ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА

Оптимальное мультилокусное HLA-типирование у потенциальных доноров аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , ,

Е.Г. Хамаганова, С.П. Хижинский, Е.П. Кузьминова, А.Р. Абдрахимова, Е.А. Леонов, Т.В. Гапонова, Е.Н. Паровичникова

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Екатерина Георгиевна Хамаганова, д-р биол. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)613-24-76; e-mail: ekhamag@mail.ru

Для цитирования: Хамаганова Е.Г., Хижинский С.П., Кузьминова Е.П. и др. Оптимальное мультилокусное HLA-типирование у потенциальных доноров аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2023;16(4):399–406.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-4-399-406

РЕФЕРАТ

Актуальность. HLA-типирование и выбор совместимого донора имеют решающее значение при трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток (аллоТГСК), как и выявление донор-специфических анти-HLA-антител. По рекомендациям Центра международных исследований в области трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови и костного мозга (CIBMTR) оптимальное HLA-типирование проводится по 11 HLA-генам (-A, ‐B, ‐C, ‐DRB1, ‐DRB3/4/5, ‐DQA1, ‐DQB1, ‐DPA1, ‐DPB1) с адекватным покрытием генов с целью получить результаты на уровне двухпольных значений.

Цель. Оценить результаты мультилокусного HLA-типирования у доноров костного мозга/гемопоэтических стволовых клеток из базы данных ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава РФ на их соответствие рекомендациям CIBMTR при аллоТГСК с анализом частоты и распределения HLA-аллелей и мультилокусных HLA-гаплотипов.

Материалы и методы. В исследование включено 3485 доноров с HLA-типированием методом секвенирования следующего поколения.

Результаты. У всех доноров аллели HLA-генов I класса установлены на уровне 4-го поля (нуклеотидной последовательности). При редукции результатов до уровня 2-го поля (аминокислотной последовательности) выявлен 61 аллель HLA-A, 92 — HLA-B, 49 — HLA-C. Аллели генов II класса установлены на уровне или двухпольных значений, или высокого разрешения. Среди генов локуса HLA-DRB обнаружено 57 аллелей гена DRB1, 11 — гена DRB3, 6 — гена DRB4, 5 — гена DRB5. Выявлено 23 аллеля HLA-DQA1, 30 — HLA-DQB1, 14 — HLA-DPA1, 33 — HLA-DPB1. Установлено 3289 различных HLA-гаплотипов генов A-B-C-DRB1-DQA1-DQB1-DPA1-DPB1.

Заключение. В ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава РФ создана база данных потенциальных доноров костного мозга/гемопоэтических стволовых клеток, типированных по 11 классическим полиморфным генам HLA-A, ‐B, ‐C, ‐DRB1, ‐DRB3/4/5, ‐DQA1, ‐DQB1, ‐DPA1, -DPB1, что согласуется с рекомендациями CIBMTR. Частота и распределение HLA-аллелей и мультилокусных HLA-гаплотипов у доноров соответствуют таковым у популяций европейского происхождения. HLA-типирование и выбор донора с учетом 11 HLA-генов будут способствовать улучшению результатов неродственных и гаплоидентичных ТГСК.

Ключевые слова: аллоТГСК, HLA-типирование, HLA-аллели, HLA-гаплотипы, доноры костного мозга/гемопоэтических стволовых клеток.

Получено: 14 июня 2023 г.

Принято в печать: 18 сентября 2023 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Протоколы трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика, 2020. 320 с.
    [Savchenko VG, ed. Protokoly transplantatsii allogennykh gemopoeticheskikh stvolovykh kletok. (Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation protocols.) Moscow: Praktika Publ.; 2020. 320 p. (In Russ)]
  2. Standards for Histocompatibility and Immunogenetics Testing. Version 8.0. [Internet] Available from: https://efi-web.org/committees/standards-committee (accessed06.2023).
  3. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации № 519-н от 29.07.2022 г. «Об утверждении Порядка проведения медицинского обследования донора, давшего письменное информированное добровольное согласие на изъятие своих органов и (или) тканей для трансплантации». М., 2022.
    [Decree No. 519-n of the Ministry of Health of the Russian Federation dated July 29, 2022, On the approval of the Procedure of conducting a medical examination of a donor who has given written informed voluntary consent to the removal of his organs and/or tissues for transplantation. Moscow; 2022. (In Russ)]
  4. Организация работы «типирующей лаборатории» в Федеральном регистре доноров костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток, донорского костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток, реципиентов костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток: методические рекомендации ФМБА России. М., 2022. 6 с.
    [“Typing laboratory” management in the Federal Registry of Bone Marrow and Hematopoietic Stem Cell Donors, Donor Bone Marrow and Hematopoietic Stem Cells, Bone Marrow and Hematopoietic Stem Cell Recipients: methodological guidelines of the FMBA of Russia. Moscow; 2022. 6 p. (In Russ)]
  5. Yu N, Askar M, Wadsworth K, et al. Current donor selection strategies for allogeneic hematopoietic cell transplantation. Hum Immunol. 2022;83(10):665–73. doi: 10.1016/j.humimm.2022.04.008.
  6. Timofeeva OA, Philogene MC, Zhang QJ. Current donor selection strategies for allogeneic hematopoietic cell transplantation. Hum Immunol. 2022;83(10):674–86. doi: 10.1016/j.humimm.2022.08.007.
  7. Хамаганова Е.Г., Дроков М.Ю., Хижинский С.П. и др. Антитела к антигенам лейкоцитов (HLA) у больных с запланированной трансплантацией аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Трансфузиология. 2022;23(2):156–69.
    [Khamaganova EG, Drokov MYu, Khizhinskii SP, et al. Antibodies to human leukocyte antigens (HLA) in patients with planned transplantation of allogeneic hematopoietic stem cells. 2022;23(2):156–69. (In Russ)]
  8. Fleischhauer K, Shaw BE, Gooley T, et al. International Histocompatibility Working Group in Hematopoietic Cell Transplantation. Effect of T-cell-epitope matching at HLA-DPB1 in recipients of unrelated-donor haemopoietic-cell transplantation: a retrospective study. Lancet Oncol. 2012;13(4):366–74. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70004-9.
  9. Pidala J, Lee SJ, Ahn KW, et al. Nonpermissive HLA-DPB1 mismatch increases mortality after myeloablative unrelated allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood. 2014;124(16):2596–606. doi: 10.1182/blood-2014-05-576041.
  10. Fleischhauer K, Shaw BE. HLA-DP in unrelated hematopoietic cell transplantation revisited: challenges and opportunities. Blood. 2017;130(9):1089–96. doi: 10.1182/blood-2017-03-742346.
  11. Fuchs EJ, McCurdy SR, Solomon SR, et al. HLA informs risk predictions after haploidentical stem cell transplantation with posttransplantation cyclophosphamide. Blood. 2022;139(10):1452–68. doi: 10.1182/blood.2021013443.
  12. Nunes E, Heslop H, Fernandez-Vina M, et al. Definitions of histocompatibility typing terms: Harmonization of Histocompatibility Typing Terms Working Group. Hum Immunol. 2011;72(12):1014–16. doi: 10.1016/j.humimm.2011.06.002.
  13. Nomenclature for Factors of the HLA System. [Internet] Available from: http://hla.alleles.org/nomenclature/naming.html (accessed 08.06.2023).
  14. QIAamp DNA Mini and Blood Mini Handbook. 5th edition. [Internet] Available from: https://www.qiagen.com/cn/resources/download.aspx?id=62a200d6-faf4-469b-b50f-2b59cf738962&lang=en (accessed 08.06.2023).
  15. Excoffier L, Lischer H. Arlequin suite ver 3.5: a new series of programs to perform population genetics analyses under Linux and Windows. Mol Ecol Resour. 2010;10(3):564–7. doi: 10.1111/j.1755-0998.2010.02847.x.
  16. Null and Alternatively Expressed Alleles. [Internet] Available from: https://hla.alleles.org/alleles/nulls.html (accessed 08.06.2023).
  17. Hurley CK, Kempenich J, Wadsworth K, et al. Common, intermediate and well-documented HLA alleles in world populations: CIWD version 3.0.0. HLA. 2020;95(6):1–16. doi: 10.1111/tan.13811.
  18. IMGT/HLA. Release Documentation. [Internet] Available from: https://www.ebi.ac.uk/ipd/imgt/hla/release/ (accessed 08.06.2023).
  19. Dawkins RL, Lloyd SS. MHC Genomics and Disease: Looking Back to Go Forward. Cells. 2019;8(9):1–10. doi: 10.3390/cells8090944.
  20. Kauppi L, Stumpf MP, Jeffreys AJ. Localized breakdown in linkage disequilibrium does not always predict sperm crossover hot spots in the human MHC class II region. Genomics. 2005;86(1):13–24. doi: 10.1016/j.ygeno.2005.03.011.
  21. Fernandez-Vina MA, Klein JP, Haagenson M, et al. Multiple mismatches at the low expression HLA loci DP, DQ, and DRB3/4/5 associate with adverse outcomes in hematopoietic stem cell transplantation. Blood. 2013;121(22):4603–10. doi: 10.1182/blood-2013-02-481945.
  22. Yamamoto H, Uchida N, Naofumi MN, et al. Anti-HLA Antibodies Other than Against HLA-A, -B, -DRB1 Adversely Affect Engraftment and Nonrelapse Mortality in HLA-Mismatched Single Cord Blood Transplantation: Possible Implications of Unrecognized Donor-specific Antibodies. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(10):1634–40. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.06.024.
  23. Tsamadou C, Engelhardt D, Platzbecker U, et al. HLA-DRB3/4/5 Matching Improves Outcome of Unrelated Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Front Immunol. 2021;12:771449. doi: 10.3389/fimmu.2021.771449.
  24. Ducreux S, Dubois V, Amokrane K, et al. HLA-DRB3/4/5 mismatches are associated with increased risk of acute GVHD in 10/10 matched unrelated donor hematopoietic cell Am J Hematol. 2018;93(8):994–1001. doi: 10.1002/ajh.25133.
  25. Хамаганова Е.Г., Леонов Е.А., Абдрахимова А.Р. и др. HLA-генетическое разнообразие русской популяции, выявленное методом секвенирования следующего поколения. Медицинская иммунология. 2021;23(3):509–22. doi: 10.15789/1563-0625-HDI-2182.
    [Khamaganova EG, Leonov EA, Abdrakhimova AR, et al. HLA diversity in the Russian population assessed by next generation sequencing. Medical Immunology. 2021;23(3):509–22. doi: 10.15789/1563-0625-HDI-2182. (In Russ)]
  26. Smirnova D, Loginova M, Druzhinina S, et al. Distributions of HLA-A, -B, -C, -DRB1 and -DQB1 alleles typed by next generation sequencing in Russian volunteer donors. HLA. 2023;101(6):623‐ doi: 10.1111/tan.15007.
  27. Creary LE, Gangavarapu S, Mallempati KC, et al. Next-generation sequencing reveals new information about HLA allele and haplotype diversity in a large European American population. Hum Immunol. 2019;80(10):807–22. doi: 10.1016/j.humimm.2019.07.27.
  28. Begovich AB, Moonsamy PV, Mack SJ, et al. Genetic variability and linkage disequilibrium within the HLA-DP region: analysis of 15 different populations. Tissue Antigens. 2001;57(5):424–39. doi: 10.1034/j.1399-0039.2001.057005424.x.
  29. Hollenbach JA, Madbouly A, Gragert L, et al. A combined DPA1~DPB1 amino acid epitope is the primary unit of selection on the HLA-DP heterodimer. Immunogenetics. 2012;64(8):559–69. doi: 10.1007/s00251-012-0615-3.
  30. Grundschober C, Sanchez-Mazas A, Excoffier L, et al. HLA-DPB1 DNA polymorphism in the Swiss population: linkage disequilibrium with other HLA loci and population genetic affinities. Eur J Immunogenet. 1994;21(3):143–57. doi: 10.1111/j.1744-313x.1994.tb00186.x.
  31. Scibola СF, Akers NK, Conde L, et al. Multi-locus HLA class I and II allele and haplotype associations with follicular lymphoma. Tissue Antigens. 2012;79(4):279–86. doi: 10.1111/j.1399-0039.2012.01845.
  32. Linjama T, Rather C, Ritari J, et al. Extended HLA Haplotypes and Their Impact on DPB1 Matching of Unrelated Hematologic Stem Cell Transplant Donors. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25(10):1956–64. doi: 10.1016/j.bbmt.2019.07.008.
  33. Allele Frequency Net Database. [Internet] Available from: http://www.allelefrequencies.net/. (accessed 08.06.2023).
  34. Gragert L, Eapen M, Williams E, et al. HLA match likelihoods for hematopoietic stem-cell grafts in the U.S. registry. N Engl J Med. 2014;371(4):339–48. doi: 10.1056/NEJMsa1311707.
  35. Dehn J, Setterholm M, Buck K, et al. HapLogic: A Predictive Human Leukocyte Antigen-Matching Algorithm to Enhance Rapid Identification of the Optimal Unrelated Hematopoietic Stem Cell Sources for Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(11):2038–46. doi: 10.1016/j.bbmt.2016.07.022.

Эффективность трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток у больных множественной миеломой старше 60 лет

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА ,

И.И. Кострома1, В.А. Юдина1,2, Р.Р. Сабитова1, Е.С. Степченкова3,4, Ж.В. Чубукина1, С.С. Бессмельцев1, С.В. Сидоркевич1, С.В. Грицаев1

1 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

2 ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

3 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Университетская наб., д. 7/9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034

4 ФГБУН «Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН», Санкт-Петербургский филиал, Университетская наб., д. 7/9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034

Для переписки: Иван Иванович Кострома, канд. мед. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(812)717-54-68; e-mail: obex@rambler.ru

Для цитирования: Кострома И.И., Юдина В.А., Сабитова Р.Р. и др. Эффективность трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток у больных множественной миеломой старше 60 лет. Клиническая онкогематология. 2023;16(3):287–93.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-3-287-293

РЕФЕРАТ

Цель. Сравнить токсичность и эффективность высокодозной химиотерапии мелфаланом с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) у больных множественной миеломой (ММ) моложе и старше 60 лет.

Материалы и методы. Ретроспективному анализу подвергнуты данные 107 больных ММ, из которых 78 были в возрасте до 60 лет (медиана 54 года), а 29 — в возрасте 61 год и старше (медиана 63 года). Всем больным аутоТГСК проводилась в период с 2017 по 2022 г. Однократная и тандемная аутоТГСК выполнены у 92 и 15 больных соответственно. Из анализа выживаемости исключены пациенты с тандемной аутоТГСК (n = 15), выбывшие из-под наблюдения (n = 8), а также умершие в ранний посттрансплантационный период (n = 4). Для расчета выживаемости учитывалась дата проведения аутоТГСК.

Результаты. При сравнительной оценке результатов в двух возрастных группах значимое различие выявлено по числу больных, которым в индукционный период назначался иксазомиб (р = 0,019) и получавших циклофосфамид в дозе 3 г/м2 в составе режима мобилизации аутоГСК (р = 0,014), а также по дозе мелфалана 200 или 140 мг/м2 в составе режима кондиционирования (р = 0,039 и р = 0,009 соответственно). При медиане наблюдения 13 мес. (диапазон 1–57 мес.) медиана выживаемости без прогрессирования в группах ≤ 60 vs > 60 лет составила 32 и 47 мес. соответственно (отношение рисков [ОР] 0,688; 95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 0,270–1,754; p = 0,704). Медиана общей выживаемости у больных до 60 лет оказалась равной 57 мес. и не была достигнута у больных в возрасте 61 год и старше (ОР 0,689; 95% ДИ 0,169–2,803; р = 0,577).

Заключение. Учитывая полученные данные, предлагается всех больных с впервые диагностированной ММ в возрасте до 70 лет рассматривать как потенциальных кандидатов на аутоТГСК.

Ключевые слова: множественная миелома, трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, пожилые пациенты.

Получено: 7 марта 2023 г.

Принято в печать: 8 июня 2023 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Бессмельцев С.С. Множественная миелома: диагностика и терапия (часть 1). Вестник гематологии. 2022;18(2):4–26.
    [Bessmeltsev SS. Multiple myeloma: diagnosis and therapy (part 1). Vestnik gematologii. 2022;18(2):4–26. (In Russ)]
  2. Множественная миелома. Клинические рекомендации 2020 (электронный документ). Доступно по: www.oncology-association.ru/mnozhestvennaja_myeloma.pdf. Ссылка активна на 27.02.2023.
    [Multiple myeloma. Clinical guidelines 2020 (Internet). Available from: oncology-association.ru/mnozhestvennaja_myeloma.pdf. Accessed 27.02.2023. (In Russ)]
  3. Dimopoulos M, Moreau P, Terpos E, et al. Multiple myeloma: EHA-ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2021;32(3):309–22. doi: 10.1016/j.annonc.2020.11.014.
  4. Rajkumar SV. Multiple myeloma: 2022 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2022;97(8):1086–107. doi: 10.1002/ajh.26590.
  5. Кострома И.И., Сидорова Ж.Ю., Семенова Н.Ю. и др. Возможные предикторы и качество ответа после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2021;14(3):333–9. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-3-333-339.
    [Kostroma II, Sidorova ZhYu, Semenova NYu, et al. Potential Predictors and Response Quality after Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Multiple Myeloma. Clinical oncohematology. 2021;14(3):333–9. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-3-333-339. (In Russ)]
  6. Beksac M, Hayden Upfront autologous transplantation still improving outcomes in patients with multiple myeloma. Lancet Haematol. 2023;10(2):80–2. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00360-X.
  7. Richardson P, Jacobus S, et al. Triplet therapy, transplantation, and maintenance until progression in myeloma. N Engl J Med. 2022;387(2):132–47. doi: 10.1056/NEJMoa22049.
  8. Afram G, Chaireti R, Uttervall K, et al. Conditioning with melphalan 200 mg/m2 and subsequent ASCT improves progression-free and overall survival in elderly myeloma patients compared to standard of care. Eur J Haematol. 2022;109(6):749–54. doi: 10.1111/ejh.13861.
  9. Garderet L, Beohou E, Caillot D, et al. Upfront autologous stem cell transplantation for newly diagnosed elderly multiple myeloma patients: a prospective multicenter study. Haematologica. 2016;101(11):1390–7. doi: 10.3324/haematol.2016.150334.
  10. Ghilardi G, Pabst T, Jeker B, et al. Melphalan dose in myeloma patients ≥ 65 years of age undergoing high-dose therapy and autologous stem cell transplantation: a multicentric observational registry study. Bone Marrow Transplant. 2019;54(7):1029–37. doi: 1038/s41409-018-0379-y.
  11. Kumar L, Sahoo R, Kumar S, et al. Autologous stem cell transplant for multiple myeloma: Impact of melphalan dose on the transplant outcome. Leuk Lymphoma. 2023;64(2):378–87. doi: 10.1080/10428194.2022.2148214.
  12. Mian H, Mian O, Rochwerg B, et al. Autologous stem cell transplant in older patients (age ≥ 65) with newly diagnosed multiple myeloma: A systematic review and meta-analysis. J Geriatr Oncol. 2020;11(1):93–9. doi: 10.1016/j.jgo.2019.05.014.
  13. Pawlyn C, Cairns D, Menzies T, et al. Autologous stem cell transplantation is safe and effective for fit older myeloma patients: exploratory results from the Myeloma XI trial. Haematologica 2022;107(1):231–42. doi: 10.3324/haematol.2020.262360.
  14. Кострома И.И., Жернякова А.А., Запреева И.М. и др. Ретроспективный анализ выживаемости больных множественной миеломой после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2021;14(1):73–9. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-73-79.
    [Kostroma II, Zhernyakova AA, Zapreeva IM, et al. Retrospective Survival Analysis of Multiple Myeloma Patients after Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Clinical oncohematology. 2021;14(1):73–9. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-73-79. (In Russ)]
  15. Жернякова А.А., Ионова Т.И., Грицаев С.В. Оценка качества жизни при множественной миеломе и ее интерпретация в клинической практике. Вестник межнационального центра исследования качества жизни. 2021;37–38:69–79.
    [Zhernyakova AA, Ionova TI, Gritsaev SV. Quality of life assessment in patients with multiple myeloma and its interpretation in clinical practice. Vestnik mezhnatsional’nogo tsentra issledovaniya kachestva zhizni. 2021;37–38:69–79. (In Russ)]
  16. Жернякова А.А., Кострома И.И., Рыбакова Л.П. и др. Параметры качества жизни, тяжесть симптомов и концентрация малонового диальдегида в сыворотке крови у пациентов с множественной миеломой в посттрансплантационном периоде. Вестник гематологии. 2020;16(2):36–43.
    [Zhernyakova AA, Kostroma II, Rybakova LP, et al. Quality of life, symptom burden, and serum malonic dialdehyde concentration in multiple myeloma patients after stem cell transplantation. Vestnik gematologii. 2020;16(2):36–43. (In Russ)]
  17. Nunnelee J, Cottini F, Zhao Q, et al. Improvement in post-autologous stem cell transplant survival of multiple myeloma patients: a long-term institutional experience. Cancers (Basel). 2022;14(9):2277. doi: 10.3390/cancers14092277.
  18. Revannasiddaiah S, Nagaraju P, Palassery R, et al. The limited use of autologous hematopoietic stem cell transplant for fit older patients with multiple myeloma in India: a retrospective analysis. J Egypt Natl Canc Inst. 2022;34(1):21. doi: 10.1186/s43046-022-00123-6.
  19. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Multiple Myeloma. Version 3.2023 (Internet). Available from: www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/myeloma.pdf (accessed 27.02.2023).
  20. Кострома И.И., Жернякова А.А., Чубукина Ж.В. и др. Заготовка гемопоэтических стволовых клеток у больных множественной миеломой: влияние предшествующей аутоТГСК терапии леналидомидом и режима мобилизации. Клиническая онкогематология. 2018;11(2):192–7. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-2-192-197.
    [Kostroma II, Zhernyakova AA, Chubukina ZhV, et al. Hematopoietic Stem Cell Collection in Multiple Myeloma Patients: Influence of the Lenalidomide-Based Therapy and Mobilization Regimen Prior to Auto-HSCT. Clinical oncohematology. 2018;11(2):192–7. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-2-192-197. (In Russ)]
  21. Кострома И.И., Жернякова А.А., Чубукина Ж.В. и др. Факторы, связанные с эффективной заготовкой и приживлением аутотрансплантата у пациентов с множественной миеломой. Клиническая онкогематология. 2019;12(1):32–6. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-32-36.
    [Kostroma II, Zhernyakova AA, Chubukina ZhV, et al. Factors Associated with Efficient Harvesting and Engraftment of Auto-Transplants in Multiple Myeloma Patients. Clinical oncohematology. 2019;12(1):32–6. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-32-36. (In Russ)]
  22. Auner H, Iacobelli S, Sbianchi G, et al. Melphalan 140 mg/m2 or 200 mg/m2 for autologous transplantation in myeloma: results from the Collaboration to collect autologous transplant outcomes in lymphoma and myeloma (CALM) study. A report by the EBMT Chronic Malignancies Working Party. Haematologica. 2018;103(3):514–21. doi: 10.3324/haematol.2017.181339.
  23. Straka C, Salwender H, Knop S, et al. Full or intensity-reduced high-dose melphalan and single or double autologous stem cell transplant with or without bortezomib consolidation in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Eur J Haematol. 2021;107(5):529–42. doi: 10.1111/ejh.13690.

Nivo-BeGEV как подготовка к трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при рецидивах и рефрактерном течении классической лимфомы Ходжкина: результаты многоцентрового проспективного клинического исследования

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , , , ,

Я.К. Мангасарова1, Т.Н. Моисеева1, О.В. Марголин1, Л.Г. Горенкова1, Е.С. Нестерова1, Ф.Э. Бабаева1, М.О. Багова1, Е.А. Фастова1, Р.Р. Абдурашидова1, Л.С. Аль-Ради1, Е.И. Дорохина1, Е.М. Володичева2, В.А. Лапин3, О.С. Самойлова4, С.К. Кравченко1, А.У. Магомедова1, Е.Е. Звонков1

1 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

2 ГУЗ ТО «Тульская областная клиническая больница», ул. Яблочкова, д. 1А, корп. 1, Тула, Российская Федерация, 300053

3 ГБУЗ ЯО «Областная клиническая больница», ул. Яковлевская, д. 7, Ярославль, Российская Федерация, 150062

4 ГБУЗ НО «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко», ул. Родионова, д. 190, Нижний Новгород, Российская Федерация, 603126

Для переписки: Яна Константиновна Мангасарова, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(926)395-82-52; e-mail: v.k.jana@mail.ru

Для цитирования: Мангасарова Я.К., Моисеева Т.Н., Марголин О.В. и др. Nivo-BeGEV как подготовка к трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при рецидивах и рефрактерном течении классической лимфомы Ходжкина: результаты многоцентрового проспективного клинического исследования. Клиническая онкогематология. 2023;16(3):280–6.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-3-280-286

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить эффективность и безопасность иммунохимиотерапии Nivo-BeGEV (ниволумаб в комбинации с бендамустином, гемцитабином и винорелбином) при рецидивах и рефрактерном течении (р/р) классической лимфомы Ходжкина (кЛХ) у пациентов с планируемой трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК).

Материалы и методы. В период с 2018 по 2022 г. в исследование был включен 51 пациент с р/р кЛХ, получавший иммунохимиотерапию по схеме Nivo-BeGEV. Медиана возраста составила 38 лет (диапазон 19–57 лет). Мужчин было 30, женщин — 21. Для оценки ответа в соответствии с критериями LYRIC выполняли ПЭТ-КТ. Безопасность и переносимость анализировали путем регистрации нежелательных явлений в соответствии с критериями NCI CTCAE, версия 5.

Результаты. Медиана наблюдения составила 12 мес. (диапазон 3–54 мес.). Полные ремиссии констатированы в 100 % наблюдений. Ранний рецидив зарегистрирован у 1 (2 %) пациента. 2-летние общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования составили 100 и 93 % соответственно. Тяжелые нежелательные явления III–IV степени в период проведения протокола Nivo-BeGEV развились у 6 (13 %) из 51 пациента.

Заключение. Результаты многоцентрового проспективного клинического исследования метода иммунохимиотерапии Nivo-BeGEV в качестве подготовки к аутоТГСК у пациентов с р/р кЛХ продемонстрировали его высокую эффективность вне зависимости от состава и длительности предшествующего противоопухолевого лекарственного лечения при приемлемом профиле токсичности.

Ключевые слова: классическая лимфома Ходжкина, иммунохимиотерапия Nivo-BeGEV, трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, ингибиторы иммунных контрольных точек, рецидив, рефрактерное течение.

Получено: 13 марта 2023 г.

Принято в печать: 9 июня 2023 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M, et al. Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin’s disease. N Engl J Med. 2003;348(24):2386–95. doi: 10.1056/NEJMoa022473.
  2. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin’s disease: a randomised trial. Lancet. 2002;359(9323):2065–71. doi: 10.1016/S0140-6736(02)08938-9.
  3. Moskowitz CH, Yahalom J, Zelenetz AD, et al. High-dose chemo-radiotherapy for relapsed or refractory Hodgkin lymphoma and the significance of pre-transplant functional imaging. Br J Haematol. 2010;148(6):890–7. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.08037.x.
  4. Labrador J, Cabrero-Calvo M, Perez-Lopez E, et al. ESHAP as salvage therapy for relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. Ann Hematol. 2014;93(10):1745–53. doi: 10.1007/s00277-014-2114-0.
  5. Josting A, Muller H, Borchmann P, et al. Dose intensity of chemotherapy in patients with relapsed Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2010;28(34):5074–80. doi: 10.1200/JCO.2010.30.5771.
  6. Santoro A, Magagnoli M, Spina M, et al. Ifosfamide, gemcitabine, and vinorelbine: a new induction regimen for refractory and relapsed Hodgkin’s lymphoma. Haematologica. 2007;92(1):35–41. doi: 10.3324/haematol.10661.
  7. Santoro A, Mazza R, Pulsoni A, et al. Five-year results of the BEGEV salvage regimen in relapsed/refractory classical Hodgkin lymphoma. Blood Adv. 2020;4(1):136–40. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000984.
  8. Baetz T, Belch A, Couban S, et al. Gemcitabine, dexamethasone and cisplatin is an active and non-toxic chemotherapy regimen in relapsed or refractory Hodgkin’s disease: a phase II study by the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Ann Oncol. 2003;14(12):1762–7. doi: 10.1093/annonc/mdg496.
  9. Armand P, Shipp MA, Ribrag V, et al. Programmed Death-1 Blockade With Pembrolizumab in Patients With Classical Hodgkin Lymphoma After Brentuximab Vedotin Failure. J Clin Oncol. 2016;34(31):3733–9. doi: 10.1200/JCO.2016.67.3467.
  10. Armand P, Engert A, Younes A, et al. Nivolumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma After Failure of Autologous Hematopoietic Cell Transplantation: Extended Follow-Up of the Multicohort Single-Arm Phase II CheckMate 205 Trial. J Clin Oncol. 2018;36(14):1428–39. doi: 10.1200/JCO.2017.76.0793.
  11. Chen R, Zinzani PL, Lee HJ, et al. Pembrolizumab in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma: 2-year follow-up of KEYNOTE-087. Blood. 2019;134(14):1144–53. doi: 10.1182/blood.2019000324.
  12. Лепик К.В., Волков Н.П., Михайлова Н.Б. и др. Отдаленные результаты терапии ниволумабом у пациентов с рецидивами и рефрактерным течением классической лимфомы Ходжкина после высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в реальной клинической практике. Клиническая онкогематология. 2020;13(3):280–8. doi: 10.21320/2500-2139-2020-13-3-280-288.
    [Lepik KV, Volkov NP, Mikhailova NB, et al. Long-Term Outcomes of Nivolumab Therapy in Patients with Relapsed/Refractory Classic Hodgkin’s Lymphoma after High-Dose Chemotherapy with Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Real Clinical Practice. Clinical oncohematology. 2020;13(3):280–8. doi: 10.21320/2500-2139-2020-13-3-280-288. (In Russ)]
  13. Moskowitz AJ, Schoder H, Yahalom J, et al. PET-adapted sequential salvage therapy with brentuximab vedotin followed by augmented ifosamide, carboplatin, and etoposide for patients with relapsed and refractory Hodgkin’s lymphoma: a non-randomised, open-label, single-centre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2015;16(3):284–92. doi: 10.1016/S1470-2045(15)70013-6.
  14. Moskowitz AJ, Advani RH, Bartlett NL, et al. Brentuximab Vedotin and Nivolumab for Relapsed or Refractory Classic Hodgkin Lymphoma: Long-Term Follow-up Results from the Single-Arm Phase 1/2 Study. Blood. 2019;134(Suppl_1):238. doi: 10.1182/blood-2019-122576.
  15. Gusak A, Fedorova L, Lepik K, et al. Immunosuppressive Microenvironment and Efficacy of PD-1 Inhibitors in Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma: Checkpoint Molecules Landscape and Macrophage Populations. Cancers (Basel). 2021;13(22):5676. doi: 10.3390/cancers13225676.
  16. Roemer MG, Advani RH, Ligon AH, et al. PD-L1 and PD-L2 Genetic Alterations Define Classical Hodgkin Lymphoma and Predict Outcome. J Clin Oncol. 2016;34(23):2690–7. doi: 10.1200/JCO.2016.66.4482.
  17. Ansell SM, Lesokhin AM, Borrello I, et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 2015;372(4):311–9. doi: 10.1056/NEJMoa1411087.
  18. Carreau NA, Pail O, Armand P, et al. Checkpoint Blockade Treatment May Sensitize Hodgkin Lymphoma to Subsequent Therapy. Oncologist. 2020;25(10):878–85. doi: 10.1634/theoncologist.2020-0167.
  19. Rossi C, Gilhodes J, Maerevoet M, et al. Efficacy of chemotherapy or chemo-anti-PD-1 combination after failed anti-PD-1 therapy for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma: A series from Lysa centers. Am J Hematol. 2018;93(8):1042–9. doi: 10.1002/ajh.25154.
  20. Mocikova H, Pytlik R, Markova J, et al. Pre-transplant positron emission tomography in patients with relapsed Hodgkin lymphoma. Leuk Lymphoma. 2011;52(9):1668–74. doi: 10.3109/10428194.2011.573889.
  21. Smeltzer JP, Cashen AF, Zhang Q, et al. Prognostic significance of FDG-PET in relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma treated with standard salvage chemotherapy and autologous stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(11):1646–52. doi: 10.1016/j.bbmt.2011.04.011.
  22. Devillier R, Coso D, Castagna L, et al. Positron emission tomography response at the time of autologous stem cell transplantation predicts outcome of patients with relapsed and/or refractory Hodgkin’s lymphoma responding to prior salvage therapy. Haematologica. 2012;97(7):1073–9. doi: 10.3324/haematol.2011.056051.
  23. Moskowitz CH, Matasar MJ, Zelenetz AD, et al. Normalization of pre-ASCT, FDG-PET imaging with second-line, non-cross-resistant, chemotherapy programs improves event-free survival in patients with Hodgkin lymphoma. Blood. 2012;119(7):1665–70. doi: 10.1182/blood-2011-10-388058.
  24. Gentzler RD, Evens AM, Rademaker AW, et al. F-18 FDG-PET predicts outcomes for patients receiving total lymphoid irradiation and autologous blood stem-cell transplantation for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2014;165(6):793–800. doi: 10.1111/bjh.12824.
  25. Cheson BD, Ansell S, Schwartz L, et al. Refinement of the Lugano Classification lymphoma response criteria in the era of immunomodulatory therapy. Blood. 2016;128(21):2489–96. doi: 10.1182/blood-2016-05-718528.
  26. Moskowitz AJ, Shah G, Schoder H, et al. Phase II Trial of Pembrolizumab Plus Gemcitabine, Vinorelbine, and Liposomal Doxorubicin as Second-Line Therapy for Relapsed or Refractory Classical Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2021;39(28):3109–17. doi: 10.1200/JCO.21.01056.
  27. Mei MG, Lee HJ, Palmer JM, et al. Response-adapted anti-PD-1–based salvage therapy for Hodgkin lymphoma with nivolumab alone or in combination with ICE. Blood. 2022;139(25):3605–16. doi: 10.1182/blood.2022015423.
  28. Bryan LJ, Casulo C, Allen P, et al. Pembrolizumab (PEM) Added to ICE Chemotherapy Results in High Complete Metabolic Response Rates in Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma (cHL): A Multi-Institutional Phase II Trial. Blood. 2021;138(Suppl 1):229. doi: 10.1182/blood-2021-145111.
  29. Мамедова А.А., Мочкин Н.Е., Саржевский В.О. и др. Комбинированная иммунохимиотерапия у больных рефрактерной/рецидивирующей классической лимфомой Ходжкина как лечение 2-й линии перед аутологичной трансплантацией кроветворных стволовых клеток (предварительные результаты). Онкогематология. 2022;17(3):40–7. doi: 10.17650/1818-8346-2022-17-3-40-47.
    [Mamedova AA, Mochkin NE, Sarzhevskiy VO, et al. Combined immunochemotherapy in patients with refractory/relapsed classical Hodgkin’s lymphoma as a 2nd line treatment before autologous hematopoietic stem cell transplantation (preliminary results). Oncohematology. 2022;17(3):40–7. doi: 10.17650/1818-8346-2022-17-3-40-47. (In Russ)]
  30. Moskowitz CH, Nademanee A, Masszi T, et al. Brentuximab vedotin as consolidation therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with Hodgkin’s lymphoma at risk of relapse or progression (AETHERA): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2015;385(9980):1853–62. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60165-9.

Субпопуляционный состав T-хелперов у больных острыми лейкозами после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , ,

Ю.О. Давыдова, Н.М. Капранов, К.А. Никифорова, О.С. Караваева, Д.В. Камельских, М.Ю. Дроков, Л.А. Кузьмина, Т.В. Гапонова, И.В. Гальцева, Е.Н. Паровичникова

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Юлия Олеговна Давыдова, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(499)612-62-21; e-mail: davydova.y@blood.ru

Для цитирования: Давыдова Ю.О., Капранов Н.М., Никифорова К.А. и др. Субпопуляционный состав T-хелперов у больных острыми лейкозами после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2023;16(2):137–45.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-2-137-145

РЕФЕРАТ

Цель. Выявить особенности субпопуляционного состава Т-хелперов у здоровых доноров и сравнить полученные данные с таковыми у пациентов с острыми лейкозами через 6 мес. после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК).

Материалы и методы. В исследование включены 41 донор крови и 49 пациентов после проведения аллоТГСК. Медиана возраста доноров составила 36 лет (диапазон 20–60 лет), мужчин было 29, женщин — 12. Медиана возраста пациентов составила 37 лет (диапазон 19–62 года), мужчин было 18, женщин — 31. Острый миелоидный лейкоз диагностирован у 27 (55 %) пациентов, острый лимфобластный лейкоз/лимфома — у 22 (45 %). Миелоаблативное кондиционирование проведено у 4 (8 %) пациентов, кондиционирование со сниженной интенсивностью — у 45 (92 %). Субпопуляционный состав Т-хелперов изучен в крови у здоровых доноров и пациентов с острыми лейкозами после аллоТГСК. С помощью проточной цитометрии одновременно оценивали экспрессию маркеров CD3, CD4, CD8, CD25, CD45RA, CD197, CD28, CCR4, CCR6, CCR10, CXCR3, CXCR5 на T-клетках.

Результаты. Показано, что число Т-хелперов, находящихся на разных стадиях дифференцировки (регуляторных, наивных T-клеток, клеток памяти, эффекторных клеток), комплексно отличает здоровых доноров от пациентов. Кроме того, функциональный состав каждой из этих популяций отличает доноров от пациентов даже на +6-м месяце после аллоТГСК. Среди T-хелперов центральной памяти число поляризованных клеток было выше у доноров. У пациентов оказалась выше доля T-хелперов 1-го типа среди эффекторных клеток.

Заключение. Полученные результаты указывают на то, что анализ Т-клеток в комплексе параметров может быть применен для оценки иммунитета и описания его нарушений при различных патологических состояниях или после противоопухолевого лекарственного воздействия.

Ключевые слова: проточная цитометрия, Т-клетки, Т-хелперы, доноры крови, субпопуляции лимфоцитов.

Получено: 26 октября 2022 г.

Принято в печать: 10 марта 2023 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Lugli E, Pinti M, Nasi M, et al. Subject classification obtained by cluster analysis and principal component analysis applied to flow cytometric data. Cytom Part A. 2007;71(5):334–44. doi: 10.1002/CYTO.A.20387.
  2. Shevyrev D, Tereshchenko V. Treg Heterogeneity, Function, and Homeostasis. Front Immunol. 2020;10:3100. doi: 10.3389/FIMMU.2019.03100/BIBTEX.
  3. Mahnke YD, Brodie TM, Sallusto F, et al. The who’s who of T-cell differentiation: Human memory T-cell subsets. Eur J Immunol. 2013;43(11):2797–809. doi: 10.1002/eji.201343751.
  4. Hammarlund E, Lewis MW, Hansen SG, et al. Duration of antiviral immunity after smallpox vaccination. Nat Med. 2003;9(9):1131–7. doi: 10.1038/NM917.
  5. Dawes R, Petrova S, Liu Z, et al. Combinations of CD45 Isoforms Are Crucial for Immune Function and Disease. J Immunol. 2006;176(6):3417. doi: 10.4049/JIMMUNOL.176.6.3417.
  6. Gattinoni L, Lugli E, Ji Y, et al. A human memory T-cell subset with stem cell-like properties. Nat Med. 2011;17(10):1290. doi: 10.1038/NM.2446.
  7. Lugli E, Dominguez MH, Gattinoni L, et al. Superior T memory stem cell persistence supports long-lived T cell memory. J Clin Invest. 2013;123(2):594. doi: 10.1172/JCI66327.
  8. Romero P, Zippelius A, Kurth I, et al. Four Functionally Distinct Populations of Human Effector-Memory CD8+ T Lymphocytes. J Immunol. 2007;178(7):4112–9. doi: 10.4049/JIMMUNOL.178.7.4112.
  9. Bonecchi R, Bianchi G, Bordignon PP, et al. Differential Expression of Chemokine Receptors and Chemotactic Responsiveness of Type 1 T Helper Cells (Th1s) and Th2s. J Exp Med. 1998;187(1):129–34. doi: 10.1084/JEM.187.1.129.
  10. Duhen T, Geiger R, Jarrossay D, et al. Production of interleukin 22 but not interleukin 17 by a subset of human skin-homing memory T cells. Nat Immunol. 2009;10(8):857–63. doi: 10.1038/ni.1767.
  11. Rivino L, Messi M, Jarrossay D, et al. Chemokine Receptor Expression Identifies Pre–T Helper (Th)1, Pre–Th2, and Nonpolarized Cells among Human CD4+ Central Memory T Cells. J Exp Med. 2004;200(6):725–35. doi: 10.1084/JEM.20040774.
  12. Acosta-Rodriguez EV, Rivino L, Geginat J, et al. Surface phenotype and antigenic specificity of human interleukin 17–producing T helper memory cells. Nat Immunol. 2007;8(6):639–46. doi: 10.1038/ni1467.
  13. Zhang N, Pan HF, Ye DQ. Th22 in inflammatory and autoimmune disease: prospects for therapeutic intervention. Mol Cell Biochem. 2011;353(1):41–6. doi: 10.1007/S11010-011-0772-Y.
  14. Bunjun R, Omondi FMA, Makatsa MS, et al. Th22 Cells Are a Major Contributor to the Mycobacterial CD4+ T Cell Response and Are Depleted During HIV Infection. J Immunol. 2021;207(5):1239–49. doi: 10.4049/JIMMUNOL.1900984.
  15. Beilhack A, Schulz S, Baker J, et al. In vivo analyses of early events in acute graft-versus-host disease reveal sequential infiltration of T-cell subsets. Blood. 2005;106(3):1113–22. doi: 10.1182/blood-2005-02-0509.
  16. Wysocki CA, Panoskaltsis-Mortari A, Blazar BR, Serody JS. Leukocyte migration and graft-versus-host disease. Blood. 2005;105(11):4191–9. doi: 10.1182/blood-2004-12-4726.
  17. Попова Н.Н, Савченко В.Г. Реконституция Т-клеточного звена иммунной системы у больных после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Гематология и трансфузиология. 2020;65(1):24–38. doi: 10.35754/0234-5730-2020-65-1-24-38.
    [Popova NN, Savchenko VG. Reconstitution of T-cell-mediated immunity in patients after allogeneic stem cell transplantation. Russian journal of hematology and transfusiology. 2020;65(1):24–38. doi: 10.35754/0234-5730-2020-65-1-24-38. (In Russ)]
  18. Ringhoffer S, Rojewski M, Dohner H, et al. T-cell reconstitution after allogeneic stem cell transplantation: assessment by measurement of the sjTREC/βTREC ratio and thymic naive T cells. Haematologica. 2013;98(10):1600–8. doi: 10.3324/haematol.2012.072264.
  19. Pei X, Zhao X, Wang Y, et al. Comparison of reference values for immune recovery between event-free patients receiving haploidentical allografts and those receiving human leukocyte antigen-matched sibling donor allografts. Front Med. 2017;12(2):153–63. doi: 10.1007/S11684-017-0548-1.
  20. Благов С.Л., Шелихова Л.Н., Осипова Е.Ю. и др. Применение инфузий T-клеток памяти с целью профилактики вирусных инфекций у пациентов с гемобластозами, перенесших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток с деплецией альфа/бета Т-лимфоцитов. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2018;17(2):9–20.
    [Blagov SL, Shelikhova LN, Osipova EYu, et al. Low dose donor memory T-cell infusion after TCR alpha/beta depleted stem cell transplantation for patients with malignant disorders. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii. 2018;17(2):9–20. (In Russ)]
  21. Mahnke YD, Beddall MH, Roederer M. OMIP-017: Human CD4+ Helper T-cell Subsets Including Follicular Helper Cells. Cytometry A. 2013;83(5):439. doi: 10.1002/CYTO.A.22269.
  22. Spadea M, Saglio F, Tripodi SI, et al. Multivariate Analysis of Immune Reconstitution and Relapse Risk Scoring in Children Receiving Allogeneic Stem Cell Transplantation for Acute Leukemias. Transplant Direct. 2021;7(11):e774. doi: 10.1097/TXD.0000000000001226.
  23. Mackall CL, Fleisher TA, Brown MR, et al. Age, thymopoiesis, and CD4+ T-lymphocyte regeneration after intensive chemotherapy. N Engl J Med. 1995;332(3):143–9. doi: 10.1056/NEJM199501193320303.
  24. Hakim FT, Memon SA, Cepeda R, et al. Age-dependent incidence, time course, and consequences of thymic renewal in adults. J Clin Invest. 2005;115(4):930–9. doi: 10.1172/JCI22492.
  25. Van Den Brink MRM, Velardi E, Perales MA. Immune reconstitution following stem cell transplantation. Hematol Am Soc Hematol Educ Progr. 2015;2015(1):215–9. doi: 10.1182/asheducation-2015.1.215.
  26. Dean HF, Cazaly A, Hurlock C, et al. Defects in lymphocyte subsets and serological memory persist a median of 10 years after high-dose therapy and autologous progenitor cell rescue for malignant lymphoma. Bone Marrow Transplant. 2012;47(12):1545–51. doi: 10.1038/bmt.2012.73.
  27. Chung B, Barbara-Burnham L, Barsky L, Weinberg K. Radiosensitivity of thymic interleukin-7 production and thymopoiesis after bone marrow transplantation. Blood. 2001;98(5):1601–6. doi: 10.1182/blood.V98.5.1601.
  28. Mackall CL, Fleisher TA, Brown MR, et al. Distinctions Between CD8+ and CD4+ T-Cell Regenerative Pathways Result in Prolonged T-Cell Subset Imbalance After Intensive Chemotherapy. Blood. 1997;89(10):3700–7. doi: 10.1182/blood.V89.10.3700.
  29. Poulin JF, Sylvestre M, Champagne P, et al. Evidence for adequate thymic function but impaired naive T-cell survival following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in the absence of chronic graft-versus-host disease. Blood. 2003;102(13):4600–7. doi: 10.1182/blood-2003-05-1428.
  30. Wang YT, Kong Y, Song Y, et al. Increased Type 1 Immune Response in the Bone Marrow Immune Microenvironment of Patients with Poor Graft Function after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(8):1376–82. doi: 10.1016/J.BBMT.2016.04.016.
  31. Monteiro JP, Bonomo A. Linking immunity and hematopoiesis by bone marrow T cell activity. Brazilian J Med Biol Res. 2005;38(10):1475–86. doi: 10.1590/S0100-879X2005001000004.
  32. Monteiro JP, Benjamin A, Costa ES, et al. Normal hematopoiesis is maintained by activated bone marrow CD4+ T cells. Blood. 2005;105(4):1484–91. doi: 10.1182/blood-2004-07-2856.
  33. Bonomo A, Monteiro AC, Goncalves-Silva T, et al. A T cell view of the bone marrow. Front Immunol. 2016;7:184. doi: 10.3389/FIMMU.2016.00184/BIBTEX.
  34. Yang YG, Dey BR, Sergio JJ, et al. Donor-derived interferon gamma is required for inhibition of acute graft-versus-host disease by interleukin 12. J Clin Invest. 1998;102(12):2126–35. doi: 10.1172/JCI4992.
  35. Engelhardt BG, Paczesny S, Jung DK, et al. Early Th1 immunity promotes immune tolerance and may impair graft-versus-leukemia effect after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Haematologica. 2016;101(5):e204–e208. doi: 10.3324/haematol.2015.139501.
  36. Brok HPM, Vossen JM, Heidt PJ. Interferon-γ-mediated prevention of graft-versus-host disease: Development of immune competent and allo-tolerant T cells in chimeric mice. Bone Marrow Transplant. 1997;19(6):601–6. doi: 10.1038/SJ.BMT.1700707.
  37. Carlson MJ, West ML, Coghill JM, et al. In vitro–differentiated TH17 cells mediate lethal acute graft-versus-host disease with severe cutaneous and pulmonary pathologic manifestations. Blood. 2009;113(6):1365–74. doi: 10.1182/blood-2008-06-162420.
  38. Crane IJ, Forrester JV. Th1 and Th2 Lymphocytes in Autoimmune Disease. Crit Rev Immunol. 2005;25(2):75–102. doi: 10.1615/critrevimmunol.V25.I2.10.

Роль трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в лечении пациентов с системным AL-амилоидозом

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , ,

О.В. Пирогова1, О.В. Кудяшева1, А.Г. Смирнова1, В.В. Порунова1, С.В. Толстова1, К.Р. Калимулина1, М.В. Черноус1, Ю.Ю. Власова1, И.С. Моисеев1, В.А. Добронравов2, А.Д. Кулагин1

1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

2 НИИ нефрологии, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Ольга Владиславовна Пирогова, канд. мед. наук, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(921)441-90-16; e-mail: bmt.myeloma@gmail.com, dr.pirogova@gmail.com

Для цитирования: Пирогова О.В., Кудяшева О.В., Смирнова А.Г. и др. Роль трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в лечении пациентов с системным AL-амилоидозом. Клиническая онкогематология. 2023;16(2):128–36.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-2-128-136

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить результаты трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) в НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой у пациентов с системным AL-амилоидозом.

Материалы и методы. В период с 2005 по 2022 г. у 33 пациентов с системным AL-амилоидозом выполнена аутоТГСК. У 7 пациентов аутоТГСК проводилась без предшествующей индукционной терапии — «upfront». С 2012 г. у всех пациентов трансплантация выполнялась после индукционной терапии. Медиана возраста больных составила 54 года (диапазон 38–68 лет); было 17 женщин и 16 мужчин.

Результаты. Частота гематологического ответа при сроке наблюдения 3 года составила 76 % (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 50–90 %), сердечного ответа — 27 % (95% ДИ 6–55 %), почечного ответа — 76 % (95% ДИ 41–93 %), печеночного ответа — 26 % (95% ДИ 8–50 %). 5-летние общая (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) составили 71 (95% ДИ 49–85 %) и 53 % (95% ДИ 32–71 %) соответственно. Показатели ОВ в группе отсроченной аутоТГСК, т. е. после индукционной терапии, были лучше, чем в группе «upfront», — 82 (95% ДИ 60–93 %) vs 43 % (95% ДИ 10–73 %) (p = 0,03). На показатели ОВ оказывали влияние соматический статус пациента (p = 0,03), снижение фракции выброса левого желудочка до < 60 % (p = 0,006), стадия поражения сердца (p = 0,016), наличие III стадии поражения почек (p = 0,007). На показатели ВБП влияли статус по шкале ECOG (p = 0,004) и стадия поражения сердца (p = 0,041).

Заключение. Представленные данные подтверждают результаты исследований, в которых подчеркивается важность индукционной терапии перед аутоТГСК при лечении системного AL-амилоидоза. Для выбора кандидата на аутоТГСК мы предлагаем учитывать более строгие показатели почечной функции, фракции выброса левого желудочка и статуса ECOG, а также использовать мелфалан в сниженных дозах в режиме кондиционирования у пациентов с выраженным коморбидным фоном.

Ключевые слова: системный AL-амилоидоз, трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, мелфалан, бортезомиб.

Получено: 24 октября 2022 г.

Принято в печать: 15 марта 2023 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Quock TP, Yan T, Chang E, Guthrie S, et al. Epidemiology of AL amyloidosis: a real-world study using US claims data. Blood Adv. 2018;2(10):1046–53. doi: 10.1182/bloodadvances.2018016402.
  2. Wechalekar AD, Cibeira MT, Gibbs SD, et al. Guidelines for non-transplant chemotherapy for treatment of systemic AL amyloidosis: EHA-ISA working group. Amyloid. 2022:1–15. doi: 10.1080/13506129.2022.2093635.
  3. Cohen OC, Wechalekar AD. Systemic amyloidosis: moving into the spotlight. Leukemia. 2020;34(5):1215–28. doi: 10.1038/s41375-020-0802-4.
  4. Vaxman I, Gertz MA. Recent Advances in the Diagnosis, Risk Stratification, and Management of Systemic Light-Chain Amyloidosis. Acta Haematol. 2019;141(2):93–106. doi: 10.1159/000495455.
  5. Comenzo RL, Vosburgh E, Simms RW, et al. Dose-intensive melphalan with blood stem cell support for the treatment of AL amyloidosis: one-year follow-up in five patients. Blood. 1996;88(7):2801–6. doi: 10.1182/blood.V88.7.2801.bloodjournal8872801.
  6. Gustine J, Staron A, Szalat R, et al. Predictors of hematologic response and survival with stem cell transplantation in AL amyloidosis: A 25-year longitudinal study. Am J Hematol. 2022;97(9):1189–99. doi: 10.1002/ajh.26641.
  7. Sanchorawala V, Sun FG, Quillen K, et al. Long-term outcome of patients with AL amyloidosis treated with high-dose melphalan and stem cell transplantation: 20-year experience. Blood. 2015;126(20):2345–7. doi: 10.1182/blood-2015-08-662726.
  8. Szalat R, Sarosiek S, Havasi A, et al. Organ responses after high dose melphalan and stem cell transplantation in AL amyloidosis. Leukemia 2021;35(3):916–9. doi: 10.1038/s41375-020-1006-7.
  9. Sidiqi MH, Aljama MA, Buadi F, et al. Stem Cell Transplantation for Light Chain Amyloidosis: Decreased Early Mortality Over Time. J Clin Oncol. 2018;36(13):1323–9. doi: 10.1200/JCO.2017.76.9554.
  10. Kaufman G, Dispenzieri A, Gertz MA, et al. Kinetics of organ response and survival following normalization of the serum free light chain ratio in AL amyloidosis. Am J Hematol. 2015;90(3):181–6. doi: 10.1002/ajh.23898.
  11. Abdallah N, Sidana S, Dispenzieri A, et al. Outcomes with Early vs. Deferred Stem Cell Transplantation in Light Chain Amyloidosis. Bone Marrow Transplant. 2020;55(7):1297–304. doi: 10.1038/s41409-020-0964-8.
  12. Sharpley FA, Petrie A, Mahmood S, et al. A 24-year experience of autologous stem cell transplantation for light chain amyloidosis patients in the United Kingdom. Br J Haematol. 2019;187(5):642–52. doi: 10.1111/bjh.16143.
  13. D’Souza A, Dispenzieri A, Wirk B, et al. Improved Outcomes After Autologous Hematopoietic Cell Transplantation for Light Chain Amyloidosis: A Center for International Blood and Marrow Transplant Research Study. J Clin Oncol. 2015;33(32):3741–9. doi: 10.1200/JCO.2015.62.401.
  14. Sanchorawala V, Boccadoro M, Gertz M. Guidelines for high dose chemotherapy and stem cell transplantation for systemic AL amyloidosis: EHA-ISA working group guidelines. 2022;29(1):1–7. doi: 10.1080/13506129.2021.2002841.
  15. Comenzo R, Reece D, Palladini G, et al. Consensus guidelines for the conduct and reporting of clinical trials in systemic light-chain amyloidosis. Leukemia. 2012;26(11):2317–25. doi: 10.1038/leu.2012.100.
  16. Kumar S. Callander N, Adekola K, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Version 1.2023. September 1, 2022. (Internet) Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/amyloidosis.pdf (accessed 29.12.2022).
  17. Skinner M, Sanchorawala V, Seldin DC, et al. High-dose melphalan and autologous stem-cell transplantation in patients with AL amyloidosis: an 8-year study. Ann Intern Med. 2004;140(2):85–93. doi: 10.1038/sj.bmt.1704346.
  18. Sanchorawala V, Wright DG, Seldin DC, et al. High-dose intravenous melphalan and autologous stem cell transplantation as initial therapy or following two cycles of oral chemotherapy for the treatment of AL amyloidosis: results of a prospective randomized trial. Bone Marrow Transplant. 2004;33(4):381–8. doi: 10.1038/sj.bmt.1704346.
  19. Huang X, Wang Q, Chen W, et al. Induction therapy with bortezomib and dexamethasone followed by autologous stem cell transplantation versus autologous stem cell transplantation alone in the treatment of renal AL amyloidosis: a randomized controlled trial. BMC Med. 2014;12:2. doi: 10.1186/1741-7015-12-2.
  20. Scott EC, Heitner SB, Dibb W, et al. Induction bortezomib in AL amyloidosis followed by high dose melphalan and autologous stem cell transplantation: a single institution retrospective study. Clin Lymphoma Myeloma 2014;14(5):424–30. doi: 10.3324/haematol.2018.213900.
  21. Palladini G, Sachchithanantham S, Milani P, et al. A European collaborative study of cyclophosphamide, bortezomib, and dexamethasone in upfront treatment of systemic AL amyloidosis. Blood. 2015;126(5):612–5. doi: 10.1182/blood-2015-01-620302.
  22. Mikhael JR, Schuster S, Jimenez-Zepeda V, et al. Cyclophosphamide-bortezomib-dexamethasone (CyBorD) produces rapid and complete hematologic response in patients with AL amyloidosis. Blood. 2012;119(19):4391–4. doi: 10.1182/blood-2011-11-390930.
  23. Hwa YL, Kumar SK, Gertz MA, et al. Induction therapy pre-autologous stem cell transplantation in immunoglobulin light chain amyloidosis: a retrospective evaluation. Am J Hematol. 2016;91(10):984–8. doi: 10.1002/ajh.24453.
  24. Sanchorawala V, Shelton AC, Brauneis D, et al. Treatment of AL Amyloidosis with Two Cycles of Induction Therapy with Bortezomib and Dexamethasone Followed by Bortezomib-High Dose Melphalan Conditioning and Autologous Stem Cell Transplantation. Blood. 2012;120(21):2019. doi: 10.1182/blood.V120.21.2019.2019.
  25. Palladini G, Dispenzieri A, Gertz MA. New criteria for response to treatment in immunoglobulin light chain amyloidosis based on free light chain measurement and cardiac biomarkers: impact on survival outcomes. J Clin Oncol. 2012;30(36):4541–9. doi: 10.1200/JCO.2011.37.7614.
  26. Кудяшева О.В., Пирогова О.В., Порунова В.В. и др. Сравнение бортезомиб-содержащих режимов с другими подходами к терапии для лечения впервые выявленных пациентов с системным амилоидозом легких цепей, не кандидатов на выполнение аутологичной трансплантации костного мозга. Cell Ther Transplant. 2021;10(3–4):38–45. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2021-10-3-4-38-45.
    [Kudyasheva OV, Pirogova OV, Porunova VV. Comparison of bortesomib-based induction regimens with other treatment modalities in patients with newly diagnosed systemic light chain amyloidosis ineligible for autologous stem cell transplantation. Cell Ther Transplant. 2021;10(3–4):38–45. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2021-10-3-4-38-45. (In Russ)]
  27. Смирнова А.Г., Бондаренко С.Н., Кисина А.А. и др. Современные методы лечения AL-амилоидоза: обзор литературы и собственные данные. Клиническая онкогематология. 2013;6(3):303–11.
    [Smirnova AG, Bondarenko SN, Kisina AA, et al. Current therapies for AL amyloidosis: literature review and own data. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(3):303–11. (In Russ)]

Мониторинг эритроцитарного донорского химеризма у онкогематологических больных после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , , ,

М.В. Смольникова, Е.В. Бутина, А.В. Йовдий, Е.А. Попонина, Н.А. Зорина

ФГБУН «Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА», ул. Красноармейская, д. 72, Киров, Российская Федерация, 610027

Для переписки: Мария Викторовна Смольникова, ул. Красноармейская, д. 72, Киров, Российская Федерация, 610027; e-mail: smolnikova_96@inbox.ru

Для цитирования: Смольникова М.В., Бутина Е.В., Йовдий А.В. и др. Мониторинг эритроцитарного донорского химеризма у онкогематологических больных после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2023;16(1):96–100.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-1-96-100

РЕФЕРАТ

Обоснование. Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) является радикальным методом лечения различных онкологических и гематологических заболеваний. Исследование эритроцитарного донорского химеризма — важный процесс в посттрансплантационный период, обеспечивающий диагностику приживления и функционирования трансплантата.

Цель. Оценить влияние иммуногематологических (АВО- и HLA-совместимость донора/реципиента) и медицинских (режимы кондиционирования) параметров на сроки возникновения посттрансплантационного донорского химеризма, определяемого по антигенам эритроцитов системы АВО.

Материалы и методы. В исследование включено 54 пациента гематологической клиники ФГБУН КНИИГиПК ФМБА России (25 женского пола и 29 — мужского) в возрасте 3–60 лет (медиана 32 года). Всем пациентам выполнена аллоТГСК в 2013–2021 гг. У 39 больных имели место острые лейкозы, у 8 — злокачественные лимфопролиферативные заболевания, у 3 — миелопролиферативные заболевания, у 4 — апластическая анемия. Антигены эритроцитов доноров и реципиентов исследованы методом гемагглютинации в геле с применением реактивов и оборудования производства Bio-Rad (США).

Результаты. Время возникновения донорского химеризма не зависит от степени совместимости пар донор-реципиент по системе HLA и режима кондиционирования. Появление донорского химеризма у реципиентов с большой АВО-несовместимостью занимает статистически значимо больше времени, чем у пациентов с малой АВО-несовместимостью и АВО-идентичностью.

Заключение. Мониторинг посттрансплантационного химеризма является важным диагностическим и прогностическим исследованием, позволяющим оценивать приживление донорских гемопоэтических клеток, восстановление гемопоэза, отторжение трансплантата и развитие рецидива заболевания. Первое появление донорских эритроцитов после аллоТГСК у пар с большой АВО-несовместимостью отмечается позднее, чем у пар с малой несовместимостью или совместимых по антигенам системы АВО. Другие иммуногематологические и медицинский параметры не влияют на скорость формирования донорского химеризма, определяемого по антигенам эритроцитов.

Ключевые слова: трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, донорский химеризм, система HLA, система АВО, режим кондиционирования, антигены эритроцитов.

Получено: 23 июня 2022 г.

Принято в печать: 29 ноября 2022 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Лавриненко В.А., Савицкая Т.В., Волочник Е.В. и др. Количественный анализ химеризма после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток молекулярно-генетическими методами. Онкогематология. 2014;9(2):29–36.
    [Lavrinenko VA, Savitskaya TV, Volochnik EV, et al. Quantitative analysis of chimerism after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with molecular genetic methods. 2014;9(2):29–36. (In Russ)]
  2. Vaezi M, Dameshghi DO, Souri M, et al. ABO Incompatibility and Hematopoietic Stem Cell Transplantation Outcomes. Int J Hematol Oncol Stem Cell Res. 2017;11(2):139–47.
  3. Лавриненко В.А., Марейко Ю.Е., Березовская Е.Ю. и др. Становление донорского химеризма у пациентов с первичными иммунодефицитами после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Онкогематология. 2018;13(2):82–92. doi: 10.17650/1818-8346-2018-13-2-82-92.
    [Lavrinenko VA, Marejco YE, Berezovskaya EY, et al. Donor chimerism in patients with primary immunodeficiency after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Oncohematology. 2018;13(2):82–92. doi: 10.17650/1818-8346-2018-13-2-82-92. (In Russ)]
  4. Богданов К.В., Моторин Д.В., Никулина Т.С. и др. Мониторинг донорского химеризма и минимальной остаточной болезни у онкогематологических больных после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Биомедицинская химия. 2017;63(6):570–81. doi: 18097/PBMC20176306570.
    [Bogdanov KV, Motorin DV, Nikulina TS, et al. Donor chimerism and minimal residual disease monitoring in leukemia patients after allo-HSCT. Biomeditsinskaya khimiya. 2017;63(6):570–81. doi: 10.18097/PBMC20176306570. (In Russ)]
  5. Минаковская Н.В., Марейко Ю.Е., Кирсанова Н.П. и др. Трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей и молодых взрослых в Республике Беларусь. Гематология. Трансфузиология. Восточная Европа. 2017;3(3):271–84.
    [Minakovskaya NV, Mareiko YuE, Kirsanova NP, et al. Hematopoietic stem cell transplantation in children and young adults in the Republic of Belarus. Gematologiya. Transfuziologiya. Vostochnaya Evropa. 2017;3(3):271–84. (In Russ)]
  6. Worel N. ABО-mismatched allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Transfus Med Hemother. 2016;43(1):3–12. doi: 10.1159/000441507
  7. Лавриненко В.А., Марейко Ю.Е., Красько О.В. и др. Химеризм и восстановление гемопоэза после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при апластических анемиях у детей. Гематология. Трансфузиология. Восточная Европа. 2016;2(4):206–7.
    [Lavrinenko VA, Mareiko YuE, Krasko OV, et al. Chimerism and hematopoietic reconstitution after allogeneic stem cell transplantation in children with aplastic anemia. Gematologiya. Transfuziologiya. Vostochnaya Evropa. 2016;2(4):206–7. (In Russ)]
  8. Rydberg L. ABO-incompatibility in solid organ transplantation. Transfus Med. 2001;11(4):325–42. doi: 10.1046/j.1365-3148.2001.00313.x.
  9. Кучер M.A., Певцов Д.Э., Макаренко О.А. и др. АВ0-несовместимость при аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток: анализ 15-летнего опыта НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии имени Р.М. Горбачевой. Онкогематология. 2016;11(4):49–55. doi: 10.17650/1818-8346-2016-11-4-49-55.
    [Kucher MA, Pevtcov DE, Makarenko OA, et al. АВ0-incompatibility in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: 15-years experience of R.M. Gorbacheva Memorial Research Institute for Children Oncology, Hematology and Transplantation. Oncohematology. 2016;11(4):49–55. doi: 10.17650/1818-8346-2016-11-4-49-55. (In Russ)]
  10. Хамаганова Е.Г., Кузьмина Л.А. Оценка HLA-совместимости и требования к HLA-типированию больного и донора при трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Гематология и трансфузиология. 2019;64(2):175–87. doi: 10.35754/0234-5730-2019-64-2-175-187.
    [Khamaganova EG, Kuzmina LA. Assessment of HLA-compatibility and requirements for HLA-typing of patient and donor in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Russian journal of hematology and transfusiology. 2019;64(2):175–87. doi: 10.35754/0234-5730-2019-64-2-175-187. (In Russ)]
  11. Bolan CD, Leitman SF, Griffith LM, et al. Delayed donor red cell chimerism and pure red cell aplasia following major ABO-incompatible nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation. 2001;98(6):1687–94. doi: 10.1182/blood.V98.6.1687.
  12. Wang Z, Sorror ML, Leisenring W. The Impact of Donor Type and ABO Incompatibility on Transfusion Requirements after Nonmyeloablative Hematopoietic Cell Transplantation (HCT). Br J Haematol. 2010;149(1):101–10. doi: 10.1016/j.bbmt.2009.12.323.
  13. Йовдий А.В., Бутина Е.В., Попонина Е.А. и др. Интерпретация результатов иммуногематологических исследований у пациентов гематологической клиники. Клиническая лабораторная диагностика. 2019;64(4):221–4. doi: 18821/0869-2084-2019-64-4-221-224.
    [Yovdiy AV, Butina EV, Poponina EA, et al. Interpretation of the results of immunohematological tests in hematological patients. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2019;64(4):221–4. doi: 10.18821/0869-2084-2019-64-4-221-224. (In Russ)]
  14. Бутина Е.В., Минеева Н.В., Зайцева Г.А. и др. Аллоиммунизация к антигенам эритроцитов у пациентов с гематологическими и онкогематологическими заболеваниями. Трансфузиология. 2019;21(2):27–34.
    [Butina EV, Mineeva NV, Zaitseva GA, et al. Red blood cell alloimmunization in patients with hematology/oncology disorders. Transfuziologiya. 2019;21(2):27–34. (In Russ)]

Эффективность режимов комбинированной лекарственной предтрансплантационной подготовки у пациентов с однократной трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , , , ,

И.И. Кострома1, А.С. Жук2, Ж.Ю. Сидорова1,3, Р.Р. Сабитова1, А.Ю. Аксенова4, О.Б. Белопольская4, С.С. Бессмельцев1, С.В. Сидоркевич1, С.В. Грицаев1

1 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

2 ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский университет ИТМО», Кронверкский пр-т, д. 49, лит. А, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197101

3 ФГБУ «Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова НИЦ “Курчатовский институт”», микрорайон Орлова роща, д. 1, Гатчина, Ленинградская область, Российская Федерация, 188300

4 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Университетская наб., д. 7/9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034

Для переписки: Иван Иванович Кострома, канд. мед. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; e-mail: obex@rambler.ru

Для цитирования: Кострома И.И., Жук А.С., Сидорова Ж.Ю. и др. Эффективность режимов комбинированной лекарственной предтрансплантационной подготовки у пациентов с однократной трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2023;16(1):88–95.

DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-1-88-95

РЕФЕРАТ

Цель. Промежуточный анализ результатов применения режимов кондиционирования, включающих карфилзомиб либо тиотепу, в сравнении со стандартным режимом мелфалана в дозе 200 мг/м2 у пациентов с однократной трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) при множественной миеломе (ММ).

Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ результатов 67 однократных аутоТГСК, выполненных в период с 2017 по 2021 г. Сравнивались варианты ответа согласно критериям IWMG в пред- и посттрансплантационный периоды, а также показатели выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) больных ММ. Назначались три варианта режимов кондиционирования: мелфалан в дозе 200 мг/м2 (Mel200), мелфалан в комбинации с карфилзомибом (Mel/Karfil) и мелфалан в комбинации с тиотепой (Mel/Thio). В дополнительной выборке из 12 больных ММ методом секвенирования следующего поколения проведен поиск наследуемых и соматических мутаций, связанных с эффективностью ингибиторов протеасом. Для этого использовали ДНК лимфоцитов периферической крови и плазматических клеток костного мозга.

Результаты. Установлена сопоставимость показателей медианы ВБП в группах больных ММ, у которых использовались режимы кондиционирования Mel200 (n = 40) и Mel/Karfil (n = 10), — 32 и 23 мес. соответственно (p = 0,241). Медиана ОВ в этих группах не достигнута, кривые без статистически значимых различий (p = 0,050). Из 10 больных ММ, получавших комбинацию Mel/Karfil, у 6 доза мелфалана составила 140 мг/м2, у остальных 4 — 200 мг/м2. Частота полного ответа (ПО) в группах Mel200 и Mel/Karfil увеличилась в 2 раза после выполнения аутоТГСК — с 35,5 до 74,2 % и с 25 до 50 % соответственно. Наихудшие показатели медианы ВБП и ОВ оказались в группе с режимом кондиционирования Mel/Thio — 12 и 17 мес. соответственно, а частота ПО после аутоТГСК не изменилась. Наилучшая медиана ВБП ассоциировалась с ПО, нежели с очень хорошим частичным и частичным ответом после аутоТГСК, — 48, 21 и 23 мес. соответственно (p = 0,001). Экзомное секвенирование ДНК лимфоцитов периферической крови и костномозговых плазматических клеток показало наличие полиморфных вариантов в генах, связанных с ответом на противоопухолевые лекарственные препараты.

Заключение. Использование в составе режима кондиционирования Mel/Karfil мелфалана в редуцированной дозе 140 мг/м2 и статистическая сопоставимость с режимом Mel200 позволяют предположить эффективность данной комбинации у больных ММ со сниженной функцией почек, что требует подтверждения. Отсутствие преимущества комбинированного режима кондиционирования по сравнению со стандартным может быть следствием потери чувствительности плазматических клеток к ингибиторам протеасом. Полученные данные дают основание для модификации исследовательского протокола с акцентом на изучение эффективности и безопасности режима кондиционирования Mel/Karfil с дозой мелфалана 200 мг/м2 в зависимости от биологического фенотипа плазматических клеток.

Ключевые слова: множественная миелома, трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, режим кондиционирования, мелфалан, карфилзомиб, тиотепа.

Получено: 15 июня 2022 г.

Принято в печать: 2 декабря 2022 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома: руководство для врачей. М.: СИМК, 2016. 512 с.
    [Bessmeltsev SS, Abdulkadyrov KM. Mnozhestvennaya mieloma: rukovodstvo dlya vrachei. (Multiple myeloma: manual for physicians.) Moscow: SIMK Publ.; 2016. 512 p. (In Russ)]
  2. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.С. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1, прил. 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-S2-1-24.
    [Mendeleeva LP, Votyakova OM, Pokrovskaya OS, et al. National clinical guidelines on diagnosis and treatment of multiple myeloma. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1, Suppl 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-S2-1-24. (In Russ)]
  3. Goicoechea E, Puig N, Cedenae MT, et al. Deep MRD profiling defines outcome and unveils different modes of treatment resistance in standard- and high-risk myeloma. Blood. 2021;137(1):49–60. doi: 1182/blood.2020006731
  4. Goel U, Usmani S, Kumar S. Current approaches to management of newly diagnosed multiple myeloma. Am J Haematol. 2022;97(Suppl 1):S3–S25. doi: 1002/ajh.26512.
  5. Palumbo A, Bringhen S, Bruno B, et al. Melphalan 200 mg/m2 versus melphalan 100 mg/m2 in newly diagnosed myeloma patients: a prospective, multicenter phase 3 study. Blood. 2010;115(10):1873–9. doi: 1182/blood-2009-09-241737.
  6. Saini N, Bashir O, Milton D, et al. Busulfan and melphalan conditioning is superior to melphalan alone in autologous stem cell transplantation for high-risk MM. Blood Adv. 2020;4(19):4834–7. doi: 10.1182/bloodadvances.2020002590.
  7. Farag S, Bacher U, Jeker B, et al. Adding bendamustine to melphalan before ASCT improves CR rate in myeloma vs. melphalan alone: A randomized phase-2 trial. Bone Marrow Transplant. 2022;57(6):990–7. doi: 10.1038/s41409-022-01681-y.
  8. Roussel M, Lauwers-Cances V, Macro M, et al. Bortezomib and high-dose melphalan conditioning regimen in frontline multiple myeloma: an IFM randomized phase 3 study. 2022;139(18):2747–57. doi: 10.1182/blood.2021014635.
  9. Costa L, Landau H, Chhabra S, et al. Phase 1/2 trial of carfilzomib plus high-dose melphalan preparative regimen for salvage autologous hematopoietic cell transplantation followed by maintenance carfilzomib in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(7):1379–85. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.01.036.
  10. Грицаев С.В., Кострома И.И., Жернякова А.А. и др. Опыт применения режима кондиционирования Thio/Mel перед трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):282–8. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-282-288.
    [Gritsaev SV, Kostroma II, Zhernyakova AA, et al. Experience with the Use of Thio/Mel Conditioning Regimen Prior to Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Multiple Myeloma. Clinical oncohematology. 2019;12(3):282–8. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-282-288. (In Russ)]
  11. Karam D, Gertz M, Lacy M, et al. Impact of maintenance therapy post autologous stem cell transplantation for multiple myeloma in early and delayed transplant. Bone Marrow Transplant. 2022;57(5):803–9. doi:1038/s41409-022-01631-8.
  12. Roussel M, Lauwers-Cances V, Wuilleme S, et al. Up-front carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone with transplant for patients with multiple myeloma: the IFM KRd final results. Blood. 2021;138(2):113–21. doi: 1182/blood.2021010744.
  13. Bazarbachi A, Hamed R, Malard F, et al. Induction therapy prior to autologous stem cell transplantation (ASCT) in newly diagnosed multiple myeloma: an update. Blood Cancer J. 2022;12(3):47. doi: 1038/s41408-022-00645-1.
  14. Lahuerta J, Mateos M, Martinez-Lopez J, et al. Influence of pre- and post-transplantation responses on outcome of patients with multiple myeloma: sequential improvement of response and achievement of complete response are associated with longer survival. J Clin Oncol. 2008;26(35):5775–82. doi: 1200/JCO.2008.17.9721.
  15. Harousseau JL, Attal M, Avet-Loiseau H. The role of complete response in multiple myeloma. Blood. 2009;114(15):3139–46. doi: 1182/blood-2009-03-201053.
  16. Kumar S, Fu A, Niesvizky R, et al. Renal response in real-world carfilzomib- vs bortezomib-treated patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Blood Adv. 2021;5(2):367–76. doi: 1182/bloodadvances.2019001059.
  17. Hodges L, Markova S, Chinn L, et al. Very important pharmacogene summary: ABCB1 (MDR1, P-glycoprotein). Pharmacogenet Genomics. 2011;21(3):152–61. doi: 1097/FPC.0b013e3283385a1c.
  18. Hassen W, Kassambara A, Reme T, et al. Drug metabolism and clearance system in tumor cells of patients with multiple myeloma. 2015;6(8):6431–47. doi: 10.18632/oncotarget.3237.
  19. Soriano G, Besse L, Li N, et al. Proteasome inhibitor-adapted myeloma cells are largely independent from proteasome activity and show complex proteomic changes, in particular in redox and energy metabolism. 2016;30(11):2198–207. doi: 10.1038/LEU.2016.102.
  20. Sissung T, Peer C, Korde N, et al. Carfilzomib and lenalidomide response related to VEGF and VEGFR2 germline polymorphisms. Cancer Chemother Pharmacol. 2017;80(1):217–21. doi: 10.1007/s00280-017-3323-8.
  21. Kuhn D, Berkova Z, Jones R, et al. Targeting the insulin-like growth factor-1 receptor to overcome bortezomib resistance in preclinical models of multiple myeloma. 2012;120(16):3260–70. doi: 10.1182/blood-2011-10-386789.
  22. Shirazi F, Jones R, Singh R, et al. Activating KRAS, NRAS, and BRAF mutants enhance proteasome capacity and reduce endoplasmic reticulum stress in multiple myeloma. Proc Natl Acad Sci USA. 2020;117(33):20004–14. doi: 10.1073/pnas.2005052117.
  23. Mulligan G, Lichter D, Di Bacco A, et al. Mutation of NRAS but not KRAS significantly reduces myeloma sensitivity to single-agent bortezomib therapy. 2014;123(5):632–9. doi: 10.1182/blood-2013-05-504340.
  24. Narita T, Ri M, Masaki A, et al. Lower expression of activating transcription factors 3 and 4 correlates with shorter progression-free survival in multiple myeloma patients receiving bortezomib plus dexamethasone therapy. Blood Cancer J. 2015;5(12):e373. doi: 10.1038/bcj.2015.98.
  25. Pinto V, Bergantim R, Caires H, et al. Multiple myeloma: Available therapies and causes of drug resistance. Cancers (Basel). 2020;12(2):407. doi: 10.3390/cancers12020407.
  26. Aksenova AY, Zhuk AS, Lada AG, et al. Genome instability in multiple myeloma: facts and factors. Cancers (Basel). 2021;13(23):5949. doi: 10.3390/cancers13235949.

Реактивация герпесвирусов у пациентов с лимфомами во время и после выполнения трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , ,

Я.К. Мангасарова, Ю.О. Давыдова, Д.С. Тихомиров, О.В. Марголин, Л.Г. Горенкова, Е.С. Нестерова, Ф.Э. Бабаева, А.Е. Мисюрина, М.О. Багова, Е.А. Фастова, А.У. Магомедова, И.В. Гальцева, Т.А. Туполева, С.К. Кравченко

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Яна Константиновна Мангасарова, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел: +7(926)395-82-52; e-mail: v.k.jana@mail.ru

Для цитирования: Мангасарова Я.К., Давыдова Ю.О., Тихомиров Д.С. и др. Реактивация герпесвирусов у пациентов с лимфомами во время и после выполнения трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2022;15(3):289–97.

DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-3-289-297

РЕФЕРАТ

Цель. Оценить частоту выявления ДНК вирусов герпеса человека (цитомегаловируса, вирусов простого герпеса 1-го и 2-го типов [HSV-1/2], герпеса человека 6-го типа [HHV-6], вируса Эпштейна—Барр) в различных биологических средах на разных этапах трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТСГК) и влияние иммунных факторов на реактивацию исследуемых вирусов.

Материалы и методы. С 2019 по 2021 г. в исследование включено 87 пациентов с лимфомами во время и после выполнения аутоТГСК. При вирусологическом мониторинге исследовались различные биологические жидкости (кровь, слюна, моча и др.) по показаниям перед началом режима кондиционирования, в день 0, а также в дни +5 и +10 после аутоТСГК. У 15 % (14/87) больных в указанные дни (Д0, Д+5 и Д+10) оценивали влияние иммунных факторов (концентрацию IgM, IgG, IgA и субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови) на реактивацию герпесвирусов.

Результаты. Общая частота обнаружения вирусных ДНК увеличилась с 26 (26/87) до 42 % (37/87) наблюдений в период восстановления гранулоцитопоэза. Наиболее часто отмечалась реактивация HHV-6 и HSV-1/2 — в 23 (20/87) и 16 % (14/87) случаев соответственно. В группе пациентов с реактивацией герпесвирусной инфекции медиана доли В-лимфоцитов в периферической крови составила 0,26 %, а в группе без реактивации — 6,7 % (p = 0,019). Медиана абсолютного содержания В-лимфоцитов в когорте пациентов с выявленными вирусными ДНК составила 0,001 × 109/л, а в группе без таковых — 0,098 × 109/л (p = 0,026).

Заключение. Высокая частота выявления ДНК герпесвирусов у пациентов с лимфомами после аутоТГСК не оказывала влияния на приживление трансплантата и трансплантационную летальность. Иммунными предикторами реактивации вирусной инфекции служили два фактора: снижение доли В-клеток от общего числа всех лимфоцитов и абсолютное содержание В-лимфоцитов в периферической крови перед аутоТГСК.

Ключевые слова: герпесвирусные инфекции, трансплантация, лимфома, субпопуляции лимфоцитов.

Получено: 25 января 2022 г.

Принято в печать: 15 мая 2022 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Roizman B, Zhou G. The 3 facets of regulation of herpes simplex virus gene expression: A critical inquiry. Virology. 2015;479–480:562–7. doi: 10.1016/j.virol.2015.02.036.
  2. Викулов Г.Х. Иммунологические аспекты герпесвирусных инфекций. Клиническая дерматология и венерология. 2015;5:104–14.
    [Vikulov GKh. Immunological aspects of herpes virus infections. Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya. 2015;5:104–14. (In Russ)]
  3. Zuhair M, Smit G, Wallis G, et al. Estimation of the worldwide seroprevalence of cytomegalovirus: a systematic review and meta-analysis. Rev Med Virol. 2019;29(3):e2034. doi: 10.1002/rmv.2034.
  4. Deayton JR, Sabin CA, Johnson MA, et al. Importance of cytomegalovirus viremia in risk of disease progression and death in HIV-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy. Lancet. 2004;363(9427):2116–21. doi: 10.1016/S0140-6736(04)16500-8.
  5. Verschuuren EAM. Balance between Herpes Viruses and Immunosuppression after Lung Transplantation. University of Groningen; 2006.
  6. Falcone EL, Adegbulugbe AA, Sheikh V, et al. Cerebrospinal fluid HIV-1 compartmentalization in a patient with AIDS and acute varicella-zoster virus meningomyeloradiculitis. Clin Infect Dis. 2013;57(5):e135–е142. doi: 10.1093/cid/cit356.
  7. Jain NA, Lu K, Ito S, et al. The clinical and financial burden of pre-emptive management of cytomegalovirus disease after allogeneic stem cell transplantation-implications for preventative treatment approaches. Cytotherapy. 2014;16(7):927–33. doi: 10.1016/j.jcyt.2014.02.010.
  8. Тeira P, Battiwalla M, Ramanathan M, et al. Early cytomegalovirus reactivation remains associated with increased transplant-related mortality in the current era: a CIBMTR analysis. Blood. 2016;127(20):2427–38. doi: 10.1182/blood-2015-11-679639.
  9. Webb BJ, Harrington R, Schwartz J, et al. The clinical and economic impact of cytomegalovirus infection in recipients of hematopoietic stem cell transplantation. Transpl Infect Dis. 2018;20(5):e12961. doi: 10.1111/tid.12961.
  10. Schmitz N, Buske C, Gisselbrecht C. Autologous stem cell transplantation in lymphoma. Semin Hematol. 2007;44(4):234–45. doi: 10.1053/j.seminhematol.2007.08.007.
  11. Ljungman P. The role of cytomegalovirus serostatus on outcome of hematopoietic stem cell transplantation. Curr Opin Hematol. 2014;21(6):466–9. doi: 10.1097/MOH.0000000000000085.
  12. Boeckh M, Nichols W. The impact of cytomegalovirus serostatus of donor and recipient before hematopoietic stem cell transplantation in the era of antiviral prophylaxis and preemptive therapy. Blood. 2004;103(6):2003–8. doi: 10.1182/blood-2003-10-3616.
  13. Inazawa AN, Hori T. Virus Reactivations after autologous hematopoietic stem cell transplantation detected by multiplex PCR assay. J Med Virol. 2017;89(2):358–62. doi: 10.1002/jmv.24621.
  14. Chapenko S, Troikas I, Donina S, et al. Relationship between beta-herpesviruses reactivation and development of complications after autologous peripheral blood stem cell transplantation. J Med Virol. 2012;84(12):1953–60. doi: 10.1002/jmv.23412.
  15. Duver F, Weissbrich B, Eyrich M, et al. Viral reactivations following hematopoietic stem cell transplantation in pediatric patients – A single center 11-year analysis. PLoS One. 2020;15(2):e0228451. doi: 10.1371/journal.pone.0228451.
  16. Хайдуков С.В., Байдун Л.В. Современные подходы к оценке клеточной составляющей иммунного статуса. Медицинский алфавит. 2015;2(8):44–51.
    [Khaidukov SV, Baidun LV. Modern approaches to assessing the cellular component of the immune status. Meditsinskii alfavit. 2015;2(8):44–51. (In Russ)]
  17. Hoppe RT, Advani RH, Ai WZ, et al. Hodgkin lymphoma, version 2.2012 featured updates to the NCCN guidelines. J Natl Compr Canc Netw. 2012;10(5):589–97. doi: 10.6004/jnccn.2012.0061.
  18. Eichenauer DA, Engert A, Dreyling M, ESMO Guidelines Working Group. Hodgkin’s lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2011;22(Suppl 6):vi55–8. doi: 10.1093/annonc/mdr378.
  19. Martelli M, Gherlinzoni F, De Renzo A, et al. Early autologous stem-cell transplantation versus conventional chemotherapy as front-line therapy in high-risk, aggressive non-Hodgkin’s lymphoma: an Italian multicenter randomized trial. J Clin Oncol. 2003;21(7):1255–62. doi: 10.1200/JCO.2003.01.117.
  20. Verdonck LF, van Putten WLJ, Hagenbeek A, et al. Comparison of CHOP chemotherapy with autologous bone marrow transplantation for slowly responding patients with aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 1995;332(16):1045–51. doi: 10.1056/NEJM199504203321601.
  21. Celebi H, Akan H, Akcaglayan E, et al. Febrile neutropenia in allogeneic and autologous peripheral blood stem cell transplantation and conventional chemotherapy for malignancies. Bone Marrow Transplant. 2000;26(2):211–4. doi: 10.1038/sj.bmt.1702503.
  22. Schmidt-Hieber M, Labopin M, Beelen D, et al. CMV serostatus still has an important prognostic impact in de novo acute leukemia patients after allogeneic stem cell transplantation: a report from the Acute Leukemia Working Party of EBMT. Blood. 2013;122(19):3359–64. doi: 10.1182/blood-2013-05-499830.
  23. Drokov M, Davydova J, Kuzmina L, et al. Level of granzyme B-positive T-regulatory cells is a strong predictor biomarker of acute graft-versus-host disease after day +30 after allo-HSCT. Leuk Res. 2017;54:25–9. doi: 10.1016/j.leukres.2017.01.014.
  24. Williams K, Gress R. Immune reconstitution and implications for immunotherapy following haematopoietic stem cell transplantation. Best Pract Res Clin Haematol. 2008;21(3):579–96. doi: 10.1016/j.beha.2008.06.003.

Результаты трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток при миелодиспластических синдромах с трисомией 8 и/или моносомией 7

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , ,

М.В. Латыпова, Н.Н. Мамаев, Т.Л. Гиндина, А.И. Шакирова, О.В. Паина, А.А. Осипова, Т.В. Рудакова, Е.В. Морозова, С.Н. Бондаренко, Л.С. Зубаровская

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Николай Николаевич Мамаев, д-р мед. наук, профессор, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; e-mail: nikmamaev524@gmail.com

Для цитирования: Латыпова М.В., Мамаев Н.Н., Гиндина Т.Л. и др. Результаты трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток при миелодиспластических синдромах с трисомией 8 и/или моносомией 7. Клиническая онкогематология. 2022;15(2):198–204.

DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-2-198-204

РЕФЕРАТ

Оценены результаты трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) у 34 больных с цитогенетически верифицированными вариантами миелодиспластического синдрома (МДС) с трисомией 8 и/или моносомией 7, которые получали лечение в НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой с 2013 по 2020 г. В настоящей работе анализу подвергнуты как взрослые, так и детские МДС, причем варианты с двумя дополнительными хромосомными нарушениями или сложным кариотипом не исключались. В исследовании показано: а) необходимо выполнять аллоТГСК при лечении обоих вариантов МДС; б) результаты лечения у больных с трисомией 8 оказались лучше; в) у детей с моносомией 7 отмечается повышенная частота токсических осложнений при аллоТГСК.

Ключевые слова: миелодиспластические синдромы, цитогенетические варианты, трисомия 8, моносомия 7, аллоТГСК.

Получено: 2 октября 2021 г.

Принято в печать: 6 марта 2022 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Ades L, Itzykson R, Fenaux P. Myelodysplastic syndromes. Lancet. 2014;383(9939):2239–52. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61901-7.
  2. Robin M, Porcher R, Zinke-Cerwenka W, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplant in patients with lower risk myelodysplastic syndrome: a retrospective analysis on behalf of the Chronic Malignancy Working Party of the EBMT. Bone Marrow Transplant. 2017;52(2):209–15. doi: 10.1038/bmt.2016.266.
  3. Deeg HJ, Scott BL, Fang M, et al. Five-group cytogenetic risk classification, monosomal karyotype, and outcome after hematopoietic cell transplantation for MDS or acute leukemia evolving from MDS. Blood. 2012;120(7):1395–409. doi: 10.1182/blood-2012-04-423046.
  4. Malcovati L, Hellstrom-Lindberg E, Bowen D, et al. Diagnosis and treatment of primary myelodysplastic syndromes in adults: recommendations from the European LeukemiaNet. Blood. 2013;122(17):1943–64. doi: 1182/blood-2013-03-492884.
  5. Schanz J, Tuchler H, Sole F, et al. New comprehensive cytogenetic scoring system for primary myelodysplastic syndromes (MDS) and oligoblastic acute myeloid leukemia after MDS derived from international database merge. J Clin Oncol. 2012;50(8):820–9. doi: 10.1200/JCO.2011.35.6394.
  6. Nevill TJ, Shepherd JD, Sutherland HJ, et al. IPSS poor-risk karyotype as a predictor of outcome for patients with myelodysplastic syndrome following myeloablative stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(2):205–13. doi: 10.1016/j.bbmt.2008.11.015.
  7. Koenecke C, Gohring G, de Wreede LC, et al. Impact of the revised International Prognostic Scoring System, cytogenetics and monosomal karyotype on outcome after allogeneic stem cell transplantation for myelodysplastic syndromes and secondary acute myeloid leukemia evolving from myelodysplastic syndromes: a retrospective multicenter study of the European Society of Blood and Marrow Transplantation. Haematologica. 2015;100(3):400–8. doi: 10.3324/haematol.2014.116715.
  8. Armand P, Kim HT, DeAngelo DJ, et al. Impact of cytogenetics on outcome of de novo and therapy- related AML and MDS after allogeneic transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2007;13(6):655–64. doi: 10.1016/j.bbmt.2007.01.079
  9. Konuma T, Miyazaki Y, Ohashi K, et al. Outcomes of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in adults patients with myelodysplastic syndrome harboring trisomy 8. Biol Blood Marrow Transplant. 2017;23(1):75–80. doi: 10.1016/j.bbmt.2016.10.015.
  10. Trobaugh-Lotrario AD, Kletzel M, Quinones RR, et al. Monosomy 7 associated with pediatric acute myeloid leukemia (AML) and myelodysplastic syndrome (MDS): Successful management by allogeneic hematopoietic stem cell transplant (HSCT). Bone Marrow Transplant. 2005;25(2):143–9. doi: 10.1038/sj.bmt.1704753.
  11. Al-Anazi KA. Myelodysplastic disorders, monosomy 7. In: Fuchs O, ed. Myelodysplastic syndromes. IntechOpen; 2016. рр. 131–61. doi: 10.5772/64549.
  12. Itonaga Y, Ishiyama K, Aoki K, et al. Clinical Impact of the loss of chromosome 7q on outcomes of patients with myelodysplastic syndromes treated with allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2019;54(9):1471–81. doi: 10.1038/s41409-019-0469-5.
  13. Komrokji RS, Padron E, Ebert BL, et al. Deletion 5q MDS: Molecular and therapeutic implications. Best Pract Res Clin Haematol. 2013;26(4):365–75. doi: 1016/j.beha.2013.10.013.
  14. Gindina TL, Mamaev NN, Afanasyev BV. Chromosome Abnormalities and Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Acute Leukemias. In: Larramendy ML, Soloneski S, eds. Chromosomal Abnormalities – A hallmark manifestation of genomic instability. IntechOpen; 2017. рр. 71–86. doi: 10.5772/67802.
  15. Schaffer L, McGovan-Jordan L, Schmid M. An International System for Human Cytogenetic Nomenclature. Basel: S. Karger; 2013. 140 p.
  16. Гиндина Т.Л. Характеристика основных цитогенетических изменений у больных острыми лейкозами и их связь с результатами аллогенной трансплантации стволовых клеток: Дис.… д-ра мед. наук. СПб., 2019. 373 с.
    [Gindina TL. Kharakteristika osnovnykh tsitogeneticheskikh izmenenii u bol’nykh ostrymi leikozami i ikh svyaz’ s rezul’tatami allogennoi transplantatsii stvolovykh kletok. (The characteristics of major cytogenetic changes in acute leukemia patients and their association with the outcomes of allogeneic stem cell transplantation.) [dissertation] Saint Petersburg; 2019. 373 p. (In Russ)]
  17. Bersanelli M, Travaglino E, Meggendorfer M, et al. Classification and Personalized Prognostic Assessment on the Basis of Clinical and Genomic Features in Myelodysplastic Syndromes. J Clin Oncol. 2021;39(11):1223–33. doi: 10.1200/JCO.20.01659.
  18. Мамаев Н.Н., Латыпова М.В., Шакирова А.И. и др. Роль BAALC-экспрессирующих лейкозных клеток-предшественниц в патогенезе миелодиспластических синдромов. Клиническая онкогематология. 2022;15(1):62–8. doi: 10.21320/2500-2139-2022-15-1-62-68.
    [Mamaev NN, Latypova MV, Shakirova AI, et al. The Role of BAALC-Expressing Leukemia Precursor Cells in the Pathogenesis of Myelodysplastic Syndromes. Clinical oncohematology. 2022;15(1):62–8. doi: 10.21320/2500-2139-2022-15-1-62-68. (In Russ)]

Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе с поражением почек

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА , , ,

М.В. Фирсова, Л.П. Менделеева, М.В. Соловьев, Д.А. Миронова, Л.А. Кузьмина, В.Г. Савченко

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Майя Валерьевна Фирсова, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; e-mail: firs-maia@yandex.ru

Для цитирования: Фирсова М.В., Менделеева Л.П., Соловьев М.В. и др. Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе с поражением почек. Клиническая онкогематология. 2022;15(1):97–106.

DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-1-97-106

РЕФЕРАТ

Цель. Изучить эффективность, спектр побочных эффектов высокодозной химиотерапии с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) у больных множественной миеломой (ММ) с острым повреждением почек, в т. ч. с потребностью в гемодиализе (ГД).

Материалы и методы. В ретроспективное одноцентровое исследование включено 64 пациента (30 мужчин, 34 женщины) с ММ, протекающей с поражением почек, в возрасте 19–65 лет (медиана 54 года), которым с 2013 по 2019 г. выполнена аутоТГСК. Медиана креатинина при первичной диагностике ММ составила 462 мкмоль/л, медиана скорости клубочковой фильтрации — 10 мл/мин/1,73 м2 (CKD-EPI). 23 (36 %) пациента были ГД-зависимыми при диагностике заболевания. В результате индукционной терапии прекратить ГД удалось у 13 (57 %) из 23 больных. Перед аутоТГСК общий противоопухолевый ответ составил 91 % (полная ремиссия — 45 %), общий почечный ответ — 80 % (полный почечный ответ — 28 %). Во время выполнения аутоТГСК 10 пациентов оставались ГД-зависимыми. Анализ проводился в двух группах: «ГД–» (больные, независимые от программного ГД во время выполнения аутоТГСК, n = 54) и «ГД+» (больные, которым аутоТГСК выполнялась на фоне программного ГД, n = 10).

Результаты. Реактивация герпесвирусной инфекции и обратимая токсическая энцефалопатия развивались статистически значимо чаще у больных из группы «ГД+» по сравнению с группой «ГД–» (30 vs 6 %, p = 0,04 и 20 vs 0 %, p = 0,02 соответственно). Больным, зависимым от ГД, статистически значимо чаще требовались трансфузии эритроцитной массы по сравнению с ГД-независимыми пациентами (100 vs 35 % случаев; p = 0,0001). Через 100 дней после аутоТГСК общий противоопухолевый ответ увеличился с 91 до 96 %, частота полных ремиссий возросла с 45 до 64 %. После аутоТГСК отмечалось повышение частоты полных почечных ответов с 28 до 34 %, однако общий почечный ответ оставался в пределах 80 %. После аутоТГСК в 1 наблюдении ГД прекращен. В результате лечения 14 (61 %) больных стали независимыми от ГД. Летальность, связанная с трансплантацией, отсутствовала. При медиане наблюдения 48 мес. 5-летняя общая выживаемость больных составила 70 %, 5-летняя безрецидивная выживаемость — 42 %.

Заключение. Выполнение аутоТГСК — возможный, безопасный и эффективный метод лечения пациентов с ММ, осложненной острым повреждением почек. Проведение индукционной терапии с последующей аутоТГСК позволило уменьшить потребность в ГД с 36 % в дебюте ММ до 14 % по окончании лечения.

Ключевые слова: множественная миелома, аутоТГСК, гемодиализ, острое повреждение почек, цилиндровая нефропатия.

Получено: 8 июля 2021 г.

Принято в печать: 28 ноября 2021 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Dimopoulos MA, Sonneveld P, Leung N, et al. International Myeloma Working Group Recommendations for the Diagnosis and Management of Myeloma-Related Renal Impairment. J Clin Oncol. 2016;34(13):1544–57. doi: 10.1200/JCO.2015.65.0044.
  2. Knudsen LM, Hjorth M, Hippe E. Renal failure in multiple myeloma: reversibility and impact on the prognosis. Nordic Myeloma Study Group. Eur J Haematol. 2000;65(3):175–81. doi: 10.1034/j.1600-0609.2000.90221.x.
  3. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014;15(12):e538–е548. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70442-5.
  4. Yadav P, Cook M, Cockwell P. Current Trends of Renal Impairment in Multiple Myeloma. Kidney Dis (Basel). 2016;1(4):241–57. doi: 10.1159/000442511.
  5. Blade J, Fernandez-Llama P, Bosch F, et al. Renal failure in multiple myeloma: presenting features and predictors of outcome in 94 patients from a single institution. Arch Intern Med. 1998;158(17):1889–93. doi: 10.1001/archinte.158.17.1889.
  6. Mendeleeva LP, Solovev M, Alexeeva A, et al. Multiple Myeloma in Russia (First Results of the Registration Trial). Blood. 2017;130(S1):5408.
  7. Kastritis E, Terpos E, Dimopoulos MA. Current treatments for renal failure due to multiple myeloma. Expert Opin Pharmacother. 2013;14(11):1477–95. doi: 10.1517/14656566.2013.803068.
  8. Sengul S, Zwizinski C, Simon EE, et al. Endocytosis of light chains induces cytokines through activation of NF-kappaB in human proximal tubule cells. Kidney Int. 2002;62(6):1977–88. doi: 10.1046/j.1523-1755.2002.00660.x.
  9. Рехтина И.Г., Казарина Е.В., Столяревич Е.С. и др. Морфологические и иммуногистохимические предикторы почечного ответа на терапию у пациентов с миеломной каст-нефропатией и острым повреждением почек с потребностью в диализе. Терапевтический архив. 2020;92(7):63–9. doi: 10.26442/00403660.2020.07.000776.
    [Rekhtina IG, Kazarina EV, Stolyarevich ES, et al. Morphological and immunohistochemical predictors of renal response to therapy patients with myeloma cast nephropathy and dialysis-dependent acute kidney injury. Terapevticheskii arkhiv. 2020;92(7):63–9. doi: 10.26442/00403660.2020.07.000776. (In Russ)]
  10. Dimopoulos MA, Delimpasi S, Katodritou E, et al. Significant improvement in the survival of patients with multiple myeloma presenting with severe renal impairment after the introduction of novel agents. Ann Oncol. 2014;25(1):195–200. doi: 10.1093/annonc/mdt483.
  11. Khan R, Apewokin S, Grazziutti M, et al. Renal insufficiency retains adverse prognostic implications despite renal function improvement following Total Therapy for newly diagnosed multiple myeloma. Leukemia. 2015;29(5):1195–201. doi: 10.1038/leu.2015.15.
  12. Uttervall K, Duru AD, Lund J, et al. The use of novel drugs can effectively improve response, delay relapse and enhance overall survival in multiple myeloma patients with renal impairment. PLoS One. 2014;9(7):e101819. doi: 10.1371/journal.pone.0101819.
  13. Badros A, Barlogie B, Siegel E, et al. Results of autologous stem cell transplant in multiple myeloma patients with renal failure. Br J Haematol. 2001;114(4):822–9. doi: 10.1046/j.1365-2141.2001.03033.x.
  14. Lee CK, Zangari M, Barlogie B, et al. Dialysis-dependent renal failure in patients with myeloma can be reversed by high-dose myeloablative therapy and autotransplant. Bone Marrow Transplant. 2004;33(8):823–8. doi: 10.1038/sj.bmt.1704440.
  15. Фирсова М.В., Менделеева Л.П., Соловьев М.В. и др. Трансплантация аутологичных стволовых клеток крови больным множественной миеломой, осложненной диализ-зависимой почечной недостаточностью. Терапевтический архив. 2020;92(7):70–6. doi: 10.26442/00403660.2020.07.000777.
    [Firsova MV, Mendeleeva LP, Solovev MV, et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation in patients with multiple myeloma complicated by dialysis-dependent renal failure. Terapevticheskii arkhiv. 2020;92(7):70–6. doi: 10.26442/00403660.2020.07.000777. (In Russ)]
  16. Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS, et al. International Myeloma Working Group. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 2006;20(9):1467–73. doi: 10.1038/sj.leu.2404284.
  17. Dimopoulos MA, Terpos E, Chanan-Khan A, et al. Renal impairment in patients with multiple myeloma: a consensus statement on behalf of the International Myeloma Working Group. J Clin Oncol. 2010;28(33):4976–84. doi: 10.1200/JCO.2010.30.8791.
  18. Waszczuk-Gajda A, Lewandowski Z, Drozd-Sokolowska J, et al. Autologous peripheral blood stem cell transplantation in dialysis-dependent multiple myeloma patients-DAUTOS Study of the Polish Myeloma Study Group. Eur J Haematol. 2018;101(4):475–85. doi: 10.1111/ejh.13101.
  19. Ecotiere L, Thierry A, Debiais-Delpech C, et al. Prognostic value of kidney biopsy in myeloma cast nephropathy: a retrospective study of 70 patients. Nephrol Dial Transplant. 2016;31(1):64–72. doi: 10.1093/ndt/gfv283.
  20. Roussou M, Kastritis E, Migkou M, et al. Treatment of patients with multiple myeloma complicated by renal failure with bortezomib-based regimens. Leuk Lymphoma. 2008;49(5):890–5. doi: 10.1080/10428190801930506.
  21. St Bernard R, Chodirker L, Masih-Khan E, et al. Efficacy, toxicity and mortality of autologous SCT in multiple myeloma patients with dialysis-dependent renal failure. Bone Marrow Transplant. 2015;50(1):95–9. doi: 10.1038/bmt.2014.226.
  22. Li AY, Atenafu EG, Bernard RS, et al. Toxicity and survival outcomes of autologous stem cell transplant in multiple myeloma patients with renal insufficiency: an institutional comparison between two eras. Bone Marrow Transplant. 2020;55(3):578–85. doi: 10.1038/s41409-019-0697-8.
  23. Parikh GC, Amjad AI, Saliba RM, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation may reverse renal failure in patients with multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(7):812–6. doi: 10.1016/j.bbmt.2009.03.021.
  24. Tosi P, Zamagni E, Ronconi S, et al. Safety of autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with multiple myeloma and chronic renal failure. Leukemia. 2000;14(7):1310–3. doi: 10.1038/sj.leu.2401819.
  25. Bird JM, Fuge R, Sirohi B, et al. The clinical outcome and toxicity of high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in patients with myeloma or amyloid and severe renal impairment: a British Society of Blood and Marrow Transplantation study. Br J Haematol. 2006;134(4):385–90. doi: 10.1111/j.1365-2141.2006.06191.x.
  26. Knudsen LM, Nielsen B, Gimsing P, Geisler C. Autologous stem cell transplantation in multiple myeloma: outcome in patients with renal failure. Eur J Haematol. 2005;75(1):27–33. doi: 10.1111/j.1600-0609.2005.00446.x.
  27. Mohyuddin GR, Abbasi S, Okoniewski M, et al. Inpatient mortality of patients with multiple myeloma and renal impairment undergoing autologous stem cell transplantation. Eur J Haematol. 2020;105(5):571–7. doi: 10.1111/ejh.13487.
  28. Rios-Tamayo R, Sainz J, Martinez-Lopez J, et al. Early mortality in multiple myeloma: the time-dependent impact of comorbidity: A population-based study in 621 real-life patients. Am J Hematol. 2016;91(7):700–4. doi: 10.1002/ajh.24389.
  29. Boenink R, Stel VS, Waldum-Grevbo BE, et al. Data from the ERA-EDTA Registry were examined for trends in excess mortality in European adults on kidney replacement therapy. Kidney Int. 2020;98(4):999–1008. doi: 10.1016/j.kint.2020.05.039.
  30. Antlanger M, Dust T, Reiter T, et al. Impact of renal impairment on outcomes after autologous stem cell transplantation in multiple myeloma: a multi-center, retrospective cohort study. BMC Cancer. 2018;18(1):1008. doi: 10.1186/s12885-018-4926-0.