Успешный опыт лечения апластической анемии в Кыргызской Республике

С.М. Маматов, Э.М. Садабаев, О.А. Джакыпбаев, М.О. Эралиева

Кыргызская государственная медицинская академия им. И.К. Ахунбаева, ул. Ахунбаева, д. 92, Бишкек, Кыргызская Республика, 720020

Для переписки: Сагынали Мурзаевич Маматов, ул. Ахунбаева, д. 92, Бишкек, Кыргызская Республика, 720020; тел.: 996(555)48-00-77; е-mail: s.480077@mail.ru

Для цитирования: Маматов С.М., Садабаев Э.М., Джакыпбаев О.А., Эралиева М.О. Успешный опыт лечения апластической анемии в Кыргызской Республике. Клиническая онкогематология. 2020;13(4):406–10.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-4-406-410


РЕФЕРАТ

Цель. Оценка результатов комбинированной иммуносупрессивной терапии у пациентов с тяжелой формой апластической анемии (АА), отражающих первый опыт использования антитимоцитарного глобулина и циклоспорина А в Национальном центре онкологии и гематологии Министерства здравоохранения Кыргызской Республики.

Материалы и методы. В исследование включено 24 пациента с АА (14 мужчин и 10 женщин) в возрасте 18–70 лет. Все пациенты получали комбинированную иммуносупрессивную терапию в отделении гематологии Национального центра онкологии и гематологии МЗ Кыргызской Республики (г. Бишкек).

Результаты. В начальные сроки иммуносупрессивной терапии АА эффект наблюдался у 15 (62,5 %) из 24 больных, у 9 (37,5 %) — отсутствовал. Через 12 мес. от начала комбинированной иммуносупрессивной терапии эффект отмечался у 18 (75 %) больных и отсутствовал — у 6 (25 %). Результаты комбинированной иммуносупрессивной терапии в нашем исследовании не зависели от возраста пациентов и тяжести заболевания.

Заключение. Первый опыт применения комбинированной иммуносупрессивной терапии у больных с тяжелой формой АА оказался весьма успешным в плане ее эффективности. Выбор иммуносупрессивной терапии должен стоять на первом месте при отсутствии возможности выполнения трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток от родственного донора. Комбинированная иммуносупрессивная терапия, начатая непосредственно после постановки диагноза АА, позволяет надеяться на достижение стабильной ремиссии и независимости от трансфузий компонентов крови (эритроцитов, тромбоцитов).

Ключевые слова: апластическая анемия, комбинированная иммуносупрессивная терапия, антитимоцитарный глобулин, циклоспорин А.

Получено: 15 мая 2020 г.

Принято в печать: 3 сентября 2020 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Young NS. Aplastic anemia. N Engl J Med. 2018;379(17):1643–56. doi: 10.1056/NEJMra1413485.

  2. Montane E, Ibanez L, Vidal X, et al. Epidemiology of aplastic anemia: a prospective multicenter study. Haematologica. 2008;93(4):518–23. doi: 10.3324/haematol.12020.

  3. Bacigalupo How I treat acquired aplastic anemia. Blood. 2017;129(11):1428–36. doi: 10.1182/blood-2016-08-693481.

  4. Scheinberg Aplastic anemia: therapeutic updates in immunosuppression and transplantation. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012(1):292–300. doi: 10.1182/asheducation.v2012.1.292.3798310.

  5. Feng X, Scheinberg P, Biancotto A, et al. In vivo effects of horse and rabbit antithymocyte globulin in patients with severe aplastic anemia. Haematologica. 2014;99(9):1433–40. doi: 10.3324/haematol.2014.106542.

  6. Camitta BM, Rozman C, Marin P, et al. Criteria for severe aplastic anaemia. Lancet. 1988;331(8580):303–4. doi: 10.1016/s0140-6736(88)90388-1.

  7. Михайлова Е.А., Паровичникова Е.Н., Кулагин А.Д. и др. Клинические рекомендации по лечению апластической анемии (комбинированная иммуносупрессивная терапия). М., 2018. 18 с. [Mikhailova EA, Parovichnikova EN, Kulagin AD, et al. Klinicheskie rekomendatsii po lecheniyu aplasticheskoi anemii (kombinirovannaya immunosupressivnaya terapiya). (Clinical guidelines for aplastic anemia treatment (combined immunosuppressive therapy).) Moscow; 2018. 18 р. (In Russ)]

  8. Marsh JC, Ball SE, Cavenagh J, et al. Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia. Br J Haematol. 2009;147(1):43–70. doi: 1111/j.1365-2141.2009.07842.x.

  9. Scheinberg P, Rios O, Scheinberg P, et al. Prolonged cyclosporine administration after antithymocyte globulin delays but does not prevent relapse in severe aplastic anemia. Am J Hematol. 2014;89(6):571–4. doi: 1002/ajh.23692.

  10. Михайлова Е.А., Фидарова З.Т., Устинова Е.Н. и др. Комбинированная иммуносупрессивная терапия больных апластической анемией: эффективность повторных курсов антитимоцитарного глобулина. Гематология и трансфузиология. 2014;59(4):11–8. [Mikhailova EA, Fidarova ZT, Ustinova EN, et al. Combined immunosuppressive therapy of aplastic anemia: efficacy of repeated courses of antithymocyte globulin. Gematologiya i transfuziologiya. 2014;59(4):11–8. (In Russ)]

  11. Peinemann F, Labeit AM. Stem cell transplantation of matched sibling donors compared with immunosuppressive therapy for acquired severe aplastic anaemia: a Cochrane systematic review. BMJ Open.2014;4(7):e005039. doi: 1136/bmjopen-2014-005039.

  12. Михайлова Е.А., Савченко В.Г. Спленэктомия в программной терапии апластической анемии. Терапевтический архив. 2006;8:52–7. [Mikhailova EA, Savchenko VG. Splenectomy in programmed therapy of aplastic anemia. Terapevticheskii arkhiv. 2006;8:52–7. (In Russ)]

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия у пациентов с апластической анемией: проблемы, особенности, анализ клинического наблюдения

Е.Р. Шилова1, Т.В. Глазанова1, Ж.В. Чубукина1, О.Е. Розанова1, М.Н. Зенина1, А.В. Сельцер1, В.И. Ругаль1, В.А. Балашова1, В.А. Кобилянская1, И.И. Кробинец1, В.Ю. Удальева1, И.И. Зотова1, Л.В. Стельмашенко1, Н.А. Романенко1, Т.Б. Замотина1, И.В. Хоршева1, С.В. Волошин1,2,3

1 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

2 ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, ул. Академика Лебедева, д. 6, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194044

3 ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, ул. Кирочная, д. 41, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191015

Для переписки: Елена Романовна Шилова, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(981)129-09-77; e-mail: rniiht@mail.ru

Для цитирования: Шилова Е.Р., Глазанова Т.В., Чубукина Ж.В. и др. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия у пациентов с апластической анемией: проблемы, особенности, анализ клинического наблюдения. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):319–28.

doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-319-328


РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) — заболевание, обусловленное приобретенным клональным нарушением гемопоэтических стволовых клеток с повышенной чувствительностью мембраны клеток клона к комплементу. ПНГ может быть как самостоятельным заболеванием, так и связанным с другими патологическими состояниями, характеризующимися костномозговой недостаточностью, в первую очередь с апластической анемией (АА). При АА, ассоциированной с ПНГ (АА/ПНГ), величина патологического клона исходно может быть различной. У части больных наблюдается постепенное нарастание ПНГ-клона, появление признаков внутрисосудистого гемолиза и трансформация в классическую гемолитическую ПНГ. В таком случае важно оценить клиническую ситуацию и определить наличие показаний к терапии ингибиторами комплемента. В ходе таргетной терапии необходимо оценить эффективность лечения, основанного на контроле комплемент-обусловленного гемолиза, и определить возможные причины недостаточного эффекта.

Материалы и методы. Работа построена на обсуждении 1 клинического наблюдения. Пациентка, 1964 г.р., с первичным диагнозом АА находилась под наблюдением в ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА» с 1989 г. по настоящее время. Лечение больной включало гемокомпонентную терапию, антилимфоцитарный иммуноглобулин, циклоспорин, лечебный плазмаферез, экулизумаб и симптоматические средства.

Результаты. Представлен случай трансформации нетяжелой АА с ремиссией после проведенной иммуносупрессивной терапии в классическую гемолитическую ПНГ. На собственном примере клинического наблюдения обсуждаются особенности течения, вопросы диагностики и лечения АА/ПНГ на различных этапах заболевания, причины неполного эффекта таргетной терапии.

Заключение. Приведенный клинический случай подтверждает актуальность современных методов исследования по выявлению ПНГ-клона на ранних этапах диагностики АА и динамического наблюдения в связи с вероятностью нарастания величины клона с ПНГ-фенотипом, особенно на этапе восстановления гемопоэза. Определение размера ПНГ-клона и уровня сывороточной лактатдегидрогеназы необходимо для своевременного изменения стратегии лечения с переходом на долгосрочный таргетный контроль гемолиза, что позволяет избежать необратимых изменений внутренних органов и тяжелых осложнений. При недостаточном эффекте таргетной терапии с сохранением анемии показано проведение пробы Кумбса, поскольку вероятен С3-опосредованный внесосудистый гемолиз.

Ключевые слова: апластическая анемия, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, ПНГ-фенотип, ПНГ-клон, таргетная терапия, С3-опосредованный гемолиз.

Получено: 24 декабря 2018 г.

Принято в печать: 29 мая 2019 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Borowitz MJ, Craig FE, Digiuseppe JA, et al. Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and related disorders by flow cytometry. Cytometry B Clin Cytom. 2010;78(4):211–30. doi: 10.1002/cyto.b.20525.

  2. Sutherland DR, Keeney M, Illingworth A. Practical guidelines for the high-sensitivity detection and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones by flow cytometry. Cytometry B Clin. Cytom. 2012;82(4):195–208. doi: 10.1002/cyto.b.21023.

  3. Kulagin A, Lisukov I, Ivanova M, et al. Prognostic value of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria clone presence in aplastic anaemia patients treated with combined immunosuppression: results of two-centre prospective study. Br J Haematol. 2014;164(4):546–54. doi: 10.1111/bjh.12661.

  4. Shilova ER, Glazanova TV, Chubukina ZV, et al. Aplastic anemia associated with PNH-clone – a single centre experience. Blood. 2016;128(22):5080.

  5. De Latour RP, Mary JY, Salanoubat C, et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: natural history of disease subcategories. Blood. 2008;112(8):3099–106. doi: 10.1182/blood-2008-01-133918.

  6. Hill A, Kelly RJ, Hillmen P. Thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. 2013;121(25):4985–96. doi: 10.1182/blood-2012-09-311381.

  7. Shresenmeier H, Hertenstein B, Wagner B, et al. A patogenetic link between aplastic anemia and paroxysmal nocturnal haemoglobinuria is suggested by a high frequency of aplastic anaemia patients with a deficiency of phosphatidylinositol glycan anchored proteins. Exp Haematol. 1995;23(2):181.

  8. Wanachiwanawin W, Siripanyaphinyo U, Piyawattanasakul N, et al. A cohort study of the nature of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones and PIG-A mutations in patients with aplastic anemia. Eur J Haematol. 2006;76(6):502–9. doi: 10.1111/j.0902-4441.2005.t01-1-EJH2467.x.

  9. Glazanova TV, Chubukina ZV, Rozanova OE, et al. Detection of PNH-clone in patients with depression of hemopoiesis. Haematologica. 2013;98(Suppl 1):579.

  10. Young NS, Calado RT, Scheinberg P. Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Blood. 2006;108(8):2509–19. doi: 10.1182/blood-2006-03-010777.

  11. Mortazavi Y, Merk B, McIntosh J, et al. The spectrum of PIG-A gene mutations in aplastic anaemia/paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (AA/PNH): a high incidence of multiple mutation and evidence of mutational hot spot. Blood. 2003;101(7):2833–41. doi: 10.1182/blood-2002-07-2095.

  12. Кулагин А.Д., Лисуков И.А., Птушкин В.В. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Онкогематология. 2014;9(2):20–8. doi: 10.17650/1818-8346-2014-9-2-20-28.

    [Kulagin AD, Lisukov IA, Ptushkin VV, et al. National clinical guidelines for the diagnosis and treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. 2014;9(2):20–8. doi: 10.17650/1818-8346-2014-9-2-20-28. (In Russ)]

  13. Kulagin A, Golubovskaya I, Ivanova M, et al. Incidence and risk factors for hemolytic paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) in aplastic anemia (AA) patients. Bone Marrow Transplant. 2014;49(Suppl 1):S42–43.

  14. Lee JW, Jang JH, Kim JS, et al. Clinical signs and symptoms associated with increased risk for thrombosis in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria from a Korean Registry. Int J Hematol. 2013;97(6):749–57. doi: 10.1007/s12185-013-1346-4.

  15. Loshi M, Porcher R, Barraco F, et al. Impact of eculizumab treatment on paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a treatment versus no-treatment study. Am J Hematol. 2016;91(4):366–70. doi: 10.1002/ajh.24278.

  16. Kelly R, Hill A, Hillmen P, et al. Long-term treatment with eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: sustained efficacy and improved survival. Blood. 2011;117(25):6786–92. doi: 10.1182/blood-2011-02-333997.

  17. Nishimura J, Yamamoto M, Hayashi S, et al. Genetic variants in C5 and poor response to eculizumab. N Engl J Med. 2014;370(7):632–9. doi: 10.1056/NEJMoa1311084.

  18. Camitta BM, Rozman C, Marin P, et al. Criteria for severe aplastic anaemia. Lancet 1988;331(8580):303–4. doi: 10.1016/s0140-6736(88)90388-1.

  19. van Kamp H, van Imhoff G, de Wolf J, et al. The effect of cyclosporine on hematological parameters in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol. 1995;89(1):79–82. doi: 10.1111/j.1365-2141.1995.tb08907.x.

  20. Лисуков И.А., Крючкова И.В., Кулагин А.Д. и др. Клинический случай пароксизмальной ночной гемоглобинурии с ответом на терапию циклоспорином А. Гематология и трансфузиология. 1998;43(5):45–6.

    [Lisukov IA, Kryuchkova IV, Kulagin AD, et al. Clinical case of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria with response to cyclosporine A therapy. Gematologiya i transfuziologiya. 1998;43(5):45–6. (In Russ)]

  21. Подопригора Г.И., Андреев В.Н. Современные методы изучения фагоцитарной активности лейкоцитов in vitro. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1976;53(1):19–26.

    [Podoprigora GI, Andreev VN. Current methods of studying the phagocytic activity of leukocytes in vitro. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunologii. 1976;53(1):19–26. (In Russ)]

  22. Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, et al. Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med. 1995;333(19):1253–8. doi: 10.1056/NEJM199511093331904.

  23. Hall SE, Rosse WF. The use of monoclonal antibodies and flow cytometry in the diagnosis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 1996;87(12):5332–40.

  24. Козлов Л.В. Исследование функциональной активности компонентов факторов системы комплемента человека. Вопросы медицинской химии. 2002;48(6):624–31.

    [Kozlov LV. Study of functional activity of components and factors of the human complement system. Voprosy meditsinskoi khimii. 2002;48(6):624–31. (In Russ)]

  25. Risitano A, Notaro R, Marando L, et al. Complement fraction 3 binding on erythrocytes as additional mechanism of disease in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria patients treated by eculizumab. Blood. 2009;113(17):4094–5100. doi: 10.1182/blood-2008-11-189944.

  26. Hill A, Rother R, Arnold L, et al. Eculizumab prevents intravascular hemolysis in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and unmasks low-level extravascular hemolysis occurring through C3 opsonization. Haematologica. 2010;95(4):567–73. doi: 10.3324/haematol.2009.007229.

  27. Sugimori C, Chuhjo T, Feng H, et al. Minor population of CD55-CD59- blood cells predict response to immunosuppressive therapy and prognosis in patients with aplastic anaemia. Blood. 2006;107(4):1308–14. doi: 10.1182/blood-2005-06-2485.

  28. Sosie G, Mary J-Y, de Gramont A, et al. Paroxysmal noctural haemoglobinuria: long-term follow-up and prognostic factors. Lancet. 1996;348(9027):573–7. doi: 10.1016/s0140-6736(95)12360-1.

  29. Araten D, Bessler M, McKenzie S, et al. Dynamics of hematopoiesis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH): no evidence for intrinsic growth advantage of PNH clones. Leukemia. 2002;16(11):2243–8. doi: 10.1038/sj.leu.2402694.

  30. Cacciapuoti C, Terrazzano G, Barone L, et al. Glycosyl-phosphatidyl-inositol-defective granulocytes from paroxysmal nocturnal haemoglobinuria patients show increased bacterial ingestion but reduced respiratory burst induction. Am J Hematol. 2007;82(2):98–107. doi: 10.1002/ajh.20779.

  31. Вуд М.Э., Банн П.А. Секреты гематологии и онкологии. Пер. с англ. М.: Бином, 2001.

    [Wood M, Bunn P. Hematology/Oncology Secrets. ( ed.: Wood ME, Bunn PA. Sekrety gematologii i onkologii. Moscow: Binom Publ.; 2001.)]

  32. Brodsky R. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2014;124(18):2804–11. doi: 10.1182/blood-2014-02-522128.