Сложные хромосомные нарушения у больных с посттрансплантационными рецидивами острых лейкозов: клинические и теоретические аспекты

Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Бондаренко С.Н., Семенова Н.В., Николаева Е.Н., Власова М.Е., Станчева Н.В., Слесарчук О.А., Вавилов В.Н., Морозова Е.В., Алянский А.Л., Афанасьев Б.В.

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, ул. Рентгена, д. 12, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Татьяна Леонидовна Гиндина, канд. мед. наук, ул. Рентгена, д. 12, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(812)233-12-43; e-mail: tatgindina@gmail.com

Для цитирования: Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Бондаренко С.Н. и др. Сложные хромосомные нарушения у больных с посттрансплантационными рецидивами острых лейкозов: клинические и теоретические аспекты. Клиническая онкогематология. 2015;8(1):69–77.


РЕФЕРАТ

Цель. Проанализировать частоту сложного кариотипа у больных с посттрансплантационными рецидивами острых лейкозов и оценить предварительные результаты лечения до и после ТКМ для разработки оптимальных подходов к терапии этого заболевания.

Методы. Цитогенетические исследования, включая многоцветную флюоресцентную гибридизацию in situ (mFISH), были проведены у 100 больных (53 мужчины, 47 женщин в возрасте от 1 до 60 лет, медиана — 23 года) с посттрансплантационными рецидивами (ПТР) острых миелоидных лейкозов (ОМЛ; n = 61) и острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ; n = 39).

Результаты. Изменения кариотипа обнаружены у 90 % больных ОМЛ и 97 % больных ОЛЛ. Число случаев со сложным кариотипом (СК) было статистически значимо выше у больных ОЛЛ, чем ОМЛ (67 vs 36 %; = 0,002). При этом число СК с 4 нарушениями хромосом в клетке и более у больных ОЛЛ в возрасте 1–18 лет было также больше, чем у больных ОМЛ (60 vs 30 %; = 0,03). Кроме того, подобное различие имело место в доле СК+ при ОЛЛ и ОМЛ. Трансплантация выполнена в активной фазе заболевания, т. е. вне ремиссии, у 75 vs 55 % пациентов соответственно (= 0,003).

Выводы. Серийные цитогенетические исследования показали, что СК при ПТР и до выполнения трансплантации у большинства пациентов тесно связаны между собой, что подчеркивает их клоновую природу. Отсюда правомочно допущение, что достигаемое ко времени развития ПТР усложнение кариотипа может быть вызвано как проведенной на ранних этапах течения острого лейкоза химиотерапией, так и режимами кондиционирования. В таком случае дальнейшее наращивание цитостатического потенциала для предупреждения и лечения вполне ожидаемых ПТР у больных с СК+ острыми лейкозами не оправдано. В связи с этим для ведения больных ОМЛ в посттрансплантационный период целесообразнее использовать инфузии донорских лимфоцитов, гипометилирующие агенты, а также препараты с таргетным механизмом действия.

Ключевые слова: острые лейкозы, посттрансплантационные рецидивы, сложный кариотип.

Получено: 2 сентября 2014 г.

Принято в печать: 13 ноября 2014 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Dobbelstein C, Dammann E, Weissinger E, et al. Prognostic impact of a newly defined structurally complex karyotype in patients with AML and MDS after allogeneic stem cell transplantation. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2013;122(21):3362–3.
  2. Mohr B, Stolzel F, Kramer M, et al. Karyotypic complexity in acute myeloid leukemia in the context of adverse prognosis. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2013;122(21):489.
  3. Rogers HJ, Vardiman JW, Anastasi J, et al. Complex or monosomal karyotype and not blast percentage is associated with poor survival in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome patients with inv(3)(q21q26.2)/t(3;3)(q21;q26.2): a Bone Marrow Pathology Group study. Haematologica. 2014;99(5):821–9. doi: 10.3324/haematol.2013.096420.
  4. Mrozek K. Cytogenetic, molecular genetic, and clinical characteristics of acute myeloid leukemia with a complex karyotype. Semin Oncol. 2008;358(4):365–77. doi: 10.1053/j.seminoncol.2008.04.007.
  5. Gohring G, Michalova K, Beverloo HB, et al. Complex karyotype newly defined: the strongest prognostic factor in advanced childhood myelodysplastic syndrome. Blood. 2010;116(19):3766–9. doi: 10.1182/blood-2010-04-280313.
  6. Schoch C, Haferlach T, Haase D, et al. Patients with de novo acute myeloid leukemia and complex karyotype aberrations show a pore prognosis despite intensive treatment: a study of 90 patients. Br J Haematol. 2001;112(1):118–26. doi: 10.1046/j.1365-2141.2001.02511.x.
  7. Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Бархатов И.М. и др. Сложные повреждения хромосом у больных с рецидивами острых лейкозов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Терапевтический архив. 2012;8:61–6. [Gindina TL, Mamaev NN, Barkhatov IM, et al. Complex chromosome damages in patients with recurrent acute leukemias after allogeneic hematopoietic stem cell transplantations. Terapevticheskii arkhiv. 2012;8:61–6. (In Russ)]
  8. Schmid C, Schleuning M, Tischer J, et al. Early allo-SCT for AML with a complex aberrant karyotype – results from a prospective pilot study. Bone Marrow Transplant. 2012;47(1):46–53. doi: 10.1038/bmt.2011.15.
  9. Zaccaria A, Rosti G, Testoni N, et al. Chromosome studies in patients with nonlymphoсytic or acute lymphocytic leukemia submitted to bone marrow transplantation – results of European cooperative study. Cancer Genet Cytogenet. 1987;26(1):51–8.
  10. Schmidt-Hieber M, Blau IW, Richter G, et al. Cytogenetic studies in acute leukemia patients relapsing after allogeneic stem cell transplantation. Cancer Genet Cytogenet. 2010;198(2):135–43. doi: 10.1016/j.cancergencyto.2010.01.005.
  11. Chi HS, Cho YU, Park SH, et al. Comparative analysis of cytogenetic evolution patterns during relapse in the hematopoietic stem cell transplantation and chemotherapy settings of patients with acute leukemia. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2013;122(21):1320.
  12. Yuasa M, Uchida M, Kaji D, et al. Prognostic significance of the cytogenetic evolution after the hematopoietic stem cell transplantation in adult acute myeloid leukemia. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2013;122(21):1391–2.
  13. Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Кондакова Е.В. и др. Острые лимфобластные лейкозы с высокогиперплоидными кариотипами. Вестник гематологии. 2007;4:18–23. [Gindina TL, Mamaev NN, Kondakova EV, et al. Acute lymphoblastic leukemias with highly hyperploid karyotypes. Vestnik gematologii. 2007;4:18–23. (In Russ)]
  14. Schaffer LG, McGowan-Jordan J, Schmid M. ISCN. An International System for Human Cytogenetic Nomenclature. Basel: Karger; 2013.
  15. Schmid C, Labopin M, Nagler A, et al. Donor lymphocyte infusion in the treatment of first hematological relapse after allogeneic stem-cell transplantation in adults with acute myeloid leukemia: a retrospective risk factors analysis and comparison with other strategies by the EBMT acute leukemia working party. J Clin Oncol. 2007;25(31):4938–45. doi: 10.1200/jco.2007.11.6053.
  16. Schroeder T, Czibere A, Platzbecker U, et al. Azacitidine and donor lymphocyte infusions as first salvage therapy for relapse of AML or MDS after allogeneic stem cell transplantation. Leukemia. 2013;27(6):1229–35. doi: 10.1038/leu.2013.7.
  17. Porter DL, Alyea EP, Antin JH, et al. NCI First International Workshop on the biology, prevention and treatment of relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: Report from the Committee on treatment of relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(11):1467–503. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.08.001.
  18. Alyea EP, DeAngelo DJ, Moldrem J, et al. NCI First International Workshop on the Biology, Prevention and Treatment of Relapse after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation: Report from the Committee on Prevention of Relapse Following Allogeneic Cell Transplantation for Hematologic Malignancies. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(8):1037–69. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.05.005.
  19. de Lima M, Giralt S, Thall PF. Maintenance therapy with low-dose azacitidine after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for recurrent acute myelogenous leukemia or myelodysplastic syndrome. Cancer. 2010;116(23):5420–31. doi: 10.1002/cncr.25500.
  20. de Lima M, Porter DL, Battiwalla M, et al. Proceedings from the National Cancer Institute’s Second International Workshop on the Biology, Prevention, and Treatment of Relapse after Hematopoietic Stem Cell Transplantation: Part III. Prevention and treatment of relapse after allogeneic transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(1):4–13. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.08.012.
  21. Duque-Afonso J, Lubbert M, Cleary ML. Epigenetic modifications mediated by the AML1/ETO and MLL leukemia fusion proteins. In: Lubbert M, Jones PA, eds. Epigenetic Therapy of Cancer. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag; 2014. pp. 121–44. doi: 10.1007/978-3-642-38404-2_6.
  22. Buron F, Malvezzi P, Villar E. Profiling sirolimus-induced inflammatory syndrome a prospective tricentric observational study. PloS One. 2013;8(1):e53078. doi: 10.1371/journal.pone.0053078.
  23. Kondo T, Tasaka T, Matsumoto K, et al. Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia with extramedullary and meningeal relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation that was successfully treated with dasatinib. Springerplus. 2014;3:177. doi: 10.1186/2193-1801-3-177.
  24. Maziarz RT, Slater S. Post-transplant relapse. In: Maziarz RT, Slater S, eds. Blood and Marrow Transplant Handbook. Springer Science+Business Media, LLC; 2011. pp. 271–6. doi: 10.1007/978-1-4419-7506-5_24.