Экспрессия гена BCR-ABL1 у пациентов с хроническими миелопролиферативными заболеваниями с признаками прогрессирования

Л.А. Кесаева1, Е.Н. Мисюрина2, Д.С. Марьин2, Е.И. Желнова2, А.Ю. Буланов2, А.Е. Мисюрина3, А.А. Крутов4, И.Н. Солдатова4, С.С. Зборовский4, В.А. Мисюрин1,4, В.В. Тихонова1, Ю.П. Финашутина1, О.Н. Солопова1, Н.А. Лыжко1, А.Е. Беспалова1, Н.Н. Касаткина1, А.В. Пономарев1, М.А. Лысенко2, А.В. Мисюрин1,4

1 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

2 ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52 ДЗМ», ул. Пехотная, д. 3, Москва, Российская Федерация, 123182

3 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

4 ООО «ГеноТехнология», ул. Профсоюзная, д. 104, Москва, Российская Федерация, 117485

Для переписки: Андрей Витальевич Мисюрин, канд. биол. наук, Каширское ш., д. 24, Moсква, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)612-80-38; e-mail: and@genetechnology.ru

Для цитирования: Кесаева Л.А., Мисюрина Е.Н., Марьин Д.С. и др. Экспрессия гена BCR-ABL1 у пациентов с хроническими миелопролиферативными заболеваниями с признаками прогрессирования. Клиническая онкогематология. 2018;11(4):354–9.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-4-354-359


РЕФЕРАТ

Актуальность. Известно, что мутация V617F гена JAK2 обнаруживается при Ph-негативных хронических миелопролиферативных заболеваниях (хМПЗ) — эритремии, тромбоцитемии, миелофиброзе. Эти заболевания прогрессируют, нередко переходя в более агрессивные формы вплоть до острого лейкоза. Механизм прогрессирования неизвестен, в связи с чем высокоактуальной остается задача его изучения. Есть предположение, что ген JAK2, несущий мутацию V617F, приводит к постоянной активации рекомбиназы V(D)J в миелоидных опухолевых клетках больных хМПЗ. В результате аберрантной активности V(D)J-рекомбиназы в опухолевых клетках больных хМПЗ может происходить хромосомная перестройка t(9;22)(q34;q11).

Цель. Изучить экспрессию гена BCR-ABL1, который является продуктом транслокации t(9;22)(q34;q11), у больных хМПЗ на этапе прогрессирования с целью проверить выдвинутую гипотезу.

Материалы и методы. Экспрессию гена BCR-ABL1 определяли в гранулоцитах периферической крови больных хМПЗ методом ПЦР в реальном времени. Мутацию JAK2 V617F устанавливали с помощью количественной аллель-специфичной ПЦР. Для определения мутаций экзона 12 гена JAK2 проводили прямое секвенирование ПЦР-продуктов по Сэнгеру.

Результаты. Обнаружено, что у 29 % больных с прогрессированием хМПЗ наблюдается экспрессия гена BCR-ABL1. Наличие экспрессии гена BCR-ABL1 у этих больных коррелировало с гепатоспленомегалией и повышенным лейкоцитозом.

Заключение. У значительной доли больных хМПЗ прогрессирование заболевания может быть связано с активацией экспрессии гена BCR-ABL1.

Ключевые слова: JAK2 V617F, BCR-ABL1, V(D)J-рекомбиназа, t(9;22)(q34;q11), истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, миелофиброз, хронический миелолейкоз.

Получено: 2 апреля 2018 г.

Принято в печать: 5 августа 2018 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Dameshek W. Some speculations on the myeloproliferative syndromes. Blood. 1951;6(4):372–5.

  2. Nowell P, Hungerford D. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science. 1960;132:1497, abstract.

  3. Rowley JD. Letter: A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature. 1973;243(5405):290–3. doi: 10.1038/243290a0.

  4. Davis R, Konopka J, Witte O. Activation of the c-abl оncogene by viral transduction or chromosomal translocation generates altered c-abl proteins with similar in vitro kinase properties. Mol Cell Biol. 1985;5(1):204–13. doi: 10.1128/mcb.5.1.204.

  5. Muller AJ, Young JC, Pendergast AM, et al. BCR first exon sequences specifically activate the BCR/ABL thyrosine kinase oncogene of Philadelphia chromosome-positive human leukemias. Mol Cell Biol. 1991;11(4):1785–92. doi: 10.1128/mcb.11.4.1785.

  6. James C, Ugo V, Le Couedic JP, et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signaling causes polycythaemia vera. Nature. 2005;434(7037):1144–8. doi: 10.1038/nature03546.

  7. Scott LM, Tong W, Levine RL, et al. JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera and idiopathic erythrocytosis. N Engl J Med. 2007;356(5):459–68. doi: 10.1056/NEJMoa065202.

  8. Pikman Y, Lee BH, Mercher T, et al. MPLW515L is a novel somatic activating mutation in myelofibrosis with myeloid metaplasia. PLoS Med. 2006;3(7):e270. doi: 10.1371/journal.pmed.0030270.

  9. Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, et al. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med. 2013;369(25):2379–90. doi: 10.1056/NEJMoa1311347.

  10. Nangalia J, Massie CE, Baxter EJ, et al. Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2. N Engl J Med. 2013;369(25):2391–405. doi: 10.1056/NEJMoa1312542.

  11. Tutaeva V, Misurin AV, Rozenberg JM, et al. Application of PRV-1 mRNA expression level and JAK2V617F mutation for the differentiating between polycytemia vera and secondary erythrocytosis and assessment of treatment by interferon or hydroxyurea. Hematology. 2007;12(6):473–9. doi: 10.1080/10245330701384005.

  12. Мисюрин А.В. Молекулярный патогенез миелопролиферативных заболеваний. Клиническая онкогематология. 2009;2(3):211–9.

    [Misyurin AV. Molecular pathogenesis of myeloproliferative disorders. Klinicheskaya onkogematologiya. 2009;2(3):211–9. (In Russ)]

  13. Vainchenker W, Delhommeau F, Constantinescu SN, Bernard OA. New mutations and pathogenesis of myeloproliferative neoplasms. Blood. 2011;118(7):1723–35. doi: 10.1182/blood-2011-02-292102.

  14. Mirza I, Frantz C, Clarce G, et al. Transformation of polycythemia vera to chronic myelogenous leukemia. Arch Pathol Lab Med. 2007;131(11):1719–24.

  15. Toogeh G, Ferdowsi S, Naadali F, et al. Concomitant presence of JAK2 V617F mutation and BCR-ABL translocation in a pregnant woman with polycythemia vera. Med Oncol. 2011;28(4):1555–8. doi: 10.1007/s12032-010-9570-8.

  16. Bee PC, Gan GG, Nadarajan VS, et al. A man with concomitant polycythaemia vera and chronic myeloid leukemia: the dynamics of the two disorders. Int J Hematol. 2010;91(1):136–9. doi: 10.1007/s12185-009-0471-6.

  17. Kemp NH, Stafford JL, Tanner R. Chromosome studies during early and terminal chronic myeloid leukemia. Br Med J. 1964;1(5389):1010–4. doi: 10.1136/bmj.1.5389.1010.

  18. Hoppin EC, Lewis JP. Polycythemia Rubra Vera Progressing to Ph-Positive Chronic Myelogenous Leukemia. Ann Intern Med. 1975;83(6):820–3. doi: 10.7326/0003-4819-83-6-820.

  19. Saviola A, Claudia Fiorani C, Ferrara L. Transition of polycythemia vera to chronic myeloid leukaemia. Eur J Haematol. 2005;75(3):264–6. doi: 10.1111/j.1600-0609.2005.00488.x.

  20. Мисюрин А.В., Сурин В.Л., Тагиев А.Ф. Новые точки разрыва транслокации t(9;22) при хроническом миелолейкозе. Биоорганическая химия. 1999;25(3):234–6.

    [Misyurin AV, Surin VL, Tagiev AF. New breakpoints of translocation t(9;22) in chronic myeloid leukemia. Bioorganicheskaya khimiya. 1999;25(3):234–6. (In Russ)]

  21. Score J, Calasanz MJ, Ottman O, et al. Analysis of genomic breakpoints in p190 and p210 BCR-ABL indicate distinct mechanisms of formation. Leukemia. 2010;24(10):1742–50. doi: 10.1038/leu.2010.174.

  22. Bassing CH, Swat W, Alt FW. The mechanism and regulation of chromosomal V(D)J recombination. Cell. 2002;109(2):S45–S55. doi: 10.1016/S0092-8674(02)00675-X.