Эксцизионные кольца V(D)J-рекомбинации B- и T-клеток как прогностический маркер при В-клеточном хроническом лимфолейкозе

И.В. Образцов1,2, М.А. Гордукова3, Н.А. Северина4, Б.В. Бидерман4, С.Ю. Смирнова4, А.Б. Судариков4, Е.А. Никитин5, А.Г. Румянцев1

1 ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117198

2 ФГБУ «Государственный научный центр колопроктологии им. А.Н. Рыжих» Минздрава России, ул. Саляма Адиля, д. 2, Москва, Российская Федерация, 123423

3 ГБУЗ «ДГКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского ДЗМ», Шмитовский пр-д, д. 29, Москва, Российская Федерация, 123317

4 ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

5 ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

Для переписки: Игорь Владимирович Образцов, младший научный сотрудник, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997; e-mail: igor_obraztsov@yahoo.com

Для цитирования: Образцов И.В., Гордукова М.А., Северина Н.А. и др. Эксцизионные кольца V(D)J-рекомбинации B- и T-клеток как прогностический маркер при В-клеточном хроническом лимфолейкозе. Клиническая онкогематология. 2017;10(2):131–40.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-131-140


РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Эксцизионные кольца Т-клеточного рецептора (TREC*) и κ-делеционного элемента (KREC**) представляют собой внехромосомные структуры ДНК, формирую щиеся в процессе V(D)J-рекомбинации и характеризующие разнообразие антигенного репертуара Ти В-клеток. Цель — определить прогностическое значение эксцизионных колец при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ).

Методы. В работе исследовали содержание эксцизионных колец методом ПЦР в реальном времени у 109 больных ХЛЛ высокого риска и у 16 условно здоровых лиц соответствующего возраста.

Результаты. Содержание KREC у больных ХЛЛ значимо (p < 0,001) снижено по сравнению с контрольной группой. Уровень TREC понижен в группах с немутантными генами вариабельного региона иммуноглобулинов (p < 0,05), с делецией 11q (p < 0,1). Кроме того, показано повышенное (p < 0,05) содержание KREC у носителей мутации NOTCH1 по сравнению с пациентами без таковой. Исследование результатов терапии демонстрирует связь между высоким уровнем TREC и достижением полной ремиссии. Прогностическая ценность показателя подтверждена при ROC-анализе: AUCTREC = 0,713 (p = 0,001).

Заключение. Взаимосвязь между содержанием эксцизионных колец и прогностическими клинико-лабораторными факторами ХЛЛ, а также достижением полной ремиссии дает возможность использования теста для прогнозирования эффекта терапии.

* TREC — T-cell Receptor Excision Circle.

** KREC — Kappa-deleting Recombination Excision Circle

Ключевые слова: ХЛЛ, TREC, KREC, наивные Т-лимфоциты, наивные B-лимфоциты, биомаркеры, предикторы исхода.

Получено: 10 ноября 2016 г.

Принято в печать: 13 января 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Rai KR, Jain P. Chronic lymphocytic leukemia (CLL)-Then and now. Am J Hematol. 2016;91(3):330–40. doi: 10.1002/ajh.24282.
  2. Nicholas NS, Apollonio B, Ramsay AG. Tumor microenvironment (TME)-driven immune suppression in B cell malignancy. Biochim Biophys Acta. 2016;1863(3):471–82. doi: 10.1016/j.bbamcr.2015.11.003.
  3. Ohshima K. Molecular Pathology of Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma. Oncology. 2015;89(Suppl 1):7–15. doi: 10.1159/000431058.
  4. Best OG, Crassini K, Freeman JA, Mulligan SP; CLL Australian Research Consortium. The clinical significance of hypogammaglobulinaemia and serum immunoglobulin G subclass deficiency in patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL). Scand J Infect Dis. 2013;45(9):729. doi: 10.3109/00365548.2013.809477.
  5. Riches JC, Gribben JG. Understanding the immunodeficiency in chronic lymphocytic leukemia: potential clinical implications. Hematol Oncol Clin North Am. 2013;27(2):207–35. doi: 10.1016/j.hoc.2013.01.003.
  6. Davis JE, Ritchie DS. The passive-aggressive relationship between CLL-B cells and T cell immunity. Leuk Res. 2014;38(10):1160–1. doi: 10.1016/j.leukres.2014.08.005.
  7. Toubert A, Glauzy S, Douay C, et al. Thymus and immune reconstitution after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in humans: never say never again. Tissue Antigens. 2012;79(2):83–9. doi: 10.1111/j.1399-0039.2011.01820.x.
  8. Pai S-Y. The Immune Response. In: Nathan and Oski’s Hematology of Infancy and Childhood. Philadelphia: Elsevier; 2009. рр. 1221–53.
  9. Mensen A, Ochs C, Stroux A, et al. Utilization of TREC and KREC quantification for the monitoring of early T- and B-cell neogenesis in adult patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. J Transl Med. 2013;11(1):188. doi: 10.1186/1479-5876-11-188.
  10. Ravkov E, Slev P, Heikal N. Thymic output: Assessment of CD4+ Recent Thymic Emigrants and T-Cell Receptor Excision Circles in Infants. Cytometry B Clin Cytom. 2015. doi: 10.1002/cyto.b.21341. [Epub ahead of print]
  11. de Felipe B, Olbrich P, Lucenas JM, et al. Prospective neonatal screening for severe T- and B-lymphocyte deficiencies in Seville. Pediatr Allergy Immunol. 2016;27(1):70–7. doi: 10.1111/pai.12501.
  12. Politikos I, Kim HT, Nikiforow S, et al. IL-7 and SCF Levels Inversely Correlate with T Cell Reconstitution and Clinical Outcomes after Cord Blood Transplantation in Adults. PLoS One. 2015;10(7):e0132564. doi: 10.1371/journal.pone.0132564.
  13. Drylewicz J, Vrisekoop N, Mugwagwa T, et al. Reconciling Longitudinal Naive T-Cell and TREC Dynamics during HIV-1 Infection. PLoS One. 2016;11(3):e0152513. doi: 10.1371/journal.pone.0152513.
  14. Гордукова М.А., Оскорбин И.П., Мишукова О.В. и др. Разработка набора реагентов для количественного определения молекул ДНК TREC и KREC в цельной крови и сухих пятнах крови методом мультиплексной ПЦР в режиме реального времени. Медицинская иммунология. 2015;17(5):467–78. doi: 10.15789/1563-0625-2015-5-467-478. [Gordukova MA, Oskorbin IP, Mishukova OV, et al. Development of real-time multiplex PCR for the quantitative determination of TREC’s and KREC’s in whole blood and in dried blood spots. Medical Immunology (Russia). 2015;17(5):467–78. doi: 10.15789/1563-0625-2015-5-467-478. (In Russ)].
  15. Motta M, Chiarini M, Ghidini C, et al. Quantification of newly produced B and T lymphocytes in untreated chronic lymphocytic leukemia patients. J Transl Med. 2010;8(1):111. doi: 10.1186/1479-5876-8-111.
  16. Holler C, Zaborsky N, Pinon-Hofbauer J, et al. Diversity of T-Cell Repertoire Predicts Disease Progression in Chronic Lymphocytic Leukaemia. Clin Lymph Myel Leuk. 2011;11(Suppl 2):S212. doi: 10.1016/j.clml.2011.09.111.
  17. Никитин Е.А. Особенности пациентов с хроническим лимфолейкозом в России — данные Российского регистра больных онкогематологическими заболеваниями. Материалы XII Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы». М., 2015. С. 20. [Nikitin EA. Characteristics of patients with chronic lymphocytic leukemia in Russia: data from the Russian register for patients with oncohematological diseases. Proceedings of 12th Russian Conference with International Participation ‘Malignant lymphomas’. Moscow; 2015. pр. 20. (In Russ)]
  18. Zubakov D, Liu F, van Zelm MC, et al. Estimating human age from T-cell DNA rearrangements. Curr Biol. 2010;20(22):R970–1. doi: 10.1016/j.cub.2010.10.022.