Клиническая манифестация и ошибки диагностики классической пароксизмальной ночной гемоглобинурии: анализ 150 наблюдений

А.Д. Кулагин, О.У. Климова, А.В. Добронравов, М.О. Иванова, Т.А. Рудакова, Е.В. Бабенко, В.А. Добронравов, Б.В. Афанасьев

ФГБУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Александр Дмитриевич Кулагин, д-р мед. наук, проф., ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(812)338-62-36; e-mail: kulagingem@rambler.ru

Для цитирования: Кулагин А.Д., Климова О.У., Добронравов А.В. и др. Клиническая манифестация и ошибки диагностики классической пароксизмальной ночной гемоглобинурии: анализ 150 наблюдений. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):333–41.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-333-341


РЕФЕРАТ

Актуальность. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) — редкое клональное заболевание системы крови, характеризующееся внутрисосудистым гемолизом, цитопенией и тромбозами. Диагностические ошибки с отсроченным диагнозом ПНГ встречаются часто вследствие разнообразия клинической картины и недостаточной осведомленности врачей об этом редком заболевании.

Цель. Охарактеризовать варианты клинической манифестации и сложности диагностики классической ПНГ.

Материалы и методы. В исследование включено 150 пациентов с классической ПНГ. Больные включались при: 1) наличии клинических и лабораторных признаков внутрисосудистого гемолиза; 2) верификации диагноза с помощью стандартной проточной цитометрии; 3) отсутствии критериальных данных в пользу апластической анемии, миелодиспластического синдрома и первичного миелофиброза. Пациенты были в возрасте 13–72 года (медиана 34 года). Женщин было 89 (59 %), мужчин — 61 (41 %).

Результаты. Время до установления диагноза варьировало от 0 до 455 мес. (медиана 33 мес.). Медиана размера клона ПНГ среди гранулоцитов и эритроцитов составила 95 и 41 % соответственно. Медиана уровня лактатдегидрогеназы достигала уровня, превышавшего верхнюю границу нормы в 7,2 раза. Цитопения имела место у 65 % больных, включая сочетание тромбоцитопении и нейтропении в 29 % случаев. Слабость и утомляемость (99 %), гемоглобинурия (57 %), болевые ощущения (52 %), желтуха (46 %), дисфагия (37 %) и инфекция/лихорадка (23 %) были наиболее частыми симптомами в дебюте заболевания. До установления диагноза ПНГ у 22 и 18 % пациентов диагностированы тромбозы и/или острые повреждения почек соответственно. Только у 22 % больных, включенных в настоящее исследование, ПНГ была распознана быстро. У остальных пациентов первичный диагноз был ошибочным.

Заключение. Клиническая манифестация классической ПНГ характеризуется наличием гемоглобинурии, цитопении и ранних тромбозов у 57, 65 и 22 % пациентов соответственно. Ошибки первичного диагноза достигают 78 % и приводят к неадекватному предшествующему лечению. Результаты исследования подчеркивают необходимость мультидисциплинарного взаимодействия и строгого соблюдения алгоритмов диагностики классической ПНГ в группах риска, согласно современным рекомендациям.

Ключевые слова: классическая пароксизмальная ночная гемоглобинурия, клон ПНГ, цитопения, клиническая манифестация, ошибки диагностики.

Получено: 20 февраля 2017 г.

Принято в печать: 8 мая 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Takeda J, Miyata T, Kawagoe K, et al. Deficiency of the GPI anchor caused by a somatic mutation of the PIG-A gene in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Cell. 1993;73(4):703–11. doi: 10.1016/0092-8674(93)90250-T.
  2. Rother RP, Bell L, Hillmen P, Gladwin MT. The clinical sequelae of intravascular hemolysis and extracellular plasma hemoglobin: a novel mechanism of human disease. JAMA. 2005;293(13):1653–62. doi: 10.1001/jama.293.13.1653.
  3. Parker C, Omine M, Richards S, et al. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2005;106(12):3699–709. doi: 10.1182/blood-2005-04-1717.
  4. Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, et al. Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med. 1995;333(19):1253–8. doi: 10.1056/NEJM199511093331904.
  5. Socie G, Mary JY, de Gramont A, et al. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: long-term follow-up and prognostic factors. French Society of Haematology. Lancet. 1996;348(9027):573–7. doi: 10.1016/S0140-6736(95)12360-1.
  6. Кулагин А.Д., Лисуков И.А., Птушкин В.В. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Онкогематология. 2014;9(2):20–8. doi: 10.17650/1818-8346-2014-9-2-20-28. [Kulagin AD, Lisukov IA, Ptushkin VV, et al. National clinical guidelines for the diagnosis and treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Oncohematology. 2014;9(2):20–8. doi: 10.17650/1818-8346-2014-9-2-20-28. (In Russ)]
  7. Dacie IV, Lewis SM. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: clinical manifestation, haematology, and nature of the disease. Series Haematol. 1972;5(3):3–23.
  8. Nishimura J, Kanakura Y, Ware RE, et al. Clinical course and flow cytometric analysis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in the United States and Japan. Medicine (Baltimore). 2004;83(3):193–207. doi: 10.1097/01.md.0000126763.68170.46.
  9. de Latour RP, Mary JY, Salanoubat C, et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: natural history of disease subcategories. Blood. 2008;112(8):3099–106. doi: 10.1182/blood-2008-01-133918.
  10. Ge M, Li X, Shi J, et al. Clinical features and prognostic factors of Asian patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: results from a single center in China. Ann Hematol. 2012;91(7):1121–8. doi: 10.1007/s00277-012-1413-6.
  11. Гаврилов О.К., Файнштейн Ф.Э., Турбина Н.С. Депрессии кроветворения. М.: Медицина, 1987. 256 c. [Gavrilov OK, Fainshtein FE, Turbina NS. Depressii krovetvorenia. (Hematopoiesis depressions.) Moscow: Meditsina Publ.; 1987. 256 p. (In Russ)]
  12. Moyo VM, Mukhina GL, Garrett ES, Brodsky RA. Natural history of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria using modern diagnostic assays. Br J Haematol. 2004;126(1):133–8. doi: 10.1111/j.1365-2141.2004.04992.x.
  13. Schrezenmeier H, Muus P, Socie G, et al. Baseline characteristics and disease burden in patients in the International Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Registry. Haematologica. 2014;99(5):922–9. doi: 10.3324/haematol.2013.093161.
  14. Kulagin A, Lisukov I, Ivanova M, et al. Prognostic value of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria clone presence in aplastic anaemia patients treated with combined immunosuppression: results of two-centre prospective study. Br J Haematol. 2014;164(4):546–54. doi: 10.1111/bjh.12661.
  15. Kulagin A, Golubovskaya I, Ivanova M, et al. Incidence and risk factors for hemolytic paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) in aplastic anemia (AA) patients. Bone Marrow Transplant. 2014;49(Suppl 1):S42–3. doi: 10.1038/bmt.2014.43.
  16. Sipol AA, Babenko EV, Borisov VI, et al. An inter-laboratory comparison of PNH clone detection by high-sensitivity flow cytometry in a Russian cohort. Hematology. 2015;20(1):31–8. doi: 10.1179/1607845414Y.0000000162.
  17. Kim JS, Jang JH, Yoon SS, et al. Distinct subgroups of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) with cytopenia: results from South Korean National PNH Registry. Ann Hematol. 2016;95(1):125–33. doi: 10.1007/s00277-015-2511-z.
  18. Yu F, Du Y, Han B. A comparative analysis of clinical characteristics of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria between Asia and Europe/America. Int J Hematol. 2016;103(6):649–54. doi: 10.1007/s12185-016-1995-1.
  19. Kulagin A, Klimova O, Dobronravov A, et al. Incidence, clinical characteristics and outcome of symptomatic thromboembolic events (TE) in 276 patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinurea (PNH). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2016;128(22):5072.
  20. Richani K, Soto E, Romero R, et al. Normal pregnancy is characterized by systemic activation of the complement system. J Mat Fet Neonat Med. 2005;17(4):239–45. doi: 10.1080/14767050500072722.
  21. de Guibert S, de Latour RP, Varoqueaux N, et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and pregnancy before the eculizumab era: the French experience. Haematologica. 2011;96(9):1276–83. doi: 10.3324/haematol.2010.037531.
  22. Nakao S. Diagnostic problems in acquired bone marrow failure syndromes. Int J Hematol. 2016;104(2):151–2. doi: 10.1007/s12185-016-2057-4.