18.
  3. Josting A., Franklin J., May M. et al. New prognostic score based on treatment outcome of patients with relapsed Hodgkin’s lymphoma registered in the database of the German Hodgkin’s lymphoma study group. J. Clin. Oncol. 2002; 20: 221–30.
  4. Longo L., Duffey P.L., Young R.C. et al. Conventional-dose salvage combination chemotherapy in patients relapsing with Hodgkin’s disease after combination chemotherapy: the low probability for cure. J. Clin. Oncol. 1992; 10: 210–8.
  5. Brusamolino E., Orlandi E., Canevari A. et al. Results of CAV regimen (CCNU, melphalan, and VP-16) as third-line salvage therapy for Hodgkin’s disease. Ann. Oncol. 1994; 5: 427–32.
  6. Bonfante V., Santoro A., Viviani S. et al. Outcome of patients with Hodgkin’s disease failing after primary MOPP/ABVD. J. Clin. Oncol. 1997; 15: 528–34.
  7. Josting A., Rueffer U., Franklin J. et al. Prognostic factors and treatment outcome in primary progressive Hodgkin lymphoma: a report from the German Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood 2000; 96: 1280–6.
  8. Josting A., Rudolph C., Mapara M. et al. Cologne high-dose sequential chemotherapy in relapsed and refractory Hodgkin lymphoma: results of a large multicenter study of the German Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG). Ann. Oncol. 2005; 16(1): 116–23.
  9. Argiris A., Seropian S., Cooper D.L. High-dose BEAM chemotherapy with autologous peripheral blood progenitor-cell transplantation for unselected patients with primary refractory or relapsed Hodgkin’s disease. Ann. Oncol. 2000; 11: 665–72.
  10. Ferme C., Mounier N., Divine M. et al. Intensive salvage therapy with high dose chemotherapy for patients with advanced Hodgkin’s disease in relapse or failure after initial chemotherapy: Results of the Groupe d’Etudes des Lymphomes de l’Adulte H89 Trial. J. Clin. Oncol. 2002; 20: 467–75.
  11. Constans M., Sureda A., Terol M.J. et al. Autologous stem cell transplantation for primary refractory Hodgkin’s disease: Results and clinical variables affecting outcome. Ann. Oncol. 2003; 14: 745–51.
  12. Sweetenham J.W., Carella A.M., Taghipour G. et al. High-dose therapy and autologous stem-cell transplantation for adult patients with Hodgkin’s disease who do not enter remission after induction chemotherapy: Results in 175 patients reported to the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Lymphoma Working Party. J. Clin. Oncol. 1999; 17: 3101–9.
  13. Gopal A.K., Metcalfe T.L., Gooley T.A. et al. High-Dose Therapy and Autologous Stem Cell Transplantation for Chemoresistant Hodgkin Lymphoma: The Seattle Experience. Cancer 2008; 113(6): 1344–50.
  14. Sureda A., Arranz R., Iriondo A. et al. Autologous stem-cell transplantation for Hodgkin’s disease: results and prognostic factors in 494 patients from the Grupo Espanol de Linfomas/Transplante Autologo de Medula Osea Spanish Cooperative Group. J. Clin. Oncol. 2001; 19(5): 1395–404.
  15. Czyz J., Dziadziuszko R., Knopinska-Postuszuy W. et al. Outcome and prognostic factors in advanced Hodgkin’s disease treated with high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation: a study of 341 patients. Ann. Oncol. 2004; 15(8): 1222–30.
  16. Sureda A., Constans M., Iriondo A. et al. Prognostic factors affecting long-term outcome after stem cell transplantation in Hodgkin’s lymphoma autografted after a first relapse. Ann. Oncol. 2005; 16(4): 625–33.

Множественная миелома (лечение первичных больных): обзор литературы и собственные данные. Часть II

С.С. Бессмельцев

ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», Санкт-Петербург, Российская Федерация


РЕФЕРАТ

В последние десятилетия в результате широкого применения аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) и новых, весьма эффективных лекарственных средств существенно улучшились показатели выживаемости пациентов с множественной миеломой (ММ) в возрасте до 65 лет (молодые пациенты). У пациентов с ММ в возрасте старше 65 лет традиционно используется комбинация мелфалана и преднизолона (MP). Внедрение новых препаратов, в частности иммуномодулирующих средств (ИМС) и ингибиторов протеасомы, значительно изменило подходы к лечению этого заболевания. У больных с впервые выявленной ММ была изучена эффективность многих двух-, трех- и четырехкомпонентных комбинаций. Установлено, что достижение полной ремиссии (ПР) служит независимым предиктором длительной выживаемости (ВБП, ОВ). Результаты проведенных проспективных исследований свидетельствуют о том, что для достижения высокого значения ПР и увеличения ее продолжительности необходимо индукционное лечение с использованием трехкомпонентных режимов, содержащих бортезомиб или иммуномодуляторы, с последующей аутоТГСК, консолидацией/поддерживающей терапией ИМС или ингибиторами протеасомы. В преобладающем большинстве случаев пожилые пациенты не являются кандидатами на аутоТГСК. Внедрение в лечебную практику новых препаратов — талидомида, бортезомиба, леналидомида — значительно улучшило результаты лечения этих больных. Программы MP + талидомид (MPT), MP + бортезомиб (VMP) и MP + леналидомид с последующей поддерживающей терапией леналидомидом (MPR-R) в настоящее время рассматриваются в качестве новых стандартов лечения пожилых пациентов с ММ. Прогноз ММ зависит от множества факторов, которые следует учитывать до начала терапии. В обзоре представлены современные подходы к ведению пациентов с впервые выявленной ММ, основанные на проводимых в настоящее время исследованиях, цель которых заключается в оптимизации результатов лечения.


Ключевые слова: множественная миелома, бортезомиб, талидомид, леналидомид, лечение, полная ремиссия, общая выживаемость, нейропатия, аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Читать статью в PDFpdficon


Литература

  1. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома. Со- временный взгляд на проблему. Алматы: Коста, 2007. [Bessmeltsev S.S., Abdulkadyrov K.M. Mnozhestvennaya miyeloma. Sovremennyy vzglyad na problemu (Multiple myeloma. Current view of the problem). Almaty: Kosta, 2007.]
  2. Kumar S.K., Rajkumar S.V., Dispenzieri A. et al. Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies. Blood 2008; 111(5): 2516–20.
  3. San-Miguel J.F., Mateos M.-V. How to treat a newly diagnosed young patient with multiple myeloma. Hematology (American Society of Hematology Education Program Book, New Orleans, Louisiana, December 508, 2009) 2009: 555–65.
  4. Rajkumar S. V., Harousseau J.-L., Durie B. et al. Consensus recommendations for the uniform reporting of clinical trials: report of the International myeloma workshop consensus panel 1. Blood, prepublished online Feb 3, 2011; doi:10.1182/blood-2010-10-299487.
  5. Dimopoulos M., Kyle R., Fermand J.-P. et al. Consensus recommendations for standard investigative workup: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 3. Blood 2011; 117(18): 4701–5.
  6. Landgren O., Katzmann J.A., Hsing A.W. et al. Prevalence of monoclonal gammopathy of undetermined significance among men in Ghana. Mayo Clin. Proc. 2007; 82(12): 1468–73.
  7. Iwanaga M., Tagawa M., Tsukasaki K. et al. Prevalence of monoclonal gammopathy of undetermined significance: study of 52,802 persons in Nagasaki City, Japan. Mayo Clin. Proc. 2007; 82(12): 1474–9.
  8. Kyle R.A., Remstein E.D., Therneau T.M. et al. Clinical course and prognosis of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma. New Engl. J. Med. 2007; 356(25): 2582–90.
  9. Kumar S. K., Mikhael J.R., Buadi F.K. et al. Management of Newly Diagnosed Symptomatic Multiple Myeloma: Updated Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy (mSMART) Consensus Guidelines. Mayo Clin. Proc. 2009; 84(12): 1095–110.
  10. Euler H.H., Schmitz N., Loffler H. Plasmapheresis in Paraproteinemia. Blut 1985; 50(6): 321–30.
  11. Attal M., Huguet F., Schlaifer D. et al. Intensive combined therapy for previously untreated aggressive myeloma. Blood 1992; 79: 1130–6.
  12. Alexanian R., Dimopoulos M.A., Hester I. et al. Early myeloablative therapy for multiple myeloma. Blood 1994; 84(12): 4278–82.
  13. Abdulkadyrov K.M., Bessmeltsev S.S. Use of VCAP, ARA-COP and VAD schedules in treatment of patients with multiple myeloma. Abstracts of the XVI International Cancer Congress. New Delhi (India), 1995. Abstract NA-02807.
  14. Bergsagel D.E., Pruzanski P.W. Some unusual manifestations of plasma cell neoplasma. In: Neoplastic disease of the Blood. Ed. by P.H. Wiernik. New York, 1985: 553–73.
  15. Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С. Сравнительная оценка эффективности программ моно- и полихимиотерапии больных множественной миеломой. Клин. мед. 1992; 9(10): 57–60. [Abdulkadyrov K.M., Bessmeltsev S.S. Sravnitelnaya otsenka effektivnosti programm mono- i polikhimioterapii bolnykh mnozhestvennoy miyelomoy (Comparative evaluation of efficacy of mono- and polychemotherapy programs in patients with multiple myeloma. In: Clin. med.). Klin. med. 1992; 9(10): 57–60.]
  16. Birgens H.S., Hansen O.P., Clausen N.T. et al. A methodological evaluation of 14 controlled clinical trials in myelomatosis. Scand. J. Haematol. 1985; 35: 26–34.
  17. Merlini G., Riccardi A., Riccardi R.G. et al. Peptichemio, vincristine, prednisone induction treatment in multiple myeloma. Tumors 1985; 71: 581–8.
  18. Бессмельцев С.С., Стельмашенко Л.В. Сравнительная оценка различных методов лечения больных с множественной миеломой. Эфферентная тер. 2000; 2: 54–63. [Bessmeltsev S.S., Stelmashenko L.V. Sravnitelnaya otsenka razlichnykh metodov lecheniya bolnykh s mnozhestvennoy miyelomoy (Comparative evaluation of various therapeutic methods in patients with multiple myeloma. In: Efferent ther.). Efferentnaya ter. 2000; 2: 54–63.]
  19. Palva I.P., Ahrenberg P., Ala-Harja K. et al. Treatment of multiple myeloma in old patients. Eur. J. Haematol. 1989; 43: 328–31.
  20. Hernandez J.M., Garcia-Sanz R., Golvano E. et al. Randomized comparison of dexamethasone combined with melphalan versus melphalan with prednisone in the treatment of elderly patients with multiple myeloma. Br. J. Haematol. 2004; 127(2): 159–64.
  21. Facon T., Mary J.Y., Pegourie B. et al. Dexamethasone-based regimens versus melphalan-prednisone for elderly multiple myeloma patients ineligible for high-dose therapy. Blood 2006; 107: 1292–8.
  22. Riccardi A., Ucci G., Luoni R. et al. Treatment of multiple myeloma according to the extension of the disease: a prospective, randomized study comparing a less with a more aggressive cytostatic policy. Cooperative Group of Study and Treatment of Multiple myeloma. Br. J. Cancer 1994; 70: 1203–10.
  23. Бессмельцев С.С. Современные подходы к химиотерапии множе- ственной миеломы. Медико-фармацевтический форум (29 октября — 2 но- ября): Тезисы докладов. М., 2002: 36–7. [Bessmeltsev S.S. Sovremennyye podkhody k khimioterapii mnozhestvennoy miyelomy. Mediko-farmatsevticheskiy forum (29 oktyabrya — 2 noyabrya): Tezisy dokladov (Current approaches to chemotherapy for multiple myeloma. Medico-pharmaceutical forum (October 29–November 2): talking points in presentations). M., 2002: 36–7.]
  24. Oken M.M., Kyle R.A., Greipp P.R. et al. Complete remission induction with combined VBMCP chemotherapy and interferon in patients with multiple myeloma. Leuk. Lymphoma 1996; 20: 447–52.
  25. Oken M.M., Harrington D.P., Abramson N. et al. Comparison of melphalan and prednisone with vincristine, carmustine, melphalan, cyclophosphamide, and prednisone in the treatment of multiple myeloma: results of Eastern Cooperative Oncology Group Study E2479. Cancer 1997; 79: 1561–7.
  26. Finnish Leukemia Group. Treatment of multiple myeloma in old patients. Eur. J Haematol. 1989; 43: 328–31.
  27. Kumar S., Lacy M.Q., Dispenzieri A. et al. Single agent dexamethasone for pre-stem cell transplant induction therapy for multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 2004, advance online publication 2 August 2004; doi:10.1038/ sj.bmt. 1704633.
  28. Cook G., Clark R.E., Morris T.C. A randomized study (WOS MM1) comparing the oral regime Z-Dex (idarubicin and dexamethasone) with vincristine, adriamycin and dexamethasone as induction therapy for newly diagnosed patients with multiple myeloma. Br. J. Haematol. 2004; 126: 792–8.
  29. Munshi N.C., Anderson K.C., Bergsagel P.L. et al. Guidelines for risk stratification in multiple myeloma: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 2. Blood, Prepublished online Feb 3, 2011; doi:10.1182/ blood-2010-10-300970.
  30. Kyle R.A., Rajkumar S.V. Multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 2004; 351: 1060–77.
  31. Barlogie B., Shaughnessy J., Tricot G. et al. Treatment of multiple myeloma. Blood 2004; 103: 20–32.
  32. Palumbo A., Gay F. How to treat elderly patients with multiple myeloma: combination of therapy or sequencing. Hematology 2009 (American Society of Hematology Eduction Program Book, New Orleans, Louisiana, December 508, 2009): 566–77.
  33. Blade J., Samson D., Reece D. et al. Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and haemopoietic stem cell transplantation. Myeloma Subcommittee of the EBMT. European Group for Blood and Marrow Transplant. Br. J. Haematol. 1998; 102(5): 1115–23.
  34. Durie B.G.M., Harousseau J.-L., San-Miguel J. et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006; 20(9): 1467–73.
  35. Paiva B., Vidriales M.B., Cervero J. et al. Multiparameter flow cytometry remission is the most relevant prognostic factor for multiple myeloma patients who undergo autologous stem cell transplantation. Blood 2008; 112: 4017–23.
  36. Corradini P., Cavo M., Lokhorst H. et al. Molecular remission after myeloablative allogeneic stem cell transplantation predicts a better relapse-free survival in patients with multiple myeloma. Blood 2003; 102: 1927–9.
  37. Brenner H., Gondos A., Pulte D. Recent major improvement in long-term survival of younger patients with multiple myeloma. Blood 2008; 111(5): 2521–6.
  38. D’Amato R.J., Loughnan M.S., Flynn E. et al. Thalidomide is an inhibitor of angiogenesis. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 1994; 91: 4082–5.
  39. Mitsiades N., Mitsiades C.S., Poulaki V. et al. Apoptotic signaling induced by immunomodulatory thalidomide analogs in human multiple myeloma cells: therapeutic implications. Blood 2002; 99(12): 4525–30.
  40. Kyle R.A., Rajkumar S.V. Therapeutic application of thalidomide in multiple myeloma. Semin. Oncol. 2001; 28: 583–7.
  41. Rajkumar S.V., Blood E., Vesole D. et al. Phase III clinical trial of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma: a clinical trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 431–6.
  42. Rajkumar S.V., Rosinol L., Hussein M. et al. Multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma. J. Clin. Oncol. 2008; 26: 2171–7.
  43. Cavo M., Zamagni E., Tosi P. et al. Superiority of thalidomide and dexamethasone over vincristine-doxorubicin-dexamethasone (VAD) as primary therapy in preparation for autologous transplantation for multiple myeloma. Blood 2005; 106: 35–9.
  44. Lokhorst H.M., Schmidt-Wolf I., Sonneveld P. et al. Thalidomide in induction treatment increases the very good partial response rate before and after high-dose therapy in previously untreated multiple myeloma. Haematologica 2008; 93: 124–7.
  45. Zervas K., Mihou D., Katodritou E. et al. VAD-doxil versus VAD-doxil plus thalidomide as initial treatment for multiple myeloma: results of a multicenter randomized trial of the Greek myeloma study group. Ann. Oncol. 2007; 18: 1369–75.
  46. Marco M., Divine M., Uzunhan Y. et al. Dexamethasone+thalidomide (Dex/Thal) compared to VAD as a pre-transplant treatment in newly diagnosed multiple myeloma: a randomized trial. Blood 2006; 108: 57a (abstr.).
  47. Morgan G.J., Faith D., Roger O. et al. Thalidomide combinations improve response rates; results from the MRC IX study. Blood 2007; 110: 3593 (abstr.).
  48. Schafer P.H., Gandhi A.K., Loveland M.A. et al. Enhancement of cytokine production and AP-1 transcriptional activity in T cells by thalidomide-related immunomodulatory drugs. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003; 305(3): 1222–32.
  49. Breitkreutz I., Raab M.S., Vallet S. et al. Lenalidomide inhibits osteoclastogenesis, survival factors and bone-remodeling markers in multiple myeloma. Leukemia 2008; 22(10): 1925–32.
  50. Rajkumar S.V., Hayman S.R., Lacy M.Q. et al. Combination therapy with lenalidomide plus dexamethasone for newly diagnosed myeloma. Blood 2005; 106: 4050–3.
  51. Lacy M.Q., Gertz M.A., Dispenzieri A. et al. Long-term results of response to therapy, time to progression, and survival with lenalidomide plus dexamethasone in newly diagnosed myeloma. Mayo Clin. Proc. 2007; 82(10): 1179–84.
  52. Kumar S., Dispenzieri A., Lacy M.Q. et al. Impact of lenalidomide therapy on stem cell mobilization and engraftment postperipheral blood stem cell transplantation in patients with newly diagnosed myeloma. Leukemia 2007; 21: 2035–42.
  53. Kumar S., Giralt S., Stadtmauer E.A. et al. Mobilization in myeloma revisited: IMWG consensus perspectives on stem cell collection following initial therapy with thalidomide-, lenalidomide-, or bortezomib-containing regimens. Blood 2009; 114: 1724–35.
  54. Zonder J.A., Crowley J., Hussein M.A. et al. Lenalidomide and highdose dexamethasone compared with dexamethasone as initial therapy for multiple myeloma: a randomized Southwest Oncology Group trial (S0232). Published online before print September 27, 2010, doi:10.1182/blood-2010- 08-303487.
  55. Rajkumar S.V., Jacobus S., Callander N.S. et al. Randomized trial of lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone in newly diagnosed myeloma, a trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group: analysis of response, survival, and outcome. J. Clin. Oncol. 2008; 26: 8504 (abstr.).
  56. Rajkumar S.V., Jacobus S., Callander N.S. et al. Lenalidomide plus highdose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma. An open-label randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2010; 11: 29–37. 57. Kumar S.K., Lacy M.Q., Hayman S.R. et al. Lenalidomide, cyclophosphamide and dexamethasone (CRd) for newly diagnosed multiple myeloma: Results from a phase 2 trial. Am. J. Hematol. 2011; 86(8): 640–5.
  57. Niesvizky R., Jayabalan D.S., Christos P.J. et al. ViRD (Biaxian [clarithromycyn]/Revlimid [lenalidomide]/dexamethasone) combination therapy results in highe complete- and overall-response rates in treatment-naive symptomatic multiple myeloma. Blood 2008; 111: 1101–9.
  58. Ohara T., Morishita T., Suzuki H. et al. Antibiotics directly induce apoptosis in B cell lymphoma cells derived from BALB/c mice. Anticancer Res. 2004; 24(6): 3723–30.
  59. Karin M., Cao Y., Greten F.R., Li Z.W. NF-kappaB in cancer: from innocent bystander to major culprit. Nat. Rev. Cancer 2002; 2: 301–10.
  60. Mitsiades N., Mitsiades C.S., Richardson P.G. et al. The proteasome inhibitor PS-341 potentiates sensitivity of multiple myeloma cells to conventional chemotherapeutic agents: therapeutic applications. Blood 2003; 101: 2377–80.
  61. Bessmeltsev S., Rugal V. Stromal microenvironment and stem cells niches in multiple myeloma. Hematologica (15th Congress of the European Hematology Association, Spain, Barcelona, June 10–13, 2010, Abstract Book): 569–70 (abstr. 1422).
  62. Hideshima T., Mitsiades C., Akiyama M. et al. Molecular mechanisms mediating antimyeloma activity of proteasome inhibitor PS-341. Blood 2003; 101: 1530–4.
  63. Terpos E., Heath D.J., Rahemtulla A. et al. Bortezomib reduced serum dick-kopf-1 and receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand concentration and normalizes indices of bone remodelling in patients with relapsed multiple myeloma. Br. J. Haematol. 2006; 135: 688–92.
  64. Von Metzler H., Krebbel M., Hecht R.A. et al. Bortezomib inhibits human osteoclastogenesis. Leukemia 2007; 21(9): 2025–34.
  65. Zangari M., Terpos E., Zhan F., Tricot G. Impact of bortezomib on bone health in myeloma: A review of current evidence. Cancer Treatment Rev. 2012; 38: 968–80.
  66. Jagannath S., Brian D., Wolf J.L. et al. A Phase 2 Study of Bortezomib as First-Line Therapy in Patients with Multiple Myeloma. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2004; 104: Abstract 333.
  67. Harrousseau J., Mathiot C., Attal M. Bortezomib/dexamethasone versus VAD as induction prior to autologous stem cell transplantation in previously untreated multiple myeloma: Updated date from IFM 2005/01 trial (Abstract). J. Clin. Oncol. 2008; 26: 8505.
  68. Harrousseau J., Avet-Loiseau H., Attal M. et al. High complete and very good partial response rates with bortezomib-dexamethasone as induction prior to ASCT in newly diagnosed patients with high-risk myeloma: results of the IFM2005-01 phase 3 trial. ASH Annual Meeting Abstracts 2009; 114: 353.
  69. Бессмельцев С.С., Стельмашенко Л.В., Карягина Е.В. и др. Новые подходы к лечению множественной миеломы. Вестн. Рос. воен.-мед. акад. 2010; 3: 149–54. [Bessmeltsev S.S., Stelmashenko L.V., Karyagina Ye.V. i dr. Novyye podkhody k lecheniyu mnozhestvennoy miyelomy (Novel approaches to treatment of multiple myeloma. In: Bull. of Rus. Mil. Med. Acad.). Vestn. Ros. voyen.-med. akad. 2010; 3: 149–54.]
  70. Jagannath S., Durie B., Wolf J. et al. First-line therapy with bortezomib (formerly PS-341) in patients with multiple myeloma. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2004; 23: 568 (abstr. 6551).
  71. Oakervee H.E., Popat R., Curry N. et al. PAD combination therapy (PS- 341/bortezomib, doxorubicib and dexamethasone) for previously untreated patients with multiple myeloma. Br. J. Haematol. 2005; 129: 755–62.
  72. Sonneveld P., van der Holt B., Schmidt-Wolf I.G.H. First analysis of HOVON-65/GMMG-HD4 randomized phase III trial comparing bortezomib, adriamycine, dexamethasone (PAD) vs VAD as induction treatment prior to high dose melphalan (HDM) in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2008; 112: 653 (abstr.)
  73. Бессмельцев С.С., Стельмашенко Л.В., Карягина Е.В. и др. Борте- зомиб в терапии 1-й линии при лечении множественной миеломы. Рос. мед. вести 2009; XIV(4): 29–37. [Bessmeltsev S.S., Stelmashenko L.V., Karyagina Ye.V. i dr. Bortezomib v terapii 1-y linii pri lechenii mnozhestvennoy miyelomy (Bortezomib in first-line therapy for multiple myeloma. In: Rus. med. news). Ros. med. vesti 2009; XIV(4): 29–37.]
  74. Бессмельцев С.С., Карягина Е.В., Стельмашенко Л.В. и др. Лечение молодых пациентов с впервые выявленной множественной миеломой. Украiн. журн. гематол. и трансфузiол. 2010; 5: 5–14. [Bessmeltsev S.S., Karyagina Ye.V., Stelmashenko L.V. i dr. Lecheniye molodykh patsiyentov s vpervyye vyyavlennoy mnozhestvennoy miyelomoy (Management of young patients with newly diagnosed multiple myeloma. In: Ukraine journ. of hematol. & transfusiol.) Ukrain. zhurn. gematol. i transfuziol. 2010; 5: 5–14.]
  75. Jakubowiak A.J., Friedman J., Kendall T. et al. A phase II study of combination of bortezomib, liposomal doxorubicin and dexamethasone (VDD) as first line therapy for multiple myeloma. J. Clin. Oncol. (ASCO Meeting Abstracts) 2006; 24: 18S (abstr. 17504).
  76. Moreau P., Pylypenko H., Grosicki S. et al. Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomized, phase 3, non-inferiority study. Lancet 2011; 12(5): 431–40.
  77. Alexanian R., Wang L.M., Weber D.M., Delasalle K.B. VTD (Velcade, Thalidomide, Dexamethasone) as Primary Therapy for Newly-Diagnosed Multiple Myeloma. Blood 2004; 104: Abstract 210.
  78. Cavo M., Patriarca F., Tacchetti P. Superior complete response rate and progression-free survival after autologous transplantation with up-front velcadethalidomide-dexamethasone compared with thalidomide-dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2008; 112: 158 (abstr.).
  79. Cavo M., Pantani L., Petrucci M.T. et al. Bortezomib-thalidomidedexamethasone is superior to thalidomide-dexamethasone as consolidation therapy following autologous hematopoietic stem-cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2012; 120(1): 9–18.
  80. Rosinol L., Cibera M.T., Martinez J. Thalidomide/dexamethasone (TD) vs. bortesomib/thalidomide/dexamethasone (VTD) vs. VBMCP/VBAD/Velcade regimens prior autologous stem cell transplantation (ASCT) in younger patients with multiple myeloma: first results of a prospective phase III PETHEMA/Gem Trial. Blood 2008; 112: 654 (abstr.).
  81. Richardson P.G., Weller E., Lonial S. et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone combination therapy in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2010; 116(5): 679–86.
  82. Reeder C.B., Reece D.E., Kukreti V. et al. Cyclophosphamide, bortezomib and dexamethasone induction for newly diagnosed multiple myeloma: high response rates in a phase II clinical trial. Leukemia 2009; 23(7): 1337–41.
  83. Kumar S., Flinn I.W., Noga S.J. et al. Safety and efficacy of novel combination therapy with bortezomib, dexamethasone, cyclophosphamide, and lenalidomide in newly diagnosed multiple myeloma: initial results from the phase I/II multi-center EVOLUTION Study. Blood 2008; 112: 93 (abstr.).
  84. Kumar S., Flinn I.W., Paul G. et al. Randomized, multicenter, phase 2 study (EVOLUTION) of combinations of bortezomib, dexamethasone, cyclophosphamide, and lenalidomide in previously untreated multiple myeloma. Blood 2012; 119(19): 4375–82.
  85. Бессмельцев С.С., Карягина Е.В., Стельмашенко Л.В. и др. Эффек- тивность леналидомида при рефрактерных/рецидивирующих формах множественной миеломы. Онкогематология 2012; 1: 6–14. [Bessmeltsev S.S., Karyagina Ye.V., Stelmashenko L.V. i dr. Effektivnost lenalidomida pri refrakternykh/retsidiviruyushchikh formakh mnozhestvennoy miyelomy (Lenalidomide efficacy in refractory/relapsing forms of multiple myeloma. In: Oncohematology). Onkogematologiya 2012; 1: 6–14.]
  86. Siegel D.S., Martin T., Wang M. A phase 2 study of single-agent carfilzomib (PX-171-003-A1) in patients with relapsed and refractory multiple myeloma. Blood 2012; 120(14): 2817–25.
  87. Demo S.D., Kirk C.J., Aujay M.A. et al. Antitumor activity of PR-171, a novel irreversible inhibitor of the proteasome. Cancer Res. 2007; 67(13): 6383–91.
  88. Kuhn D.J., Chen Q., Voorhees P.M. et al. Potent activity of carfilzomib, a novel, irreversible inhibitor of the ubiquitin-proteasome pathway, against preclinical models of multiple myeloma. Blood 2007; 110(9): 3281–90.
  89. Arastu-Kapur S., Anderl J.L., Kraus M. et al. Non-proteasomal targets of the proteasome inhibitors bortezomib and carfilzomib: a link to clinical adverse events. Clin. Cancer Res. 2011; 17(9): 2734–43.
  90. Bruna J., Udina E., Ale A. et al. Neurophysiological, histological and immunohistochemical characterization of bortezomib-induced neuropathy in mice. Exp. Neurol. 2010; 223(2): 599–608.
  91. Korde N., Zingone A., Kwok M. et al. Phase II Clinical and Correlative Study of Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone (CRd) in Newly Diagnosed Multiple Myeloma (MM) Patients. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012; 120: Abstract 732.
  92. Barlogie B., Alexanian R., Docke K.A. High-dose chemoradiotherapy with autologous bone marrow transplantation for resistant multiple myeloma. Blood 1987; 70: 869–72.
  93. Attal M., Harousseau J.L., Stoppa A.M. et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. Intergroupe Francais du Myeloma. N. Engl. J. Med. 1996; 335: 91–7.
  94. Child J.A., Morgan G.J., Davies F.E. et al. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 2003; 348: 1875–83.
  95. Gale K. Intensive Therapy Improves Survival in Patients With Multiple Myeloma. N. Engl. J. Med. 2003; 348: 1875–83.
  96. Barlogie B., Kyle R.A., Anderson K.S. et al. Standard chemotherapy compared with high-dose chemoradiotherapy for multiple myeloma: final results of phase III US Intergroup Trial S9321. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 929–36.
  97. Fermand J.P., Katsahian S., Divine M. et al. High-dose therapy and autologous blood stem-cell transplantation high-dose therapy conventional treatment in myeloma patients aged 55 to 65 years: long-term results of a randomized control trial from the Group Myelome-Autogreffe. J. Clin. Oncol. 2005; 23: 9227–33.
  98. Blade J., Rosinol L., Sureda A. et al. High-dose therapy intensification compared with continued standard chemotherapy in multiple myeloma patients responding to the initial chemotherapy: long-term results from a prospective randomized trial from the Spanish cooperative group PETHEMA. Blood 2005; 106: 3755–9.
  99. Levy V., Katsahian S., Fermand J.P. et al. A meta-analysis on data from 575 patients with multiple myeloma randomly assigned to either high-dose therapy or conventional therapy. Medicine (Baltimore) 2005; 84(4): 250–60.
  100. Sirohi B., Powles R., Mehta J. et al. Single-center results of 200 mg/ m2 melphalan and autograft in 451 myeloma patients: identifying patients with prolonged survival based upon albumin and B2-microglobulin at transplant. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting. 2002, Orlando, Florida. Abstract 1072.
  101. Tribalto M., Amadori S., Cudillo L. Autologous peripheral blood stem cell transplantation as first line treatment of multiple myeloma: an Italian Multicenter Study. Haematologica 2000; 85: 52–8.
  102. Roussel M., Huynh A., Moreau P. Bortezomib and high dose melphalan as conditioning regimen before autologous stem cell transplantation for de novo multiple myeloma: final results of the IFM Phase II Study VEL/MEL. Blood 2008; 112: 160 (abstr.)
  103. Van de Velde H.J., Liu X., Chen G. et al. Complete response correlates with long-term survival and progression-free survival in high-dose therapy in multiple myeloma. Haematologica 2007; 92(10): 1399–406.
  104. Gay F., Larocca A., Wijermans P. et al. Complete response correlates with long-term progression-free and overall survival in elderly myeloma treated with novel agents: analysis of 1175 patients. Blood 2011; 117(11): 3025–31.
  105. Martinez-Lopez J., Blade J., Mateos M.V. et al. Long-term prognostic significance of response in multiple myeloma after stem cell transplantation. Blood 2011; 118(3): 529–34.
  106. Dispenzieri A., Rajkumar S.V., Gertz M.A. et al. Treatment of newly diagnosed multiple myeloma based on Mayo Stratification of Myeloma and Risk-adapted Therapy (mSMART): consensus statement. Mayo Clin. Proc. 2007; 82(3): 323–41.
  107. Kumar S.K., Lacy M.Q., Dispenzieri A. et al. Early versus delayed autologous transplantation after immunomodulatory agents-based induction therapy in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Cancer 2012; 118(6): 1585–92.
  108. Marjanovic S., Stamatovic D., Elez M. et al. Autologous stem cell transplantation in the treatment of patients with multiple myeloma: our experience. Bone Marrow Transplant. 2013; 48(Suppl. 2): S212 (abstr. P730).
  109. Barlogie B., Attal M., Crowley J. et al. Long-term follow-up of autotransplantation trials for multiple myeloma: update of protocols conducted by the Intergroupe Francophone du Myelome, Southwest Oncology Group, and University of Arkansas for Medical Sciences. J. Clin. Oncol. 2010; 28(7): 1209–14.
  110. Barlogie B., Jagannath S., Vesole D.H. et al. Superiority of tandem autologous transplantation over standard therapy for previously untreated multiple myeloma. Blood 1997; 89: 789–93.
  111. Barlogie B., Jagannath S., Desikan K.R. et al. Total therapy with tandem transplants for newly diagnosed multiple myeloma. Blood 1999; 93: 55–65.
  112. Cavo M., Tosi P., Zamagni E. et al. A multicentric randomized clinical trial comparing single vs double autologous peripheral blood stem cell transplantation for patients with newly diagnosed multiple myeloma: results of an interim analysis. Bone Marrow Transplant. 2000; 25(Suppl. 1): S54.
  113. Lahuerta J.J., Grande C., Martinez-Lopez J. et al. Tandem transplants with different high-dose regimens improve the complete remission rates in multiple myeloma. Results of a Grupo Espanol de Sindromes Linfoproliferativos/Trasplante Autologo de Medula Osea phase II trial. Br. J. Haematol. 2003; 120: 296–303.
  114. Barlogie B., Tricot G., Anaissie E. et al. Thalidomide and hematopoieticcell transplantation for multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 1021–30.
  115. Barlogie B., Anaissie E.J., Schaughnessy J.D. et al. Ninety percent sustained complete response (CR) projected 4 years after onset of CR in gene expression profiling (GEP)-defined low-risk multiple myeloma treated with Total Therapy 3 (TT3): basis for GEP-risk-adapted TT4 and TT5. Blood 2008; 12: 162 (abstr).
  116. Sonneveld P., Schmidt-Wolf I.G.H., van der Holt B. et al. HOVON-65/ GMMG-HD4 randomized phase III trial comparing bortezomib, doxorubicin, dexamethasone (PAD) vs VAD followed by high-dose melphalan (HDM) and maintenance with bortezomib or thalidomide in patients with newly diagnosed multiple myeloma (MM). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2010; 116(21): Abstract 40.
  117. Attal M., Harousseau J.L., Facon T. et al. InterGroupe Francophone du myeloma. Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 2003; 249(26): 2495–502.
  118. Gerull S., Stem M., Ben Aissa A. et al. Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation for multiple myeloma — the Swiss experience. Bone Marrow Transplant. 2012; 47(Suppl. 1): S326 (abstr. P899).
  119. Benakil M., Ahmed Nacer R., Talbi A. et al. Allogeneic stem cell transplantation in patients with multiple myeloma: long term follow-up in a single centre. Bone Marrow Transplant. 2012; 47(Suppl. 1): S327 (abstr. P901).
  120. Garban F., Attal M., Michallet M. et al. Prospective comparison of autologous stem cell transplantation followed by dose-reduced allograft (IFM99-03 trial) with tandem autologous stem cell transplantation (IFM99-04 trial) in highrisk de novo multiple myeloma. Blood 2006; 107: 3477–80.
  121. Bruno B., Rotta M., Patriarca F. et al. A comparison of allografting with autografting for newly diagnosed myeloma. N. Engl. J. Med. 2007; 356: 1110–20.
  122. Rosinol L., Perez-Simin J.A., Sureda A. et al. A prospective PETEMA study of tandem autologous transplantation versus autograft followed by reduced-intensity conditioning allogeneic transplantation in newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2008; 112: 3591–3.
  123. Lokhorst H., Sonneveld P., van der Holt B. et al. Donor versus no donor analysis of newly diagnosed myeloma patients included in the HOVON 50/50 Study. Blood 2008; 112: 461 (abstr.).
  124. Bjorkstrand B., Lacobelli S., Hegenbart A. Autologous stem cell transplantation (ASCT) versus ASCT followed by reduced-intensity conditioning (RIC) allogeneic SCT with identical sibling donor in previously untreated multiple myeloma: a prospective controlled trial by the EBMT. Bone Marrow Transplant. 2009; 43: 223 (abstr.).
  125. Kroger N., Zabelina T., Ayuk F. et al. Molecular remission after autologous-allogeneic tandem transplantation in patients with multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 2012; 47(Suppl. 1): S45 (abstr. O256).
  126. Kharfan-Dabaja M., Hamadani M., Reljic T. Comparative efficacy of tandem autologous-autologous versus tandem autologous-reduced intensity allogeneic haematopoietic cell transplantation in multiple myeloma: results of a systematic review and meta-analysis. Bone Marrow Transplant. 2012; 47(Suppl. 1): S44 (abstr. O254).
  127. Ludwig H., Hajek R., Tothova E. et al. Thalidomide-dexamethasone compared with melphalan-prednisolone in elderly patients with multiple myeloma. Blood 2009; 113: 3435–42.
  128. Zonder J.A., Crowley J.J., Bolejack V. et al. A randomized Southwest Oncology Group study comparing dexamethasone (D) to lenalidomide+dexamethasone (LD) as treatment of newly diagnosed multiple myeloma: impact of cytogenetic abnormalities on efficacy of LD, and updated overall study results. J. Clin. Oncol. 2008; 26: 8521 (abstr.)
  129. Rajkumar S.V., Jacobus S., Callander N. et al. Randomized trial of lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide+low-dose dexamethasone in newly diagnosed myeloma (E4A03), a trial coordinated by Eastern Cooperative Oncology Group: analysis of response, survival, and outcome. J. Clin. Oncol. 2008; 26: 8504 (abstr.).
  130. Gulbrandsen N., Waage A., Gimsing P. et al. A randomized placebo controlled study with melphalan/prednisone vs melphalan/prednisone/thalidomide: quality of life and toxicity. Haematologica 2008; 93: 93 (abstr. 0209).
  131. Palumbo A., Bringhen S., Caravita T. et al. Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma: randomized controlled trial. Lancet 2006; 367: 825–31.
  132. Palumbo A., Bringhen S., Liberaty A.M. et al. Oral melphalan, prednisone, and thalidomide in elderly patients with multiple myeloma: updated results of a randomized controlled trial. Blood 2008; 112: 3107–14.
  133. Facon T., Mary J.Y., Hulin C. et al. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99-06): a randomized trial. Lancet 2007; 370: 1209–18.
  134. Hulin C., Facon T., Rodon P. et al. Melphalan-prednisone-thalidomide (MP-T) demonstrates a significant survival advantage in elderly patients 75 years with multiple myeloma compared with melphalan-prednisone (MP) in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial, IFM 01/01. Blood 2007; 110: 75 (abstr.).
  135. Wijermans P., Schaafsma M., van Norden Y. et al. Melphalan+prednisone vs melphalan+prednisone+thalidomide in induction therapy for multiple myeloma in elderly patients: final analysis of the Dutch cooperative group HOVON 49 study. Blood 2008; 112: 649 (abstr.).
  136. San Miguel J.F., Schlag R., Khuageva N.K. et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 2008; 359: 906–17.
  137. Mateos M.V., Hernandez J.M., Hernandez M.T. et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone in elderly untreated patients with multiple myeloma: updated time-to-events results and prognostic factors for time to progression. Haematologica 2008; 93(4): 560–5.
  138. Бессмельцев С.С., Стельмашенко Л.В., Карягина Е.В. и др. Бор- тезомиб (Велкейд) в индукционной терапии множественной миеломы. Клиническая Онкогематология 2008; 1(4): 315–22.  [Bessmeltsev S.S., Stelmashenko L.V., Karyagina Ye.V. i dr. Bortezomib (Velkeyd) v induktsionnoy terapii mnozhestvennoy miyelomy (Bortezomib (Velcade) in induction therapy for multiple myeloma. In: Clinical Oncohematology). Klinicheskaya Onkogematologiya 2008; 1(4): 315–22.]
  139. Бессмельцев С.С., Стельмашено Л.В., Степанова Н.В. и др. Борте- зомиб (велкейд) и мелфалан с преднизолоном в лечении множественной миеломы у пожилых больных. Онкогематология 2010; 2: 40–5.
  140. [Bessmeltsev S.S., Stelmashenko L.V., Stepanova N.V. i dr. Bortezomib (velkeyd) i melfalan s prednizolonom v lechenii mnozhestvennoy miyelomy u pozhilykh bolnykh (Bortezomib (Velcade) and melphalan with prednisolone in therapy for multiple myeloma in elderly patients. In: Oncohematology). Onkogematologiya 2010; 2: 40–5.]
  141. Бессмельцев С.С., Стельмашенко Л.В., Карягина Е.В. и др. Лечение пожилых пациентов с множественной миеломой на современном этапе. Онкогематология 2010; 4: 6–13. [Bessmeltsev S.S., Stelmashenko L.V., Karyagina Ye.V. i dr. Lecheniye pozhilykh patsiyentov s mnozhestvennoy miyelomoy na sovremennom etape (Current management of elderly patients with multiple myeloma. In: Oncohematology). Onkogematologiya 2010; 4: 6–13.]
  142. Palumbo A., Bringhen S., Rossi D. et al. A prospective, randomized, phase III study of bortezomib, melphalan, prednisone, and thalidomide (VMPT) versus bortezomib, melphalan and prednisone (VMP) in elderly newly diagnosed myeloma patients. Blood 2008; 112: 652 (abstr.)
  143. Morgan G.J., Davies F.E., Owen R.G. et al. Thalidomide combinations improve response rates: results from the MRC IX Study. Blood 2007; 110: 3593 (abstr.).
  144. Palumbo A., Falco P., Corradini P. et al. Melphalan, prednisone, and lenalidomide treatment for newly diagnosed myeloma: a report from the GIMEMA-Italian Multiple Myeloma Network. J. Clin. Oncol. 2007; 25: 4459–65.
  145. Gay F., Bringhen S., Offidani M. et al. Efficacy and safety of 3 lenalidomidebased combinations in elderly newly diagnosed multiple myeloma patients: results from the phase 3 community based emn01 trial. 18th Congress of the European Hematology Association, June 13–16, 2013, Stockholm. Abstract B 221.
  146. Paiva B., Martinez-Lopez J. Vidriales M.B. et al. Comparison of immunofixation, serum free light chain, and immunophenotyping for response evaluation and prognostication in multiple myeloma. J. Clin. Oncol. 2011; 29(12): 1627–33.
  147. Ladetto M., Pagliano G., Ferrero S. et al. Major tumor shrinking and persistent molecular remissions after consolidation with bortezomib, thalidomide, and dexamethasone in patients with autografted myeloma. J. Clin. Oncol. 2010; 28(12): 2077–84.
  148. Hoering A., Crowley J., Shaughnessy J.D. Jr. et al. Complete remission in multiple myeloma examined as time-dependent variable in terms of both onset and duration in total therapy protocols. Blood 2009; 114(7): 1299–305.
  149. Myeloma Trialists’ Collaborative Group. Interferon as therapy for multiple myeloma: an individual patient data overview of 24 randomized trials and 4012 patients. Br. J. Haematol. 2001; 113(4): 1020–34.
  150. Attal M., Harousseau J.L., Leyvraz S. et al. Maintenance therapy with thalidomide improves survival in patients with multiple myeloma. Blood 2006; 108: 3289–94.
  151. Hahn-Ast C., von Lilienfeld-Toal M., van Heteren P. et al. Improved progression-free survival and overall survival with thalidomide maintenance therapy in multiple myeloma: a meta-analyis of randomized trials in 2274 patients. Haematologica 2010; 95(2): Abstract 0942.
  152. Morgan G.J., Gregory W.M., Davies F.E. et al. The role of maintenance thalidomide therapy in multiple myeloma: MRC Myeloma IX results and metaanalysis. Blood 2012; 119(1): 7–15.
  153. Barlogie B., Pineds-Roman M., van Rhee F. et al. Thalidomide arm of Total Therapy 2 improves complete remission duration and survival in myeloma patients with metaphase cytogenetic abnormalities. Blood 2008; 112: 3115–21.
  154. Sonneveld P., Schmidt-Wolf I., van der Holt B. et al. Bortezomib induction and maintenance treatment in patients with newly diagnosed multiple myeloma: results of the randomized phase III HOVON-65/GMMG-HD4 trial. J. Clin. Oncol. 2012; 30(24): 2946–55.
  155. Mellqvist U.-H., Gimsing P., Hjertner O. et al. Bortezomib consolidation after autologous stem cell transplantation in multiple myeloma: a Nordic Myeloma Study Group randomized phase 3 trial. Blood 2013; 121(23): 4647–54.
  156. Attal M., Lauwers-Cances V., Marit G. et al. Lenalidomide maintenance after stem-cell transplantation for multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 2012; 366(19): 1782–91.
  157. McCarthy P.L., Owzar K., Hofmeister C.C. et al. Lenalidomide after stem-cell transplantation for multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 2012; 366(19): 1770–81.
  158. Palumbo A., Gay F., Caravita di Toritto T. et al. Melphalan/prednisone/ lenalidomide (MPR) versus high-dose melphalan and autologous transplantation (mel200) in newly diagnosed multiple myeloma patients. 18th Congress of the European Hematology Association, June 13–16, 2013, Stockholm. Abstract B 222.
  159. Cavo M., Pantani L., Petrucci M.T. et al. GIMEMA (Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto) Italian Myeloma Network. Bortezomibthalidomide-dexamethasone is superior to thalidomide-dexamethasone as consolidation therapy after autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2012; 120(1): 9–19.
  160. Palumbo A., Hajek R., Delforge M. et al. Continuous Lenalidomide Treatment for Newly Diagnosed Multiple Myeloma. N. Engl. J. Med. 2012; 366: 1759–69.
  161. Mateos M.-V., Oriol A., Martinez-Lopez J. et al. Maintenance therapy with bortezomib plus thalidomide or bortezomib plus prednisone in elderly multiple myeloma patients included in the GEM2005MAS65 trial. Blood 2012; 120(13): 2581–8.
  162. Bergsagel P.L., Mateos M.V., Gutierrez N.C. et al. Improving overall survival and overcoming adverse prognosis in the treatment of cytogenetically high-risk multiple myeloma. Blood 2013; 121: 884–92.
  163. Rajkumar S.V. Treatment of multiple myeloma. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2011; 8(8): 479–91.
  164. Nair B., van Rhee F., Shaughnessy J.D. et al. Superior results of Total Therapy 3 (2003-33) in gene expression profiling-defined low-risk multiple myeloma confirmed in subsequent trial 2006-66 with VRD maintenance. Blood 2010; 115(21): 4168–73.
  165. Goldschmidt H., Neben K., Bertsch U. et al. Bortezomib-based induction therapy followed by autologous stem cell transplantation and maintenance therapy with bortezomib improves outcome in myeloma patients with gain 1q21 and t(4;14): a subgroup analysis of the HOVON-65/GMMG-HD4 trial. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2010; 116(21): 305.
  166. Kapoor P., Kumar S., Fonseca R. et al. Impact of risk stratification on outcome among patients with multiple myeloma receiving initial therapy with lenalidomide and dexamethasone. Blood 2009; 114(3): 518–21.
  167. Jagannath S., Richardson P. G., Sonneveld P. et al. Bortezomib appears to overcome the poor prognosis conferred by chromosome 13 deletion in phase 2 and 3 trials. Leukemia 2007; 21(1): 151–7.
  168. San-Miguel J., Harousseau J.L., Joshua D., Anderson K.C. Individualizing treatment of patients with myeloma in the era of novel agents. J. Clin. Oncol. 2008; 26(16): 2761–6.
  169. Barlogie B., Anaissie E., van Rhee F. et al. Incorporating bortezomib into upfront treatment for multiple myeloma: early results of total therapy 3. Br. J. Haematol. 2007; 138(2): 176–85.
  170. Kaufman J.L., Nooka A.K., Muppidi S. et al. Survival outcomes of early autologous stem cell transplantation followed by lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone (RVD) maintenance and patients with high-risk multiple myeloma. J. Clin. Oncol. 2012; 30: Abstract 8100.
  171. Rajkumar S.V. Doublets, triplets, or quadruplets of novel agents in newly diagnosed myeloma?. Hematology doi: 10.1182/asheducation-2012.1.354 ASH Education Book 2012; 1: 354–61.
  172. Palumbo A., Cavallo F. Have drug combinations supplanted stem cell transplantation in myeloma?. Hematology doi: 10.1182/asheducation-2012.1.354 ASH Education Book 2012; 1: 335–41.
  173. Стельмашенко Л.В., Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С. и др. Роль поддерживающей терапии в посттрансплантационном периоде больных множественной миеломой. Вестн. гематол. 2012; 4: 36–7.
  174. Siegel D.S., Desikan K.R., Mehta J. et al. Age is not a prognostic variable with autotransplantants for multiple myeloma. Blood 1999; 93: 51–4.
  175. Sirohi B., Powles R., Treleaven J. et al. The role of autologous transplantation in patients with multiple myeloma aged 65 years and over. Bone Marrow Transplant. 2000; 25: 533–9.
  176. Reece D.E., Bredeson C., Perez W.S. et al. Autologous stem cell transplantation in multiple myeloma patients < 60 vs >/= 60 years of age. Bone Marrow Transplant. 2003; 32: 1135–43.
  177. Palumbo A., Bringhen S., Petrucci M.T. et al. Intermediate-dose melphalan improves survival of myeloma patients ages 50 to 70: results of randomized controlled trial. Blood 2004; 104: 3052–3057.
  178. Rajkumar S.V. Thalidomide in the treatment of multiple myeloma. Expert. Rev. Anticancer Ther. 2001; 1(1): 20–8.
  179. Weber D., Rankin K., Gavino M. et al. Thalidomide alone or with dexamethasone for previously untreated multiple myeloma. J. Clin. Oncol. 2003; 21: 16–9.
  180. Dimopoulos M.A., Eleutherakis V. Adverse effects of thalidomide administration in patients with neoplastic disease. Am. J. Med. 2004; 117: 508–15.
  181. Hall V.C., El-Azhary R.A., Bouwhuis S. et al. Dermatologic side effects of thalidomide in patients with multiple myeloma. J. Am. Acad. Dermatol. 2003; 48: 548–52.
  182. Palumbo A., Facon T., Sonneveld P. et al. Thalidomide for treatment of multiple myeloma: 10 years later. Blood 2008; 111: 3968–77.
  183. Gunzler V. Thalidomide in human immunodeficiency virus (HIV) patients: a review of safety considerations. Drug Safety 1992; 7: 116–34.
  184. Teo S., Morgan M., Stirling D. et al. Assessment of the in vitro and in vivo genotoxicity of thalomid (thalidomide). Terat. Carcin. Mutagen. 2000; 20: 301–11.
  185. Sonneveld P., Dimopoulos M., San Miguel J. et al. Recommended management of cytopenia for len/dex in MM. Haematologica 2007; 92: 217 (abstr. PO-1122).
  186. Palumbo A., Rajkumar S.V., Dimopoulos M.A. et al. Prevention of thalidomide- and lenalidomide-associated thrombosis in myeloma . Leukemia 2008; 22(2): 414–23.
  187. Musallam K.M., Dahdaleh F.S., Shamseddine A.I., Taher A.T. Incidence and prophylaxis of venous thromboembolic events in multiple myeloma patients receiving immunomodulatory therapy. Thromb. Res. 2009; 123(5): 679–86.
  188. Cavo M., Palumbo A., Brighen S. et al. A phase III study of enoxaparin versus low-dose warfarin versus aspirin as thromboprophylaxis for patients with newly diagnosed multiple myeloma treated up-front with thalidomide-containing regimens. Blood 2008; 112: 3017 (abstr.)
  189. Larocca A., Cavallo F., Bringhen S. et al. Aspirin or enoxaparin thromboprophylaxis for patients with newly diagnosed multiple myeloma treated with lenalidomide. Blood 2012; 119(4): 933–9.
  190. Faiman B.M., Spong J., Tariman J.D. Renal Complications in Multiple Myeloma and Related Disorders: Survivorship Care Plan of the International Myeloma Foundation Nurse Leadership Board. Clin. J. Oncol. Nurs. 2011; 15(4): 66–76.
  191. Бессмельцев С.С., Карягина Е.В., Стельмашенко Л.В. и др. Частота, характеристика и методы лечения периферической нейропатии у больных множественной миеломой, получающих бортезомиб (велкейд). Онкогема- тология 2008; 3: 52–62. [Bessmeltsev S.S., Karyagina Ye.V., Stelmashenko L.V. i dr. Chastota, kharakteristika i metody lecheniya perifericheskoy neyropatii u bolnykh mnozhestvennoy miyelomoy, poluchayushchikh bortezomib (velkeyd) (Incidence, characteristics, and therapeutic methods for management of peripheral neuropathy in patients with multiple myeloma treated with bortezomib (Velcade). In: Oncohematology). Onkogematologiya 2008; 3: 52–62.]
  192. Barohn R. Approach to peripheral neuropathy and neuronopathy. Semin. Neurol. 1998; 18: 7–18.
  193. Lopate G., Parks B., Goldstein J. et al. Polyneuropathies associated with high titre antisulphatide antibodies: characteristics of patients with and without serum monoclonal proteins. J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 1997; 62: 581–5.
  194. Ropper A.H., Gorson K.C. Neuropathies associated with paraproteinemia. N. Engl. J. Med. 1998; 338: 1601–7.
  195. Rajkumar S.V. MGUS and Smoldering Multiple Myeloma: Update on Pathogenesis, Natural History, and Management. Hematology (The American Society of Hematology) 2005; 1: 340.
  196. Richardson P.G., Delforge M., Beksac M. et al. Management of treatment-emergent peripheral neuropathy in multiple myeloma. Leukemia 2012; 26: 595–8.
  197. Dispenzieri A., Jacobus S., Vesole D.H. et al. Primary therapy with single agent bortezomib as induction, maintenance and re-induction in patients with high-risk myeloma: results of the ECOG E2A02 trial. Leukemia 2010; 24: 1406–11.
  198. Palumbo A., Anderson K. Multiple myeloma. Engl. J. Med. 2011; 364(11): 1046–60.

Однофотонная эмиссионная компьютерная томография, синхронизированная с ЭКГ, как метод оценки кардиотоксичности высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при злокачественных лимфопролиферативных заболеваниях

Саржевский В.О., Колесникова Д.С., Вахромеева М.Н., Мельниченко В.Я.

ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Москва, Российская Федерация, 105203

Для переписки: Владислав Олегович Саржевский, канд. мед. наук, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Москва, Российская Федерация, 105203; тел.: +7(495)603-72-18; e-mail: vladsar@pochta.ru

Для цитирования: Саржевский В.О., Колесникова Д.С., Вахромеева М.Н., Мельниченко В.Я. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография, синхронизированная с ЭКГ, как метод оценки кардиотоксичности высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при злокачественных лимфопролиферативных заболеваниях. Клиническая онкогематология. 2015;8(1):84–90.


РЕФЕРАТ

Обоснование. Высокодозная химиотерапия (ВДХТ) с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) в настоящее время широко используется для лечения рецидивов и рефрактерных к стандартной химиотерапии форм злокачественных лимфопролиферативных заболеваний. Кардиомониторинг пациентов, получивших ВДХТ с последующей аутоТГСК, осуществляется в подавляющем большинстве случаев с помощью ЭКГ и ЭхоКГ. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография миокарда левого желудочка (ЛЖ), синхронизированная с ЭКГ (синхро-ОФЭКТ), — метод, исключительно редко использующийся для оценки кардиотоксичности ВДХТ и аутоТГСК.

Цель. Оценить перфузию и региональную функцию миокарда ЛЖ у пациентов со злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями при проведении ВДХТ и аутоТГСК.

Методы. В исследование включено 69 пациентов (37 — лимфома Ходжкина, 19 — неходжкинские лимфомы, 13 — множественная миелома). Медиана возраста пациентов составила 36 лет (диапазон 19–66 лет); 40 женщин, 29 мужчин. Оценивали перфузию и региональную функцию ЛЖ в покое до начала ВДХТ и аутоТГСК (точка 1) и при выписке из стационара (точка 2). Исследование проводили на двухдетекторной ротационной томографической гамме-камере Forte компании Philips (США). В качестве радиофармпрепарата (РФП) использовали технетрил, меченный 99m-технецием (99mTc-метоксиизобутилизонитрил), в дозе 740 МБк. Полуколичественную оценку томосцинтиграмм осуществляли на полярных диаграммах (20-сегментная модель), на которых проводили комплексный анализ показателей перфузии и функции миокарда ЛЖ.

Результаты. Общая зона гипоперфузии, выраженная в процентах от площади миокарда ЛЖ, значимо не изменилась в процессе лечения (> 0,05). Однако сегментарный анализ выявил статистически значимое снижение медианы уровня накопления РФП при оценке перфузии миокарда в 1, 2, 4, 7, 8, 10, 13, 16, 17 и 19-м сегментах (< 0,05). Общая фракция выброса (ОФВ) значимо не изменилась (медиана ОФВ в точке 1 составила 59,5 %, в точке 2 — 58 %; > 0,05). Однако было выявлено статистически значимое снижение медианы систолического утолщения во 2, 3, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 15, 17, 18, 19 и 20-м сегментах левого желудочка (< 0,05).

Выводы. ВДХТ и аутоТГСК изменяют показатели перфузии и региональной функции миокарда ЛЖ у пациентов со злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями. Выявленные изменения свидетельствуют о диффузном характере поражения миокарда. Синхро-ОФЭКТ может рассматриваться как перспективный метод оценки кардиотоксичности ВДХТ и аутоТГСК.


Ключевые слова: высокодозная химиотерапия, аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, кардиотоксичность, синхро-ОФЭКТ.

Получено: 23 июля 2014 г.

Принято в печать: 5 ноября 2014 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Passweg JR, Baldomero H, Peters C, et al. Hematopoietic SCT in Europe: data and trends in 2012 with special consideration of pediatric transplantation. Bone Marrow Transplant. 2014;49(6):744–50. doi: 10.1038/bmt.2014.55.
  2. Popplewell LL, Forman SJ. Is there an upper age limit for bone marrow transplantation? Bone Marrow Transplant. 2002;29(4):277–84. doi: 10.1038/sj.bmt.1703382.
  3. Badros A, Barlogie B, Siegel E, et al. Autologous stem cell transplantation in elderly multiple myeloma patients over the age of 70 years. Br J Haematol. 2001;114(3):600–7. doi: 10.1046/j.1365-2141.2001.02976.x.
  4. Germano G, Kiat H, Kavanagh P, et al. Automatic quantification and review of ejection fraction from gated myocardial perfusion SPECT. J Nucl Med. 1995;36:2138–47.
  5. Germano G, Kavanagh P, Berman D, et al. An automatic approach to the analysis quantification and review of perfusion and function from myocardial perfusion SPECT imaging. Intern J Card Im. 1997;13(4):337–46.
  6. Girinsky T, Cordova A, Rey A, et al. Thallium-201 scintigraphy is not predictive of late cardiac complications in patients with Hodgkin’s disease treated with mediastinal radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000;48(5):1503–6. doi: 10.1016/s0360-3016(00)00807-5.
  7. Glanzmann C, Kaufmann P, Jenni R, et al. Cardiac risk after mediastinal irradiation for Hodgkin’s disease. Radiother Oncol. 1998;46(1):51–62. doi: 10.1016/s0167-8140(97)00125-4.
  8. Gustavsson A, Eskilsson J, Landberg T, et al. Late cardiac effects after mantle radiotherapy in patients with Hodgkin’s disease. Ann Oncol. 1990;1:355–63.
  9. Salloum E, Jillella AP, Nadkarni R, et al. Assessment of pulmonary and cardiac function after high dose chemotherapy with BEAM and peripheral blood progenitor cell transplantation. Cancer. 1998;82(8):1506–12. doi: 10.1002/(sici)1097-0142(19980415)82:8<1506::aid-cncr12>3.0.co;2-8.
  10. Hertenstein B, Stefanic M, Schmeiser T, et al. Cardiac toxicity of bone marrow transplantation: predictive value of cardiologic evaluation before transplant. J Clin Oncol. 1994;12(5):998–1004.
  11. Cardinale D, Sandri MT, Colombo A, et al. Prognostic value of troponin I in cardiac risk stratification of cancer patients undergoing high-dose chemotherapy. Circulation. 2004;109(22):2749–54. doi: 10.1161/01.cir.0000130926.51766.cc.
  12. Auner HW, Tinchon C, Linkesch W, et al. Prolonged monitoring of troponin T for the detection of anthracycline cardiotoxicity in adults with hematological malignancies. Ann Hematol. 2003;82(4):218–22.
  13. Pihkala J, Saarinen UM, Lundstrоm U, et al. Effects of bone marrow transplantation on myocardial function in children. Bone Marrow Transplant. 1994;13(2):149–55.
  14. Zver S, Zadnik V, Cernelc P, et al. Cardiac toxicity of high-dose cyclophosphamide and melphalan in patients with multiple myeloma treated with tandem autologous hematopoietic stem cell transplantation. Int J Hematol. 2008;88(2):227–36. doi: 10.1007/s12185-008-0112-5.

Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при первично-рефрактерном течении лимфомы Ходжкина: мнимый цугцванг или промежуточный ход?

Петрова Г.Д.1, Мелкова К.Н.1,Чернявская Т.З.1,  Горбунова Н.В.1, Афанасьев Б.В.2, Демина Е.А. 1,  Кострыкина В.Н.1,  Доронин В.А.1

1 ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

2 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, ул. Рентгена, д. 12, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Галина Дмитриевна Петрова, аспирант, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)324-13-59; e-mail: galina_petrova@bk.ru

Для цитирования: Петрова Г.Д., Мелкова К.Н., Чернявская Т.З. и др. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при первично-рефрактерном течении Лимфомы Ходжкина: мнимый цугцванг или промежуточный ход? Клиническая онкогематология. 2015;8(3):321–30.


РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Роль однократной и двойной трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) у больных с первично-рефрактерным течением лимфомы Ходжкина (ЛХ) сегодня окончательно не определена. Цель исследовании — изучить роль однократной и двойной аутоТГСК у больных ЛХ, не достигших полной ремиссии (ПР) после индукционной полихимиотерапии первой линии (результаты одноцентрового проспективного исследования).

Методы. С 2007 по 2014 г. в исследование было включено 62 больных ЛХ. Высокодозная химиотерапия (ВДХТ) с поддержкой аутоГСК выполнена однократно у 53 пациентов, дважды — у 10.

Результаты. Выявлено неблагоприятное прогностическое значение большого объема предшествующего химиолучевого лечения на показатели общей выживаемости (ОВ) после аутоТГСК (= 0,03). Самостоятельное прогностическое значение для ОВ (= 0,004) имели непосредственные результаты первой аутоТГСК. Частичная ремиссия (ЧР) или стабилизация заболевания (СЗ), достигнутые после первой аутоТГСК, когда выполнение второй ВДХТ с поддержкой аутоГСК предпочтительнее, чем альтернативное противоопухолевое лечение (= 0,004), служат основным показанием ко второй трансплантации. Прогрессирование заболевания (ПЗ) после первой аутоТГСК может рассматриваться противопоказанием к выполнению второй. Ввиду низкой эффективности и высокой токсичности вторая аутоТГСК не улучшает результаты лечения в сравнении с альтернативными подходами (= 0,6). Показана важность достижения ПР на любом этапе лечения, которая связана с длительной продолжительностью жизни без признаков заболевания и хорошим ее качеством.

Заключение. АутоТГСК — эффективный метод лечения больных при отсутствии полной ремиссии после противоопухолевого лечения первой линии. Проведение второй аутоТГСК целесообразно у пациентов с ЧР/СЗ после первой. Больные с ПЗ после первой аутоТГСК нуждаются в поиске альтернативных вариантов противоопухолевого лечения.


Ключевые слова: лимфома Ходжкина, высокодозная химиотерапия, аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, первичная рефрактерность, двойная аутоТГСК.

Получено: 5 мая 2015 г.

Принято в печать: 2 июня 2015 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Linch DC, Winfield D, Goldstone AH, et al. Dose intensification with autologous bone marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin’s disease: Results of a BNLI randomized trial. The Lancet. 1993;341(8852):1051–4. doi: 10.1016/0140-6736(93)92411-l.
  2. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy requiring autologous haemopoietic stem cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin’s disease: A randomised trial. The Lancet. 2002;359(9323):2065–71. doi: 10.1016/s0140-6736(02)08938-9.
  3. Moreau P, Fleury J, Brice P, et al. Early intensive therapy with autologous stem cell transplantation in advanced Hodgkin’s disease: retrospective analysis of 158 cases from the French Registry. Bone Marrow Transplant. 1998;21(8):787–93. doi: 10.1038/sj.bmt.1701174.
  4. Sweetenham JW, Carella AM, Taghipour G, et al. High dose therapy and autologous stem cell transplantation for adult patients with Hodgkin’s disease who fail to enter remission after induction chemotherapy: Results in 175 patients reported to the EBMT. J Clin Oncol. 1999;17(10):3101–9.
  5. Andre M, Henry-Amar M, Pico JL, et al. Comparison of high-dose therapy and autologous stem-cell transplantation with conventional therapy for Hodgkin’s disease induction failure: a case-control study Societe Francaise de Greffe de Moelle. J Clin Oncol. 1999;17(1):222–9.
  6. Lazarus HM, Rowlings PA, Zhang MJ, et al. Autotransplants for Hodgkin’s disease in patients never achieving remission: A report from the Autologous Blood and Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol. 1999;17(2):534–45.
  7. Josting A, Reiser M, Rueffer U, et al. Treatment of primary progressive Hodgkin’s and aggressive non-Hodgkin lymphoma: is there a chance for cure? J Clin Oncol. 2000;18(2):332–9.
  8. Czyz J, Hellmann A, Dziadziusko R, et al. High dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation is an effective treatment of primary refractory Hodgkin’s disease. Retrospective study of the Polish Lymphoma Research Group. Bone Marrow Transplant. 2002;30(1):29–34. doi: 10.1038/sj.bmt.1703590.
  9. Constans M, Sureda A, Terol MJ, et al. Autologous stem cell transplantation for primary refractory Hodgkin’s disease: Results and clinical variables affecting outcome. Ann Oncol. 2003;14(5):745–51. doi: 10.1093/annonc/mdg206.
  10. Morabito F, Stelitano C, Luminari S, et al. The role of high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patients with primary refractory Hodgkin’s lymphoma: a report from the Gruppo Italiano per lo Studio dei Linfomi (GISL). Bone Marrow Transplant. 2006;37(3):283–8. doi: 10.1038/sj.bmt.1705235.
  11. Ferme C, Mounier N, Divine M, et al. Intensive salvage therapy with high-dose chemotherapy for patients with advanced Hodgkin’s disease in relapse or failure after initial chemotherapy: results of the Groupe d’Etudes des Lymphomes de l’Adulte H89 Trial. J Clin Oncol. 2002;20(2):467–75. doi: 10.1200/jco.20.2.467.
  12. Moskowitz CH, Kewalramani T, Nimer SD, et al. Effectiveness of high dose chemoradiotherapy and autologous stem cell transplantation for patients with biopsy-proven primary refractory Hodgkin’s disease. Br J Haematol. 2004;124(5):645–52. doi: 10.1111/j.1365-2141.2003.04828.x.
  13. Жуков Н.В., Румянцев А.Г., Усс А.Л. и др. Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при первичной резистентности и резистентных рецидивах лимфомы Ходжкина. Существует ли равное право на жизнь? Клиническая онкогематология. 2014;7(3):317–26. [Zhukov NV, Rumyantsev AG, Uss AL, et al. High-dose chemotherapy and autologous stem cells transplantation for primary resistant and relapsed/refractory Hodgkin’s lymphoma. Is there an equal right to exist? Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(3):317–26. (In Russ)]
  14. Castagna L, Crocchiolo R, Giordano L, et al. High-dose melphalan with autologous stem cell support in refractory Hodgkin lymphoma patients as a bridge to second transplant. Bone Marrow Transplant. 2015;50(4):499–504. doi: 10.1038/bmt.2014.
  15. Josting A, Muller H, Borchmann P, et al. Dose intensity of chemotherapy in patients with relapsed Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2010;28(34):5074–80. doi: 10.1200/jco.2010.30.5771.
  16. Milpied N, Fielding AK, Pearce RM, et al. Allogeneic bone marrow transplant is not better than autologous transplant for patients with relapsed Hodgkin’s disease. J Clin Oncol. 1996;14(4):1291–6.
  17. Gajewski JL, Phillips GL, Sobocinski KA, et al. Bone marrow transplants from HLA identical siblings in advanced Hodgkin’s disease. J Clin Oncol. 1996;14(2):572–8.
  18. Sureda A, Canals C, Arranz R, et al. Allogeneic stem cell transplantation after reduced intensity conditioning in patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. Results of the HDR-ALLO study – a prospective clinical trial by the Grupo Espanol de Linfomas/Trasplante de Medula Osea (GEL/TAMO) and the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Haematologica. 2012;97(2):310–7. doi: 10.3324/haematol.2011.045757.
  19. Sureda A, Robinson S, Canals C, et al. Reduced-intensity conditioning compared with conventional allogeneic stem-cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma: An analysis from the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol. 2008;26(2):455–62. doi: 10.1200/jco.2007.13.2415.
  20. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. Современная онкология. 2013;(Экстравыпуск):11–5. [Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. (Russian clinical recommendations for diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders.) Sovremennaya onkologiya. 2013;(Extra issue):11–5. (In Russ)]
  21. Ahmed T, Lake DE, Beer M, et al. Single and double autotransplants for relapsing/refractory Hodgkin’s disease: results of two consecutive trials. Bone Marrow Transplant. 1997;19(5):449–54. doi: 10.1038/sj.bmt.1700682.
  22. Fitoussi O, Simon D, Brice P, et al. Tandem transplant of peripheral blood stem cells for patients with poor-prognosis Hodgkin’s disease or non-Hodgkin’s lymphoma. Bone Marrow Transplant. 1999;24(7):747–55. doi: 10.1038/sj.bmt.1701981.
  23. Ahmed T, Rashid K, Waheed F, et al. Long-term survival of patients with resistant lymphoma treated with tandem stem cell transplant. Leuk Lymphoma. 2005;46(3):405–14. doi: 10.1080/10428190400019826.
  24. Fung HC, Stiff P, Schriber J, et al. Tandem autologous stem cell transplantation for patients with primary refractory or poor risk recurrent Hodgkin lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant. 2007;13(5):594–600. doi: 10.1016/j.bbmt.2007.01.072.
  25. Morschhauser F, Brice P, Ferme C, et al, GELA/SFGM Study Group. Risk-adapted salvage treatment with single or tandem autologous stem-cell transplantation for first relapse/refractory Hodgkin’s lymphoma: results of the prospective multicenter H96 trial by the GELA/SFGM study group. J Clin Oncol. 2008;26(36):5980–7. doi: 10.1200/jco.2007.15.5887.
  26. Devillier R, Coso D, Castagna L, et al. Positron emission tomography response at the time of autologous stem cell transplantation predicts outcome of patients with relapsed and/or refractory Hodgkin’s lymphoma responding to prior salvage therapy. Haematologica. 2012;97(7):1073–9. doi: 10.3324/haematol.2011.056051.
  27. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.
  28. Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin’s disease: Cotswold’s meeting. J Clin Oncol. 1989;7(11):1630–6. doi: 10.1016/s0022-3468(05)80080-6.
  29. Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B, et al. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin’s lymphomas. NCI Sponsored International Working Group. J Clin Oncol. 1999;17(4):1244.
  30. Чернявская Т.З., Мелкова К.Н., Горбунова Н.В. и др. Использование стимулированного костного мозга для трансплантации в онкологии. РМЖ. Приложение. Онкология. 2012;2:28–33. [Chernyavskaya TZ, Melkova KN, Gorbunova NV, et al. Use of stimulated bone marrow for transplantation in oncology. RMJ. Prilozhenie. Onkologiya . 2012;2:28–33. (In Russ)]
  31. Чернявская Т.З., Мелкова К.Н., Абдусаламов С.Н. и др. Получение гемопоэтических стволовых клеток для трансплантации при злокачественных новообразованиях у взрослых. Вестник Российской академии медицинских наук. 2009;9:20–7. [Chernyavskaya TZ, Melkova KN, Abdusalamov SN, et al. Procurement of hematopoietic stem cells for transplantation in malignancies in adults. Vestnik Rossiiskoi akademii meditsinskikh nauk. 2009;9:20–7. (In Russ)]
  32. Mills W, Chopra R, McMillan A, et al. BEAM chemotherapy and autologous bone marrow transplantation for patients with relapsed or refractory non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 1995;13(3):588–95.
  33. Ballestrero А, Clavio M, Ferrando F, et al. High-dose chemotherapy with tandem autologous transplantation as part of the initial therapy for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. Int J Oncol. 2000;17(5):1007–13. doi: 10.3892/ijo.17.5.1007.
  34. Wilson WH, Jain V, Bryant G, et al. Phase I and II study of high-dose ifosfamide, carboplatin, and etoposide with autologous bone marrow rescue in lymphomas and solid tumors. J Clin Oncol. 1992;10(11):1712–22.
  35. Абдусаламов С.Н., Мелкова К.Н., Чернявская Т.З., Афанасенков А.А. Градация интенсивности и подходы к оптимизации сопроводительной терапии при трансплантации костного мозга. Клиническая онкогематология. 2009;2(4):334–42. [Abdusalamov SN, Melkova KN, Chernyavskaya TZ, Afanasenkov AA. Intensity grading and approaches to optimization of maintenance therapy in bone marrow transplantation. Klinicheskaya onkogematologiya. 2009;2(4):334–42. (In Russ)]
  36. Абдусаламов С.Н., Мелкова К.Н., Горбунова Н.В., Чернявская Т.З. Профилактические режимы ведения больных и подходы к оптимизации сопроводительной терапии при трансплантации костного мозга. Клиническая онкогематология. 2010;3(1):21–9. [Abdusalamov SN, Melkova KN, Gorbunova NV, Chernyavskaya TZ. Preventive care and approaches to optimization of maintenance therapy in bone marrow transplantation. Klinicheskaya onkogematologiya. 2010;3(1):21–9. (In Russ)]
  37. Hertzberg M. Relapsed/refractory Hodgkin lymphoma: what is the best salvage therapy and do we need RIC-alloSCT? Hematol Oncol Clin North Am. 2014;28(1):123–47. doi: 10.1016/j.hoc.2013.09.001.
  38. Eichenauer DA, Engert A, Andre M, et al, ESMO Guidelines Working Group. Hodgkin’s lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2014;25(Suppl 3):iii70–iii5. doi: 10.1093/annonc/mdu181.