Острый лимфобластный лейкоз c транслокацией t(4;11)(q21;q23)/KMT2A-AFF1: результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей и взрослых

Т.Л. Гиндина, Н.Н. Мамаев, О.В. Паина, А.С. Боровкова, П.В. Кожокарь, О.А. Слесарчук, Я.В. Гудожникова, Е.И. Дарская, А.Л. Алянский, С.Н. Бондаренко, Л.С. Зубаровская, Б.В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Татьяна Леонидовна Гиндина, канд. мед. наук, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(812)233-12-43; e-mail: cytogenetics.bmt.lab@gmail.com

Для цитирования: Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Паина О.В. и др. Острый лимфобластный лейкоз c транслокацией t(4;11)(q21;q23)/KMT2A-AFF1: результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей и взрослых. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):342–50.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-342-350


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) у детей и взрослых при наиболее прогностически неблагоприятном остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) с транслокацией t(4;11)(q21;q23)/KMT2A-AFF1.

Методы. Обследован 21 больной (лица женского пола — 12, мужского — 9) в возрасте от 3 мес. до 48 лет (медиана 18,9 года). Выполнен анализ факторов прогноза общей (ОВ) и бессобытийной выживаемости (БСВ) после аллоТГСК у больных разных возрастных групп (до 1, 1–18 и старше 18 лет) с различными клиническими, трансплантационными и цитогенетическими характеристиками. АллоТГСК от HLA-совместимых родственных и неродственных доноров, а также гаплоидентичные аллоТГСК были выполнены у 4, 9 и 8 больных соответственно. У 10 (48 %) больных аллоТГСК проведена в первой ремиссии, у 2 (10 %) — во второй, у 9 (43 %) — при рецидивах заболевания.

Результаты. У 8 (38 %) больных единственным хромосомным нарушением была транслокация t(4;11)(q21;q23). Дополнительные изменения хромосом имели место у 11 (52 %) пациентов. У 8 (38 %) из них обнаружено 3 и более хромосомных аномалий в кариотипе. По результатам однофакторного анализа показатели ОВ и БСВ статистически различались в группах больных с аллоТГСК, выполненной в первой ремиссии и на других этапах течения ОЛЛ (во второй ремиссии и при рецидивах: < 0,001 в обоих случаях), а также у пациентов с наличием или отсутствием 3 и более цитогенетических нарушений в кариотипе (= 0,04 в обоих случаях). При многофакторном анализе установлено, что единственным независимым фактором прогноза, влияющим на показатели ОВ и БСВ, у больных ОЛЛ с t(4;11) было выполнение аллоТГСК, включая гаплоидентичную, в состоянии первой полной клинико-гематологической и молекулярной ремиссии (= 0,002 и = 0,0004 соответственно).

Заключение. ОЛЛ с t(4;11)/KMT2AAFFслужит абсолютным показанием к выполнению аллоТГСК на этапе первой ремиссии, в т. ч. у детей до 1 года. Удовлетворительные результаты могут быть получены и при использовании гаплоидентичной трансплантации от родителей. Такой подход освобождает от поиска в регистрах полностью HLA-совместимого донора и значительно упрощает саму лечебную процедуру.

Ключевые слова: острый лимфобластный лейкоз, транслокация t(4;11)(q21;q23)/KMT2A-AFF1, аллогенная ТГСК.

Получено: 17 января 2017 г.

Принято в печать: 10 мая 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Marchesi F, Girardi K, Avvisati G. Pathogenetic, clinical and prognostic features of adult t(4;11)(q21;q23)/MLL-AF4 positive B-cell acute lymphoblastic leukemia. Adv Hematol. 2011;2011:1–8. doi: 10.1155/2011/621627.
  2. Marks DI, Moorman AV, Chilton L, et al. The clinical characteristics, therapy and outcome of 85 adults with acute lymphoblastic leukemia and t(4;11)(Q21;Q23)/MLL-AFF1 prospectively treated in the UKALLXII/ECOG2993 trial. Haematologica. 2013;98(6):945–52. doi: 10.3324/haematol.2012.081877.
  3. Vey N, Thomas X, Picard C, et al. Allogeneic stem cell transplantation improves the outcome of adults with t(1;19)/E2a-PBX1 and t(4;11)/MLL-AF4 positive B-cell acute lymphoblastic leukemia: results of the prospective multicenter LALA-94 study. Leukemia. 2006;20(12):2155–66. doi: 10.1038/sj.leu.2404420.
  4. Cimino G, Cenfra N, Elia L, et al. The therapeutic response and clinical outcome of adults with ALL1(MLL)/AF4 fusion positive acute lymphoblastic leukemia according to the GIMEMA experience. Haematologica. 2010;95(5):837–40. doi: 10.3324/haematol.2009.009035.
  5. Koh K, Tomizawa D, Saito MA, et al. Early use of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for infants with MLL gene-arrangement-positive acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2015;29(2):290–6. doi: 10.1038/leu.2014.172.
  6. Parma M, Vigano C, Fumagatti M, et al. Good outcome for very high risk adult B cell acute lymphoblastic leukemia carrying genetic abnormalities t(4;11)(q21q23), if promtly submitted to allogeneic transplantation after obtaining a good molecular remission. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2015;7(1):e2015041. doi: 10.4084/MJHID.2015.041.
  7. Kosaka Y, Koh K, Kinukawa N, et al. Infant acute lymphoblastic leukaemia with MLL gene arrangements: outcome following intensive chemotherapy and hematopoietic stem cell transplantation. Blood. 2004;104(12):3527–34. doi: 10.1182/blood-2004-04-1390.
  8. Mann G, Attarbaschi A, Schrappe M, et al. Improved outcome with hematopoietic stem cell transplantation in a poor prognostic subgroup of infants with mixed-lineage-leukemia (MLL)-rearranged acute lymphoblastic leukemia: Results from the Interfant-99 Study. Blood. 2010;116(15):2644–50. doi: 10.1182/blood-2010-03-273532.
  9. Kato M, Hasegawa D, Kato K, et al. Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation for infant acute lymphoblastic leukemia with KMT2A (MLL) rearrangements: a retrospective study from the paediatric acute lymphoblastic leukemia working group of the Japan Society for Haematopoietic Cell Transplantation. Br J Haematol. 2015;168(4):564–70. doi: 10.1111/bjh.13174.
  10. Wang Y, Liu QF, Liu Dh, et al. Improved outcome with hematopoietic stem cell transplantation in a poor prognostic subgroup of patients with mixed-lineage-leukemia-rearranged acute leukemia: results from a prospective, multi-center study. Am J Hematol. 2014;89(2):130–6. doi: 10.1002/ajh.23595.
  11. Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Бархатов И.М. и др. Сложные повреждения хромосом у больных с рецидивами острых лейкозов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Терапевтический архив. 2012;8:61–6. [Gindina TL, Mamaev NN, Barkhatov IM, et al. Complex chromosome damages in patients with recurrent acute leukemias after allogeneic hematopoietic stem cell transplantations. Terapevticheskii arkhiv. 2012;8:61–6. (In Russ)]
  12. Schaffer L, McGovan-Jordan J, Schmid M. An International System for Human Cytogenetic Nomenclature. Basel: S. Karger; 2013. p. 140.
  13. Sanjuan-Pla A, Bueno C, Prieto C, et al. Revisiting the biology of infant t(4;11)/MLL-AF41 B-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2015;126(25):2676–85. doi: 10.1182/blood-2015-09-967378.
  14. Motllo C, Ribera J-M, Morgades M, et al. Frequency and prognostic significance of t(v;11q23)/KMT2A rearrangements in adult patients with acute lymphoblastic leukemia treated with risk-adapted protocols. Leuk Lymphoma. 2017;58(1):145–52. doi: 10.1080/10428194.2016.1177182.
  15. Dreyer ZE, Dinndorf PA, Camitta B, et al. Analysis of the role of hematopoietic stem-cell transplantation in infants with acute lymphoblastic leukemia in first remission and MLL gene rearrangements: a report from the Children’s Oncology Group. J Clin Oncol. 2011;29(2):214–22. doi: 10.1200/jco.2009.26.8938.
  16. Tomizava D, Kato M, Takahashi H, et al. Favourable outcome in non-infant children with MLL-AF4-positive acute lymphoblastic leukemia: a report from the Tokyo Children’s Cancer Study Group. Int J Hematol. 2015;102(5):602–10. doi: 10.1007/s12185-015-1869-y.

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при миелодиспластических синдромах и клиническое значение гиперэкспрессии гена WT1

Н.Н. Мамаев1, А.В. Горбунова1, Т.Л. Гиндина1, Е.В. Морозова1, Я.В. Гудожникова1, О.А. Слесарчук1, В.Н. Овечкина1, А.А. Рац1, Э.Г. Бойченко2, Е.А. Украинченко3, В.М. Кравцова1, А.В. Евдокимов1, И.М. Бархатов1, С.Н. Бондаренко1, Б.В. Афанасьев1

1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, ул. Рентгена, д. 12, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

2 Детская городская больница № 1, ул. Авангардная, д. 14, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198205

3 Александровская городская больница № 17, пр-т Солидарности, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 193312

Для переписки: Н.Н. Мамаев, д-р мед. наук, профессор, ул. Рентгена, д. 12, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(812)233-12-43; e-mail: nikmamaev524@gmail.com

Для цитирования: Мамаев Н.Н., Горбунова А.В., Гиндина Т.Л., Морозова Е.В., Гудожникова Я.В., Слесарчук О.А., Овечкина В.Н., Рац А.А., Бойченко Э.Г., Украинченко Е.А., Кравцова В.М., Евдокимов А.В., Бархатов И.М., Бондаренко С.Н., Афанасьев Б.В. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при миелодиспластических синдромах и клиническое значение гиперэкспрессии гена WT1. Клин. онкогематол. 2014; 7(4): 551–563.


РЕФЕРАТ

Представлены результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) у 17 больных (11 — мужского пола, 6 — женского) с миелодиспластическим синдромом (3 — РА/РАКС/РЦМД, 5 — РАИБ-1, 7 — РАИБ-2 и 2 — ЮММЛ) в возрасте от 1 до 55 лет (средний возраст 26 лет). Цитогенетические исследования были проведены у всех пациентов. У 7 (41 %) из них имела место моносомия 7, которая в 4 наблюдениях была связана с другими нарушениями кариотипа. Кроме того, обнаружены делеции 11q23 (n = 3), трисомии 8 (n = 2) и 21 (n = 2), вовлечение в перестройки 3q (n = 2), транслокация t(6;9) (n = 1) и другие, более редкие нарушения кариотипа. Перед аллоТГСК гипометилирующие агенты (ГА) получило 11 (65 %) из 17 больных. У половины пациентов ГА оказались эффективными. Для подготовки к аллоТГСК были использованы аблативный (бусульфан, циклофосфамид) или с уменьшенной токсичностью (флударабин, циклофосфамид) режимы кондиционирования (4 и 13 больных соответственно). В связи с неприживлением трансплантата или развитием посттрансплантационных рецидивов у 6 больных трансплантации были проведены повторно. Молекулярный мониторинг минимальной остаточной болезни и раннее распознавание возможного посттрансплантационного рецидива осуществляли с помощью серийного измерения уровня экспрессии гена WT1 и донорского химеризма. Максимальные значения WT1 варьировали от 15 до 43 133 копий/104 копий гена ABL, а молекулярные рецидивы заболевания были отмечены у половины, в т. ч. у 5 больных с трансформацией миелодиспластического синдрома (МДС) в острый лейкоз (ОЛ). Для профилактики и лечения рецидивов у 4 (24 %) больных использовали ГА, которые комбинировали с инфузиями донорских лимфоцитов. Стандартные химиотерапевтические средства подключали к лечению рецидивов относительно редко. В настоящем исследовании подтверждено, что гиперэкспрессия гена WT1 является не только важным молекулярным параметром своевременной диагностики посттрансплантационных рецидивов МДС/ОЛ, но и может использоваться для оценки качества лечения пациентов.


Ключевые слова: миелодиспластические синдромы, аллогенная ТГСК, посттрансплантационные рецидивы, минимальная остаточная болезнь, серийная экспрессия гена WT1.

Принято в печать: 30 сентября 2014 г.

Читать статью в PDF pdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Barrett A.J., Battiwala M. Relapse after allogeneic stem cell transplantation. Exp. Rev. Hematol. 2012; 3(4): 429–41.
  2. Tamura K., Kanazawa T., Suzuki M. et al. Successful rapid discontinuation of immunosuppressive therapy at molecular relapse after allogeneic bone marrow transplantation in a pediatric patient with myelodysplastic syndrome. Am. J. Hematol. 2006; 81: 139–41.
  3. Wertheim G.B., Bagg A. Minimal residual disease testing to predict relapse following transplant for AML and high-grade myelodysplastic syndromes. Exp. Rev. Mol. Diagn. 2011; 11(4): 361–6.
  4. Brieger J., Weidmann E., Fenchel K. et al. The expression of the Wilms’ tumor gene in acute myelocytic leukemias as a possible marker for leukemic blast cells. Leukemia. 1994; 8: 2138–43.
  5. Inoue K., Sugiyama H., Ogawa H. et al. WT1 as a new prognostic factor and a new marker for the detection of minimal residual disease in acute leukemia. Blood. 1994; 84: 3071–9.
  6. Inoue K., Ogawa H., Yamagami T. et al. Long-term follow-up of minimal residual disease in leukemia patients by monitoring WT1 (Wilms tumor gene) expression levels. Blood. 1996; 88: 2267–78.
  7. Tamaki H., Ogawa H., Inoue K. et al. Increased expression of the Wilms tumor gene (WT1) at relapse in acute leukemia. Blood. 1996; 88: 4396–8.
  8. Patmasirivat P., Fraizer G., Kantarjian H. et al. WT1 and GATA1 expression in myelodysplastic syndrome and acute leukemia. Leukemia. 1999; 13: 891–900.
  9. Ogawa H., Ikegame K., Kawakami M., Tamaki H. WT1 gene transcript assay for relapse in acute leukemia after transplantation. Leuk. Lymphoma. 2004; 45: 1747–53.
  10. Cilloni D., Gottardi E., De Micheli D. et al. Quantitative assessment of WT1 expression by real time quantitative PCR may be a useful tool for monitoring minimal residual disease in acute leukemia patients. Leukemia. 2002; 16: 2115–21.
  11. Cilloni D., Messa F., Arruga F. et al. Early prediction of treatment outcome in acute myeloid leukemia by measurement of WT1 transcript levels in peripheral blood samples collected after chemotherapy. Haematologica. 2008; 93: 921–4.
  12. Candoni A., Tribelli M., Cilloni D. et al. Quantitative assessment of WT1 gene expression after allogeneic stem cell transplantation is a useful tool for monitoring minimal residual disease in acute myeloid leukemia. Eur. J. Haematol. 2009; 82: 61–8.
  13. Miyawaki S., Hatsumi N., Tamaki T. et al. Prognostic potential of detection of WT1 mRNA level in peripheral blood in adult acute myeloid leukemia. Leuk. Lymphoma 2010; 51: 1855–61.
  14. Zhao X.-S., Jin S., Zhu H.-H. et al. Wilms’ tumor gene 1 expression: an independent acute leukemia prognostic indicator following allogeneic hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant. 2012; 47: 499–507.
  15. Nomdedeu J.F., Hoyos M., Carricondo M. et al. Bone marrow WT1 levels at diagnosis, post-induction and post-intensification in adult de novo AML. Leukemia. 2013; 27: 2157–64.
  16. Pozzi S., Geroldi S., Tedone E. et al. Leukaemia relapse after allogeneic transplants for acute myeloid leukaemia: predictive role of WT1 expression. Br. J. Haematol. 2013, 160: 503–9.
  17. Frairia Ch., Aydin S., Riera L. et al. WT1 expression in acute myeloid leukemia: a useful marker for improving therapy response evaluation. Blood. 2013; 123(21): 2588.
  18. Tamaki H., Ogawa H., Ohyashiki K. et al. The Wilm’s tumor gene is a good marker for diagnosis of disease progression of myelodysplastic syndromes. Leukemia. 1999; 13: 393–9.
  19. Patmasiriwat P., Fraizer G., Kantarjian H. et al. WT1 and GATA1 expression in myelodysplastic syndrome and acute leukemia. Leukemia. 1999; 13: 891–900.
  20. Cilloni D., Gottardi E., Messa F. et al. Significant correlation between the degree of WT1 expression and the international prognostic scoring system score in patients with myelodysplastic syndromes. J. Clin. Oncol. 2003; 21: 1988–95.
  21. Cilloni D., Saglio G. WT1 as a universal marker for minimal residual disease detection and quantification in myeloid leukemias and in myelodysplastic syndrome. Acta Haematologica. 2004; 112: 79–84.
  22. Абдулкадыров К.М., Грицаев С.В., Капустин С.И. и др. Экспрессия гена опухоли Вилмса (WT1) в клетках крови больных миелодиcпластическим синдромом. Вопросы онкологии 2004; 50(6): 668–71. [Abdulkadyrov K.M., Gritsaev S.V., Kapustin S.I. et al. Wilms tumor gene (WT1) expression in blood cells of patients with myelodysplastic syndrome. Voprosy Onkologii. 2004; 50(6): 668–71. (In Russ.)]
  23. Bader P., Niemeyer C., Weber G. et al. WT1 gene expression: useful marker for minimal residual disease in childhood myelodysplastic syndromes and juvenile myelomonocytic leukemia? Eur. J. Haematol. 2004; 73: 25–8.
  24. Iwasaki T., Sugisaki C., Nagata K. et al. Wilms’ tumor 1 message and protein expression in bone marrow failure syndrome and acute leukemia. Pathol. Int. 2007; 57: 645–51.
  25. Qin Y.-Z., Zhu H.-H., Liu Y.-R. et al. PRAME and WT1 transcripts constitute a good molecular marker combination for monitoring minimal residual disease in myelodysplastic syndromes. Leuk. Lymphoma. 2012; DOI: 10.3109/10428194.2012.743656.
  26. Ueda Y., Mizutani C., Nannya Y. et al. Clinical evaluation of WT1 mRNA expression levels in peripheral blood and bone marrow in patients with myelodysplastic syndromes. Leuk. Lymphoma. 2013; 54(7): 1450–8.
  27. Lange T., Hubmann M., Burkhardt R. et al. Monitoring of WT1 expression in PB and CD34+ donor chimerism of BM predicts early relapse in AML and MDS patients after hematopoietic cell transplantation with reduced-intensity conditioning. Leukemia. 2011; 25: 498–505.
  28. Maurer U., Brieger J., Weidmann E. et al. The Wilms’ tumor gene is expressed in a subset of CD34+ progenitors and downregulated early in the course of differentiation in vitro. Exp. Hematol. 1997; 25: 945–50.
  29. Kwon M., Marti nez-Laperche C., Infante M. et al. Evaluation of minimal residual disease by real-time quantitative PCR of Wilms’ Tumor 1 expression in patients with acute myelogenous leukemia after allogeneic stem cell transplantation: correlation with flow cytometry and chimerism. Biol. Blood Marrow Transplant. 2012; 18: 1235–42.
  30. Jacobsohn D.A., Tse W.T., Chaleff S. et al. High WT1 gene expression before haematopoietic stem cell transplant in children with acute myeloid leukaemia predicts poor event-free survival. Br. J. Haematol. 2009; 146: 669–74.
  31. Мамаев Н.Н., Горбунова А.В., Гиндина Т.Л. и др. Лейкозы и миело- диспластические синдромы с высокой экспрессией гена EVI1: теоретиче- ские и клинические аспекты. Клин. онкогематол. 2012; 5(4): 361–4. [Mamaev N.N., Gorbunova A.V., Gindina T.L. et al. Leukemias and myelodysplastic syndromes with high EVI1 gene expression: theoretical and clinical aspects. Klin. Onkogematol. 2012; 5(4): 361–4. (In Russ.)]
  32. Alonso-Dominguez J.M., Tenorio M., Velasco D. et al. Correlation of WT1 expression with the burden of total and residual leukemic blasts in bone marrow samples of acute myeloid leukemia patients. Cancer Gen. 2012; 205: 190–1.
  33. Gerds A.T., Deeg H.J. Transplantation for myelodysplastic syndrome in the era of hypomethylating agents. Curr. Opin. Hematol. 2012; 19: 71–5.
  34. Nishihori T., Perkins J., Mishra A. et al. Pretransplantation 5-Azacitidine in high-risk myelodysplastic syndrome. Biol. Blood Marrow Transplant. 2014; 20: 776–80.
  35. Raza A., Gezer S., Mundle S. et al. Apoptosis in bone marrow biopsy samples involving stromal and hematopoietic cells in 50 patients with myelodysplastic syndromes. Blood. 1995; 86(1): 268–76.