Новые горизонты цитогенетики при первичном миелофиброзе

Т.Л. Гиндина, Н.Н. Мамаев, В.В. Байков, М.В. Барабанщикова, Е.Н. Николаева, И.А. Петрова, И.С. Моисеев, О.В. Пирогова, Ю.Ю. Власова, М.О. Иванова, Е.В. Морозова, С.Н. Бондаренко, Б.В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Татьяна Леонидовна Гиндина, канд. мед. наук, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: + 7(812)233-12-43; e-mail: cytogenetics.bmt.lab@gmail.com

Для цитирования: Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Байков В.В. и др. Новые горизонты цитогенетики при первичном миелофиброзе. Клиническая онкогематология. 2016;9(1):61–9.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-1-61-69


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить возможности новой технологии цитогенетического исследования у больных первичным миелофиброзом (ПМФ).

Материалы и методы. Для изучения цитогенетического профиля опухоли у 11 больных ПМФ (6 женщин и 5 мужчин в возрасте 32–60 лет, медиана 48,6 года) были использованы 48-часовые культуры клеток крови по методу N.R. Singh и соавт. (2013). Для обнаружения хромосомных нарушений применяли GTG-бэндинг, а также различные варианты техники флюоресцентной гибридизации in situ (FISH).

Результаты. Частота клеток с аномальным кариотипом в культурах клеток крови была статистически значимо выше, чем в стандартных культурах костного мозга (82 vs 27 %; < 0,01). Полиплоидные клоны были выявлены в культурах крови у 45 % больных. Структурные нарушения обнаружены в хромосомах 1, 3, 6, а также 16 и 17 (по 2 и 1 больному на каждую структурную перестройку соответственно). У большинства пациентов (за исключением одного) изменения в диплоидных и полиплоидных метафазах были идентичными. Частичная трисомия 1q образовалась в результате добавления к материалу 2 нормальных гомологов хромосомы 1 дополнительного материала (1q21–1q44), транслоцированного на короткое плечо хромосомы 6. Сложилось впечатление, что 1q+, i(17q) и ряд других перестроек хромосом являются вторичными, в то время как вовлечение в перестройки локуса 6p21 может быть первичным дефектом при ПМФ. Впервые описанная и подтвержденная с помощью FISH транслокация t(3;6)(q25;p21) по отношению к основной перестройке — транслокации t(1;6) — должна рассматриваться как вариантная. АллоТГСК у 2 больных с 1q+ оказалась успешной, в то время как у пациентки с прогностически неблагоприятной транслокацией t(3;3)(q21;q26), связанной с гиперэкспрессией гена EVI1, имели место проблемы с приживлением трансплантата.

Заключение. Цитогенетические исследования в культурах клеток крови позволяют получить важную дополнительную информацию у больных ПМФ.


Ключевые слова: первичный миелофиброз, 48-часовые культуры клеток крови, цитогенетика.

Получено: 14 июля 2015 г.

Принято в печать: 1 ноября 2015 г.

Читать статью в PDF pdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Heuck G. Zwei Falle von Leukamie mit eigenthumlichem Blut-resp Knochenmarkbefund. Archiv fur pathologische Anatomie und Physiologie und fur klinische Medicin. 1879;78(3):475–96. doi: 10.1007/bf01878089.
  2. Dameshek W. Some speculations on the myeloproliferative syndromes. Blood. 1951;6(4):372–5.
  3. Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, et al. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med. 2013;369:2379–90. doi: 10.1056/nejmoa1311347.
  4. Tefferi A, Lasho TL, Finke CM, et al. CALR vs JAK2 vs MPL-mutated or triple-negative myelofibrosis: clinical, cytogenetic and molecular comparisons. Leukemia. 2014;28:1472–7. doi: 10.1038/leu.2014.3.
  5. Panagiota V, Thol F, Markus B, et al. Prognostic effect of calreticulin mutations in patients with myelofibrosis after allogeneic hematopoetic stem cell transplantation. Leukemia. 2014;28:1552–5. doi: 10.1038/leu.2014.66.
  6. Komrokji RS, Seymour JF, Roberts AW, et al. Results of a phase 2 study of pacritinib (SB1518), a JAK2/JAK2 (V617F) inhibitor, in patients with myelofibrosis. Blood. 2015;125(17):2649–55. doi: 10.1182/blood-2013-02-484832.
  7. Hoffman R, Rondalli D. Biology and treatment of primary myelofibrosis. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2007:346–54. doi: 10.1182/asheducation-2007.1.346.
  8. Geraedts JP, den Ottolander GJ, Ploem JE, Muninghe OG. An identical translocation between chromosome 1 and 7 in three patients with myelofibrosis and myeloid metaplasia. Br J Haematol. 1980;44:569–75. doi: 10.1111/j.1365-2141.1980.tb08711.x.
  9. Bernstein R, Pinto MR, Behr A, Mendelow B. Chromosome 3 abnormalities in acute non-lymphocytic leukemia (ANLL) with abnormal thrombopoiesis: report of three patients with a “new” inversion anomaly and a further case of homologous translocation. Blood. 1982;60:613–7.
  10. Clare N, Elson D, Mannhof L. Cytogenetic studies of peripheral myeloblasts and bone marrow fibroblasts in acute myelofibrosis. Am J Clin Pathol. 1982;77:762–6. doi: 10.1093/ajcp/77.6.762.
  11. Borgstrom GM, Knutila S, Ruutu T, et al. Abnormalities of chromosome 13 in myelofibrosis. Scand J Haematol. 1984;33:15–21.
  12. Miller JB, Testa JR, Lindgren V, Rowley JD. The pattern and clinical significance of karyotypic abnormalities in patients with idiopathic and postpolycythemic myelofibrosis. Cancer. 1985;55:582–91. doi: 10.1002/1097-0142(19850201)55:3<582::aid-cncr2820550318>3.0.co;2-o.
  13. Castoldi G, Cuneo A, Tomasi P, Ferrari L. Chromosome abnormalities in myelofibrosis. Acta Haematol. 1987;78(Suppl. 1):104–8. doi: 10.1159/000205913.
  14. Smadja N, Krulik M, de Gramount A, et al. Cytogenetic studies in twelve patients with primary myelofibrosis and myeloid metaplasia. Cancer Genet Cytogenet. 1987;24:151–8. doi: 10.1016/0165-4608(87)90092-6.
  15. Demory JL, Dupriez B, Fenaux P, et al. Cytogenetic studies and their prognostic significance in agnogenic myeloid metaplasia: a report of 47 cases. Blood. 1988;72:855–9.
  16. Djordjevic V, Dencic-Fekete M, Jovanovic J, et al. Cytogenetics of agnogenic myeloid metaplasia: a study of 61 patients. Cancer Genet Cytogenet. 2007;173:57–62. doi: 10.1016/j.cancergencyto.2006.09.02.
  17. Hidaka K, Shide K, Shimoda H, et al. The impact of cytogenetic abnormalities on the prognosis of primary myelofibrosis: a prospective survey of 202 cases in Japan. Eur J Haematol. 2009;83:328–33. doi: 10.1111/j.1600-0609.2009.01298.x.
  18. Hussein K, Van Dyke DL, Tefferi A. Conventional cytogenetics in myelofibrosis: literature review and discussion. Am J Hematol. 2009;82:329–38. doi: 10.1111/j.1600-0609.2009.01224.x.
  19. Caramazza D, Begna KH, Gangar N, et al. Refined cytogenetic-risk categorization for overall and leukemia-free survival in primary myelofibrosis: a single center study of 433 patients. Leukemia. 2011;25:82–8. doi: 10.1038/leu.2010.234.
  20. Tefferi A, Lasho TL, Jimma Th, et al. One thousand patients with primary myelofibrosis: The Mayo clinic experience. Mayo Clin Proc. 2012;87(1):25–33. doi: 10.1016/j.mayocp.2011.11.001.
  21. Wassie E, Finke Ch., Gangat N, et al. A compendium of cytogenetic abnormalities in myelofibrosis: molecular and phenotypic correlates in 826 patients. Br J Haematol. 2014; doi: 10.1111/bjh.132. doi: 10.1111/bjh.13260.
  22. Li B, Xu J, Li Ch, et al. Cytogenetic studies and their prognostic contribution in 565 Chinese patients with primary fibrosis. Am J Hematol. 2014;89(11):1043–7. doi: 10.1002/ajh.23824.
  23. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Первичный миелофиброз: собственный опыт и новое в диагностике и лечении. Онкогематология. 2015;10(2):26–36. [Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Martynkevich IS. Primary myelofibrosis: own experience and news from diagnostic and treatment. Onkogematologiya. 2015;10(2):26–36. (In Russ)]
  24. Singh NR, Morris ChM, Koleth M, et al. Polyploidy in myelofibrosis: analysis by cytogenetic and SNP indicates association with advancing disease. Mol Cytogenet. 2013;6:59–71. doi: 10.1186/1755-8166-6-59.
  25. Devine SM, Hoffman R, Verma A, et al. Allogeneic blood cell transplantation following reduced-intensity conditioning is effective therapy for older patients with myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blood. 2002;99:2255–8. doi: 10.1182/blood.v99.6.2255.
  26. Kroger N, Zabelina T, Schieder H, et al. Pilot study of reduced-intensity conditioning followed by allogeneic stem cell transplantation from related and unrelated donors in patients with myelofibrosis. Br J Haematol. 2005;128:690–7. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05373.x.
  27. Merup M, Lazarevic V, Nahi H, et al. Different outcome of allogeneic transplantation in myelofibrosis using conventional or reduced-intensity conditioning regimens. Br J Haematol. 2006;135:367–73. doi: 10.1111/j.1365-2141.2006.06302.x.
  28. Kroger N, Holler E, Kobbe G, et al. Allogeneic stem cell transplantation after reduced-intensity conditioning in patients with myelofibrosis: a prospective, multicenter study of the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood. 2009;114:5264–70. doi: 10.1182/blood-2009-07-234880.
  29. Schaffer LG, McGovan-Jordan J, Schmid M. ISCN. An international System for Human Cytogenetic Nomenclature. Basel: S. Karger; 2013.
  30. Tefferi A, Dingli D, Li C, Dewald GW. Prognostic diversity among cytogenetic abnormalities in myelofibrosis with myeloid metaplasia. Cancer. 2005;104:1656–60. doi: 10.1002/cncr.21358.
  31. Strasser-Weiple K, Steurer M, Kees M, et al. Chromosome 7 deletions are associated with unfavorable prognosis in myelofibrosis and myeloid metaplasia. Blood. 2005;105(10):4146. doi: 10.1182/blood-2004-11-4319.
  32. Hussein K, Huang J, Lasho T, et al. Karyotype complements the International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis. Eur J Haematol. 2009;82:256–9. doi: 10.1111/j.1600-0609.2009.01216.x.
  33. Hussein K, Pardanani AD, Van Dyke DL, et al. International Prognostic Scoring System-independent cytogenetic risk categorization in primary myelofibrosis. Blood. 2010;115:496–9. doi: 10.1182/blood-2009-08-240135.
  34. Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS Plus: a refined dynamic international prognostic scoring system for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count, and transfusion status. J Clin Oncol. 2011;29(4):392–7. doi: 10.1200/jco.2010.32.2446.
  35. Vaidya R, Caramazza D, Begna KH, et al. Monosomal karyotype in primary myelofibrosis is detrimental to both overall and leukemia-free survival. Blood. 2011;117(21):5612–5. doi: 10.1182/blood-2010-11-320002.
  36. Huret JL. Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology. Poitiers: University Hospital; 2011. p. 5. doi: 10.4267/2042/44590.