Молекулярно-генетические маркеры и особенности течения эссенциальной тромбоцитемии

А.А. Жернякова, И.С. Мартынкевич, В.А. Шуваев, Л.Б. Полушкина, М.С. Фоминых, В.Ю. Удальева, И.И. Зотова, Д.И. Шихбабаева, М.Н. Зенина, Н.А. Потихонова, С.В. Волошин, С.С. Бессмельцев, А.В. Чечеткин, К.М. Абдулкадыров

ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА», 2-я Советская ул., д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

Для переписки: Анастасия Андреевна Жернякова, аспирант, 2-я Советская ул., д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(921)343-01-05; e-mail: zhernyakova.a@mail.ru

Для цитирования: Жернякова А.А., Мартынкевич И.С., Шуваев В.А. и др. Молекулярно-генетические маркеры и особенности течения эссенциальной тромбоцитемии. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):402-8.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-402-408


РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Наличие различных молекулярно-генетических маркеров клональности (мутации в генах JAK2, MPL, CALR) или их отсутствие (тройной негативный статус, TN) при эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ) свидетельствуют о биологической гетерогенности заболевания и могут определять различное его течение. Цель — оценить влияние молекулярно-генетических маркеров на особенности клинического течения и прогноз ЭТ.

Методы. Анализу подвергнуты данные 240 пациентов с ЭТ в возрасте 20–91 год (медиана 58,7 года), наблюдавшихся в ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России с 1999 по 2016 г. (медиана наблюдения 37,2 мес.).

Результаты. Носительство мутации JAK2V617F (JAK2+) имело место у 182 (75,9 %) из 240 пациентов. CALRмутации (CALR+) встречались у 30 (12,5 %) из 240 больных: тип 1 (CALR1+) — у 13/30 (43,3 %), тип 2 (CALR2+) — у 17/30 (56,7 %). MPLмутации (MPL+) выявлены лишь у 2 (0,8 %) из 240 пациентов. Ни одна из тестируемых мутаций не обнаруживалась (статус TN) у 26 (10,8 %) из 240 пациентов. В подгруппах CALR1+ и CALR2+ отмечались значимо более высокие показатели тромбоцитов на этапе первичной диагностики ЭТ в сравнении с JAK2+ и TN. Средние значения числа тромбоцитов составили 1252 × 109/л при CALR2+ и 1079 × 109/л при CALR1+ vs 841 × 109/л (p < 0,001; р = 0,06) и 775 × 109/л (p < 0,001; р = 0,04) при JAK2+ и TN соответственно. Тромботические осложнения наблюдались у 50 (27,4 %) из 182 пациентов подгруппы JAK2+, у 8 (30,7 %) из 26 — подгруппы TN, у 2 (18,2 %) из 11 — подгруппы CALR1+. В подгруппах CALR2+ и MPL+ тромботических осложнений не отмечалось (p < 0,001). В целом статус CALR1+ можно охарактеризовать как прогностически наиболее благоприятный (5-летняя общая выживаемость 100 %), а TN — как неблагоприятный (5-летняя общая выживаемость 85 %).

Заключение. Носительство мутаций в гене CALR характеризуется более благоприятным прогнозом в сравнении с JAK2+ и TN, а также снижением риска и частоты тромботических осложнений, несмотря на более высокий уровень тромбоцитов. TN-статус при ЭТ определяет неблагоприятный прогноз.

Ключевые слова: эссенциальная тромбоцитемия, CALR, JAK2V617F, MPL.

Получено: 26 декабря 2016 г.

Принято в печать: 6 марта 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Меликян А.Л., Туркина А.Г., Абдулкадыров К.М. и др. Клинические рекомендации по диагностики и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз). Мат-лы II конгресса гематологов (апрель 2014 г.). М., 2014. 81 с. [Melikyan AL, Turkina AG, Abdulkadyrov KM, et al. Clinical recommendations for diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative diseases (polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis). II Congress of hematologists. (April, 2014). Moscow; 2014. 81 p. (In Russ)]
  2. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Современные подходы к диагностике и лечению эссенциальной тромбоцитемии: обзор литературы и собственные данные. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):235–47. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-235-247. [Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Martynkevich IS. Modern Approaches to Diagnosis and Treatment of Essential Thrombocythemia: Literature Review and Own Experience. Clinical oncohematology. 2015;8(3):235–47. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-235-247. (In Russ)]
  3. Соколова М.А. Современные представления о «классических» Ph-негативных хронических миелопролиферативных заболеваниях. Клиническая онкогематология. 2010;3(3):235–42. [Sokolova MA. Modern conception of «classic» Ph-negative chronic myeloproliferative disorders. Klinicheskaya onkogematologiya. 2010;3(3):235–42. (In Russ)]
  4. Rampal R, Al-Shahrour F, Abdel-Wahab O, et al. Integrated genomic analysis illustrates the central role of JAK-STAT pathway activation in myeloproliferative neoplasm pathogenesis. Blood. 2014;123(22):e123–33. doi: 10.1182/blood-2014-02-554634.
  5. Baxter E, Scott L, Campbell P, et al. Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders. Lancet. 2005;365(9464):1054–61. doi: 10.1016/s0140-6736(05)74230-6.
  6. Kralovics R, Passamonti F, Buser AS, et al. A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N Engl J Med. 2005;352(7):1779–90. doi: 10.1056/nejmoa051113.
  7. Levine RL, Wadleigh M, Cools J, et al. Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis. Cancer Cell. 2005;7(4):387–97. doi: 10.1016/j.ccr.2005.03.023.
  8. Petrides P. CMPE 2014 Aktuelle Empfelungen zu Diagnostik und Therapie Chronisch MyeloProliferativer Erkrankungen. 4. Aufgabe. Munchen; 2014. s. 48.
  9. Vainchenker W, Delhommeau F, Constantinescu SN, et al. New mutations and pathogenesis of myeloproliferative neoplasms. Blood. 2011;118(7):1723–35. doi: 10.1182/blood-2011-02-292102.
  10. Vannucchi A, Antonioli E, Guglielmelli P, et al. Characteristics and clinical correlates of MPL 515W>L/K mutation in essential thrombocythemia. Blood. 2008;112(3):844–47. doi: 10.1182/blood-2008-01-135897.
  11. Nangalia J, Massie CE, Baxter EJ, et al. Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2. N Engl J Med. 2013;369(25):2391–405. Am J Hematol. 2014;89(8):2392–405. doi: 10.1056/nejmoa1312542.
  12. Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, et al. Somatic Mutations of Calreticulin in Myeloproliferative Neoplasms. N Engl J Med. 2013;369(25):2379–90. doi: 10.1056/nejmoa1311347.
  13. Lundberg P, Karow A, Nienhold R, et al. Clonal evolution and clinical correlates of somatic mutations in myeloproliferative neoplasms. Blood. 2014;123(14):2220–8. doi: 10.1182/blood-2013-11-537167.
  14. Tefferi A, Barbui T. Personalized management of essential thrombocythemia—application of recent evidence to clinical practice. Leukemia. 2013;27(8):1617–20. doi: 10.1038/leu.2013.99.
  15. Al Assaf C, Van Obbergh F, Billiet J, et al. Analysis Of Phenotype And Outcome In Essential Thrombocythemia With CALR or JAK2 Mutations. Haematologica. 2015;100(7):893–7. doi: 10.3324/haematol.2014.118299.
  16. Chen C, Gau J-P, Chou H-J, et al. Frequencies, clinical characteristics, and outcome of somatic CALR mutations in JAK2-unmutated essential thrombocythemia. Ann Hematol. 2014;93(12):2029–36. doi: 10.1007/s00277-014-2151-8.
  17. Rumi E, Pietra D, Ferretti V, et al. JAK2 or CALR mutation status defines subtypes of essential thrombocythemia with substantially different clinical course and outcomes. Blood. 2014;123(10):1544–51. doi: 10.1182/blood-2013-11-539098.
  18. Labastida-Mercado N, Galindo-Becerra S, Garces-Eisele J, et al. The mutation profile of JAK2, MPL and CALR in Mexican patients with Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms. Hematol Oncol Stem Cell Ther. 2015;8(1):16–21. doi: 10.1016/j.hemonc.2014.12.002.
  19. Cazzola M, Kralovics R. From Janus kinase 2 to calreticulin: the clinically relevant genomic landscape of myeloproliferative neoplasms. Blood. 2014;123(24):3714–9. doi: 10.1182/blood-2014-03-530865.
  20. Tefferi A, Thiele J, Vardiman JW. The 2008 World Health Organization classification system for myeloproliferative neoplasms. Cancer. 2009;115(17):3842–7. doi: 10.1002/cncr.24440.
  21. Tefferi A, Vardiman JW. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: The 2008 World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms. Leukemia. 2008;22(1):14–22. doi: 10.1038/sj.leu.2404955.
  22. Thiele J, Kvasnicka HM, Facchetti F, et al. European Consensus on grading bone marrow fibrosis and assessment of cellularity. Haematologica. 2005;90(8):1128–32.
  23. Barbui T, Finazzi G, Carobbio A, et al. Development and Validation of an International Prognostic Score of Thrombosis in World Health Organization-essential thrombocythemia (IPSET-thrombosis). Blood. 2012;120(26):5128–33. doi: 10.1182/blood-2012-07-444067.
  24. Tefferi A, Barbui T. CME Information: Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2015 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2015;90(2):162–73. doi: 10.1002/ajh.23895.
  25. Rotunno G, Mannarelli C, Guglielmelli P, et al. Impact of calreticulin mutations on clinical and hematological phenotype and outcomes in essential thrombocythemia. Blood. 2014;123(10):1552–5. doi: 10.1182/blood-2013-11-538983.
  26. Wolanskyj A, Lasho TL, Schwager SM, et al. JAK2 mutation in essential thrombocythaemia: clinical associations and long-term prognostic relevance. Br J Haematol. 2005;131(2):208–13. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05764.x.
  27. Asp J, Andreasson B, Hansson U, et al. Mutational status of essential thrombocythemia and primary myelofibrosis defines clinical outcomes. Haematologia. 2016;101(4):e129–32. doi: 10.3324/haematol.2015.138958.
  28. Tefferi A, Guglielmelli P, Larson DR, et al. Long-term survival and blast transformation in molecularly annotated essential thrombocythemia, polycythemia vera, and myelofibrosis. Blood. 2014;1241(6):2507–13. doi: 10.1182/blood-2014-05-579136.
  29. Andrikovics H, Krahling T, Balassa K, et al. Distinct clinical characteristics of myeloproliferative neoplasms with calreticulin mutations. Haematologica. 2014;99(7):1184–90. doi: 10.3324/haematol.2014.107482.