Natural Killer Cells: License to Kill

“The lowest form of survival is killing”.

Elias Canetti

KN Melkova1, ZhV Sharoyan1, GP Frolov2

1 “The Guide to Health” Clinic Twelve, 8 bld. 1 1812 goda str., Moscow, Russian Federation, 121170

2 Emergency Medical Radiation Measurement Center, AI Burnazyan Federal Medical Biophysical Center, 46 bld. 8 Zhivopisnaya str., Moscow, Russian Federation, 123098

For correspondence: Zhanna Vardanovna Sharoyan, 8 bld. 1 1812 goda str., Moscow, Russian Federation, 121170; Tel.: +7(963)642-94-83; e-mail: clinic12.mos@gmail.com

For citation: Melkova KN, Sharoyan ZhV, Frolov GP. Natural Killer Cells: License to Kill. Clinical oncohematology. 2020;13(3):273–9 (In Russ).

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-3-273-279


ABSTRACT

Natural killers (NK) were first described as large granular lymphocytes capable of destroying tumor and virus-infected cells without prior sensitization. The article deals with NK biology and specific features of their maturation and “licensing”. Particular attention is given to NK mechanisms and their differences from other lymphocytes. The article focuses on the role of NK in antitumor immune development in oncohematological patients as well as healthy individuals, potential bone marrow donors.

Keywords: natural killers, maturation of natural killers, “licensing” of natural killers, natural killers in healthy individuals, antitumor immunity.

Received: March 10, 2020

Accepted: June 8, 2020

Read in PDF


REFERENCES

  1. Cheent K, Khakoo SI. Natural killer cells: integrating diversity with function. Immunology. 2009;126(4):449–57. doi: 10.1111/j.1365-2567.2009.03045.x.

  2. Langers I, Renoux VM, Thiry M, et al. Natural killer cells: role in local tumor growth and metastasis. Biol Targ Ther. 2012;6:73–82. doi: 10.2147/BTT.S23976.

  3. Whiteside TL, Herberman RB. Role of human natural killer cells in health and disease. Clin Diagn Lab Immunol. 1994;1(2):125–33. doi: 10.1128/cdli.1.2.125-133.1994.

  4. Biron CA, Byron KS, Sullivan JL. Severe herpes-virus infections in an adolescent without natural killer cells. N Engl J Med. 1989;320(26):1731–5. doi: 10.1056/nejm198906293202605.

  5. Etzioni A, Eidenschenk C, Katz R, et al. Fatal varicella associated with selective natural killer cell deficiency. J Pediatr. 2005;146(3):423–5. doi: 10.1016/j.jpeds.2004.11.022.

  6. Imai K, Matsuyama S, Miyake S, et al. Natural cytotoxic activity of peripheral-blood lymphocytes and cancer incidence: an 11-year follow-up study of a general population. Lancet. 2000;356(9244):1795–9. doi: 10.1016/s0140-6736(00)03231-1.

  7. Carrega P, Bonaccorsi I, Di Carlo E, et al. CD56(bright)perforin(low) noncytotoxic human NK cells are abundant in both healthy and neoplastic solid tissues and recirculate to secondary lymphoid organs via afferent lymph. J Immunol. 2014;192(8):3805–15. doi: 10.4049/jimmunol.1301889.

  8. Shi FD, Ljunggren HG, La Cava A, et al. Organ-specific features of natural killer cells. Nat Rev Immunol. 2011;11(10):658–71. doi: 10.1038/nri3065.

  9. Sharma R, Das A. Organ-specific phenotypic and functional features of NK cells in humans. Immunol Res. 2014;58(1):125–31. doi: 10.1007/s12026-013-8477-9.

  10. Marcus A, Raulet DH. Evidence for natural killer cell memory. Curr Biol. 2013;23(17):817–20. doi: 10.1016/j.cub.2013.07.015.

  11. O’Sullivan TE, Sun JC, Lanier LL. Natural killer cell memory. Immunity. 2015;43(4):634–45. doi: 10.1016/j.immuni.2015.09.013.

  12. Pahl HW, Cerwenka A, Ni J. Memory-like NK cells: remembering a previous activation by cytokines and NK cell receptors. Front Immunol. 2018;9:2796. doi: 10.3389/fimmu.2018.02796.

  13. Brodin P, Hoglund P. Beyond licensing and disarming: a quantitative view on NK-cell education. Eur J Immunol. 2008;38(11):2934–7. doi: 10.1002/eji.200838760.

  14. Kim S, Poursine-Laurent J, Truscott SM, et al. Licensing of natural killer cells by host major histocompatibility complex class I molecules. Nature. 2005;436(7051):709–13. doi: 10.1038/nature03847.

  15. Grzywacz B, Kataria N, Sikora M, et al. Coordinated acquisition of inhibitory and activating receptors and functional properties by developing human natural killer cells. Blood. 2006;108(12):3824–33. doi: 10.1182/blood-2006-04-020198.

  16. Cooley S, Xiao F, Pitt M, et al. A subpopulation of human peripheral blood NK cells that lacks inhibitory receptors for self-MHC is developmentally immature. Blood. 2007;110(2):578–86. doi: 10.1182/blood-2006-07-036228.

  17. Anfossi N, Andre P, Guia S, et al. Human NK cell education by inhibitory receptors for MHC class I. Immunity. 2006;25(2):331–42. doi: 10.1016/j.immuni.2006.06.013.

  18. Abel AM, Chao Yang, Thakar M, et al. Natural Killer Cells: Development, Maturation, and Clinical Utilization. Front Immunol. 2018;9:1869. doi: 10.3389/fimmu.2018.01869.

  19. Di Vito C, Mikulak J, Mavilio D. On the Way to Become a Natural Killer Cell. Front Immunol. 2019;10:1812. doi: 10.3389/fimmu.2019.01812.

  20. Cooper MA, Fehniger TA, Caligiuri MA. The biology of human natural killer-cell subsets. Trends Immunol. 2001;22(11):633–40. doi: 10.1016/S1471-4906(01)02060-9.

  21. Jacobs R, Hintzen G, Kemper A, et al. CD56bright cells differ in their KIR repertoire and cytotoxic features from CD56dim NK cells. Eur J Immunol. 2001;31(10):3121–6. doi: 10.1002/1521-4141(2001010)31:10<3121::aid-immu3121>3.0.co;2-4.

  22. Valiante NM, Uhrberg M, Shilling HG, et al. Functionally and structurally distinct NK cell receptor repertoires in the peripheral blood of human donors. Immunity. 1997;7(6):739–51. doi: 10.1016/s1074-7613(00)80393-3.

  23. Draghi M, Yawata N, Gleimer M, et al. Single-cell analysis of the human NK cell response to missing self and its inhibition by HLA class I. Blood. 2005;105(5):2028–35. doi: 10.1182/blood-2004-08-3174.

  24. Lutz CT, Moore MB, Bradley S, et al. Reciprocal age related change in natural killer cell receptors for MHC class I. Mech Ageing Dev. 2005;126(6–7):722–31. doi: 10.1016/j.mad.2005.01.004.

  25. Caligiuri MA. Human natural killer cells. Blood. 2008;112(3):461–9. doi: 10.1182/blood-2007-09-077438.

  26. Lanier LL. NK cell recognition. Annu Rev Immunol. 2005;23(1):225–74. doi: 10.1146/annurev.immunol.23.021704.115526.

  27. Rubnitz JE, Inaba H, Ribeiro RC, et al. NKAML: a pilot study to determine the safety and feasibility of haploidentical natural killer cell transplantation in childhood acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(6):955–9. doi: 10.1200/jco.2009.24.4590.

  28. Passweg JR, Tichelli A, Meyer-Monard S, et al. Purified donor NK-lymphocyte infusion to consolidate engraftment after haploidentical stem cell transplantation. Leukemia. 2004;18(11):1835–8. doi: 10.1038/sj.leu.2403524.

  29. Geller MA, Cooley S, Judson PL, et al. A phase II study of allogeneic natural killer cell therapy to treat patients with recurrent ovarian and breast cancer. Cytotherapy. 2011;13(1):98–107. doi: 10.3109/14653249.2010.515582.

  30. Ljunggren HG, Karre K. In search of the ‘missing self’: MHC molecules and NK cell recognition. Immunol Today. 1990;11(7):237–44. doi: 10.1016/0167-5699(90)90097-s.

  31. Kannan GS, Aquino-Lopez A, Lee DA. Natural killer cells in malignant hematology: A primer for the non-immunologist. Blood Rev. 2017;31(2):1–10. doi: 10.1016/j.blre.2016.08.007.

  32. Moretta A, Pende D, Locatelli F, et al. Activating and inhibitory killer immunoglobulin-like receptors (KIR) in haploidentical haemopoietic stem cell transplantation to cure high-risk leukaemias. Clin Exp Immunol. 2009;157(3):325–31. doi: 10.1111/j.1365-2249.2009.03983.x.

  33. Wang W, Erbe A, Hank J, et al. NK Cell-Mediated Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity in Cancer Immunotherapy. Front Immunol. 2015;6:368. doi: 10.3389/fimmu.2015.00368.

  34. Romain G, Senyukov V, Rey-Villamizar N, et al. Antibody Fc engineering improves frequency and promotes kinetic boosting of serial killing mediated by NK cells. Blood. 2014;124(22):3241–9. doi: 10.1182/blood-2014-04-569061.

  35. Balasa B, Yun R, Belmar NA, et al. Elotuzumab enhances natural killer cell activation and myeloma cell killing through interleukin-2 and TNF-α pathways. Cancer Immunol Immunother. 2015;64(1):61–73. doi: 10.1007/s00262-014-1610-3.

  36. Weiner GJ. Rituximab: mechanism of action. Semin Hematol. 2010;47(2):115–23. doi: 10.1053/j.seminhematol.2010.01.011.

  37. Weiner LM, Surana R, Wang S. Monoclonal antibodies: versatile platforms for cancer immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2010;10(5):317–27. doi: 10.1038/nri2744.

  38. Smyth MJ, Hayakawa Y, Takeda K, et al. New aspects of natural-killer-cell surveillance and therapy of cancer. Nat Rev Cancer. 2002;2(11):850–61. doi: 10.1038/nrc928.

  39. Ruggeri L, Mancusi A, Burchielli E, et al. NK cell alloreactivity and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood Cells Mol Dis. 2008;40(1):84–90. doi: 10.1016/j.bcmd.2007.06.029.

  40. Park S, Kim K, Jun Ho Jang, et al. KIR alloreactivity based on the receptor–ligand model is associated with improved clinical outcomes of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: Result of single center prospective study. Hum Immunol. 2015;76(9):636–43. doi: 10.1016/j.humimm.2015.09.009.

  41. McCurdy SR, Fuchs EJ. Selecting the best haploidentical donor. Semin Hematol. 2016;53(4):246–51. doi: 10.1053/j.seminhematol.2016.08.001.

  42. Fever Al. Graft-versus-Tumor Responses. In: KG Blume, JS Forman, FR Appelbaum, eds. Thomas’ Hematopoietic Cell Transplantation, 3th edition. Blackwell; 2004. pp. 371–

  43. Petersen SL, Ryder LP, Bjork P, et al. A comparison of T-, B- and NK-cell reconstitution following conventional or nonmyeloablative conditioning and transplantation with bone marrow or peripheral blood stem cells from human leucocyte antigen identical sibling donors. Bone Marrow Transplant. 2003;32(1):65–72. doi: 10.1038/sj.bmt.1704084.

  44. Shenoy S, Mohanakumar T, Todd G, et al. Immune reconstitution following allogeneic peripheral blood stem cell transplants. Bone Marrow Transplant. 1999;23(4):335–46. doi: 10.1038/sj.bmt.1701581.

  45. Nguyen S, Dhedin N, Vernant JP, et al. NK-cell reconstitution after haploidentical hematopoietic stem-cell transplantations: immaturity of NK cells and inhibitory effect of NKG2A override GvL effect. Blood. 2005;105(10):4135–42. doi: 10.1182/blood-2004-10-4113.

  46. Hattori N, Saito B, Sasaki Y, et al. Status of Natural Killer Cell Recovery in Day 21 Bone Marrow after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation Predicts Clinical Outcome. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(9):1841–7. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.05.007.

  47. Stern M, Passweg JR, Meyer-Monard S, et al. Pre-emptive immunotherapy with purified natural killer cells after haploidentical SCT: a prospective phase II study in two centers. Bone Marrow Transplant. 2013;48(3):433–8. doi: 10.1038/bmt.2012.162.

  48. Hofmann S, Greiner J. Adoptive Immunotherapy after Allogeneic Hematopoietic Progenitor Cell Transplantation: New Perspectives for Transfusion Medicine. Transfus Med Hemother. 2011;38(3):173–82. doi: 10.1159/000328898.

  49. Mathe G, Amiel JL, Schwarzenberg L, et al. Adoptive immunotherapy of acute leukemia: Experimental and clinical results. Cancer Res. 1965;25(9):1525–31.

  50. Amrolia PJ, Muccioli-Casadei G, Huls H, et al. Adoptive immunotherapy with allodepleted donor T-cells improves immune reconstitution after haploidentical stem cell transplantation. Blood. 2006;108(6):1797–808. doi: 1182/blood-2006-02-001909.

  51. Мелкова К.Н., Шароян Ж.В. Материалы 45-го конгресса Европейского общества по трансплантации костного мозга (март 2019 г., Франкфурт-на Майне). Клиническая онкогематология. 2019;12(4):468–71. [Melkova KN, Sharoyan ZhV. Materials of the 45th Congress of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (March, 2019; Frankfurt am Main). Clinical oncohematology. 2019;12(4):468– (In Russ)]

  52. Montelli TCB, Peracoli MTS, Gabarra RC, et al. Familial cancer: depressed NK-cell cytotoxicity in healthy and cancer affected members. Arq Neuro-Psiquiatr. 2001;59(1):6–10. doi: 10.1590/s0004-282х2001000100003.

  53. Rehermann B. Natural Killer Cells in Viral Hepatitis. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2015;1(6):578–88. doi: 10.1016/j.jcmgh.2015.09.004.

  54. Lutgendorf SK, Sood AK, Anderson B, et al. Social support, psychological distress, and natural killer cell activity in ovarian cancer. J Clin Oncol. 2005;23(28):7105–13. doi: 10.1200/jco.2005.10.015.

  55. Whiteside TL, Herberman RB. Role of human natural killer cells in health and disease. Clin Diagn Lab Immunol. 1994;1(2):125–33. doi: 10.1128/cdli.1.2.125-133.1994.

  56. O’Shea D, Hogan A. Dysregulation of Natural Killer Cells in Obesity. Cancers (Basel). 2019;11(4):573. doi: 10.3390/cancers11040573.

  57. Bigley AB, Agha NH, Baker FL, et al. NK cell function is impaired during long-duration spaceflight. J Appl Physiol. 1985;126(4):842–53. doi: 10.1152/japplphysiol.00761.2018.

Achievements and Challenges of Evidence-Based Medicine in Hematopoietic Stem Cell Transplantation: An Analysis of Single-Center and Multicenter Trials

BV Afanasyev, IS Moiseev, NG Volkov, KV Lepik, NB Mikhailova, SN Bondarenko, LS Zubarovskaya, EV Morozova, OV Paina, PV Kozhokar, ZhZ Rakhmanova, OV Pirogova, KS Afanas’eva, AV Beinarovich, EV Semenova, OG Smykova, IV Markova, TA Bykova, AL Alyanskii, BI Smirnov, MD Vladovskaya, AG Smirnova, NE Ivanova, AD Kulagin

RM Gorbacheva Scientific Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation; IP Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, 6/8 L’va Tolstogo str., Saint Petersburg, Russian Federation, 197022

For correspondence: Ivan Sergeevich Moiseev, MD, PhD, 6/8 L’va Tolstogo str., Saint Petersburg, Russian Federation, 197022; e-mail: moisiv@mail.ru

For citation: Afanasyev BV, Moiseev IS, Volkov NG, et al. Achievements and Challenges of Evidence-Based Medicine in Hematopoietic Stem Cell Transplantation: An Analysis of Single-Center and Multicenter Trials. Clinical oncohematology. 2020;13(3):260–72. (In Russ).

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-3-260-272


ABSTRACT

Randomized multicenter trials in the area of hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) face considerable challenges, therefore, their amount is relatively small. Most clinical guidelines are based on the data of multicenter registry studies or well-controlled prospective single-center non-randomized studies. To determine the criteria of a well-controlled single-center trial the results of which can be confirmed by a multicenter analysis, the total of 44 groups of patients from 22 cooperative studies in collaboration with EBMT were analyzed. The results of these studies were compared with single-center data and the results of the planned studies of RM Gorbacheva Scientific Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation. In 43 % of cases significant differences were observed, whereby result-difference probability did not decrease with a rising number of patients in the single-center groups, but became higher (odds ratio 1.037; 95% confidence interval 1.001–1.074; = 0.046), which highlights the differences in methods of single- and multicenter trials. While analyzing the reasons of significant results the following necessary criteria for high-quality single-center trials in the area of HSCT were formulated: 1) conditioning regimens and graft-versus-host disease prophylaxis (if they are not subject of the study) need to be consistent with the most frequently used practices; 2) groups of patients should be status-homogeneous; 3) the trial must not include the patients treated more than 5 years before the analysis; 4) patients should receive current antitumor therapy at pre- and post-transplantation stages; 5) each compared group should include more than 30–40 patients.

Keywords: hematopoietic stem cell transplantation, evidence-based medicine, single-center trials, multicenter trials, meta-analysis.

Received: April 1, 2020

Accepted: June 20, 2020

Read in PDF


REFERENCES

  1. Kuhn K. Claudii Galeni Opera Omnia. Leipzig; 1821–1833. Vol. 1.

  2. Clendening L. Source Book Of Medical History. N.Y.: Dover Pubs.; 1960.

  3. Kaplan E, Meier P. Nonparametric Estimation from Incomplete Observations. J Am Stat Assoc. 1958;53(282):457–81. doi: 10.1080/01621459.1958.10501452.

  4. Lasagna L, Meier P. Clinical Evaluation of Drugs. Annu Rev Med. 1958;9(1):347–54. doi: 10.1146/annurev.me.09.020158.002023.

  5. Doll R, Hill A. Study of the Aetiology of Carcinoma of the Lung. BMJ. 1952;2(4797):1271–86. doi: 10.1136/bmj.2.4797.1271.

  6. Bonadonna G, Zucali R, Monfardini S, de Lena M, Uslenghi C. Combination chemotherapy of Hodgkin’s disease with adriamycin, bleomycin, vinblastine, and imidazole carboxamide versus MOPP. Cancer. 1975;36(1):252–9. doi: 10.1002/1097-0142(197507)36:1<252::aid-cncr2820360128>3.0.co;2-7.

  7. Hughes A. Clinical epidemiology a basic science for clinical medicine (2nd edition). Statist Med. 1993;12(2):187–8. doi: 10.1002/sim.4780120211.

  8. Oxman A. Users’ Guides to the Medical Literature. JAMA. 1993;270(17):2093. doi: 10.1001/jama.1993.03510170083036.

  9. Greenhalgh T. How to read a paper. BMJ Books; 2014.

  10. Hill G. Archie Cochrane and his legacy. J Clin Epidemiol. 2000;53(12):1189–92. doi: 10.1016/s0895-4356(00)00253-5.

  11. Петров В.И. Базисные принципы и методология доказательной медицины. Вестник ВолгГМУ. 2011;2(38):3–8.[Petrov VI. Basic principles and methodology in evidence-based medicine. Vestnik VolgGMU. 2011;2(38):3–8. (In Russ)]

  12. Liesegang TJ. Evidence-based medicine: principles for applying the users’ guides to patient care. Am J Ophthalmol. 2001;1:153. doi: 10.1016/s0002-9394(00)00911-9.

  13. Bondarenko, SN, Moiseev IS, Slesarchuk, OA, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children and adults with acute lymphoblastic leukemia. Cell Ther Transplant. 2016;5(2):12–20. doi: 10.18620/1866-8836-2016-5-2-12-20.

  14. Sadowska-Klasa A, Piekarska A, Prejzner W, et al. Colonization with multidrug-resistant bacteria increases the risk of complications and a fatal outcome after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Ann Hematol. 2017;97(3):509–17. doi: 10.1007/s00277-017-3205-5.

  15. Alessandrino EP, Della Porta MG, Bacigalupo A, et al. Prognostic impact of pre-transplantation transfusion history and secondary iron overload in patients with myelodysplastic syndrome undergoing allogeneic stem cell transplantation: a GITMO study. Haematologica. 2019;95(3):476–84. doi: 10.3324/haematol.2009.011429.

  16. Schmidt-Hieber M, Tridello G, Ljungman P, et al. The prognostic impact of the cytomegalovirus serostatus in patients with chronic hematological malignancies after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a report from the Infectious Diseases Working Party of EBMT. Ann Hematol. 2019;98(7):1755–63. doi: 10.1007/s00277-019-03669-z.

  17. Ayuk F, Beelen DW, Bornhauser M, et al. Relative Impact of HLA Matching and Non-HLA Donor Characteristics on Outcomes of Allogeneic Stem Cell Transplantation for Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndrome. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(12):2558–67. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.06.026.

  18. Zheng C, Dai R, Gale RP, Zhang MJ. Causal inference in randomized clinical trials. Bone Marrow Transplant. 2019;55(1):4–8. doi: 10.1038/s41409-018-0424-x.

  19. Bazarbachi AH, Hamed RA, Labopin M, et al. Allogeneic stem-cell transplantation with sequential conditioning in adult patients with refractory or relapsed acute lymphoblastic leukemia: a report from the EBMT Acute Leukemia Working Party. Bone Marrow Transplant. 2020;55(3):595–602. doi: 10.1038/s41409-019-0702-2.

  20. Shem-Tov N, Peczynski C, Labopin M, et al. Haploidentical vs. unrelated allogeneic stem cell transplantation for acute lymphoblastic leukemia in first complete remission: on behalf of the ALWP of the EBMT. Leukemia. 2020;34(1):283–92. doi: 10.1038/s41375-019-0544-3.

  21. Battipaglia G, Labopin M, Kroger N, et al. Posttransplant cyclophosphamide vs antithymocyte globulin in HLA-mismatched unrelated donor transplantation. Blood. 2019;134(11):892–9. doi: 10.1182/blood.2019000487.

  22. Brissot E, Labopin M, Ehninger G, et al. Haploidentical versus unrelated allogeneic stem cell transplantation for relapsed/refractory acute myeloid leukemia: a report on 1578 patients from the Acute Leukemia Working Party of the EBMT. Haematologica. 2019;104(3):524–32. doi: 10.3324/haematol.2017.187450.

  23. Kharfan-Dabaja MA, Labopin M, Polge E, et al. Association of Second Allogeneic Hematopoietic Cell Transplant vs Donor Lymphocyte Infusion With Overall Survival in Patients With Acute Myeloid Leukemia Relapse. JAMA Oncol. 2018;4(9):1245–53. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.2091.

  24. Giebel S, Labopin M, Potter M, et al. Comparable results of autologous and allogeneic haematopoietic stem cell transplantation for adults with Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukaemia in first complete molecular remission: An analysis by the Acute Leukemia Working Party of the EBMT. Eur J Cancer. 2018;96:73–81. doi: 10.1016/j.ejca.2018.03.018.

  25. Bazarbachi A, Boumendil A, Finel H, et al. Brentuximab vedotin prior to allogeneic stem cell transplantation in Hodgkin lymphoma: a report from the EBMT Lymphoma Working Party. Br J Haematol. 2018;181(1):86–96. doi: 10.1111/bjh.15152.

  26. van Gelder M, Ziagkos D, de Wreede L, et al. Baseline Characteristics Predicting Very Good Outcome of Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in Young Patients With High Cytogenetic Risk Chronic Lymphocytic Leukemia – A Retrospective Analysis From the Chronic Malignancies Working Party of the EBMT. Clin Lymphoma Myel Leuk. 2017;17(10):667–75.e2. doi: 10.1016/j.clml.2017.06.007.

  27. Santoro N, Ruggeri A, Labopin M, et al. Unmanipulated haploidentical stem cell transplantation in adults with acute lymphoblastic leukemia: a study on behalf of the Acute Leukemia Working Party of the EBMT. J Hematol Oncol. 2017;10(1):113. doi: 10.1186/s13045-017-0480-5.

  28. Lucchini G, Labopin M, Beohou E, et al. Impact of Conditioning Regimen on Outcomes for Children with Acute Myeloid Leukemia Undergoing Transplantation in First Complete Remission. An Analysis on Behalf of the Pediatric Disease Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2017;23(3):467–74. doi: 10.1016/j.bbmt.2016.11.022.

  29. Savani BN, Labopin M, Blaise D, et al. Peripheral blood stem cell graft compared to bone marrow after reduced intensity conditioning regimens for acute leukemia: a report from the ALWP of the EBMT. Haematologica. 2016;101(2):256–62. doi: 10.3324/haematol.2015.135699.

  30. Ecsedi M, Lengline E, Knol-Bout C, et al. Use of eltrombopag in aplastic anemia in Europe. Ann Hematol. 2019;98(6):1341–50. doi: 10.1007/s00277-019-03652-8.

  31. Battipaglia G, Boumendil A, Labopin M, et al. Unmanipulated haploidentical versus HLA-matched sibling allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in relapsed/refractory acute myeloid leukemia: a retrospective study on behalf of the ALWP of the EBMT. Bone Marrow Transplant. 2019;54(9):1499–510. doi: 10.1038/s41409-019-0459-7.

  32. Yaniv I, Krauss AC, Beohou E, et al. Second Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Post-Transplantation Relapsed Acute Leukemia in Children: A Retrospective EBMT-PDWP Study. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(8):1629–42. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.03.002.

  33. Ruggeri A, Labopin M, Bacigalupo A, et al. Post-transplant cyclophosphamide for graft-versus-host disease prophylaxis in HLA matched sibling or matched unrelated donor transplant for patients with acute leukemia, on behalf of ALWP-EBMT. J Hematol Oncol. 2018;11(1):40. doi: 10.1186/s13045-018-0586-4.

  34. Avivi I, Boumendil A, Finel H, et al. Autologous stem cell transplantation for primary mediastinal B-cell lymphoma: long-term outcome and role of post-transplant radiotherapy. A report of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant. 2018;53(8):1001–9. doi: 10.1038/s41409-017-0063-7.

  35. Cesaro S, Crocchiolo R, Tridello G, et al. Comparable survival using a CMV-matched or a mismatched donor for CMV+ patients undergoing T-replete haplo-HSCT with PT-Cy for acute leukemia: a study of behalf of the infectious diseases and acute leukemia working parties of the EBMT. Bone Marrow Transplant. 2018;53(4):422–30. doi: 10.1038/s41409-017-0016-1.

  36. Martinez C, Gayoso J, Canals C, et al. Post-Transplantation Cyclophosphamide-Based Haploidentical Transplantation as Alternative to Matched Sibling or Unrelated Donor Transplantation for Hodgkin Lymphoma: A Registry Study of the Lymphoma Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol. 2017;35(30):3425–32. doi: 10.1200/JCO.2017.72.6869.

  37. Kroger N, Iacobelli S, Franke GN, et al. Dose-Reduced Versus Standard Conditioning Followed by Allogeneic Stem-Cell Transplantation for Patients With Myelodysplastic Syndrome: A Prospective Randomized Phase III Study of the EBMT (RICMAC Trial). J Clin Oncol. 2017;35(19):2157–64. doi: 10.1200/JCO.2016.70.7349.

  38. Pavlu J, Labopin M, Zoellner AK, et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for primary refractory acute lymphoblastic leukemia: A report from the Acute Leukemia Working Party of the EBMT. Cancer. 2017;123(11):1965–70. doi: 10.1002/cncr.30604.

  39. Rubio MT, Savani BN, Labopin M, et al. Impact of conditioning intensity in T-replete haplo-identical stem cell transplantation for acute leukemia: a report from the acute leukemia working party of the EBMT. J Hematol Oncol. 2016;9(1):25. doi: 10.1186/s13045-016-0248-3.

  40. Baron F, Labopin M, Peniket A, et al. Reduced-intensity conditioning with fludarabine and busulfan versus fludarabine and melphalan for patients with acute myeloid leukemia: a report from the Acute Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Cancer. 2015;121(7):1048–55. doi: 10.1002/cncr.29163.

  41. Verneris MR, Eapen M, Duerst R, et al. Reduced-intensity conditioning regimens for allogeneic transplantation in children with acute lymphoblastic leukemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(9):1237–44. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.03.009.

  42. Gilleece MH, Labopin M, Yakoub-Agha I, et al. Measurable residual disease, conditioning regimen intensity, and age predict outcome of allogeneic hematopoietic cell transplantation for acute myeloid leukemia in first remission: A registry analysis of 2292 patients by the Acute Leukemia Working Party European Society of Blood and Marrow Transplantation. Am J Hematol. 2018;93(9):1142–52. doi: 10.1002/ajh.25211.

  43. Moiseev IS, Pirogova OV, Alyanski AL, et al. Graft-versus-Host Disease Prophylaxis in Unrelated Peripheral Blood Stem Cell Transplantation with Post-Transplantation Cyclophosphamide, Tacrolimus, and Mycophenolate Mofetil. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(6):1037–42. doi: 10.1016/j.bbmt.2016.03.004.

  44. Бондаренко С.Н. Роль аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в программной терапии острого миелоидного лейкоза у взрослых: Дис. … д-ра мед. наук. СПб., 2020. 277 с.[Bondarenko SN. Rol’ allogennoi transplantatsii gemopoeticheskikh stvolovykh kletok v programmnoi terapii ostrogo mieloidnogo leikoza u vzroslykh. (The role of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in the programmed treatment of acute myeloid ) [dissertation] Saint Petersburg; 2020. 227 p. (In Russ)]

  45. Afanasyev B, Borzenkova E, Lepik K, et al. Improving the outcome in patients with relapsed/refractory classical Hodgkin lymphoma undergoing allogeneic stem cells transplantation. Bone Marrow Transplant. 2019;53(S1):P622. doi: 10.1038/s41409-018-0354-

  46. Kalashnikova OB, Ivanova MO, Shmidt DI, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia: single-center experience. Cell Ther Transplant. 2019;8(3):56–7.

  47. Beynarovich AV, Babenko EV, Moiseev IS, et al. Haploidentical stem cell transplantation in adults for the treatment of hematologic diseases: results of a single center (CIC725). Cell Ther Transplant. 2019;8(1):26–35. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2019-8-1-26-35.

  48. Paina OV, Rakhmanova ZZ, Kozhokar PV, et al. Comparison of Allogeneic Transplant Outcomes Using Conditioning with Different Dose of Busulfan for Children with Acute Myeloid Leukemia. Blood. 2019;134(Suppl_1): doi: 10.1182/blood-2019-128155.

  49. Кучер М.А. Роль и оптимизация трансфузиологической тактики при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у онкологических и гематологических больных: Дис. … д-ра мед. наук. СПб., 2018. 246 с.[Kucher MA. Rol’ i optimizatsiya transfuziologicheskoi taktiki pri transplantatsii gemopoeticheskikh stvolovykh kletok u onkologicheskikh i gematologicheskikh bol’nykh. (The role and optimization of transfusion approach in hematopoietic stem cell transplantation in oncological and hematological patients.) [dissertation] Saint Petersburg; 2018. 246 p. (In Russ)]

  50. Кожокарь П.В., Паина О.В., Боровкова А.С. и др. Повторная аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток как метод терапии у детей с рефрактерным течением онкогематологических заболеваний. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2019;6(S1):162–3.[Kozhokar PV, Paina OV, Borovkova AV, et al. Repeated allogeneic hematopoietic stem cell transplantation as therapy for children with refractory oncohematological diseases. Rossiiskii zhurnal detskoi gematologii i onkologii. 2019;6(S1):162–3. (In Russ)]

  51. Моисеев И.С. Совершенствование методов профилактики и лечения реакции «трансплантат против хозяина»: Дис. … д-ра мед. наук. СПб., 2019. 300 с.[Moiseev IS. Sovershenstvovanie metodov profilaktiki i lecheniya reaktsii “transplantat protiv khozyaina”. (Improvement of methods for prevention and treatment of graft-versus-host disease.) [dissertation] Saint Petersburg; 2019. 300 p. (In Russ)]

  52. Morozova EV, Barabanshikova MV, Tcvetkov NY, et al. Application of standard and novel prognostic systems in patients with myelodysplastic syndrome undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Cell Ther Transplant. 2019;8(1):36–45. doi: 18620/ctt-1866-8836-2019-8-1-36-45.

  53. Бондаренко С.Н., Разумова С.В., Станчева Н.В. и др. Эффективность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с миелоаблативными режимами и режимами кондиционирования со сниженной интенсивностью у детей и подростков с острым миелобластным лейкозом. Онкопедиатрия. 2015;2(4):396–403. doi: 10.15690/onco.v2.i4.1466.[Bondarenko SN, Razumova SV, Stancheva NV, et al. Efficacy of Allogeneic Stem Cell Transplantation for Children and Adolescents with Acute Myeloid Leukemia After Myeloablative and Reduced-Intensity Conditioning. Onkopediatria. 2015;2(4):396–403. doi: 10.15690/onco.v2.i4.1466. (In Russ)]

  54. Giralt S, Ballen K, Rizzo D, et al. Reduced-intensity conditioning regimen workshop: defining the dose spectrum. Report of a workshop convened by the center for international blood and marrow transplant research. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(3):367–9. doi: 10.1016/j.bbmt.2008.12.497.

  55. Gavaghan DJ, Moore AR, McQay HJ. An evaluation of homogeneity tests in meta-analysis in pain using simulations of patient data. Pain. 2000;85(3):415–24. doi: 10.1016/s0304-3959(99)00302-4.

  56. Volpp KG, Troxel AB, Pauly MV, et al. A randomized, controlled trial of financial incentives for smoking cessation. N Engl J Med. 2009;360(7):699–709. doi: 10.1056/NEJMsa0806819.

  57. Fredman LS. Tables of the number of patients required in clinical trials using the logrank test. Statist Med. 1982;1(2):121–9. doi: 10.1002/sim.4780010204.

  58. Wakamatsu M, Terakura S, Ohashi K, et al. Impacts of thymoglobulin in patients with acute leukemia in remission undergoing allogeneic HSCT from different donors. Blood Adv. 2019;3(2):105–15. doi: 10.1182/bloodadvances.2018025643.

  59. Залялов Ю.Р. Роль поликлональных антитимоцитарных глобулинов в повышении эффективности трансплантаций аллогенных гемопоэтических стволовых клеток в клинике: Автореф. дис. … канд. мед. наук. СПб., 2012. 21 с.[Zalyalov YuR. Rol’ poliklonal’nykh antitimotsitarnykh globulinov v povyshenii effektivnosti transplantatsii allogennykh gemopoeticheskikh stvolovykh kletok v klinike. (The role of polyclonal antithymocyte globulins in improving the efficacy of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in clinical practice.) [dissertation] Saint Petersburg; 2012. 21 р. (In Russ)]

  60. Кистенева Л.Б. Клинико-лабораторные особенности цитомегаловирусной и HC-вирусной инфекции у беременных и новорожденных. Разработка системы лечебно-профилактических мер: Дис. … д-ра мед. наук. М., 2011. 322 с.[Kisteneva LB. Kliniko-laboratornye osobennosti tsitomegalovirusnoi i HC-virusnoi infektsii u beremennykh i novorozhdennykh. Razrabotka sistemy lechebno-profilakticheskikh mer. (Clinical and laboratory features of cytomegalovirus and HC-virus infection in pregnancy and neonates. Development of therapeutic and prophylactic measures.) [dissertation] Moscow; 2011. 322 p. (In Russ)]

  61. Ciurea SO, Al Malki MM, Kongtim P, et al. The European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) consensus recommendations for donor selection in haploidentical hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2020;55(1):12–24. doi: 10.1038/s41409-019-0499-z.

  62. Armand P, Kim HT, Cutler CS, et al. A prognostic score for patients with acute leukemia or myelodysplastic syndromes undergoing allogeneic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14(1):28–35. doi: 10.1016/j.bbmt.2007.07.016.

  63. Schroeder T, Wegener N, Lauseker M, et al. Comparison between upfront transplantation and different pretransplant cytoreductive treatment approaches in patients with high-risk myelodysplastic syndrome and secondary acute myelogenous leukemia Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25(8):1550–9. doi: 10.1016/j.bbmt.2019.03.011.

  64. Shaheen M, Moiseev IS, Ivanova MO, et al. Prognosis of Elevated Serum Ferritin in Allogeneic-HCT. Global J Hematol Blood Transf. 2015;2(2):1–10. doi: 10.15379/2408-9877.2015.02.02.01.

  65. Lepik KV, Mikhailova NB, Moiseev IS, et al. Nivolumab for the treatment of relapsed and refractory classical Hodgkin lymphoma after ASCT and in ASCT-naive patients. Leuk Lymphoma. 2019;60(9):2316–9. doi: 10.1080/10428194.2019.1573368.

  66. Паина О.В. Аллогенная трансплантация стволовых гемопоэтических клеток от гаплоидентичного донора в лечении первичной химиорезистентности и рецидивов острых лейкозов у детей и подростков: Дис. … д-ра мед. наук. СПб., 2017.[Paina OV. Allogennaya transplantatsiya stvolovykh gemopoeticheskikh kletok ot gaploidentichnogo donora v lechenii pervichnoi khimiorezistentnosti i retsidivov ostrykh leikozov u detei i podrostkov. (Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation from haploidentical donor for the treatment of primary chemoresistant or relapsed acute leukemias in children and adolescents.) [dissertation] Saint Petersburg; 2017. (In Russ)]

  67. Connors JM, Jurczak W, Straus DJ, et al. Brentuximab Vedotin with Chemotherapy for Stage III or IV Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med. 2018;378(9):878. doi: 10.1056/nejmx180007.

  68. Sertkaya A, Birkenbach A, Berlind A, Eyraud J. Examination of Clinical Trial Costs and Barriers for Drug Development. Available from: https://aspe.hhs.gov/report/examination-clinical-trial-costs-and-barriers-drug-development (accessed 4.05.2020).

In Memory of Prof. B.V. Afanasyev

RM Gorbacheva Scientific Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation; IP Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, 6/8 L’va Tolstogo str., Saint Petersburg, Russian Federation, 197022


16 марта 2020 г. скоропостижно ушел из жизни выдающийся российский ученый, заслуженный врач РФ, прекрасный педагог, директор НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой, доктор медицинских наук, профессор Борис Владимирович Афанасьев.

Борис Владимирович был одним из ведущих российских врачей-ученых, внесших значительный вклад в развитие фундаментальной и клинической гематологии и трансплантации костного мозга.

Б.В. Афанасьев родился 28 августа 1947 г. в городе Даугавпилсе Латвийской ССР в семье служащих. В 1965 г. поступил на лечебный факультет 1-го Ленинградского медицинского института им. акад. И.П. Павлова (в настоящее время — Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова), который окончил в 1971 г.

После окончания 1-го ЛМИ Борис Владимирович продолжил работу в институте, где прошел путь от клинического ординатора, заведующего гематологическим отделением, заведующего лабораторией, далее (после небольшого перерыва) руководителя Центра трансплантации костного мозга ПСПбГМУ, став в последующем директором созданного по его инициативе крупнейшего в Северо-Западном федеральном округе НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой.

В начале профессиональной деятельности, работая под руководством академика Владимира Андреевича Алмазова, который сыграл важную роль в становлении Б.В. Афанасьева в качестве врача и ученого, начал исследования в области экспериментальной гематологии. Отправной точкой научной деятельности Бориса Владимировича стала инициация пионерских работ по исследованию родоначальных (стволовых) клеток человека. Под руководством Бориса Владимировича была создана одна из первых в СССР лабораторий по изучению биологии гемопоэтических клеток у пациентов с гематологическими заболеваниями, был разработан оригинальный метод культивирования кроветворных клеток костного мозга человека «агаровая капля-жидкая среда» [1], что позволило исследовать биологию нормального кроветворения, а также фундаментальные аспекты патогенеза заболеваний системы крови [2–5]. Результаты научно-исследовательской работы под руководством Б.В. Афанасьева обеспечили лаборатории 1-го ЛМИ лидирующие позиции в СССР, а также снискали международное признание. Научные достижения руководимой Б.В. Афанасьевым лаборатории были впервые с успехом представлены на XVIII конгрессе Международного гематологического общества в 1978 г. в Париже.

В 1977 г. Б.В. Афанасьев защитил кандидатскую диссертацию на тему: «Метод клонирования гемопоэтических стволовых клеток, изучение колониестимулирующей способности клеток костного мозга и крови гематологически здоровых лиц и больных с различными нейтропеническими состояниями». В 1983 г. Борис Владимирович с успехом защитил докторскую диссертацию на тему: «Грануломоноцитопоэз при остром лейкозе и бластном кризе». Важнейшим итогом этой работы стало выделение миелоидного и лимфоидного вариантов бластного криза хронического миелолейкоза, различных типов миелодиспластического синдрома у взрослых. На базе разработанной системы культивирования, посредством анализа типов роста клеток-предшественниц миелопоэза in vitro, были предложены критерии дифференциального диагноза при различных видах костномозговой недостаточности, таких как апластическая анемия, миелодиспластический синдром, вторичные цитопении иммунного генеза. Изучалась возможность дифференцировки злокачественных клеток, интрамедуллярная регуляция гранулоцитопоэза [6, 7]. В 1985 г. Б.В. Афанасьевым совместно с В.А. Алмазовым опубликована первая в СССР (с включением данных собственного исследования) монография «Родоначальные кроветворные клетки человека» [8].

Под руководством Б.В. Афанасьева на основе клинико-культуральных исследований костного мозга у детей с цитопениями неясного генеза опубликована первая в международной литературе работа, посвященная миелодиспластическому синдрому у детей [9], ставшая выдающимся открытием в этой области ввиду того, что ранее выделение миелодиспластического синдрома у пациентов детского возраста в качестве отдельной нозологической формы не проводилось и подвергалось сомнению.

Внедрение трансплантации костного мозга как метода лечения злокачественных опухолей системы крови непосредственно связано с развитием радиационной медицины, накоплением данных о биологии кроветворения и механизмов тканевой совместимости. В 70–80-е годы прошлого века трансплантация гемопоэтических стволовых клеток показала свою эффективность в лечении заболеваний системы крови [8–13]. Понимая потенциал этого направления терапии, с конца 1980-х годов деятельность Б.В. Афанасьева была направлена на исследования в области трансплантации, создание условий и широкое внедрение технологии трансплантации костного мозга в отечественную практику. С этой целью в 1987 г. Б.В. Афанасьев был направлен на стажировку в Центр Фреда Хатчинсона (Сиэтл, США), где обучался под руководством Эдварда Донналла Томаса, Нобелевского лауреата, основоположника трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. После возвращения Борис Владимирович стал руководителем первого в стране отделения трансплантации костного мозга для онкологических больных в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова МЗ СССР.

Благодаря успешному международному научному сотрудничеству и обмену клиническим опытом под руководством Бориса Владимировича в 1991 г. впервые в СССР выполнена аллогенная трансплантация костного мозга у ребенка, страдавшего резистентным вариантом острого лимфобластного лейкоза, что стало одной из важных вех отечественной гематологии.

В рамках систематической работы по изучению и развитию различных аспектов трансплантации под руководством Бориса Владимировича впервые в России был внедрен метод получения периферических стволовых клеток крови с последующей трансплантацией [14, 15], предложены методы оценки посттрансплантационного химеризма [16], исследованы молекулярно-биологические предикторы реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) [17]. Под руководством Б.В. Афанасьева осуществлено широкое внедрение высокодозной полихимиотерапии (ВДХТ) с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК), что привело повышению эффективности лечения онкогематологических заболеваний и солидных опухолей у детей и взрослых, включая лимфому Ходжкина [18], неходжкинские лимфомы [19], множественную миелому [20], нейробластому [21], саркому Юинга [22], опухоли центральной нервной системы [23]. Проводились работы по внедрению протоколов ВДХТ с аутоТГСК у пациентов с раком молочной железы, яичников, легкого [24].

В связи с особенностями российской популяции пациентов, ограничением ввиду низкой рождаемости возможности трансплантации от совместимого по генам HLA-системы сиблинга Б.В. Афанасьев инициировал в 2000 г. в ПСПбГМУ им. И.П. Павлова программу трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от неродственного донора [25]. В 2000 г. Борис Владимирович возглавил первую в РФ университетскую клинику трансплантации костного мозга в ПСПбГМУ им. И.П. Павлова, в которой были выполнены первые в стране трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от неродственного донора у детей и взрослых с различными злокачественными опухолями системы крови и наследственными заболеваниями [26–28].

С 2003 г. профессор Б.В. Афанасьев возглавлял одну из первых в стране кафедр гематологии, трансфузиологии и трансплантологии факультета последипломного образования ПСПбГМУ им. И.П. Павлова, обеспечивавшую подготовку в России специалистов в области трансплантации костного мозга, онкологии, гематологии (онкологи, гематологи, педиатры, трансфузиологи).

В 2007 г. по инициативе профессора Б.В. Афанасьева при участии ПСПбГМУ, Горбачев-Фонда и Национального резервного банка был построен и запущен первый и крупнейший в Северо-Западном федеральном округе Научно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой (НИИ ДОГиТ) в составе ПСПбГМУ им. И.П. Павлова, который Борис Владимирович и возглавил. Ключевыми задачами института стали разработка и внедрение новых технологий трансплантации костного мозга, клеточной и генной терапии. В НИИ ДОГиТ в настоящий момент выполняется более 400 трансплантаций в год, институт стал крупнейшей в Европе клиникой трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Под руководством Б.В. Афанасьева выполнено более 4000 трансплантаций, в т. ч. около 1400 у детей и подростков. За особый вклад в развитие трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в 2018 г. Б.В. Афанасьев был награжден премией за выдающиеся клинические достижения от имени Европейского общества по трансплантации крови и костного мозга (EBMT).

В рамках работы института по основным научным направлениям под руководством профессора Б.В. Афанасьева внедрены режимы кондиционирования со сниженной интенсивностью [29–31], позволившие снизить раннюю трансплантационную летальность при ряде заболеваний, исследована роль антитимоцитарного глобулина [32], широко внедрены режимы профилактики РТПХ на основе посттрансплантационного циклофосфамида [33], позволившие значительно улучшить исходы трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК). Внедрен один из наиболее сложных методов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток — трансплантация от гаплоидентичного донора [34]. Фундаментальные и прикладные исследования роли минимальной остаточной болезни [35], профилактики осложнений трансплантации и посттрансплантационных рецидивов, в т. ч. с применением методов клеточной терапии [36, 37], таргетных препаратов [38, 39] и методов экстракорпорального фотофереза [40], проводимые под руководством Б.В. Афанасьева, привели к значительному улучшению результатов аллоТГСК в последние годы.

Приоритетным направлением работы под руководством Б.В. Афанасьева стали разработка и внедрение способов терапии, направленных на преодоление резистентности злокачественных клеток с помощью комбинации таргетных препаратов, включая моноклональные антитела, иммуноконъюгаты [41, 42], биспецифические антитела [43], ингибиторы иммунных контрольных точек [44] и аллоТГСК как платформа для новых методов иммунотерапии.

Среди выдающихся достижений Б.В. Афанасьева необходимо отметить разработку на основе собственных научных данных наиболее сложных программ по трансплантации от неродственного и гаплоидентичного доноров, выполнение первых в РФ аллоТГСК от неродственного донора пациентам с острыми лейкозами на фоне ВИЧ-инфекции [45], что обеспечивает возможность излечения от двух заболеваний, а также инициацию разработки путей перехода от клеточной к генной терапии в онкологии и гематологии [46]. Под руководством Б.В. Афанасьева выполнена первая в мире трансплантация от здорового совместимого родственного донора, рожденного вследствие in vitro фертилизации с предшествующей предымплантационной диагностикой с целью исключить заболевания и с учетом тканевой совместимости, ребенку с синдромом Швахмана—Даймонда [47].

Б.В. Афанасьев внес основополагающий вклад в развитие Национального регистра неродственных доноров на основе молекулярно-биологических принципов тканевого типирования и был инициатором объединения в единую систему существовавших в других регионах РФ баз данных. В настоящее время объединенная база содержит до 90 000 потенциальных доноров, что позволяет значительно сократить зависимость российских клиник от зарубежных регистров неродственных доноров и уменьшить затраты на поиск неродственного донора.

Б.В. Афанасьев выступил инициатором ежегодного Международного симпозиума «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Генная и клеточная терапия», посвященного памяти Раисы Максимовны Горбачевой.

Борис Владимирович был главным редактором журнала «Клеточная терапия и трансплантология», первого международного журнала в РФ, посвященного проблемам трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и клеточной терапии, заместителем главного редактора журнала «Онкогематология», членом редколлегии журналов «Гематология и трансфузиология», «Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии», «Вопросы онкологии», «Российского журнала детской гематологии и онкологии», «Клинико-лабораторный консилиум», «Вестник гематологии», «Ученые записки ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова», членом редакционного совета журнала «Leukemia», экспертного совета Международного центра по изучению трансплантации костного мозга (США).

Профессор Б.В. Афанасьев — главный внештатный гематолог Северо-Западного федерального округа и Санкт-Петербурга, почетный профессор ПСПбГМУ им. И.П. Павлова, заслуженный врач РФ (2010), награжден медалью «За заслуги перед отечественным здравоохранением» (2015), нагрудным знаком «За вклад в развитие здравоохранения» Казахстана (2013), медалью ПСПбГМУ им. акад. Г.Ф. Ланга «За значительный вклад в развитие терапии», дипломами Национального общества регенеративной медицины, многочисленными грамотами профессиональных, общественных и благотворительных организаций.

Научная деятельность профессора Б.В. Афанасьева многогранна, отражена более чем в 400 научных публикациях, 6 монографиях; он автор 1 изобретения, 3 рационализаторских предложений. Под руководством Бориса Владимировича состоялась защита 40 кандидатских и 10 докторских диссертаций.

Профессор Б.В. Афанасьев является основоположником научной школы, объединяющей гематологов, онкологов, педиатров и трансфузиологов. Борис Владимирович был не просто выдающимся ученым, он был мудрым наставником и другом. Его самоотверженный труд стал примером для многочисленных учеников, работающих во многих регионах РФ, в странах Европы и США, которые навсегда сохранят светлую память о нем и продолжат его дело.

В этом номере журнала «Клиническая онкогематология. Фундаментальный исследования и клиническая практика» опубликована последняя статья Бориса Владимировича «Достижения и проблемы доказательной медицины при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: анализ результатов одноцентровых и многоцентровых исследований», которая была полностью подготовлена под его руководством, но до настоящего момента не направлена в печать. Эта работа подводит итог 35-летней деятельности Бориса Владимировича Афанасьева в области клинической трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Борис Владимирович всегда мечтал о проведении рандомизированных многоцентровых исследований в области трансплантации в России, но альтернативой этих исследований стало тесное взаимодействие с EBMT [48–50]. В статье проводится сравнение более 20 совместных исследований НИИ ДОГиТ с EBMT и одноцентровых данных. Результаты сравнения служат основанием для определения критериев высококачественных исследований в области трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Эта работа стала итогом многолетней научной деятельности Бориса Владимировича и может служить руководством для всех ученых и исследователей, работающих в области трансплантации костного мозга (см. статью на с. 260-272).

Read in PDF


REFERENCES

  1. Афанасьев Б.В., Зарицкий А.Ю., Забелина Т.С. Колониеобразующая способность костного мозга гематологически здоровых лиц в полутвердой агаровой среде. Физиология человека. 1976;2(3):301–7.[Afanasyev BV, Zaritsky AY, Zabelina TS. Colony-forming ability of the bone marrow in haematologically healthy individuals in semi-solid agar culture. Fiziologiya cheloveka. 1976;2(3):301–7. (In Russ)]

  2. Афанасьев Б.В., Тиранова С.А., Кулибаба Т.Г. и др. Клонирование кроветворных клеток человека в системе «агаровая капля-жидкая среда». Терапевтический архив. 1983;54(8):114–22.[Afanasyev BV, Tiranova SA, Kulibaba TG, et al. Cloning of human hematopoietic cells in agar drop-liquid medium system. Terapevticheskii arkhiv. 1983;54(8):114–22. (In Russ)]

  3. Афанасьев Б.В., Забелина Т.С., Зарицкий А.Ю. и др. Колониеобразующая способность клеток костного мозга и крови больных с различными формами лейкозов. Терапевтический архив. 1977;6:53–9.[Afanasyev BV, Zabelina TS, Zaritsky AY, et al. Colony-forming ability of the bone marrow and blood cells of patients with different forms of leukemia. Terapevticheskii arkhiv. 1977;6:53–9. (In Russ)]

  4. Afanasiev BV, Elstner E, Saidali MA, Zabelina TS. Proliferation and maturation of hemopoietic cells in adult patients with different forms of acute leukemia and chronic myeloid leukemia in agar and liquid cultures. In: R Neth, RC Gallo, T Graf, et al. (eds) Modern Trends in Human Leukemia IV. Haematology and Blood Transfusion. Heidelberg: Springer; Vol. 26:251–4. doi: 10.1007/978-3-642-67984-1_42.

  5. Афанасьев Б.В., Постриганева Т.Н., Шишков А.Л. Колониеобразующая способность клеток костного мозга больных острым агранулоцитозом. Проблемы гематологии и переливания крови. 1980;25(7):19–23.[Afanasyev BV, Postriganeva TN, Shishkov AL. Colony-forming capacity of bone marrow cells of patients with acute agranulocytosis. Problemy gematologii i perelivaniya krovi. 1980;25(7):19–23. (In Russ)]

  6. Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С. Роль стромы кроветворных органов в развитии некоторых гематологических заболеваний. Интрамедуллярная регуляция грануломоноцитопоэза. Терапевтический архив. 1985;7:27–33.[Afanasyev BV, Zubarovskaya LS. The role of hematopoietic stroma in the development of some hematological diseases. Intramedullary regulation of granulomonocytopoiesis. Terapevticheskii arkhiv. 1985;7:27–33. (In Russ)]

  7. Паттерсон Д., Кравцова В.М., Петрова Э.М. и др. Терапия больных миелоидными лейкозами малыми дозами цитозин-арабинозида. Терапевтический архив. 1987;12:93–6.[Patterson D, Kravtsova VM, Petrova EM, et al. Treatment of myeloid leukemia patients with low-dose cytosine arabinoside. Terapevticheskii arkhiv. 1987;12:93–6. (In Russ)]

  8. Афанасьев Б.В., Алмазов В.А. Родоначальные кроветворные клетки человека. Л.: Наука, 1985. 204 с.[Afanasyev BV, Almazov VA. Rodonachalnye krovetvornye kletki cheloveka. (Human hematopoietic stem cells.) Leningrad: Nauka Publ.; 204 p. (In Russ)]

  9. Тиранова С.А., Алексеев Н.А., Петрова Э.М. и др. К вопросу о существовании гемопоэтических дисплазий (прелейкемий) у детей. Терапевтический архив. 1982;8:1–16.[Tiranova SA, Alekseev NA, Petrova EM, et al. On the question of the existence of hematopoietic dysplasia (preleukemia) in children. Terapevticheskii arkhiv. 1982;8:1–16. (In Russ)]

  10. Gatti RA, Meuwissen HJ, Allen HD, et al. Immunological reconstitution of sex-linked lymphopenic immunological deficiency. Lancet. 1968;292(7583):1366–9. doi: 10.1016/s0140-6736(68)92673-1.

  11. Thomas ED, Buckner CD, Banaji V, et al. One hundred patients with acute leukemia treated by chemotherapy, total body irradiation, and allogeneic bone marrow transplantation. Blood. 1977;49(4):511–33. doi: 10.1182/blood-2016-09-739516.

  12. Goldman JM, Apperley JF, Jones L, et al. Bone marrow transplantation for patients with chronic myeloid leukemia. N Engl J 1986;314(4):202–7. doi: 10.1056/NEJM198601233140403.

  13. Thomas ED, Buckner CD, Sanders JE, et al. Marrow transplantation for thalassemia. 1982;320(8292):227–9. doi: 10.1016/s0140-6736(82)90319-1.

  14. Афанасьев Б.В., Фрегатова Л.М., Платонова Г.Г. и др. Методы мобилизации аутологичных стволовых клеток периферической крови (СКПК) у онкологических и гематологических больных. Вопросы онкологии. 1999;45(4):380–3.[Afanasyev BV, Fregatova LM, Platonova GG, et al. Methods of autologous peripheral blood stem cell (PBSC) mobilization in oncological and hematological patients. Voprosy onkologii. 1999;45(4):380–3. (In Russ)]

  15. Афанасьев Б.В., Эстрина М.А., Фрегатова Л.М. и др. Получение стволовых клеток периферической крови для ауто- и аллогенных трансплантаций гемопоэтических клеток. Терапевтический архив. 2002;74(7):27–30.[Afanasyev BV, Estrina MA, Fregatova LM, et al. Peripheral blood stem cell apheresis for the autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantations. Terapevticheskii arkhiv. 2002;74(7):27–30. (In Russ)]

  16. Чухловин А.Б., Фезе Б., Зарайский М.И. и др. Принципы молекулярно-генетической оценки гемопоэтического химеризма и области его применения в гематологии. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2002;1(1):70–4.[Chukhlovin AB, Fehse B, Zaraiskii MI, et al. Principles of molecular genetic evaluation of hematopoietic chimerism and the areas of its application in hematology. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii. 2002;1(1):70–4. (In Russ)]

  17. Чухловин А.Б., Фезе Б., Зарайский М.И. и др. Гиперактивные гены и риск развития острой реакции «трансплантат против хозяина» при интенсивной терапии онкогематологических заболеваний. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2003;2(1):66–70.[Chukhlovin AB, Fehse B, Zaraiskii MI, et al. Hyperactive genes and the risk of graft-versus-host disease in intensive therapy of oncohematological diseases. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii. 2003;2(1):66–70. (In Russ)]

  18. Ptushkin VV, Afanasyev BV, Zhukov NV, et al. Efficacy and safety of high-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell rescue for relapsed/refractory Hodgkin’s lymphoma patients in former USSR countries. Retrospective analysis of data from four transplantation centers in Belarus, Russia and the Ukraine. Cell Ther Transplant. 2008;1(1):43–7. doi: 10.3205/ctt2008-05-30-002-en.

  19. Алексеева Ю.А., Медведева Н.В., Фрегатова Л.М. и др. Роль ранней интенсификации химиотерапии, включая трансплантацию гемопоэтических клеток, у больных неходжкинскими лимфомами высокой степени злокачественности. В кн.: 100 лет кафедре факультетской терапии имени академика Г.Ф. Ланга: важнейшие достижения и верность традициям. СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2000. С. 274–7.[Alekseeva YuA, Medvedeva NV, Fregatova LM, et al. The role of early chemotherapy intensification including hematopoietic cell transplantation in patients with highly malignant non-Hodgkin’s lymphomas. In: 100 let kafedre fakultetskoi terapii imeni akademika G.F. Langa: vazhneishie dostizheniya i vernost traditsiyam. (100 years of G.F. Lang’s department of Faculty Therapy Department: the most important achievements and the loyalty to traditions.) Saint Petersburg: SPbGMU Publ.; 2000. pp. 274–7. (In Russ)]

  20. Дарская Е.И., Алексеев С.М., Рудницкая Ю.В. и др. Роль трансплантации аутологичных стволовых гемопоэтических клеток в терапии пациентов, страдающих множественной миеломой. Обзор литературы и результаты работы одного центра. Клиническая онкогематология. 2010;3(1):14–20.[Darskaya EI, Alekseev SM, Rudnitskaya YuV, et al. The role of autologous hematopoietic stem cell transplantation in treatment of multiple myeloma. Literature review and the results of one center practice. Klinicheskaya onkogematologiya 2010;3(1):14–20. (In Russ)]

  21. Казанцев И.В., Геворгян А.Г., Юхта Т.В. и др. Высокодозная полихимиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с нейробластомой группы высокого риска: опыт НИИДОГиТ им. Р.М. Горбачевой ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2018;5(4):11–20. doi: 10.17650/2311-1267-2018-5-4-11-20.[Kazantsev IV, Gevorgyan AG, Yukhta TV, et al. High-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation in high-risk neuroblastoma patients: Raisa Gorbacheva Memorial Research Institute of Children Oncology, Hematology and Transplantation, First Pavlov State Medical University of St. Petersburg experience. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology. 2018;5(4):11–20. doi: 17650/2311-1267-2018-5-4-11-20. (In Russ)]

  22. Юхта Т.В., Казанцев И.В., Геворгян А.Г. и др. Эффективность высокодозной полихимиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в лечении детей и молодых взрослых с саркомой Юинга. Онкогематология. 2019;14(4):47–58. doi: 10.17650/1818-8346-2019-14-4-47-58.[Yukhta TV, Kazantsev IV, Gevorgyan AG, et al. The effectiveness of high-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of children and young adults with Ewing sarcoma. Oncohematology. 2019;14(4):47–58. doi: 10.17650/1818-8346-2019-14-4-47-58. (In Russ)]

  23. Геворгян А.Г., Морозова Е.В., Казанцев И.В. и др. Эффективность высокодозной полихимиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в лечении злокачественных опухолей центральной нервной системы у детей и молодых взрослых. Вопросы онкологии. 2015;61(2):226–32.[Gevorgyan AG, Morozova EV, Kazantsev IV, et al. The effectiveness of high-dose polychemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of malignant tumors of the central nervous system in children and young adults. Voprosy onkologii. 2015;61(2):226–32. (In Russ)]

  24. Афанасьев Б.В., Морозова Е.В., Орлов А.А. и др. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у больных с солидными опухолями. Терапевтический архив. 1998;70(7):63–7.[Afanasyev BV, Morozova EV, Orlov AA, et al. Hematopoietic stem cell transplantation in patients with solid tumors. Terapevticheskii arkhiv. 1998;70(7):63–7. (In Russ)]

  25. Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С., Семенова Е.В. и др. Опыт применения неродственной аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток в клинике ТКМ СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. Терапевтический архив. 2007;79(7):36–43.[Afanasyev BV, Zubarovskaya LS, Semenova EV, et al. Experience with the use of unrelated allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in BMT clinic of the Pavlov State Medical University in Saint Petersburg. Terapevticheskii arkhiv. 2007;79(7):36–43. (In Russ)]

  26. Вавилов В.Н., Забелина Т.С., Крегер Н. и др. Значение абсолютного количества лимфоцитов в прогнозировании результатов неродственной аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у гематологических больных. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2004;3(2):32–6.[Vavilov VN, Zabelina TS, Kreger N, et al. The importance of absolute lymphocyte count for outcome prognosis of unrelated allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with hematological diseases. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii. 2004;3(2):32–6. (In Russ)]

  27. Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С. Роль трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в терапии взрослых больных острыми лейкозами. Онкогематология. 2006;1(1–2):70–85.[Afanasyev BV, Zubarovskaya LS. The role of hematopoietic stem cell transplantation in therapy of adult patients with acute leukemias. Onkogematologiya. 2006;1(1–2):70–85. (In Russ)]

  28. Менделеева Л.П., Савченко В.Г., Любимова Л.С. и др. Трансплантация гемопоэтических клеток в Российской Федерации (отчет межрегионального регистра за 1996–2006 гг.). Гематология и трансфузиология. 2007;52(6):31–5.[Mendeleeva LP, Savchenko VG, Lyubimova LS, et al. Transplantation of hematopoietic cells in the Russian Federation (Report of Inter-Regional Registry for 1996–2006). Gematologiya i transfuziologiya. 2007;52(6):31–5. (In Russ)]

  29. Семенова Е.В., Станчева Н.В., Овсянникова М.А. и др. Использование режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью доз при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей и подростков с неблагоприятными формами онкогематологических заболеваний. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2006;5(4):21–2.[Semenova EV, Stancheva NV, Ovsyannikova MA, et al. Use of reduced-intensity conditioning for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children and adolescents with unfavorable forms of oncohematological diseases. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii. 2006;5(4):21–22. (In Russ)]

  30. Семенова Е.В., Станчева Н.В., Алянский А.Л. и др. Аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток с режимами кондиционирования со сниженной интенсивностью доз у детей и подростков с прогностически неблагоприятными формами острого лимфобластного лейкоза. Онкогематология. 2011;6(4):19–26. doi: 10.17650/1818-8346-2011-6-4-19-26.[Semenova EV, Stancheva NV, Alyanskiy AL, et al. Allogeneic hematopoietic stem cells transplantation with reduced intensity conditioning regimen in children and adolescents with unfavorable forms of acute lymphoblastic leukemia. Oncohematology. 2011;6(4):19–26. doi: 10.17650/1818-8346-2011-6-4-19-26. (In Russ)]

  31. Рудницкая Ю.В., Морозова Е.В., Мамаев Н.Н. и др. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток крови с использованием режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью у пациентов с миелодиспластическим синдромом. Клиническая онкогематология. 2011;4(3):196–200.[Rudnitskaya YuV, Morozova EV, Mamaev NN, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning in patients with myelodysplastic syndrome. Klinicheskaya onkogematologiya. 2011;4(3):196–200. (In Russ)]

  32. Zalyalov YuR, Ganapiev BA, Potapenko VG, et al. The role of аnti-thymocyte globulin in preventing graft rejection and acute graft-versus-host disease after allogenic hematopoietic stem cell transplantation. Cell Ther Transplant. 2008;1(1):48–51.

  33. Pirogova OV, Moiseev IS, Alyansky AL, et al. Risk-adapted graft-versus-host disease prophylaxis with post-transplantation cyclophosphamide in related, unrelated and haploidentical stem cell transplantations. Cell Ther Transplant. 2016;5(3):54–6. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2016-5-3-54-56.

  34. Paina OV, Kozhokar PV, Borovkova AS, et al. Ten-year experience of allogeneic haploidentical hematopoietic stem cell transplantation with non-manipulated grafts in children and adolescents with high-risk acute leukemia. Cell Ther Transplant. 2018;7(4):20–7. doi: 18620/ctt-1866-8836-2018-7-2-20-27.

  35. Загривная М.В., Badbaran A., Fehse B. и др. Пути предупреждения ложноположительных результатов в ходе молекулярного мониторинга МОБ у больных после алло-ТГСК. Клинико-лабораторный консилиум. 2010;2–3:188a–9.[Zagrivnaya MV, Badbaran A, Fehse B, et al. The prevention of false-positive results in molecular monitoring of MRD in patients after allo-HSCT. Kliniko-laboratornyi konsilium. 2010;2–3:188a–9. (In Russ)]

  36. Слесарчук О.А., Семенова Е.В., Бондаренко С.Н. и др. Роль инфузий донорских лимфоцитов в профилактике и лечении онкогематологических заболеваний после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Гематология и трансфузиология. 2012;57(S3):24.[Slesarchuk OA, Semenova EV, Bondarenko SN, et al. The role of donor lymphocyte infusions for prophylaxis and treatment of oncohematological diseases after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Gematologiya i transfuziologiya. 2012;57(S3):24. (In Russ)]

  37. Станкевич Ю.А., Головачева А.А., Бабенко Е.В. и др. Предварительные данные клинического использования мезенхимальных стволовых клеток для профилактики и лечения реакции «трансплантат против хозяина» у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Онкогематология. 2008;3(4):72.[Stankevich YuA, Golovacheva AA, Babenko EV, et al. Preliminary data of the clinical use of mesenchymal stem cells for prophylaxis and treatment of graft-versus-host disease in patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Onkogematologiya. 2008;3(4):72. (In Russ)]

  38. Овечкина В.Н., Бондаренко С.Н., Морозова Е.В. и др. Роль 5-азацитидина при остром миелобластном лейкозе и миелодиспластическом синдроме после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Гематология и трансфузиология. 2014;59(1-S1):55.[Ovechkina VN, Bondarenko SN, Morozova EV, et al. The role of 5-azacitidine in acute myeloblastic leukemia and myelodysplastic syndrome after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Gematologiya i transfuziologiya. 2014;59(1-S1):55. (In Russ)]

  39. Барабанщикова М.В., Морозова Е.В., Власова Ю.Ю. и др. Применение ингибитора JAK1 и JAK2 руксолитиниба в качестве пред- и посттрансплантационной терапии пациентов с миелофиброзом. Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. 2016;23(1):43–6. doi: 10.24884/1607-4181-2016-23-1-43-46.[Barabanshchikova MV, Morozova EV, Vlasova YuYu, et al. Application of inhibitor JAK1 and JAK2 ruxolitinib as pre- and posttransplant therapy in patients with myelofibrosis. The Scientific Notes of the Pavlov University. 2016;23(1):43–6. doi: 10.24884/1607-4181-2016-23-1-43-46. (In Russ)]

  40. Козлов А.В., Быкова Т.А., Кулагина И.И. и др. Экстракорпоральный фотоферез в лечении реакции «трансплантат против хозяина». Гематология и трансфузиология. 2014;59(1-S1):47.[Kozlov AV, Bykova TA, Kulagina II, et al. Extracorporeal photopheresis in the treatment of graft-versus-host disease. Gematologiya i transfuziologiya. 2014;59(1-S1):47. (In Russ)]

  41. Михайлова Н.Б., Борзенкова Е.С., Иванова М.О. и др. Эффективность и безопасность брентуксимаба как препарата «спасения» для подготовки к алло-ТГСК больных СD30+ лимфопролиферативными заболеваниями. Гематология и трансфузиология. 2014;59(1-S1):[Mikhailova NB, Borzenkova ES, Ivanova MO, et al. Efficacy and safety of brentuximab as salvage therapy in preparation of patients with CD30+ lymphoma for allo-HSCT. Gematologiya i transfuziologiya. 2014;59(1-S1):105. (In Russ)]

  42. Smirnova AG, Bondarenko SN, Moiseev IS, et al. Successful treatment of extramedullary relapsed/refractory b-acute lymphoblastic leukemia with inotuzumab ozogamicin before and after allogeneic stem cell transplantation. Cell Ther Transplant. 2019;8(2):63–7. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2019-8-2-63-67.

  43. Бондаренко С.Н., Масчан А.А., Шелехова Т.В. и др. Эффективность и токсичность блинатумомаба у пациентов с рецидивами и рефрактерным течением острого лимфобластного лейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(4):528–9.[Bondarenko SN, Maschan AA, Shelekhova TV, et al. Efficacy and toxicity of blinatumomab in patients with relapses and refractory course of acute lymphoblastic leukemia. Clinical oncohematology. 2017;10(4);528–9. (In Russ)]

  44. Lepik KV, Mikhailova NB, Moiseev IS, et al. Nivolumab for the treatment of relapsed and refractory classical Hodgkin lymphoma after ASCT and in ASCT-naive patients. Leuk Lymphoma. 2019;60(9):2316–9. doi: 10.1080/10428194.2019.1573368.

  45. Afanasyev BV, Popova MO, Bondarenko SN, et al. Saint-Petersburg experience of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with acute leukemia and human immunodeficiency virus. Cell Ther Transplant. 2015;4(1–2):24–30. doi: 18620/1866-8836-2015-4-1-2-24-30.

  46. Попова М.О., Сергеев В.С., Лепик К.В. и др. Генная клеточная терапия ВИЧ и злокачественных опухолей кроветворной и лимфатической ткани на основе трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с использованием сайт-специфического редактирования генома. Журнал инфектологии. 2017;9(1):31–9. doi: 10.22625/2072-6732-2017-9-1-31-39.[Popova MО, Sergeev VS, Lepik KV, et al. Gene-cell therapy of HIV and hematological malignances based on hematopoietic stem cell transplantation and site-specific genome editing. Journal Infectology. 2017;9(1):31–9. doi: 10.22625/2072-6732-2017-9-1-31-39. (In Russ)]

  47. Isaev AA, Deev RV, Kuliev A, et al. First experience of hematopoietic stem cell transplantation treatment of Shwachman-Diamond syndrome using unaffected HLA-matched sibling donor produced through preimplantation HLA typing. Bone Marrow Transplant. 2017;52(9):1249–52. doi: 1038/bmt.2017.46.

  48. Fioredda F, Iacobelli S, van Biezen A, et al. Stem cell transplantation in severe congenital neutropenia: an analysis from the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Blood. 2015;126(16):1885–92. doi: 10.1182/blood-2015-02-628859.

  49. Kroger N, Iacobelli S, Franke GN, et al. Dose-Reduced Versus Standard Conditioning Followed by Allogeneic Stem-Cell Transplantation for Patients With Myelodysplastic Syndrome: A Prospective Randomized Phase III Study of the EBMT (RICMAC Trial). J Clin Oncol. 2017;35(19):2157–64. doi: 10.1200/JCO.2016.70.7349.

  50. Shem-Tov N, Peczynski C, Labopin M, et al. Haploidentical vs. unrelated allogeneic stem cell transplantation for acute lymphoblastic leukemia in first complete remission: on behalf of the ALWP of the EBMT. Leukemia. 2020;34(1):283–92. doi: 10.1038/s41375-019-0544-3.

AbbVie Company Press-Release

Компания AbbVie объявляет об одобрении Министерством здравоохранения Российский Федерации применения препарата Венклекста (венетоклакс) в составе комбинированной схемы лечения, не содержащей химиотерапевтических препаратов, для пациентов с хроническим лимфолейкозом, ранее не получавших лечения [17].

  • Одобрение основано на результатах клинического исследования CLL14 III фазы препарата Венклекста (венетоклакс) в сочетании с обинутузумабом. CLL14 — рандомизированное клиническое исследование, в котором проводилась оценка эффективности и безопасности фиксированного по времени курса (1 год) комбинации венетоклакса и обинутузумаба у пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших терапии. Данная комбинация не содержит химиотерапевтических препаратов.
  • Длительность терапии составила 12 мес., при этом у большинства (88 %) пациентов не отмечено прогрессирования заболевания в течение 24 мес. последующего наблюдения [16].

 

AbbVie, глобальная научно-исследовательская биофармацевтическая компания, объявила 6 февраля 2019 г., что Министерство здравоохранения РФ одобрило препарат Венклекста (венетоклакс) к использованию в комбинации с обинутузумабом (ГАЗИВА®) у пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), которые ранее не получали лечения [1]. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) присвоило данной комбинированной схеме лечения статус принципиально нового терапевтического подхода. Результаты исследований этой комбинации были представлены в приоритетном порядке в рамках пилотной программы Real-Time Oncology Review (RTOR), что привело к получению одобрения чуть более чем через 2 мес. после подачи полностью оформленной заявки.

«Одобрение нового показания препарата венетоклакс в комбинации с обинутузумабом обладает рядом преимуществ: фиксированный курс терапии одновременно с высоким уровнем достижения негативного статуса минимальной остаточной болезни открывает новые возможности терапии у пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечения», — говорит И.В. Поддубная, академик РАН, д-р мед. наук, профессор, проректор по учебной работе и международному сотрудничеству, зав. кафедрой онкологии и паллиативной медицины ФГБОУ ДПО «РМАНПО» Минздрава России, председатель Российского общества онкогематологов.

Клиническое исследование CLL14 продемонстрировало высокую выживаемость без прогрессирования (ВБП; время от начала лечения до прогрессирования заболевания или смерти) по оценке независимого экспертного комитета у пациентов, получавших препарат Венклекста в комбинации с обинутузумабом, по сравнению с пациентами, получавшими хлорамбуцил в комбинации с обинутузумабом (широко используемый стандарт терапии). Медиана последующего наблюдения пациентов составила 28 мес. (диапазон 0,1–36 мес.). При лечении препаратом Венклекста в комбинации с обинутузумабом отмечалось снижение риска прогрессирования заболевания или смерти на 67 % по сравнению с комбинацией хлорамбуцил + обинутузумаб (отношение рисков 0,33; 95%-й доверительный интервал 0,22–0,51; < 0,0001) [1, 16]. Медиана ВБП не была достигнута ни в одной из групп лечения [16]. Негативный статус минимальной остаточной болезни (МОБ-негативность — практически полное отсутствие опухолевых клеток в крови или костном мозге) оценивался как вторичная конечная точка и устанавливался в случае, если при использовании чувствительных аналитических методов на 10 000 лейкоцитов было обнаружено менее 1 клетки ХЛЛ. Более высокая частота негативного статуса МОБ наблюдалась при использовании комбинации Венклекста + обинутузумаб по сравнению с комбинацией обинутузумаб + хлорамбуцил как в костном мозге (57 vs 17 %; < 0,0001), так и в периферической крови (76 vs 35 %; < 0,0001) через 3 мес. после завершения лечения [1, 16].

В клиническом исследовании CLL14 нежелательные явления соответствовали известному профилю безопасности препаратов Венклекста и обинутузумаб. О серьезных нежелательных реакциях сообщалось у 49 % пациентов в группе препарата Венклекста + обинутузумаб, чаще всего отмечалась фебрильная нейтропения и пневмония (по 5 %). Наиболее распространенными нежелательными реакциями (≥ 15 %) любой степени тяжести были нейтропения (60 %), диарея (28 %), слабость (21 %), тошнота (19 %), анемия (17 %) и инфекция верхних дыхательных путей (17 %) [1, 16].

Препарат Венклекста — пероральный ингибитор регулятора апоптоза BCL-2, 5 раз получал статус принципиально нового лекарственного средства от FDA [2–6].

О хроническом лимфоцитарном лейкозе

ХЛЛ представляет собой медленно прогрессирующее злокачественное заболевание костного мозга и крови, при котором лейкоциты, называемые B-лимфоцитами, становятся злокачественными и чрезмерно размножаются [7]. В США ежегодно на ХЛЛ приходится более 20 000 вновь диагностированных случаев лейкозов [7].

О клиническом исследовании CLL14

В проспективном многоцентровом открытом рандомизированном исследовании CLL14 III фазы, которое проводилось в тесном сотрудничестве с Германской исследовательской группой ХЛЛ (DCLLSG), оценивалась эффективность и безопасность комбинированной терапии препаратами Венклекста и обинутузумаб (n = 216) по сравнению с комбинацией обинутузумаба и хлорамбуцила (n = 216) у пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечения, и сопутствующими заболеваниями (общий балл по шкале оценки числа и тяжести сопутствующих заболеваний [CIRS] > 6 или клиренс креатинина < 70 мл/мин). Лечение препаратом Венклекста проводилось в течение 12 мес. в комбинации с 6 циклами обинутузумаба. В клиническое исследование включено 432 пациента, которые ранее не получали лечения в соответствии с критериями Международного рабочего совещания по хроническому лимфоцитарному лейкозу (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia, iwCLL). Эффективность лечения оценивалась по ВБП по оценке независимого экспертного комитета (IRC) [1, 8].

Ключевыми вторичными конечными точками были негативный статус МОБ в периферической крови и костном мозге, частота достижения общего ответа, негативный статус МОБ в крови и костном мозге при полном ответе и общая выживаемость [8].

О препарате Венклекста

Препарат Венклекста — это инновационный препарат, который избирательно связывает и ингибирует белок — регулятор апоптоза BCL-2. При некоторых гемобластозах BCL-2 препятствует естественной гибели опухолевых клеток или процессу саморазрушения, называемого апоптозом. Мишенью препарата Венклекста является белок BCL-2, т. е. действие препарата направлено на восстановление процесса апоптоза [1, 17].

Препарат Венклекста разрабатывается компаниями AbbVie и Roche. В США препарат выводят на рынок совместно AbbVie и компания Genetech, входящая в Roche Group, а за пределами США — компания AbbVie. Вместе компании активно занимаются исследованиями BCL-2 и изучают действие венетоклакса в клинических исследованиях при различных гемобластозах и других онкологических заболеваниях. Венетоклакс исследуется при некоторых опухолевых заболеваниях кроветворной и лимфоидной тканей, включая острые миелоидные лейкозы (ОМЛ), множественную миелому, неходжкинские лимфомы и миелодиспластический синдром [9–13].

В апреле 2016 г. FDA впервые по ускоренной процедуре одобрило препарат Венклекста для лечения больных ХЛЛ с делецией 17p, что было подтверждено рекомендованными FDA тестами, которые ранее получили по крайней мере 1 курс терапии [14]. FDA одобрило это показание на основании частоты общего ответа [14]. Согласно результатам клинического исследования MURANO, в июне 2018 г. препарат Венклекста зарегистрирован для лечения пациентов с ХЛЛ с или без делеции 17p, которые ранее получили по крайней мере 1 курс терапии [1]. В ноябре 2018 г. одобрено применение препарата Венклекста в комбинации с азацитидином, или с децитабином, или с цитарабином в малых дозах для лечения впервые диагностированного ОМЛ у пациентов в возрасте 75 лет и старше или у пациентов с сопутствующими заболеваниями, при которых противопоказана стандартная химиотерапия [15].

Венетоклакс одобрен более чем в 50 странах, включая США. Компания AbbVie совместно с компанией Roche на данный момент работают с регуляторными органами по всему миру, чтобы данный препарат стал доступен всем нуждающимся пациентам.

Полную инструкцию по применению препарата Венклекста в России, включая информацию для пациентов, можно найти на сайте Государственного реестра лекарственных средств (https://grls.rosminzdrav.ru) [17]. В разных странах рекомендации по назначению препарата отличаются. Смотрите информацию о препарате для каждой конкретной страны.

Об онкологическом направлении AbbVie

В партнерстве с учеными, врачами, другими фармацевтическими компаниями и пациентскими организациями AbbVie стремится победить рак с помощью открытий и разработок новых подходов к терапии. Наша цель — предоставить лекарственные препараты, обеспечивающие кардинальные улучшения методики терапии рака и результатов лечения онкологических больных. AbbVie открывает новые возможности в лечении некоторых наиболее распространенных и трудно поддающихся лечению онкологических заболеваний благодаря поиску инновационных подходов и развитию технологий. Мы также ищем решения, помогающие пациентам получить доступ к противоопухолевым препаратам компании. С приобретением Pharmacyclics в 2015 г. и Stemcentrx в 2016 г., а также благодаря проектам, реализуемым совместно с другими фармацевтическими компаниями, в портфель онкологических разработок AbbVie входят как широко представленные на рынке лекарственные средства, так и новые препараты для лечения 20 различных форм рака, которые проходят проверку примерно в 200 клинических исследованиях. Дополнительная информация об онкологическом направлении в работе AbbVie доступна на сайте http://abbvieoncology.com.

О компании AbbVie

AbbVie — глобальная научно-исследовательская биофармацевтическая компания, приверженная разработке инновационных методов для лечения некоторых из самых сложных заболеваний в мире. Миссия компании — использовать экспертизу, опыт преданных делу сотрудников и уникальный подход к инновациям для развития и вывода на рынок передовых методов лечения, в первую очередь, в области иммунологии, онкологии, вирусологии и неврологии. Сотрудники компании AbbVie ежедневно работают в 75 странах мира для совершенствования решений в области здравоохранения. За дополнительной информацией о компании обращайтесь по адресу www.abbvie.com, следите за новостями @abbvie в Twitter, Facebook.

 

За дополнительной информацией, пожалуйста, обращайтесь:

Елена Дианова

Директор по связям с общественностью AbbVie в России, Украине и СНГ

Тел.: +7(919)767-80-93; e-mail: Elena.dianova@abbvie.com

Read in PDF


REFERENCES

  1. VENCLEXTA (venetoclax) [Package Insert]. North Chicago, Ill.: AbbVie Inc.

  2. Farrell A. Grant-Breakthrough Therapy Designation (CLL). Department of Health and Human Services. 2015:1–3.

  3. Farrell A. Grant-Breakthrough Therapy Designation (CLL). Department of Health and Human Services. 2015:1–3.

  4. Farrell A. Grant-Breakthrough Therapy Designation (AML). Department of Health and Human Services. 2016:1–3.

  5. Farrell A. Grant-Breakthrough Therapy Designation (AML). Department of Health and Human Services. 2017:1–3.

  6. Farrell A. Grant-Breakthrough Therapy Designation (CLL). Department of Health and Human Services. 2019:1–3.

  7. American Cancer Society (2018). Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Available from: https://www.cancer.org/cancer/chronic-lymphocytic-leukemia.html. Accessed January, 2019.

  8. gov (2018). NCT02242942: A Prospective, Open-Label, Multicenter Randomized Phase III Trial to Compare The Efficacy and Safety of A Combined Regimen of Obinutuzumab and Venetoclax (GDC-0199/ABT-199) Versus Obinutuzumab and Chlorambucil in Previously Untreated Patients With CLL and Coexisting Medical Conditions. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02242942?term=NCT02242942&draw=2&rank=1. Accessed February, 2019.

  9. gov (2018). NCT02993523: A study of venetoclax in combination with azacytidine versus azacytidine in treatment naive subjects with acute myeloid leukemia who are ineligible for standard induction therapy. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02993523?term=NCT02993523&draw=2&rank=1. Accessed January, 2019.

  10. gov (2018). NCT03069352: A study of venetoclax in combination with low dose cytarabine versus low dose cytarabine alone in treatment naive patients with acute myeloid leukemia who are ineligible for intensive chemotherapy. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03069352?term=NCT03069352&draw=2&rank=1. Accessed January, 2019.

  11. gov (2018). NCT01794520: Study evaluating ABT-199 in subjects with relapsed or refractory Multiple Myeloma. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=NCT01794520&term=&cntry=&state=&city=&dist=1.Accessed January, 2019.

  12. gov (2018). NCT01328626: A Phase 1 study evaluating the safety and pharmacokinetics of ABT-199 in subjects with relapsed or refractory Chronic Lymphocytic Leukemia and Non-Hodgkin Lymphoma. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=NCT01328626&cntry=&state=&city=&dist=. Accessed January, 2019.

  13. gov (2018). NCT02942290: A study evaluating venetoclax in combination with azacytidine in subjects with treatment-naive higher-risk myelodysplastic syndromes (MDS). Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=NCT02942290&cntry=&state=&city=&dist=. Accessed January, 2019.

  14. S. Food and Drug Administration (2016). News and Events: FDA approves new drug for chronic lymphocytic leukemia in patients with a specific chromosomal abnormality. Available from: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-drug-chronic-lymphocytic-leukemia-patients-specific-chromosomal-abnormality. Accessed January, 2019.

  15. S. Food and Drug Administration (2018). Approved Drugs: FDA approves venetoclax in combination for AML in adults. Available from: https://www.fda.gov/drugs/fda-approves-venetoclax-combination-aml-adults. Accessed January, 2019.

  16. Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al. Venetoclax and Obinutuzumab in Patients with CLL and Coexisting Conditions. N Engl J Med. 2019;380(23):2225–36. doi: 10.1056/NEJMoa1815281.

  17. Венклекста® (инструкция по медицинскому применению). Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_vaspx?routingGuid=661ec394-1a55-48c0-b124-f64f5fd18951&t=. Ссылка активна на 28.02.2020.

AstraZeneca Company Press-Release

  • Препарат акалабрутиниб зарегистрирован в США для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом.
  • Два исследования III фазы препарата акалабрутиниб показали высокую выживаемость без прогрессирования на фоне удовлетворительной переносимости.
  • В исследовании ELEVATE-TN препарат акалабрутиниб в комбинации с обинутузумабом и в качестве монотерапии снижал риск прогрессирования заболевания или летального исхода на 90 и 80 % соответственно.

 

 

Компания «АстраЗенека» объявила, что Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) зарегистрировало препарат акалабрутиниб для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ) или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой (МЛЛ) [1]. Регистрационное удостоверение в США было выдано в рамках программы FDA по обзору данных при регистрации противоопухолевых препаратов в режиме реального времени и новой программы «Проект Орбис».

Препарат зарегистрирован на основании положительных результатов промежуточных анализов 2 клинических исследований III фазы: ELEVATE-TN с участием пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечения, и ASCEND с участием пациентов с рецидивирующим или резистентным ХЛЛ. В совокупности исследования показали, что препарат акалабрутиниб в комбинации с обинутузумабом или в режиме монотерапии значительно снижал относительный риск прогрессирования заболевания или летального исхода по сравнению с другими препаратами как в рамках терапии первой линии, так и при рецидивирующем или резистентном ХЛЛ. В обоих исследованиях безопасность и переносимость акалабрутиниба соответствовали ранее полученным данным [1].

Дейв Фредриксон, исполнительный вице-президент и руководитель подразделения онкологии в компании «АстраЗенека», сообщил: «Учитывая более 20 000 новых случаев, прогнозируемых в этом году только в США, регистрация препарата акалабрутиниб дает новую надежду пациентам с одним из самых распространенных типов лейкоза у взрослых с учетом его эффективности и благоприятного профиля безопасности. Как известно, для пациентов с ХЛЛ характерно наличие множественной сопутствующей патологии и переносимость является ключевым фактором в их лечении».

Джефф Шарман, руководитель научно-исследовательского отдела Онкологического института долины Вилламетт, медицинский руководитель исследований в области гематологии Онкологической сети США и ведущий автор исследования ELEVATE-TN, заявил: «Переносимость остается проблемой современных методов лечения ХЛЛ — заболевания, которое может потребовать непрерывной терапии в течение многих лет. В исследованиях ELEVATE-TN и ASCEND, в которых препарат акалабрутиниб сравнивается со стандартными режимами терапии, акалабрутиниб показал клинически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования (ВБП) у пациентов с ХЛЛ с сохранением удовлетворительной переносимости и благоприятного профиля безопасности».

Результаты промежуточного анализа исследования ELEVATE-TN были представлены на прошедшем конгрессе Американского общества гематологов [2].

Исследование показало статистически и клинически значимое улучшение ВБП у пациентов, получавших акалабрутиниб в комбинации с обинутузумабом или в режиме монотерапии, по сравнению с хлорамбуцилом в комбинации с обинутузумабом, применявшимися в контрольной группе [1, 2].

В группе комбинированной терапии акалабрутинибом риск прогрессирования заболевания или летального исхода снизился на 90 % (отношение рисков [ОР] 0,10; 95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 0,06–0,17; < 0,0001), а в группе монотерапии — на 80 % (ОР 0,20; 95% ДИ 0,13–0,30; < 0,0001) [2].

Медиана времени до развития прогрессирования заболевания у пациентов, получающих препарат акалабрутиниб в комбинации с обинутузумабом или в качестве монотерапии, еще не достигнута, тогда как в группе хлорамбуцила в сочетании с обинутузумабом она составила 22,6 мес. (95% ДИ 20–28) [1].

Обзор безопасности в исследовании ELEVATE-TN (наиболее частые нежелательные лекарственные реакции ≥ 15 %) [1]

Нежелательная лекарственная реакция

Акалабрутиниб + обинутузумаб

(n = 178)

Акалабрутиниб в монотерапии

(n = 179)

Хлорамбуцил + обинутузумаб

(n = 169)

Любая степень

Степень ≥ III

Любая степень

Степень ≥ III

Любая степень

Степень ≥ III

Инфекция*

69 %

22 %

65 %

14 %

46 %

13 %

Нейтропения*

53 %

37 %

23 %

13 %

78 %

50 %

Анемия*

52 %

12 %

53 %

10 %

54 %

14 %

Тромбоцитопения*

51 %

12 %

32 %

3,4 %

61 %

16 %

Головная боль

40 %

1,1 %

39 %

1,1 %

12 %

0 %

Диарея

39 %

4,5 %

35 %

0,6 %

21 %

1,8 %

Скелетно-мышечная боль*

37 %

2,2 %

32 %

1,1 %

16 %

2,4 %

Утомляемость

34 %

2,2 %

23 %

1,1 %

24 %

1,2 %

Гематомы*

31 %

0 %

21 %

0 %

5 %

0 %

Сыпь*

26 %

2,2 %

25 %

0,6 %

9 %

0,6 %

Артралгия

22 %

1 %

16 %

0,6 %

4,7 %

1,2 %

Головокружение

20 %

0 %

12 %

0 %

7 %

0 %

Кровотечение*

20 %

1,7 %

20 %

1,7 %

6 %

0 %

Тошнота

20 %

0 %

22 %

0 %

31 %

0 %

Лимфоцитоз*

12 %

11 %

16 %

15 %

0,6 %

0,6 %

* Включены различные термины, описывающие нежелательные лекарственные реакции.

 

В группе комбинированной терапии акалабрутинибом и обинутузумабом нежелательные лекарственные реакции (НЛР) привели к отмене терапии у 11 % пациентов и к снижению дозы акалабрутиниба у 7 % пациентов; в группе монотерапии — у 10 и 4 % пациентов соответственно [1]. В контрольной группе НЛР привели к отмене терапии у 14 % пациентов и к снижению дозы хлорамбуцила — у 28 %. Случаев снижения дозы обинутузумаба не зарегистрировано [1].

В группе из 1029 больных с гемобластозами, получавших препарат акалабрутиниб в дозе 100 мг приблизительно каждые 12 ч в многочисленных клинических исследованиях, из которых 88 % пациентов получали лечение в течение минимум 6 мес., а 79 % — в течение минимум 1 года, серьезные инфекции или инфекции ≥ III степени тяжести развились у 19 % участников, а фибрилляция или трепетание предсердий III степени тяжести — у 1,1 %. В той же выборке больных массивные кровотечения отмечены у 3 % пациентов (массивное кровотечение, ≥ III степени тяжести или любое кровотечение в центральной нервной системе), а кровотечения с летальным исходом — у 0,1 %. Вторые первичные злокачественные новообразования (любой степени), включая рак кожи, развились у 12 % пациентов [1].

Регистрационное удостоверение в США стало одним из первых, выданных в рамках «Проекта Орбис» — инициативы Инновационного онкологического центра FDA, которая создает основу для одновременной подачи на рассмотрение и обзора данных по противоопухолевым препаратам регуляторными органами разных стран. В рамках данного обзора взаимодействуют FDA, Управление по контролю за оборотом лекарственных средств и медицинских изделий Австралии и Министерство здравоохранения Канады [3].

О препарате акалабрутиниб

Акалабрутиниб был одобрен FDA для лечения взрослых пациентов с ХЛЛ/МЛЛ, а также пациентов с мантийноклеточной лимфомой (МКЛ), которые получили по меньшей мере одну линию предшествующей терапии. Окончательное одобрение по показанию МКЛ у пациентов, ранее получавших терапию, является условным до верификации и подтверждения клинического преимущества в исследованиях.

Акалабрутиниб является селективным ингибитором тирозинкиназы Брутона (BTK) следующего поколения. Препарат ковалентно связывается с BTK, тем самым подавляя ее активность [4, 5]. В В-клетках сигнализация BTK приводит к активации путей, необходимых для пролиферации В-клеток, их миграции, хемотаксиса и адгезии [1].

В настоящее время компании «АстраЗенека» и «Асерта Фарма» оценивают препарат акалабрутиниб в 23 спонсируемых клинических исследованиях в рамках обширной программы клинических разработок. Акалабрутиниб оценивается в лечении ряда B-клеточных гемобластозов, включая ХЛЛ, МКЛ, диффузную B-крупноклеточную лимфому, макроглобулинемию Вальденстрема, фолликулярную лимфому, множественную миелому и другие гематологические злокачественные новообразования. Помимо исследований III фазы ASCEND и ELEVATE-TN продолжаются и другие исследования III фазы при ХЛЛ, в т. ч. ELEVATE-RR (ACE-CL-006), в котором акалабрутиниб сравнивается с ибрутинибом у пациентов с ранее леченным ХЛЛ высокого риска, и ACE-CL-311, в котором акалабрутиниб оценивается в комбинации с венетоклаксом и с обинутузумабом или без него у пациентов с ранее не леченным ХЛЛ без делеции 17p или мутации TP53.

Об исследовании ELEVATE-TN

ELEVATE-TN (ACE-CL-007) — это рандомизированное многоцентровое открытое исследование III фазы по оценке безопасности и эффективности препарата акалабрутиниб в режиме монотерапии или в комбинации с обинутузумабом (моноклональное антитело vs CD20) по сравнению с хлорамбуцилом в комбинации с обинутузумабом у пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечения. В этом исследовании 535 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в три группы. Пациенты в 1-й группе получали хлорамбуцил в комбинации с обинутузумабом, во 2-й группе — акалабрутиниб (по 100 мг 2 раза в сутки до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности) в комбинации с обинутузумабом, в 3-й группе — акалабрутиниб в качестве монотерапии (по 100 мг 2 раза в сутки до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности) [1, 6].

Первичной конечной точкой является ВБП в группе акалабрутиниба в комбинации с обинутузумабом по сравнению с группой хлорамбуцила в комбинации с обинутузумабом по оценке независимого наблюдательного комитета (ННК), а ключевой вторичной конечной точкой — ВБП в группе монотерапии акалабрутинибом по сравнению с группой хлорамбуцила в комбинации с обинутузумабом по оценке ННК. К другим вторичным конечным точкам относятся частота объективного ответа, время до начала следующей линии терапии и общая выживаемость (ОВ) [1, 6].

Об исследовании ASCEND

Исследование ASCEND (ACE-CL-309) — международное рандомизированное многоцентровое открытое исследование III фазы, проводимое для оценки эффективности препарата акалабрутиниб у пациентов с ХЛЛ, ранее получавших терапию [7]. В этом исследовании 310 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1 в две группы. Пациенты в 1-й группе получали монотерапию препаратом акалабрутиниб (по 100 мг 2 раза в сутки до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности), во 2-й группе — ритуксимаб в комбинации с иделалисибом или ритуксимаб в комбинации с бендамустином по выбору исследователя [1, 7].

Первичной конечной точкой является ВБП по оценке ННК, ключевые вторичные конечные точки — ВБП по оценке врача, частота общего ответа, продолжительность ответа по оценке ННК и врача, ОВ, оценка результатов лечения пациентами и время до следующей терапии [1, 7].

О хроническом лимфоцитарном лейкозе

ХЛЛ является наиболее распространенным типом лейкоза у взрослых. Ежегодно в мире регистрируется порядка 105 000 новых случаев заболевания, из них 20 720 в 2019 г. в США. Ожидается, что распространенность будет расти параллельно с увеличением ОВ у пациентов с ХЛЛ благодаря достижениям в терапии [8]. При ХЛЛ избыточное количество стволовых клеток крови в костном мозге трансформируется в аномальные лимфоциты, и эти аномальные клетки не способны справляться с инфекциями [8]. По мере увеличения количества аномальных клеток остается меньше места для здоровых лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов [8]. Это может приводить к анемии, инфекциям и кровотечениям [8]. Передача сигналов B-клеточных рецепторов через BTK является одним из основных путей развития ХЛЛ.

Опыт компании «АстраЗенека» в гематологии

Используя свои сильные стороны в онкологии, компания «АстраЗенека» выбрала гематологию в качестве одной из четырех ключевых онкологических областей. Гематологический портфель компании включает два препарата, одобренные FDA, а также надежную международную программу разработки обширного портфолио потенциальных препаратов для лечения гемобластозов. «Асерта Фарма» представляет собой научно-исследовательское подразделение компании «АстраЗенека» в области гематологии. «АстраЗенека» сотрудничает с инновационными компаниями-единомышленниками для ускорения поиска и разработки методов лечения, позволяющих удовлетворить все возрастающие медицинские потребности.

В октябре 2018 г. «АстраЗенека» и «Иннейт Фарма» объявили о создании международного стратегического сотрудничества, включающего передачу коммерческих прав на моксетумомаб пасудотокс в США компании «Иннейт Фарма» и продолжение разработки и коммерциализации препарата при поддержке «АстраЗенека» в ожидании его регистрации в ЕС.

О работе компании «АстраЗенека» в области онкологии

Компания «АстраЗенека» имеет обширный опыт в области лечения онкологических заболеваний и предлагает быстро расширяющийся портфель новых лекарственных препаратов, которые могут изменить жизнь пациентов и будущее компании. В период с 2014 по 2020 г. на рынок будет выпущено не менее шести новых лекарственных препаратов. Также на стадии разработки находится широкий ряд малых молекул и биологических препаратов. Компания «АстраЗенека» стремится развивать онкологическое направление в качестве ключевого фактора роста компании с ориентацией на рак легкого, яичников, молочной железы и гемобластозы. Помимо основных возможностей компания «АстраЗенека» активно развивает инновационные партнерские отношения и расширяет инвестиции, которые ускоряют реализацию стратегии компании, о чем свидетельствует партнерство с компанией «Асерта Фарма» в области гематологии.

Используя возможности своих четырех научных платформ («иммуноонкология», «стимуляторы роста опухолей и резистентность к лечению», «ответ на повреждение ДНК» и «конъюгаты антител с лекарственными препаратами») и выступая за разработку персонализированных комбинаций препаратов, компания «АстраЗенека» намерена изменить методы лечения рака и ставит целью в будущем исключить онкологические заболевания из числа смертельных.

О компании «АстраЗенека»

«АстраЗенека» является международной научно-ориентированной биофармацевтической компанией, нацеленной на исследование, разработку и вывод на рынок рецептурных препаратов преимущественно в таких терапевтических областях, как онкология, кардиология, нефрология, метаболизм и респираторные заболевания. Компания «АстраЗенека» представлена более чем в 100 странах мира, а ее инновационные препараты используют миллионы пациентов во всем мире.

Для получения дополнительной информации, пожалуйста, обращайтесь:

Евгения Касьяненко

Руководитель отдела по корпоративным коммуникациям «АстраЗенека», Россия и Евразия

Тел.: +7 (495)799-56-99; e-mail: evgeniya.kasyanenko@astrazeneca.com

Read in PDF


REFERENCES

  1. Available from: https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2019/calquence-approved-in-the-us-for-adult-patients-with-chronic-lymphocytic-leukaemia-21112019.html. Accessed February, 2020.

  2. Sharman JP, Banerji V, Fogliatto LM, et al. ELEVATE TN: Phase 3 Study of Acalabrutinib Combined with Obinutuzumab (O) or Alone Vs O Plus Chlorambucil (Clb) in Patients (Pts) with Treatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Abstract 31 at: American Society of Hematology 2019 Annual Meeting and Exposition.

  3. US Food and Drug Administration. Project Orbis. Available from: https://www.fda.gov/about-fda/oncology-center-excellence/project-orbis. Accessed February, 2020.

  4. Wu J, Zhang M, Liu D. Acalabrutinib (ACP-196): a selective second-generation BTK inhibitor. J Hematol Oncol. 2016;9(1):1–4. doi: 10.1186/s13045-016-0250-9.

  5. Khan Y, O’Brien S. Acalabrutinib and its use in treatment of chronic lymphocytic leukemia. Fut Oncol. 2018;15(6):579–89. doi: 10.2217/fon-2018-0637.

  6. gov. Elevate CLL TN: Study of Obinutuzumab + Chlorambucil, Acalabrutinib (ACP-196) + Obinutuzumab, and Acalabrutinib in Subjects With Previously Untreated CLL. NCT02475681. Available from: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02475681?id=NCT02475681&draw=2&rank=1. Accessed February, 2020.

  7. gov. A Study of Acalabrutinib vs Investigator’s Choice of Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab in R/R CLL. NCT02970318. Available from: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02970318. Accessed February, 2020.

  8. American Cancer Society. Key Statistics for Chronic Lymphocytic Leukemia. Available from: https://www.cancer.org/cancer/chronic-lymphocytic-leukemia/about/key-statistics.html. Accessed February, 2020.

Materials of the II Conference “Current Issues of Diagnosis and Treatment of Ph-Negative and Ph-Positive Myeloproliferative Neoplasms” (March 15–16, 2019; National Research Center for Hematology, Moscow)

AL Melikyan1, AG Turkina1, IN Subortseva1, EYu Chelysheva1, AM Kovrigina1, VA Shuvaev2, VV Baikov3, OYu Vinogradova4,5,6, SM Kulikov1, AN Petrova1, AV Bykova1, A-PA Poshivai2, YuYu Vlasova3, MM Chukavina7, OD Serdyuk8, KV Naumova9, NT Siordiya10, NS Lazorko10, RV Grozov10, EI Mullo11, AS Maksimova12, OM Senderova13, OV Kanya13, MS Fominykh2,25, DI Shikhbabaeva4, EA Belyakova14, IS Martynkevich2, LB Polushkina2, MN Zenina2, EV Efremova2, VI Rugal2, LP Papayan2, NE Korsakova2, OYu Matvienko2, EB Syrtseva15, SV Gappoev16, MV Barabanshchikova3, MO Ivanova3, KD Kaplanov17, ES Rogova9, KB Trizna18, AS Zhevnyak19, OE Ochirova20, AA Shakhaeva20, AS Lyamkina21, IP Mikhno22, YuB Chernykh23, TV Chudanova23, IN Kontievskii23, NN Glonina24, MV Burundukova22

1 National Research Center for Hematology, 4 Novyi Zykovskii pr-d, Moscow, Russian Federation, 125167

2 Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology, 16 2-ya Sovetskaya str., Saint Petersburg, Russian Federation, 191024

3 RM Gorbacheva Scientific Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation; IP Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, 6/8 L’va Tolstogo str., Saint Petersburg, Russian Federation, 197022

4 SP Botkin Municipal Clinical Hospital, 5 2-i Botkinskii pr-d, Moscow, Russian Federation, 125284

5 Dmitry Rogachev National Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, 1 Samory Mashela str., Moscow, Russian Federation, 117997

6 NI Pirogov Russian National Research Medical University, 1 Ostrovityanova str., Moscow, Russian Federation, 117997

7 Kolomenskaya Central Regional Hospital, 318 Oktyabrskoi revolyutsii str., Kolomna, Moscow Region, Russian Federation, 140401

8 Clinical Oncology Dispensary No. 1, 146 Dimitrova str., Krasnodar, Russian Federation, 350040

9 Samara State Medical University, 165b Karla Marksa pr-t, Samara, Russian Federation, 443086

10 VA Almazov National Medical Research Center, 2 Akkuratova str., Saint Petersburg, Russian Federation, 197341

11 Chekhov Regional Hospital No. 2, 37 Gagarina str., Chekhov, Moscow Region, Russian Federation, 142300

12 Municipal Clinical Hospital No. 16, 121 Gagarina str., Kazan, Russian Federation, 420039

13 Irkutsk Regional Clinical Hospital, 100 Yubileinyi microdistrict, Irkutsk, Russian Federation, 664049

14 II Mechnikov North-Western State Medical University, 41 Kirochnaya str., Saint Petersburg, Russian Federation, 191015

15 Krasnoyarsk Interdistrict Municipal Hospital No. 7, 4 Akademika Pavlova str., Krasnoyarsk, Russian Federation, 660003

16 Krasnoyarsk Pathology Bureau, 3d Partizana Zheleznyaka str., Krasnoyarsk, Russian Federation, 660022

17 Volgograd Regional Clinical Oncology Dispensary No. 1, 78 Zemlyachki str., Volgograd, Russian Federation, 400138

18 Tomsk Regional Clinical Hospital, 96 Ivana Chernykh str., Tomsk, Russian Federation, 634063

19 Pathology Bureau, 96 Ivana Chernykh str., Tomsk, Russian Federation, 634063

20 NA Semashko Republican Clinical Hospital, 12 Pavlova str., Ulan-Ude, Russian Federation, 670031

21 Novosibirsk State Medical University, 52 Krasnyi pr-t, Novosibirsk, Russian Federation, 630091

22 Municipal Clinical Hospital No. 2, 21 Polzunova str., Novosibirsk, Russian Federation, 630051

23 NF Vladimirskii Moscow Regional Research Clinical Institute, 61/2 Shchepkina str., Moscow, Russian Federation, 129110

24 SI Sergeev Clinical Hospital No. 1, 9 Krasnodarskaya str., Khabarovsk, Russian Federation, 680009

25 Saint Petersburg State University, 7-9 Universitetskaya nab., Saint Petersburg, Russian Federation, 199034

For correspondence: Irina Nikolaevna Subortseva, MD, PhD, 4 Novyi Zykovskii pr-d, Moscow, Russian Federation, 125167; e-mail: soubortseva@yandex.ru

For citation: Melikyan AL, Turkina AG, Subortseva IN, et al. Materials of the II Conference “Current Issues of Diagnosis and Treatment of Ph-Negative and Ph-Positive Myeloproliferative Neoplasms” (March 15–16, 2019; National Research Center for Hematology, Moscow). Clinical oncohematology. 2020;13(2):199–231 (In Russ).


ABSTRACT

The publication contains materials of the reports presented at the II Conference “Current Issues of Diagnosis and Treatment of Ph-Negative and Ph-Positive Myeloproliferative Neoplasms” held from 15 to 16 March 2019 at the National Research Center for Hematology (Moscow). The conference was organized to enable professional communication of the clinicians specializing in the treatment of myeloproliferative neoplasms (MPN), and the researchers in the related fields as well as to allow the exchange of views on the implementation of current diagnosis and treatment methods in Ph-negative and Ph-positive MPNs. Reports covered a wide range of rare and non-standard settings. Of particular importance was the opportunity to debate them in detail at panel discussions and interactive sessions. This format of the conference allowed to provide expert opinions in the present publication. It emphasizes the importance of complex diagnosis in MPN using morphological examination of bone marrow core biopsy samples and molecular genetic testing. Accordingly, the second day of the conference was devoted to a thorough analysis of the morphological characteristics of the cases presented and based on bone marrow core biopsy samples.

Keywords: myeloproliferative neoplasms, chronic myeloid leukemia, essential thrombocythemia, polycythemia vera, primary myelofibrosis, thrombosis, JAK2V617F, CALR, MPL, next-generation sequencing, ruxolitinib.

Received: September 30, 2019

Accepted: March 5, 2020

Read in PDF


REFERENCES

  1. Rychter A, Jerzmanowski P, Holub A, et al. Treatment adherence in chronic myeloid leukaemia patients receiving tyrosine kinase inhibitors. Med Oncol. 2017;34(6):104. doi: 10.1007/s12032-017-0958-6.

  2. Челышева Е.Ю., Галактионова А.В., Туркина А.Г. Проблема приверженности терапии хронического миелолейкоза: понять пациента и найти решения. Клиническая онкогематология. 2013;6(2):157–65.

    [Chelysheva EYu, Galaktionova AV, Turkina AG. The problem of adherence to therapy in chronic myeloid leukemia: understanding the patient and making a decision. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(2):157–65. (In Russ)]

  3. Туркина А.Г., Зарицкий А.Ю., Шуваев В.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):294–316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316.

    [Turkina AG, Zaritskii AYu, Shuvaev VA, et al. Clinical Recommendations for the Diagnosis and Treatment of Chronic Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2017;10(3):294–316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316. (In Russ)]

  4. Deininger MW, Cortes J, Paquette R, et al. The prognosis for patients with chronic myeloid leukemia who have clonal cytogenetic abnormalities in Philadelphia chromosome-negative cells. Cancer. 2007;110(7):1509–19. doi: 10.1002/cncr.22936.

  5. Richter J, Soderlund S, Lubking A, et al. Musculoskeletal Pain in Patients With Chronic Myeloid Leukemia After Discontinuation of Imatinib: A Tyrosine Kinase Inhibitor Withdrawal Syndrome? J Clin Oncol. 2014;32(25):2821–3. doi: 10.1200/jco.2014.55.6910.

  6. Туркина А.Г., Немченко И.С., Челышева Е.Ю. и др. Национальные клинические рекомендации: диагностика и лечение миелопролиферативных заболеваний с эозинофилией и идиопатического гиперэозинофильного синдрома. Гематология и трансфузиология. 2016;61(3):1–24.

    [Turkina AG, Nemchenko IS, Chelysheva EYu, et al. National clinical guidelines: Diagnosis and treatment of myeloproliferative neoplasms with eosinophilia and idiopathic hypereosinophilic syndrome. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(3):1–24. (In Russ)]

  7. Samuelson BT, Vesely SK, Chai-Adisaksopha C, et al. The impact of ruxolitinib on thrombosis in patients with polycythemia vera and myelofibrosis: a meta-analysis. Blood Coagul Fibrinol. 2016;27(6):648–52. doi: 10.1097/MBC.0000000000000446.

  8. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391–405. doi: 10.1182/blood-2016-06-721662.

  9. Меликян А.Л., Туркина А.Г., Ковригина А.М. и др. Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз) (редакция 2016 г.). Гематология и трансфузиология. 2017;1:25–60.

    [Melikyan AL, Turkina AG, Kovrigina AM, et al. Clinical guidelines on diagnosis and treatment of Ph-negative myeloproliferative neoplasms (polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis) (2016 edition). Gematologiya i transfuziologiya. 2017;1:25–60. (In Russ)]

  10. Marchioli R, Finazzi G, Landolfi R, et al. Vascular and neoplastic risk in a large cohort of patients with polycythemia vera. J Clin Oncol. 2005;23(10):2224–32. doi: 10.1200/jco.2005.07.062.

  11. Barbui T, Vannucchi AM, Buxhofer-Ausch V, et al. Practice-relevant revision of IPSET-thrombosis based on 1019 patients with WHO-defined essential thrombocythemia. Blood Cancer J. 2015;5(11):e369. doi: 10.1038/bcj.2015.94.

  12. Rumi E, Pietra D, Pascutto C, et al. Clinical effect of driver mutations of JAK2, CALR, or MPL in primary myelofibrosis. Blood. 2014;124(7):1062–9. doi: 10.1182/blood-2014-05-578435.

  13. Tefferi A, Lasho TL, Tischer A, et al. The prognostic advantage of calreticulin mutations in myelofibrosis might be confined to type 1 or type 1-like CALR variants. Blood. 2014;124(15):2465–6. doi: 10.1182/blood-2014-07-588426.

  14. Tefferi A, Guglielmelli P, Lasho TL, et al. CALR and ASXL1 mutations-based molecular prognostication in primary myelofibrosis: an international study of 570 patients. Leukemia. 2014;28(7):1494–500. doi: 10.1038/leu.2014.57.

  15. Полушкина Л.Б., Мартынкевич И.С., Шуваев В.А. и др. Молекулярно-генетические и цитогенетические особенности первичного миелофиброза. Гены и клетки. 2016;11(3):113–22.

    [Polushkina LB, Martynkevich IS, Shuvaev VA, et al. Molecular genetic and cytogenetic characteristics of primary Geny i kletki. 2016;11(3):113–22. (In Russ)]

  16. Tefferi A, Lasho TL, Finke CM, et al. Targeted deep sequencing in primary myelofibrosis. Blood Adv. 2016;1(2):105–11. doi: 10.1182/bloodadvances.2016000208.

  17. Verstovsek S, Gotlib J, Mesa RA, et al. Long-term survival in patients treated with ruxolitinib for myelofibrosis: COMFORT-I and -II pooled analyses. J Hematol Oncol. 2017;10(1):156. doi: 10.1186/s13045-017-0527-7.

  18. Vannucchi AM, Guglielmelli P, Rotunno G, et al. Mutation-Enhanced International Prognostic Scoring System (MIPSS) for Primary Myelofibrosis: An AGIMM & IWG-MRT Project. 2014;124(21):405. doi: 10.1182/blood.v124.21.405.405.

  19. Wei JJ, Kallenbach LR, Kreider M, et al. Resolution of cutaneous sarcoidosis after Janus kinase inhibitor therapy for concomitant polycythemia vera. JAAD Case Rep. 2019;5(4):360–1. doi: 10.1016/j.jdcr.2019.02.006.

  20. Garcia-Pagan JC, Buscarini E, Janssen HLA, et al. EASL Clinical Practice Guidelines: Vascular diseases of the liver. J Hepatol. 2016;64(1):179–202. doi: 10.1016/j.jhep.2015.07.040.

  21. Шмаков Р.Г., Полушкина Е.С. Особенности репродуктивной функции у женщин с онкогематологическими заболеваниями. Современная онкология. 2008;10(3):68–9.

    [Shmakov RG, Polushkina ES. Reproductive function characteristics in women with oncohematological diseases. Sovremennaya onkologiya. 2008;10(3):68–9. (In Russ)]

  22. Griesshammer M, Sadjadian P, Wille K. Contemporary management of patients with BCR-ABL1-negative myeloproliferative neoplasms during pregnancy. Expert Rev Hematol. 2018;11(9):697–706. doi: 10.1080/17474086.2018.1506325.

  23. Schwartz LC, Mascarenhas J. Current and evolving understanding of atypical chronic myeloid leukemia. Blood Rev. 2019;33:74–81. doi: 10.1016/j.blre.2018.07.004.

 

Chronic Myeloid Leukemia: Role of Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in the Era of Tyrosine Kinase Inhibitors

EV Morozova, YuYu Vlasova, MV Barabanshchikova, NN Mamaev, IM Barkhatov, AL Alyanskii, EI Darskaya, MV Vladovskaya, SN Bondarenko, IS Moiseev, BV Afanasyev

RM Gorbacheva Scientific Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation; IP Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, 6/8 L’va Tolstogo str., Saint Petersburg, Russian Federation, 197022

For correspondence: Elena Vladislavovna Morozova, MD, PhD, 6/8 L’va Tolstogo str., Saint Petersburg, Russian Federation, 197022; e-mail: dr_morozova@mail.ru

For citation: Morozova EV, Vlasova YuYu, Barabanshchikova MV, et al. Chronic Myeloid Leukemia: Role of Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in the Era of Tyrosine Kinase Inhibitors. Clinical oncohematology. 2020;13(2):193–8 (In Russ).

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-193-198


ABSTRACT

Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) is a radical method of chronic myeloid leukemia (CML) treatment. In the 1990s CML became the most frequent indication for allo-HSCT worldwide. CML treatment drastically changed after tyrosine kinase inhibitors (TKI) had been introduced into clinical practice. However, despite considerable progress achieved in treatment, low survival rate is observed in patients with CML either diagnosed at an advanced stage or characterized with resistance, TKI intolerance, and loss of response. For such patients allo-HSCT remains the only and the best treatment solution. The present article discusses current views on the importance of allo-HSCT for CML treatment in the era of extensive use of TKIs.

Keywords: allo-HSCT, chronic myeloid leukemia, TKI.

Received: November 20, 2019

Accepted: February 28, 2020

Read in PDF


REFERENCES

  1. Афанасьев Б.В. Результаты различных видов аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток у детей и взрослых. Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2011;6(1):11.

    [Afanasyev BV. Results of different types of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children and adults. 2011;6(1):11. Kletochnaya transplantologiya i tkanevaya inzheneriya. (In Russ)]

  2. Buckner CD, Clift RA, Fefer A, et al. Treatment of blastic transformation of chronic granulocytic leukemia by high dose cyclophosphamide, total body irradiation and infusion of cryopreserved autologous marrow. Exp Hematol. 1974;2(3):138–46.

  3. Goldman JM, Catovsky D, Hows J, et al. Cryopreserved peripheral blood cells functioning as autografts in patients with chronic granulocytic leukaemia in transformation. Br Med J. 1979;1(19):1310–3. doi: 10.1136/bmj.1.6174.1310.

  4. Fefer A, Buckner CD, Thomas ED, et al. Cure of hematologic neoplasia with transplantation of marrow from identical twins. N Engl J Med. 1977;297(3):146–8. doi: 10.1056/nejm197707212970307.

  5. Horowitz MM, Gale RP, Sondel PM, et al. Graft-versus-leukemia reactions after bone marrow transplantation. Blood. 1990;75(3):555–62. doi: 10.1182/blood.v75.3.555.bloodjournal753555.

  6. Kolb HJ, Mittermuller J, Clemm C, et al. Donor leukocyte transfusions for treatment of recurrent chronic myelogenous leukemia in marrow transplant patients. Blood. 1990;76(12):2462–5. doi: 1182/blood.v76.12.2462.bloodjournal76122462.

  7. Mukherjee S, Kalaycio M. Accelerated Phase CML: Outcomes in Newly Diagnosed vs. Progression From Chronic Phase. Curr Hematol Malig Rep. 2016;11(2):86–93. doi: 10.1007/s11899-016-0304-7.

  8. Hehlmann R, Saussele S, Voskanyan A, et al. Management of CML-blast crisis. Best Pract Res Clin Haematol. 2016;29(3):295–307. doi: 10.1016/j.beha.2016.10.005.

  9. Туркина А.Г., Зарицкий А.Ю., Шуваев В.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):294–316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316.

    [Turkina AG, Zaritskii AYu, Shuvaev VA, et al. Clinical Recommendations for the Diagnosis and Treatment of Chronic Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2017;10(3):294–316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316. (In Russ)]

  10. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.

  11. Bacher U, Klyuchnikov E, Zabelina T, et al. The changing scene of allogeneic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia—a report from the German Registry covering the period from 1998 to 2004. Ann Hematol. 2009;88(12):1237–47. doi: 10.1007/s00277-009-0737-3.

  12. Любимова Л.С., Кузьмина Л.А., Урнова Е.С. и др. HLA-идентичная трансплантация костного мозга в первой хронической фазе хронического миелолейкоза в ранние сроки заболевания или длительная терапия ингибиторами тирозинкиназ? Гематология и трансфузиология. 2012;57(3):6–10.

    [Lyubimova LS, Kuz’mina LA, Urnova ES, et al. Early HLA-identical bone marrow transplantation during the chronic phase of chronic myeloid leukemia or long-term tyrosine kinase inhibitor therapy? Gematologiya i transfuziologiya. 2012;57(3):6–10. (In Russ)]

  13. Vlasova YY, Morozova EV, Shukhov OA, et al. Clinical features and outcomes in chronic myeloid leukemia with T315I mutation. Cell Ther Transplant. 2017;6(2):26–35. doi: 18620/ctt-1866-8836-2017-6-2-26-35.

  14. Nicolini FE, Basak GW, Kim D-W, et al. Overall survival with ponatinib versus allogeneic stem cell transplantation in Philadelphia chromosome-positive leukemias with the T315I mutation. Cancer. 2017;123(15):2875–80. doi: 10.1002/cncr.30558.

  15. Ozen M, Ustun C, Ozturk B, et al. Allogeneic transplantation in chronic myeloid leukemia and the effect of tyrosine kinase inhibitors on survival, a quasi-experimental study. Turkish J Hematol. 2017;34(1):16–26. doi: 10.4274/tjh.2015.0346.

  16. Saussele S, Lauseker M, Gratwohl A, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo SCT) for chronic myeloid leukemia in the imatinib era: Evaluation of its impact within a subgroup of the randomized German CML study IV. Blood. 2010;115(10):1880–5. doi: 10.1182/blood-2009-08-237115.

  17. Gratwohl A, Pfirrmann M, Zander A, et al. Long-term outcome of patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia: A randomized comparison of stem cell transplantation with drug treatment. Leukemia. 2016;30(3):562–9. doi: 10.1038/leu.2015.281.

  18. Chhabra S, Ahn KW, Hu ZH, et al. Myeloablative vs reduced-intensity conditioning allogeneic hematopoietic cell transplantation for chronic myeloid leukemia. Blood Adv. 2018;2(21):2922–36. doi: 10.1182/bloodadvances.2018024844.

  19. Kato K, Miyamoto T, Yonemoto K, et al. Second Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (allo-HSCT) for Relapse of Hematological Malignancies after First Allo-HSCT. Blood. 2014;124(21):3947. doi: 10.1182/blood.v124.21.3947.3947.

  20. Christopeit M, Tischer J, Bornhauser M, et al. Haploidentical Second Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for the Treatment of Acute Leukemia Relapse after First Allo-HSCT: A Retrospective Registry Analysis of 60 Patients on Behalf of the German Cooperative Transplant Group. 2014;124(21):2590. doi: 10.1182/blood.v124.21.2590.2590.

Safety and Efficacy of BeEAC as a Conditioning Regimen Prior to Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Relapsed/Refractory Lymphomas

VO Sarzhevskii, AA Samoilova, VYa Melnichenko, YuN Dubinina, NE Mochkin, DS Kolesnikova, DA Fedorenko, EG Smirnova, AE Bannikova, VS Bogatyrev

NI Pirogov Russian National Medical Center of Surgery, 70 Nizhnyaya Pervomaiskaya str., Moscow, Russian Federation, 105203

For correspondence: Anastasiya Aleksandrovna Samoilova, 70 Nizhnyaya Pervomaiskaya str., Moscow, Russian Federation, 105203; Tel.: +7(495)603-72-17; e-mail: samoylove03@gmail.com

For citation: Sarzhevskii VO, Samoilova AA, Melnichenko VYa, et al. Safety and Efficacy of BeEAC as a Conditioning Regimen Prior to Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Relapsed/Refractory Lymphomas. Clinical oncohematology. 2020;13(2):185–92 (In Russ).

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-185-192


ABSTRACT

Aim. To assess the safety and efficacy of BeEAC as a conditioning regimen prior to autologous hematopoietic stem cell transplantation (auto-HSCT) in relapsed and primary resistant lymphomas (ClinicalTrials.gov NCT03315520).

Materials & Methods. The trial included 113 patients with Hodgkin’s (HL) and non-Hodgkin’s lymphomas (NHL). The patients were included into the protocol during the period from February 2016 to June 2018. Median follow-up was 26 months. Among the patients there were 58 men and 55 women. Median age was 33 years (range 18–65 years). In 72 patients HL and in 41 patients NHL (in 15 diffuse large B-cell lymphoma, in 8 primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma, in 10 mantle cell lymphoma, in 4 peripheral T-cell lymphoma unspecified, and in 4 patients follicular lymphoma) were diagnosed. BeEAC conditioning regimen consisted of administering 160–200 mg/m2 bendamustine in increasing doses on Day –6 and Day –5 combined with fixed doses of 200 mg/m2 cytarabine every 12 hours, 200 mg/m2 etoposide, and 140 mg/kg cyclophosphamide from Day –4 to Day –1.

Results. In phase 1, when bendamustine dose was increased from 160 mg/m2 to 200 mg/m2, no dose-limiting toxicity was observed. Afterwards patients received 200 mg/m2 of bendamustine. The assessment of tumor status in 2–3 months after auto-HSCT showed that complete remission was achieved in 62.9 % (n = 71) of patients, partial remission in 16.8 % (n = 19) of patients, stabilization in 0.9 % (n = 1) of patients and progression in 15 % (n = 17) of patients. In 5 patients the treatment effect was not assessed. Early post-transplant mortality (up to Day +30) was 3.6 % (n = 4) and overall mortality within the follow-up period (median 26 months) was 23 % (n = 26). Overall survival in the whole cohort of patients for 12, 18, 24, and 36 months was 88 %, 82 %, 78 %, and 64 %, respectively, and progression-free survival was 61 %, 57 %, 54 %, and 40 %, respectively.

Conclusion. BeEAC proved to be relatively safe when applied as a conditioning regimen prior to auto-HSCT in HL and NHL patients. Further data need to be collected to finally assess the efficacy of this regimen and to conduct a retrospective comparative analysis of it and other conditioning regimens in lymphomas.

Keywords: high-dose chemotherapy, autologous hematopoietic stem cell transplantation, conditioning regimens, bendamustine, toxicity.

Received: September 6, 2019

Accepted: March 3, 2020

Read in PDF


REFERENCES

  1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2019. CA: A Cancer J Clin. 2019;69(1):7–34. doi: 10.3322/caac.21551.

  2. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 1995;333(23):1540–5. doi: 10.1056/nejm199512073332305.

  3. Damon LE, Johnson JL, Niedzwiecki D, et al. Immunochemotherapy and autologous stem-cell transplantation for untreated patients with mantle-cell lymphoma: CALGB 59909. J Clin Oncol. 2009;27(36):6101–8. doi: 10.1200/JCO.2009.22.2554.

  4. Schouten HC, Qian W, Kvaloy S, et al. High-dose therapy improves progression-free survival and survival in relapsed follicular non-Hodgkin’s lymphoma: results from the randomized European CUP trial. J Clin Oncol. 2003;21(21):3918–27. doi: 10.1200/JCO.2003.10.023.

  5. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М.: Буки Веди, 2018. 155 с.

    [Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. (Russian clinical guidelines on diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders.) Moscow: Buki Vedi Publ.; 155 p. (In Russ)]

  6. Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, et al. Nordic MCL2 trial update: six-year follow-up after intensive immunochemotherapy for untreated mantle cell lymphoma followed by BEAM or BEAC + autologous stem cell support: still very long survival but late relapses do occur. Br J Haemotol. 2012;158(3):355–62. doi: 10.1111/j.1365-2141.2012.09174.x.

  7. Carreras E, Dufour C, Mohty M, Kroger N. (eds.) The EBMT Handbook. Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. Springer International Publishing; 2019. 702 р. doi: 10.1007/978-3-030-02278-5.

  8. Visani G, Malerba L, Stefani PM, et al. BeEAM (bendamustine, etoposide, cytarabine, melphalan) before autologous stem cell transplantation is safe and effective for resistant/relapsed lymphoma patients. Blood. 2011;118(12):3419–25. doi: 10.1182/blood-2011-04-351924.

  9. Chantepie SP, Garciaz S, Tchernonog E, et al. Bendamustine-based conditioning prior to autologous stem cell transplantation (ASCT): Results of a French multicenter study of 474 patients from LYmphoma Study Association (LYSA) centers. Am J Hematol. 2018;93(6):729–35. doi: 10.1002/ajh.25077.

  10. Carella AM, Santini G, Giordano D, et al. High-Dose Chemotherapy and Non-Frozen Autologous Bone Marrow transplantation in Relapsed Advanced Lymphomas or Those Resistant to Convential Chemotherapy. Cancer. 1984;54(12):2836–9. doi: 10.1002/1097-0142(19841215)54:12<2836::aid-cncr2820541203>3.0.co;2-r.

  11. Caballero MD, Rubio V, Rifon J, et al. BEAM chemotherapy followed by autologous stem cell support in lymphoma patients: analysis of efficacy, toxicity and prognostic factors. Bone Marrow Transplant. 1997;20(6):451–8. doi: 10.1038/sj.bmt.1700913.

  12. Jo JC, Kang BW, Jang G, et al. BEAC or BEAM high-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in non-Hodgkin’s lymphoma patients: comparative analysis of efficacy and toxicity. Ann Hematol. 2008;87(1):43–8. doi: 10.1007/s00277-007-0360-0.

  13. Shi Y, Liu P, Zhou S, et al. Comparison of CBV, BEAM and BEAC high‐dose chemotherapy followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation in non‐Hodgkin lymphoma: Efficacy and toxicity. Asia-Pacific J Clin Oncol. 2017;13(5):e423–e429. doi: 10.1111/ajco.12610.

  14. Sureda A, Constans M, Iriondo A, et al. Prognostic factors affecting long- term outcome after stem cell transplantation in Hodgkin’s lymphoma autografted after a first relapse. Ann Oncol. 2005;16(4):625–33. doi: 10.1093/annonc/mdi119.

  15. Rauf MS, Maghfoor I, Elhassan TAM, Akhtar S. High-dose chemotherapy and auto-SCT for relapsed and refractory Hodgkin’s lymphoma patients refractory to first-line salvage chemotherapy but responsive to second-line salvage chemotherapy. Med Oncol. 2015;32(1):388. doi: 10.1007/s12032-014-0388-7.

  16. Vose JM, Rizzo DJ, Tao-Wu J, et al. Autologus transplantation for diffuse aggressive non-Hodgkin lymphoma in first relapse or second remission. Biol Blood Marrow Transplant. 2004;10(2):116–27. doi: 10.1016/j.bbmt.2003.09.015.

  17. Vose JM, Zhang MJ, Rowlings PA, et al. Autologous Transplantation for Diffuse Aggressive Non-Hodgkin’s Lymphoma in Patients Never Achieving Remission: A Report from the Autologous Blood and Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol. 2001;19(2):406–13. doi: 10.1200/jco.2001.19.2.406.

Development and Validation Results of the Russian MPN10 Form for Symptom Assessment in Patients with Myeloproliferative Neoplasms Compliant with International Recommendations

TI Ionova1,2, OYu Vinogradova3,4,5, EV Efremova6, AE Kersilova6, TP Nikitina1,2, MM Pankrashkina3, NM Porfir’eva2, A-PA Poshivai6, MS Fominykh6,7, DI Shikhbabaeva3, VA Shuvaev6

1 NI Pirogov Clinic for High Medical Technology, Saint Petersburg State University, 7-9 Universitetskaya nab., Saint Petersburg, Russian Federation, 199034

2 Multinational Research Center for Quality of Life, 1 Artilleriiskaya str., Saint Petersburg, Russian Federation, 191014

3 SP Botkin Municipal Clinical Hospital, 5 2-i Botkinskii pr-d, Moscow, Russian Federation, 125284

4 Dmitry Rogachev National Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, 1 Samory Mashela str., Moscow, Russian Federation, 117997

5 NI Pirogov Russian National Research Medical University, 1 Ostrovityanova str., Moscow, Russian Federation, 117997

6 Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology, 16 2-ya Sovetskaya str., Saint Petersburg, Russian Federation, 191024

7 Saint Petersburg State University, 7-9 Universitetskaya nab., Saint Petersburg, Russian Federation, 199034

For correspondence: Tat’yana Pavlovna Nikitina, MD, PhD, 1 Artilleriiskaya str., Saint Petersburg, Russian Federation, 191014; Tel.: +7(962)710-17-12; e-mail: qolife@mail.ru

For citation: Ionova TI, Vinogradova OYu, Efremova EV, et al. Development and Validation Results of the Russian MPN10 Form for Symptom Assessment in Patients with Myeloproliferative Neoplasms Compliant with International Recommendations. Clinical oncohematology. 2020;13(2):176–84 (In Russ).

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-176-184


ABSTRACT

Aim. To develop a Russian version of MPN10 form for patients with myeloproliferative neoplasms (MPN) compliant with international recommendations.

Materials & Methods. The trial included 57 patients treated in 2019 at the Moscow Municipal Center for Hematology of the SP Botkin Clinical Hospital (n = 30) and the Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology (n = 27). Among them there were 36 myelofibrosis, 9 polycythemia vera, and 12 essential thrombocythemia patients. Mean age of the patients was 54.6 years (standard deviation 15.9 years; age range 20–79 years). The male/female ratio was 23/34 (40.4 %/59.6 %). Underlying disease duration was from 1 month to 33 years (mean duration 7 years; standard deviation 8.6 years).

Results. A stable structure and a high inner consistency of the form as well as its reproducibility as a tool were demonstrated. The trial also confirmed its convergent and discriminant validity and satisfactory sensitivity to changes in a patient’s status.

Conclusion. The Russian MPN10 version can be used for symptom assessment in MPN patients in clinical practice and scientific research.

Keywords: symptom assessment form, myeloproliferative neoplasms, psychometric properties of the form, validation.

Received: January 15, 2020

Accepted: March 29, 2020

Read in PDF


REFERENCES

  1. Меликян А.Л., Ковригина А.М., Суборцева И.Н. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз) (редакция 2018 г.). Гематология и трансфузиология. 2018;63(3):275–315. doi: 10.25837/HAT.2019.51.88.001.

    [Melikyan AL, Kovrigina AM, Subortseva IN, et al. National сlinical recommendations for diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative neoplasms (polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis) (edition 2018). Russian Journal of Hematology and Transfusiology. 2018;63(3):275–315. doi: 10.25837/HAT.2019.51.88.001. (In Russ)]

  2. Arber DA, Orazi А, Hasserjian R., et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391–405. doi: 10.1182/blood-2016-03-643544.

  3. Меликян А.Л., Суборцева И.Н. Материалы 57-го конгресса Американского гематологического общества (декабрь 2015 г., Орландо). Клиническая онкогематология. 2016;9(2):218–28.

    [Melikyan AL, Subortseva IN. Materials of the 57th Annual Meeting of the American Society of Hematology (December, 2015; Orlando). Clinical oncohematology. 2016;9(2):218–28. (In Russ)]

  4. Passamonti F, Merli M, Caramazza D, et al. Clinical Predictors of Outcome in MPN. Hematol Oncol Clin N Am. 2012;26(5):1101–16. doi: 10.1016/j.hoc.2012.07.009.

  5. Reilly JT, McMullin MF, Beer PA, et al. Guideline for the diagnosis and management of myelofibrosis. Br J Haematol. 2012;158(4):453–71. doi: 10.1111/j.1365-2141.2012.09179.x.

  6. Patient-reported outcomes in hematology. EHA SWG “Quality of life and Symptoms”. Forum Service Editore. Genoa; 2012. 206 p.

  7. Scherber R, Dueck AC, Johansson P, et al. The Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form (MPN-SAF): international prospective validation and reliability trial in 402 patients. Blood. 2011;118(2):401–8. doi: 10.1182/blood-2011-01-328955.

  8. Emanuel RM, Dueck AC, Geyer HL, et al. Myeloproliferative Neoplasm (MPN) Symptom Assessment Form Total Symptom Score: Prospective International Assessment of an Abbreviated Symptom Burden Scoring System Among Patients With MPNs. J Сlin Oncol. 2012;30(33):4098–103. doi: 10.1200/jco.2012.42.3863.

  9. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Myeloproliferative Neoplasms. Version 2.2019 — October 29, 2018. Available from: http://www.gaca.org.cn/uploadfolder/files/201903/ny27_930697.pdf (accessed 28.03.2020).

  10. Barosi G, Mesa R, Finazzi G, et al. Revised response criteria for polycythemia vera and essential thrombocythemia: an ELN and IWG-MRT consensus project. Blood. 2013;121(23):4778–81. doi: 10.1182/blood-2013-01-478891.

  11. Bullinger M, Power MJ, Aaronson NK, et al. Creating and evaluating cross-cultural instruments. In: Spilker B, ed. Quality of Life and Pharmacoeconomics in Clinical Trials. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1996. pp. 659–68.

  12. Aaronson N, Alonso J, Burnam A, et al. Assessing health status and quality of life instruments: attributes and review. Qual Life Res. 2002;11(3):193–205.

  13. Beaton DE, Bombardier C, Guillemin F, et al. Guidelines for the process of cross-cultural adaptation of self-report measures. Spine. 2000;25(24):3186–91. doi: 10.1097/00007632-200012150-00014.

  14. Cull A, Sprangers M, Bjordal K, et al. Translation Procedure. EORTC Monograph. Brussels; 1998. 26

  15. Ионова Т.И. Принципы языковой и культурной адаптации опросников оценки качества жизни. Вестник Межнационального центра исследования качества жизни. 2018;31–32:12–7.

    [Ionova Principles of linguistic and cultural adaptation of life quality assessment forms. Vestnik Mezhnatsional’nogo tsentra issledovaniya kachestva zhizni. 2018;31–32:12–7. (In Russ)]

  16. Ионова Т.И., Виноградова О.Ю., Ефремова Е.В. и др. Языковая и культурная адаптация русской версии инструмента для оценки симптомов у пациентов с миелопролиферативными новообразованиями — МПН10. Вестник Межнационального центра исследования качества жизни. 2019;33–34:19–30.

    [Ionova TI, Vinogradova OYu, Efremova EV, et al. Linguistic and cultural adaptation of the Russian version of the instrument for symptom assessment in patients with myeloproliferative neoplasms — MPN10. Vestnik Mezhnatsional’nogo tsentra issledovaniya kachestva zhizni. 2019;33–34:19–30. (In Russ)]

  17. Guidelines for Best Practice in Cross-Cultural Surveys. Available from: https://ccsg.isr.umich.edu/images/PDFs/CCSG_Full_Guidelines_2016_Version.pdf (accessed 28.03.2020).

Prognostic Value of Next-Generation Sequencing Data in Patients with Myelodysplastic Syndrome

NYu Tsvetkov1, EV Morozova1, IM Barkhatov1, IS Moiseev1, MV Barabanshchikova1, AV Tishkov2, DS Bug2, NV Petukhova2, EA Izmailova1, SN Bondarenko1, BV Afanasyev1

1 RM Gorbacheva Scientific Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation; IP Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, 6/8 L’va Tolstogo str., Saint Petersburg, Russian Federation, 197022

2 Research Center for Bioinformatics, Academic Institute of Biomedicine, IP Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, 6/8 L’va Tolstogo str., Saint Petersburg, Russian Federation, 197022

For correspondence: Nikolai Yur’evich Tsvetkov, 6/8 L’va Tolstogo str., Saint Petersburg, Russian Federation, 197022; Tel.: +7(911)233-48-77, +7(812)338-62-27; e-mail: nikolai.tcvetkov@yandex.ru

For citation: Tsvetkov NYu, Morozova EV, Barkhatov IM, et al. Prognostic Value of Next-Generation Sequencing Data in Patients with Myelodysplastic Syndrome. Clinical oncohematology. 2020;13(2):170–5 (In Russ).

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-170-175


ABSTRACT

Aim. To assess the prognostic value of the mutation of DNA methylation genes, SF3B1, and TP53 in patients with myelodysplastic syndrome (MDS).

Materials & Methods. Out of 35 MDS patients included into the trial 2 had multilineage dysplasia, 13 with excess blasts-I, 19 with excess blasts-II, and 1 had 5q-syndrome (criteria WHO 2016). In 30 patients primary MDS was identified, in 5 patients it was detected after prior chemo- or radiotherapy. 25 patients received allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT). According to IPSS-R there were 1 low-risk, 5 intermediate risk, 17 high-risk, and 12 very high-risk patients. Hypomethylating agents were administered to 28 patients. Median age of patients was 49 years (range 18–80 years). Next-generation sequencing was applied for identifying somatic mutations in DNA methylation genes (TET2, IDH1/2, ASXL1, and DNMT3A) as well as in SF3B1, TP53, IDH, and RUNX1. Time to progression (TTP) was defined as the time from the initial diagnosis to the date of acute leukemia diagnosis. Allo-HSCT- or antitumor therapy-associated death was considered as competing risk.

Results. Methylation gene analysis showed no mutation in 37 % of patients, in 40 % mutation was detected only in one of the genes, in 23 % mutation was identified in ≥ 2 genes. SF3B1 mutations were reported in 23 % and TP53 in 11 % of patients. Median follow-up was 25 months (range 5–116 months). Univariate analysis showed no considerable differences in overall survival depending on mutation status. Median TTP in the group with allo-HSCT was not achieved, in the group without allo-HSCT it was 6 months (= 0.0001). In patients with no SF3B1 mutation median TTP was 35 months, in patients with this mutation it was not achieved (= 0.043). With ≥ 2 mutations in methylation genes median TTP was 12 months, in other cases it was not achieved (= 0.024). In cases of TP53 mutation median TTP was 6 months, in cases without this mutation it was 43 months (= 0.023). Multivariate analysis confirmed unfavorable prognostic value of TP53 mutation or ≥ 2 mutations in methylation genes in terms of TTP regardless of the drug treatment or allo-HSCT performed (hazard ratio 7.1; 95% confidence interval 2.6–19.6; = 0.0001).

Conclusion. The analysis of molecular markers yields additional data concerning the MDS prognosis. Further research is required to determine the prognostic value of molecular markers in clinical practice which will enable to individualize approaches to MDS treatment.

Keywords: myelodysplastic syndrome, molecular markers, mutations, next-generation sequencing, prognosis.

Received: December 27, 2019

Accepted: March 25, 2020

Read in PDF


REFERENCES

  1. Ma X. Epidemiology of Myelodysplastic Syndromes. Am J Med. 2012;125(7):S2–S5. doi: 10.1016/j.amjmed.2012.04.014.

  2. Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, et al. International Scoring System for Evaluating Prognosis in Myelodysplastic Syndromes. 1997;89(6):2079–88. doi: 10.1182/blood.v89.6.2079.

  3. Alessandrino EP, Della Porta MG, Bacigalupo A, et al. WHO classification and WPSS predict posttransplantation outcome in patients with myelodysplastic syndrome: a study from the Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo (GITMO). Blood. 2008;112(3):895–902. doi: 10.1182/blood-2008-03-143735.

  4. Greenberg PL, Tuechler H, Schanz J, et al. Revised International Prognostic Scoring System for Myelodysplastic Syndromes. Blood. 2012;120(12):2454–65. doi: 10.1182/blood-2012-03-420489.

  5. Montalban-Bravo G, Garcia-Manero G. Myelodysplastic syndromes: 2018 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2018;93(1):129–47. doi: 10.1002/ajh.24930.

  6. Bejar R, Stevenson KE, Caughey B, et al. Somatic mutations predict poor outcome in patients with myelodysplastic syndrome after hematopoietic stem-cell transplantation. J Clin Oncol. 2014;32(25):2691–8. doi: 10.1200/jco.2013.52.3381.

  7. Bains A, Luthra R, Medeiros LJ, et al. FLT3 and NPM1 mutations in myelodysplastic syndromes: Frequency and potential value for predicting progression to acute myeloid leukemia. Am J Clin Pathol. 2011;135(1):62–9. doi: 10.1309/ajcpei9xu8pybcio.

  8. Della Porta MG, Galli A, Bacigalupo A, et al. Clinical Effects of Driver Somatic Mutations on the Outcomes of Patients With Myelodysplastic Syndromes Treated With Allogeneic Hematopoietic Stem-Cell Transplantation. J Clin Oncol. 2016;34(30):3627–37. doi: 10.1200/jco.2016.67.3616.

  9. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. 2016;127(20):2391–405. doi: 10.1182/blood-2016-03-643544.

  10. Bejar R. CHIP, ICUS, CCUS and other four-letter words. 2017;31(9):1869–71. doi: 10.1038/leu.2017.181.

  11. Genovese G, Kahler AK, Handsaker RE, et al. Clonal hematopoiesis and blood-cancer risk inferred from blood DNA sequence. N Engl J Med. 2014;371(26):2477–87. doi: 10.1056/nejmoa1409405.

  12. Young AL, Tong RS, Birmann BM, et al. Clonal hematopoiesis and risk of acute myeloid leukemia. 2019;104(12):2410–7. doi: 10.3324/haematol.2018.215269.

  13. Figueroa ME, Skrabanek L, Li Y, et al. MDS and secondary AML display unique patterns and abundance of aberrant DNA methylation. 2009;114(16):3448–58. doi: 10.1182/blood-2009-01-200519.

  14. Reilly B, Tanaka TN, Diep D, et al. DNA methylation identifies genetically and prognostically distinct subtypes of myelodysplastic syndromes. Blood Adv. 2019;3(19):2845–58. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000192.

  15. Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL, et al. Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome: a study of the cancer and leukemia group B. J Clin Oncol. 2002;20(10):2429–40. doi: 10.1200/jco.2002.04.117.

  16. Kantarjian H, Issa J-PJ, Rosenfeld CS, et al. Decitabine improves patient outcomes in myelodysplastic syndromes: results of a phase III randomized study. 2006;106(8):1794–803. doi: 10.1002/cncr.21792.

  17. Stahl M, Zeidan AM. Lenalidomide use in myelodysplastic syndromes: Insights into the biologic mechanisms and clinical applications. 2017;123(10):1703–13. doi: 10.1002/cncr.30585.

  18. Duong VH, Lin K, Reljic T, et al. Poor outcome of patients with myelodysplastic syndrome after azacitidine treatment failure. Clin Lymphoma Myel Leuk. 2013;13(6):711–5. doi: 10.1016/j.clml.2013.07.007.

  19. Prebet T, Cluzeau T, Park S, et al. Outcome of patients treated for myelodysplastic syndromes with 5q deletion after failure of lenalidomide therapy. 2017;8(23):81926–35. doi: 10.18632/oncotarget.15200.

  20. Tefferi A, Guglielmelli P, Lasho TL, et al. MIPSS70+ Version 2.0: Mutation and Karyotype-Enhanced International Prognostic Scoring System for Primary Myelofibrosis. J Clin Oncol. 2018;36(17):1769–70. doi: 10.1200/jco.2018.78.9867.

  21. Haase D, Stevenson KE, Neuberg D, et al. TP53 mutation status divides myelodysplastic syndromes with complex karyotypes into distinct prognostic subgroups. 2019;33(7):1747–58. doi: 10.1038/s41375-018-0351-2.

  22. Montalban-Bravo G, Takahashi K, Patel K, et al. Impact of the number of mutations in survival and response outcomes to hypomethylating agents in patients with myelodysplastic syndromes or myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms. 2018;9(11):9714–27. doi: 10.18632/oncotarget.23882.

  23. van Gelder M, de Wreede LC, Schetelig J, et al. Monosomal karyotype predicts poor survival after allogeneic stem cell transplantation in chromosome 7 abnormal myelodysplastic syndrome and secondary acute myeloid leukemia. 2013;27(4):879–88. doi: 10.1038/leu.2012.297.

  24. de Witte T, Bowen D, Robin M, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for MDS and CMML: recommendations from an international expert panel. 2017;129(13):1753–62. doi: 10.1182/blood-2016-06-724500.

  25. Itzykson R, Kosmider O, Cluzeau T, et al. Impact of TET2 mutations on response rate to azacitidine in myelodysplastic syndromes and low blast count acute myeloid leukemias. 2011;25(7):1147–52. doi: 10.1038/leu.2011.71.

  26. Welch JS, Petti AA, Miller CA, et al. TP53 and Decitabine in Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndromes. N Engl J Med. 2016;375(21):2023–36. doi: 10.1056/nejmoa1605949.