Острый миелобластный лейкоз и миелодиспластический синдром: применение азацитидина с профилактической и превентивной целью после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

В.Н. Овечкина1, С.Н. Бондаренко1, Е.В. Морозова1, И.С. Моисеев1, О.А. Слесарчук1, А.Г. Смирнова1, О.С. Успенская2, Я.В. Гудожникова1, А.А. Осипова1, В.С. Сергеев1, Н.Н. Мамаев1, Л.С. Зубаровская1, Б.В. Афанасьев1

1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

2 ГБУЗ «Ленинградская областная клиническая больница», пр-т Луначарского, д. 45–49, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194291

Для переписки: Варвара Николаевна Овечкина, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: 8(812)338-62-72; e-mail: ovetchkina@gmail.com

Для цитирования: Овечкина В.Н., Бондаренко С.Н., Морозова Е.В. и др. Острый миелобластный лейкоз и миелодиспластический синдром: применение азацитидина с профилактической и превентивной целью после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2017;10(1):45–51.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-45-51


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить эффективность превентивной и профилактической посттрансплантационной терапии азацитидином (5-AZA) у пациентов с высоким риском посттрансплантационного рецидива.

Методы. В исследование, выполненное методом парного анализа, включено 136 пациентов: 68 из них после аллоТГСК получали 5-AZA, 68 составили группу исторического контроля. 5-AZA назначался с профилактической или превентивной целью. Результаты оценивались с учетом ОВ, ЧР, БСВ, ЛНЗ и ВБРР.

Результаты. В группе терапии 5-AZA и группе сравнения 1-летняя общая выживаемость (ОВ) составила 76 (95% ДИ 60–84 %) и 44 % (95% ДИ 33–55 %) (= 0,001) соответственно; 2-летняя ОВ — 63 (95% ДИ 39–67 %) и 37 (95% ДИ 26–48 %) (= 0,007); 1-летняя частота рецидивов (ЧР) — 34 (95% ДИ 22–46 %) и 51 % (95% ДИ 38–64 %) (= 0,02); 1- и 2-летняя летальность, не связанная с заболеванием (ЛНЗ), была одинакова — 5 (95% ДИ 0,1–14,0 %) и 25 % (95% ДИ 13–37 %) (= 0,005); 1-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) — 76 (95% ДИ 61–85 %) и 44 % (95% ДИ 33–55 %) (= 0,001); 2-летняя БСВ — 63 (95% ДИ 39–67 %) и 37 % (95% ДИ 26–48 %) (= 0,01); 1-летняя выживаемость без рецидивов и РТПХ (ВБРР) — 55 (95% ДИ 41–69 %) и 28 % (95% ДИ 17–39 %) (= 0,001); 2-летняя ВБРР — 47 (95% ДИ 32–62 %) и 27 % (95% ДИ 17–37 %) соответственно (= 0,002).

Заключение. Применение 5-AZA с профилактической и превентивной целью после аллоТГСК не увеличивает риск развития РТПХ и ЛНЗ, не подавляет РТПЛ и может использоваться в комбинации с инфузией донорских лимфоцитов (ИДЛ) в безопасном режиме. Терапия 5-AZA безопасна в ранний срок после аллоТГСК. Препарат не подавляет развитие РТПЛ и может использоваться у пациентов с высоким риском для предотвращения ранних посттрансплантационных рецидивов. Применение 5-AZA совместно с ИДЛ не увеличивает частоту тяжелой РТПХ.

Ключевые слова: острый миелобластный лейкоз, миелодиспластический синдром, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, гипометилирующая терапия, азацитидин.

Получено: 18 июля 2016 г.

Принято в печать: 17 декабря 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. O’Donnell MR, Tallman MS, Abboud CN, et al. Clinical Practice Guidelines in Oncology. Acute Myeloid Leukemia, Version 2.2013. J Natl Compr Canc Netw. 2013;11:1047–55.
  2. Cornelissen JJ, Gratwohl A, Schlenk RF, et al. The European LeukemiaNet AML Working Party consensus statement on allogeneic HSCT for patients with AML in remission: an integrated-risk adapted approach. Nat Rev Clin Oncol. 2012;9(10):579–90. doi: 10.1038/nrclinonc.2012.150.
  3. Бондаренко С.Н., Семенова Е.В., Афанасьев Б.В. и др. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при остром миелобластном лейкозе в первой ремиссии. Терапевтический архив. 2013;84(7):18–25. [Bondarenko SN, Semenova EV, Afanas’ev BV, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in acute myeloblastic leukemia at the first remission. Terapevticheskii arkhiv. 2013;84(7):18–25. (In Russ)]
  4. Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Савченко В.Г. и др. Лечение больных острыми миелоидными лейкозами по протоколу российского многоцентрового рандомизированного исследования ОМЛ-01.10: результаты координационного центра. Терапевтический архив. 2014;86(7):14–23. [Parovichnikova EN, Troitskaya VV, Savchenko VG, et al. Treatment of patients with acute myeloid leukemias according to the protocol of the OML-01.10 multi-center randomized trial: coordination center results. Terapevticheskii arkhiv. 2014;86(7):14–23. (In Russ)]
  5. Greenberg PL, Stone RM, Al-Kali A, et al. Clinical Practice Guidelines in Oncology. Myelodysplastic Syndromes, Version 2.2017. J Natl Compr Canc Netw. 2017;15:60–87.
  6. Pavletic SZ, Kumar S, Mohty M, et al. NCA First International Workshop on the Biology, Prevention, and Treatment of Relapse after Allogenic Hematopoietic Stem Cell Transplantation: report from the Committee on the Epidemiology and Natural History of Relapse following Allogeneic Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(7):871–90. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.04.004.
  7. Mawad R, Lionberger JM, Pagel JM. Strategies to Reduce Relapse after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in Acute Myeloid Leukemia. Curr Hematol Malig Rep. 2013;8(2):132–40. doi: 10.1007/s11899-013-0153-6.
  8. de Lima M, Porter DL, Battiwalla M, et al. Proceedings from the National CANCER Institute’s Second International Workshop on the Biology, Prevention, and Treatment of Relapse after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation: part III, prevention and treatment of relapse after allogeneic transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(1):4–13. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.08.012.
  9. Porter DL, Aleya EP, Antin JH, et al. NCI First International Workshop NCA First International Workshop on the Biology, Prevention, and Treatment of Relapse after Allogenic Hematopoietic Stem Cell Transplantation: report from the Committee on Treatment of Relapse after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation, Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(11):1467–503. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.08.001.
  10. Слесарчук О.А., Бабенко Е.В., Афанасьев Б.В. и др. Эффективность инфузии донорских лимфоцитов у пациентов после различных видов аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток. Терапевтический архив. 2013;84(7):26–33. [Slesarchuk OA, Babenko EV, Afanas’ev BV, et al. Effectiveness of donor lymphocyte infusion of patients after different types of allogeneic hematopoietic stem cell transplantations. Terapevticheskii arkhiv. 2013;84(7):26–33. (In Russ)]
  11. Schmid C, Labopin M, Nagler A, et al. Acute Leukaemia Working Party of the European Group for B. Marrow Transplantation. Treatment, risk factors, and outcome of adult with relapsed AML after reduced intensity conditioning for allogeneic stem cell transplantation. Blood. 2012;119(6):1599–606. doi: 10.1182/blood-2011-08-375840.
  12. Christopeit M, Kuss O, Finke J, et al. Second allograft for hematologic relapse of acute leukemia after first allogeneic stem-cell transplantation from related and unrelated donors: the role of donor change. J Clin Oncol. 2013;31(26):3259–71. doi: 10.1200/jco.2012.44.7961.
  13. Craddock C, Nagra S, Peniket A, et al. Factors predicting long-term survival after T-cell depleted reduced intensity allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia. Haematologica. 2010;95(6):989–95. doi: 10.3324/haematol.2009.013920.
  14. Kroger N, Stubig T, Atanackovic D. Immune-Modulating Drugs and Hypomethylating Agents to Prevent or Treat Relapse after Allogeneic Stem Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(2):168–72. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.09.009.
  15. Thomas X. DNA methyltransferase inhibitors in acute myeloid leukemia: discovery, design and first therapeutic experiences. Expert Opin Drug Discov. 2012;7(11):1039–51. doi: 10.1517/17460441.2012.722618.
  16. Choi J, Ritchey J, Prior LJ, et al. In vivo administration of hypomethylating agents mitigate graft-versus-host-disease without sacrificing graft-versus-leukemia. Blood. 2010;116(1):129–39. doi: 10.1182/blood-2009-12-257253.
  17. Goodyear CO, Dennis M, Jilani N, et al. Azacitidine augments expansion of regulatory T cells after allogeneic stem cell transplantation in patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2012;119(14):3361–9. doi: 10.1182/blood-2011-09-377044.
  18. Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL, et al. Randomized controlled trial of azacitidine in patients with myelodisplastic syndrome: a study of leukemia and cancer group B. J Clin Oncol. 2002;20(10):2429–40. doi: 10.1200/jco.2002.04.117.
  19. de Lima M, Giralt S, Thall PF, et al. Maintenance Therapy With Low-Dose Azacitidine After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Recurrent Acute Myelogenous Leukemia or Myelodysplastic Syndrome. Cancer. 2010;116(23):5420–31. doi: 10.1002/cncr.25500.
  20. Platzbecker U, Wermke M, Radke J, et al. Azacitidine for treatment of imminent relapse in MDS or AML patients after allogeneic HSCT: results of the RELAZA trial. Leukemia. 2012;26(3):381–9. doi: 10.1038/leu.2011.234.
  21. Craddock Ch, Jilani N, Siddique Sh, et al. Tolerability and Clinical Activity of Post-Transplantation Azacitidine in Patients Allografted for Acute Myeloid Leukemia Treated on the RICAZA Trial. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(2):385–90. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.09.004.
  22. Antar A, Otrock ZK, Kharfan-Dabaja M, et al. Azacitidine in the treatment of extramedullary relapse of AML after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2013;48(7):994–5. doi: 10.1038/bmt.2012.256.
  23. Schroeder T, Rachlis E, Bug G, et al. Treatment of Acute Myeloid Leukemia or Myelodysplastic Syndrome Relapse after Allogeneic Stem Cell Transplantation with Azacitidine and Donor Lymphocyte Infusions – A Retrospective Multicenter Analysis from the German Cooperative Transplant Study Group. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(4):653–60. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.12.016.
  24. Craddock Ch, Labopin M, Houhou M, et al. Activity and Tolerability of Azacitidine in Patients Who Relapse after Allogeneic Stem Cell Transplantation for Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplasia: a Survey from the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Blood. 2014;124: Poster 2506.
  25. Schroeder T, Czibere A, Platzbecker U, et al. Azacitidine and donor lymphocyte infusions ad first salvage therapy for relapse of AML or MDS after allogeneic stem cell transplantation. Leukemia. 2013;27(6):1–7. doi: 10.1038/leu.2013.7.
  26. Steinmann J, Bertz H, Wasch R, et al. 5-Azacitidine and DLI can induce long-term remissions an AML patients relapsed after allograft. Bone Marrow Transplant. 2015;50(5):690–5. doi: 10.1038/bmt.2015.10.
  27. Schroeder T, Frobel J, Cadedduu R-P, et al. Salvage therapy with azacitidine increases regulatory T cells in peripheral blood of patients with AML or MDS and early relapse after allogeneic blood stem cell transplantation. Leukemia. 2013;27(9):1910–3. doi: 10.1038/leu.2013.64.
  28. Czibere A, Bruns I, Kroger N, et al. 5-Azacytidine for the treatment of patients with acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome who relapse after allo-SCT: a retrospective analysis. Bone Marrow Transplant. 2010;45(5):872–6. doi: 10.1038/bmt.2009.266.
  29. Tessoulin B, Delaunay J, Chevallier P, et al. Azacitidine salvage therapy for relapse of myeloid malignancies following allogeneic hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant. 2014;49(4):567–71. doi: 10.1038/bmt.2013.233.