Результаты молекулярного мониторинга в посттрансплантационный период с помощью серийного исследования уровня экспрессии гена WT1 у больных острыми миелоидными лейкозами

Я.В. Гудожникова, Н.Н. Мамаев, И.М. Бархатов, В.А. Катерина, Т.Л. Гиндина, А.И. Шакирова, С.Н. Бондаренко, О.А. Слесарчук, Е.И. Дарская, О.В. Паина, Л.С. Зубаровская, Б.В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Николай Николаевич Мамаев, д-р мед. наук, профессор, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(812)233-12-43; e-mail: nikmamaev524@gmail.com

Для цитирования: Гудожникова Я.В., Мамаев Н.Н., Бархатов И.М. и др. Результаты молекулярного мониторинга в посттрансплантационный период с помощью серийного исследования уровня экспрессии гена WT1 у больных острыми миелоидными лейкозами. Клиническая онкогематология. 2018;11(3):241-51.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-3-241-251


РЕФЕРАТ

Цель. Показать значение серийного измерения уровня экспрессии гена WTу больных острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ), которым выполнена трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК).

Материалы и методы. В исследование включено 88 больных ОМЛ в возрасте 2–68 лет (медиана 30 лет). Лиц женского пола было 38 (43 %), мужского — 50 (57 %). Всем пациентам проведена аллоТГСК. Аспираты костного мозга забирались до ТГСК (Д0) и после нее (Д+30, Д+60 и Д+100).

Результаты. По результатам однофакторного анализа выявлены статистически значимые различия 2-летней общей выживаемости в группах с наличием или отсутствием ремиссии на момент ТГСК (< 0,001) и хронической реакции «трансплантат против хозяина» (хРТПХ) (= 0,002), а также с первичным или вторичным (из МДС) ОМЛ (= 0,028), уровнем экспрессии гена WT1 < и > 250 копий до ТГСК (< 0,001) во временных точках Д+60 (= 0,012) и Д+100 (< 0,001). При многофакторном анализе статистическая значимость различий сохранилась у больных с ТГСК, выполненной в ремиссии (= 0,041), и с наличием хРТПХ (= 0,03). По данным однофакторного анализа, статистически значимые различия 2-летней бессобытийной выживаемости (БСВ) были выявлены: а) у больных с аллоТГСК в ремиссии или без таковой (< 0,001); б) при использовании в качестве источника трансплантата ГСК крови, а не костного мозга (< 0,026); в) при нормальном или повышенном уровне экспрессии гена WTна этапе ТГСК (< 0,001) и в контрольной точке Д+100 (< 0,001); г) при использовании ГСК от родственного или неродственного донора (= 0,006); д) у больных с хРТПХ (= 0,05). При многофакторном анализе независимое положительное влияние на БСВ сохранилось только у больных с нормальной экспрессией гена WT1 в Д+100 (= 0,011) и при наличии хРТПХ (= 0,038). Кумулятивная частота посттрансплантационных рецидивов (ПТР) у больных ОМЛ, имевших к моменту ТГСК нормальный или повышенный уровень экспрессии гена WTза 2-летний период наблюдения, статистически значимо различалась (28,2 vs 58,9 %; = 0,002), в т. ч. при измерении этого параметра в Д+60 и Д+100 (= 0,015 и < 0,001 соответственно). У 1/4 пациентов цитологические рецидивы (цПТР) существенно отставали от молекулярных (мПТР) (на 13–489 дней, медиана 35 дней), что объясняется рано начатой превентивной терапией, направленной на предупреждение цПТР в условиях уже документированного мПТР. По нашим данным, ведущую роль в сдерживании цПТР призвана играть РТПХ.

Заключение. Феномен нормализации уровня экспрессии гена WTпосле аллоТГСК у больных ОМЛ имеет важное диагностическое и прогностическое значение. Внедрение такого подхода в практику работы онкогематологических центров страны следует признать целесообразным.

Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы, аллоТГСК, посттрансплантационные рецидивы, диагностика и лечение в условиях молекулярного мониторинга WT1, реакция «трансплантат против хозяина».

Получено: 20 января 2018 г.

Принято в печать: 18 апреля 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Cilloni D, Gottardi E, De Micheli D, et al. Quantitative assessment of WT1 expression by real time quantitative PCR may be a useful tool for monitoring minimal residual disease in acute leukemia patients. Leukemia. 2002;16(10):2115–21. doi: 10:1038/sj.leu.2402675.
  2. Cilloni D, Gottardi E, Fava M, et al. Usefulness of quantitative assessment of the WT1 gene transcript as a marker for minimal residual disease detection. Blood. 2003;102(2);773–4. doi: 1182/blood-2003-03-0980.
  3. Ogawa H, Tamaki H, Ikegame K, et al. The usefulness of monitoring WT1 gene transcripts for the prediction and management of relapse following allogeneic stem cell transplantation in acute type leukemia. Blood. 2003;101(5):1698–704. doi: 1182/blood-2002-06-1831.
  4. Zhao X-S, Jin S, Zhu H-H, et al. Wilms’ tumor gene 1 expression: an independent acute leukemia prognostic indicator following allogeneic hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant. 2011;47(4):499–507. doi: 10.1038/bmt.2011.121.
  5. Мамаев Н.Н., Горбунова А.В., Бархатов И.М. и др. Молекулярный мониторинг течения острых миелоидных лейкозов по уровню экспрессии гена WT1 после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):309–20. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-309-320. [Mamaev NN, Gorbunova AV, Barkhatov IM, et al. Molecular Monitoring of WT1 Gene Expression Level in Acute Myeloid Leukemias after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Clinical oncohematology. 2015;8(3):309–20. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-309-320. (In Russ)]
  6. Мамаев Н.Н., Гудожникова Я.В., Горбунова А.В.  Гиперэкспрессия гена WT1при злокачественных опухолях системы крови: теоретические и клинические аспекты (обзор литературы). Клиническая онкогематология. 2016;9(3):257–64. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-257-264. [Mamaev NN, Gudozhnikova YaV, Gorbunova AV. WT1 Gene Overexpression in Oncohematological Disorders: Theoretical and Clinical Aspects (Literature Review). Clinical oncohematology. 2016;9(3):257–64. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-257-264. (In Russ)]
  7. Call KM, Gieser T, Ito CI, et al. Isolation and characterization of a zinc finger polypeptide gene at the human chromosome 11 Wilms’ tumor gene locus. Cell. 1990;60(3):509–20. doi: 10:1016/0092-8674(90)90601-a.
  8. Rose EA, Glaser T, Jones C, et al. Complete physical map of the WAGR region of 11p13 localizes a candidate Wilms’ tumor gene. 1990;60(3):495–508. doi: 10.1016/0092-8674(90)90600-j.
  9. Miwa H, Beran M, Saunders GF. Expression of the Wilms’ tumor gene (WT1) in human leukemias. Leukemia. 1992;6(5):405–9.
  10. Inoue K, Sugiyama H, Ogava H, et al. WT1 as a new prognostic factor and a new marker for the detection of minimal residual disease in acute leukemia. Blood. 1994;84(9):3071–9.
  11. Inoue K, Ogawa H, Sonoda Y, et al. Aberrant overexpression of the Wilms’ tumor gene (WT1) in human leukemia. Blood. 1997;88(4):1405–12.
  12. Cilloni D, Gottardi E, Messa F, et al. Significant correlation between the degree of WT1 expression and the International Scoring System score in patients with myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol. 2003;21(10):1988–95. doi: 10.1200/jco.2003.10.503.
  13. Alonso-Domingues JM, Tenorio M, Velasco D, et al. Correlation of WT1 expression with the burden of total and residual leukemic blasts in bone marrow samples of acute myeloid leukemia patients. Cancer Genet. 2012;205(4):190–1. doi: 10.1016/j.cancergen.2012.02.008.
  14. Cilloni D, Messa F, Arruga F, et al. Early prediction of treatment outcome in acute myeloid leukemia by measurement of WT1 transcript levels in peripheral blood samples collected after chemotherapy. Haematologica. 2008;93(6):921–4. doi: 10.3324/haematol.12165.
  15. Ogava H, Ikegame K, Kawakami M, Tamaki H. WT1 gene transcript assay for relapse in acute myeloid leukemia after transplantation. Leuk Lymphoma. 2004;45(9):1747–53. doi: 10.1080/10428190410001687503.
  16. Pozzi S, Geroldi S, Tedone E, et al. Leukemia relapse after allogeneic transplant for acute myeloid leukemia: predictive role of WT1 expression. Br J Haematol. 2013;160(4);503–9. doi: 10.1111/bjh.12181.
  17. Nendedeu J, Esquirol A, Carricondo M, et al. Bone marrow WT1 levels in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia and myelodysplasia: Clinically relevant time-points and 100 copies threshold value. Biol Blood Marrow Transplant. 2017;24(1):55–63. doi: 10.1016/j.bbmt.2017.09.001.
  18. Cilloni D, Saglio G, Gottardi E, et al. WT1 as universal marker for minimal residual disease detection and quantification in myeloid leukemias and in myelodysplastic syndrome. Acta Hematol. 2004;112(1–2):79–84. doi: 10.1159/000077562.
  19. Candoni A, Toffoletti E, Galina R, et al. Monitoring of minimal residual disease by quantitative WT1 gene expression following reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation in acute myeloid leukemia. Clin Transpl. 2011;25(2):308–16. doi: 10.1111/j.1399-0012.2010.01251.x.
  20. Kwon M, Martinez-Laperche C, Infante M, et al. Evaluation of minimal residual disease by real-time quantitative PCR of Wilms’ Tumor 1 expression in patients with acute myelogenous leukemia after allogeneic stem cell transplantation: Correlation with flow cytometry and chimerism. Biol Blood Marrow Transplant. 2012;18(8):1235–42. doi: 10.1016/j.bbmt.2012.01.012.
  21. Polak J, Hajkova H, Haskovec C, et al. Quantitative monitoring of WT1 expression in peripheral blood before and after allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia – a useful tool for early detection of minimal residual disease. Neoplasma. 2013;60(01):74–82. doi: 10.4149/neo_2013_011.
  22. Lapillone H, Renneville A, Auvrignon A, et al. High WT1 expression after induction therapy predicts high risk or relapse and death in pediatric acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2006;24(10):1507–15. doi: 10.1200/jco.2005.03.5303.
  23. Messina C, Sala E, Carrabba M, et al. Early post-allogeneic transplantation WT1 transcript positivity predicts AML relapse. 40th EBMT Meeting. 30 March – 2 April; Milan, Italy; 2014: Abstract P239.
  24. Mear J-B, Salaun V, Dina N, et al. WT1 and flow cytometry minimal residual disease follow-up after allogeneic transplantation in practice. 40th EBMT Meeting. 30 March – 2 April; Milan, Italy; 2014: Abstract P655.
  25. Capelli D, Attolico I, Saraceli F, et al. Early cumulative incidence of relapse in 80 acute myeloid leukemia patients after chemotherapy and transplant post-consolidation treatment prognostic role of post-induction WT1. 40th EBMT Meeting. 30 March – 2 April; Milan, Italy; 2014: Abstract P287.
  26. Rossi G, Carella AM, Minervini MM, et al. Optimal time-points for minimal residual disease monitoring change on the basis of the method used in patients with acute myeloid leukemia who underwent allogeneic stem cell transplantation: A comparison between multiparameter flow cytometry and Wilms’ tumor 1 expression. Leuk Res. 2015;39(2):138–43. doi: 1016/j.leukres.2014.11.011.

Результаты лечения классической лимфомы Ходжкина, включающего высокодозную химиотерапию с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, в НМХЦ им. Н.И. Пирогова

Н.Е. Мочкин, В.О. Саржевский, Ю.Н. Дубинина, Е.Г. Смирнова, Д.А. Федоренко, А.Е. Банникова, Д.С. Колесникова, В.С. Богатырев, Н.М. Фаддеев, В.Я. Мельниченко

ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова», Минздрава России, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Москва, Российская Федерация, 105203

Для переписки: Никита Евгеньевич Мочкин, канд. мед. наук, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Москва, Российская Федерация, 105203; тел.: 8(495)603-72-17; e-mail: nickmed@yandex.ru

Для цитирования: Мочкин Н.Е., Саржевский В.О., Дубинина Ю.Н. и др. Результаты лечения классической лимфомы Ходжкина, включающего высокодозную химиотерапию с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, в НМХЦ им. Н.И. Пирогова. Клиническая онкогематология. 2018;11(3):234–40.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-3-234-240


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить долгосрочные результаты программного лечения, включающего высокодозную химиотерапию (ВДХТ) и трансплантацию аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК), при классической лимфоме Ходжкина (кЛХ) в рамках одного центра и влияние различных факторов на полученные результаты.

Материалы и методы. C декабря 2006 г. по март 2017 г. в клинике гематологии и клеточной терапии им. А.А. Максимова ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России ВДХТ с аутоТГСК выполнена у 260 больных кЛХ. Возраст пациентов 17–62 года (медиана 29 лет). Мужчин было 40 % (n = 104), женщин — 60 % (n = 156). Медиана линий предтрансплантационной химиотерапии составила 3 (диапазон 2–9). На этом этапе, предшествующем аутоТГСК, частота полных ремиссий (ПР) составила 26,5 %, частичных (ЧР) — 52,3 %, стабилизации заболевания — 13,5 %. ВДХТ с аутоТГСК применялись при прогрессировании в качестве терапии «спасения» у 7,7 % больных. У 79,6 % пациентов использовались стандартные режимы кондиционирования ВЕАМ и CBV.

Результаты. У 260 больных кЛХ 5-летняя общая выживаемость (ОВ) после ВДХТ с аутоТГСК составила 74 %, а 5-летняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) — 48 %, что соответствует данным ряда международных исследований. Показатели 5-летней ОВ после ВДХТ с аутоТГСК были статистически значимо выше при их выполнении в 1-ю ПР или ЧР (85 %) vs во 2-ю и последующие ПР или ЧР (71 %). Влияние пола (= 0,4) и статуса ECOG (= 0,2) на ОВ и ВБП не выявлено. Показатели 5-летней ОВ были статистически значимо выше при проведении ВДХТ с аутоТГСК в ПР или ЧР (82 %) vs при стабилизации или прогрессировании заболевания (54 %), а также после достижения ПР (93 %) vs ЧР (77 %).

Заключение. При кЛХ сохранение чувствительности опухоли к химиотерапии является основным условием выполнения ВДХТ с аутоТГСК по показаниям. Оптимальным временем проведения ВДХТ с аутоТГСК при кЛХ считается 1-я ПР/ЧР, а наилучшие результаты лечения достигаются при их выполнении пациентам с полным ответом перед ВДХТ с аутоТГСК.

Ключевые слова: классическая лимфома Ходжкина, высокодозная химиотерапия, трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.

Получено: 9 февраля 2018 г.

Принято в печать: 3 мая 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М.: Буки Веди, 2016.[Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. (Russian clinical guidelines in diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders). Moscow: Buki Vedi Publ.; 2016. (In Russ)]
  2. Skoetz N, Trelle S, Rancea M, et al. Effect of initial treatment strategy on survival of patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Oncol. 2013;14(10):943–52. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70341-3.
  3. Kuruvilla J, Keating A, Crump M. How I treat relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2011;117(16):4208–17. doi: 10.1182/blood-2010-09-288373.
  4. Thomas RK, Re D, Zander T, et al. Epidemiology and etiology of Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol. 2002;13(Suppl. 4):147–52. doi: 10.1093/annonc/mdf652.
  5. Linch D, Winfield D, Goldstone A, et al. Dose intensification with autologous bone marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin disease: results of a BNLI randomized trial. Lancet. 1993;341(8852):1051–4. doi: 10.1016/0140-6736(93)92411-L.
  6. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin disease: a randomized trial. Lancet. 2002;359(9323):2065–71. doi: 10.1016/S0140-6736(02)08938-9.
  7. Josting A, Franklin J, May M, et al. New prognostic score based on treatment outcome of patients with relapsed Hodgkin’s lymphoma registered in the database of the German Hodgkin’s lymphoma study group. J Clin Oncol. 2002;20(1):221–30. doi: 10.1200/JCO.2002.20.1.221
  8. Ljungman P, Bregni M, Brune M, et al. Allogenic and autologous transplantation for haematological disease, solid tumors and immune disorders: current practice in Europe 2009. Bone Marrow Transplant. 2010;45(2):219–34. doi: 10.1038/bmt.2009.141.
  9. Perales M-A, Ceberio I, Armand Ph, et al. Role of cytotoxic therapy with hematopoietic cell transplantation in the treatment of Hodgkin lymphoma: guidelines from the American Society for Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(6):971–983. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.02.022.
  10. Hoppe RT, Advani RH, Ai WZ, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Hodgkin Lymphoma. Version 1.2018. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/hodgkins.pdf (accessed 05.03.2018).
  11. Moscowitz CH, Kewalramani T, Nimer SD, et al. Effectiveness of high-dose chemoradiotherapy and autologous stem cell transplantation for patients with biopsy-proven primary refractory Hodgkin’s disease. Br J Haematol. 2004;124(5):645–52. doi: 1111/j.1365-2141.2003.04828.x.
  12. Sirohi B, Cunningham D, Powles R, et al. Long-term outcome of autologous stem-cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol. 2008;19(7):1312–9. doi: 10.1093/annonc/mdn052.
  13. Moskowitz CH, Nimer SD, Zelenets AD, et al. A 2-step comprehensive high-dose chemoradiotherapy second-line program for relapsed and refractory Hodgkin disease: analysis by intent to treat and development of a prognostic model. Blood. 2001;97(3):616–23. doi: 10.1182/blood.V97.3.616.
  14. Phillips JK, Spearing RL, Davies JM, et al. VIM-D salvage chemotherapy in Hodgkin’s disease. Cancer Chemother Pharmacol. 1990;27(2):161–3. doi: 10.1007/bf00689103.
  15. The International ChlVPP Treatment Group. ChlVPP therapy for Hodgkin’s disease: experience of 960 patients. Ann Oncol 1995;6(2):167–72.
  16. Colwill R, Crump M, Couture F, et al. Mini-BEAM as salvage therapy for relapsed or refractory Hodgkin’s disease before intensive therapy and autologous bone marrow transplantation. J Clin Oncol. 1995;13(2):396–402. doi: 10.1200/JCO.1995.13.2.396.
  17. Rodriguez MA, Cabanillas FC, Hagemeister FB, et al. A phase II trial of mesna/ifosfamide, mitoxantrone and etoposide for refractory lymphomas. Ann Oncol. 1995;6(6):609–12. doi: 10.1093/oxfordjournals.annonc.a059252.
  18. Aparicio J, Segura A, Garcera S, et al. ESHAP is an active regimen for relapsing Hodgkin’s disease. Ann Oncol. 1999;10(5):593–5. doi: 10.1023/a:1026454831340.
  19. Martin A, Femandez-Jimenez MC, Caballero MD, et al. Long-term follow-up in patients treated with Mini-BEAM as salvage therapy for relapsed or refractory Hodgkin’s disease. Br J Haematol. 2001;113(1):161–71. doi:1046/j.1365-2141.2001.02714.x.
  20. Josting A, Rudolph C, Reiser M, et al. Time-intensified dexamethasone/cisplatin/cytarabine: an effective salvage therapy with low toxicity in patients with relapsed and refractory Hodgkin’s disease. Ann Oncol. 2002;13(10):1628–35. doi: 10.1093/annonc/mdf221.
  21. Abali H, Urun Y, Oksuzoglu B, et al. Comparison of ICE (ifosfamide-carboplatin-etoposide) versus DHAP (cytosine arabinoside-cisplatin-dexamethasone) as salvage chemotherapy in patients with relapsed or refractory lymphoma. Cancer Invest. 2008;26(4):401–6. doi: 10.1080/07357900701788098.
  22. European Society for Blood and Marrow Transplantation Annual Report 2016. Available from: http://www.ebmt.org/sites/default/files/migration_legacy_files/document/Annual%20Report%202016_EBMT.pdf. (accessed 28.03.2018).
  23. Passweg JR, Baldomero H, Bregni M, et al. Hematopoietic SCT in Europe: data and trends in 2011. Bone Marrow Transplant. 2013;48(9):1161–7. doi: 10.1038/bmt.2013.51.
  24. Жуков Н.В., Усс А.Л., Миланович Н.Ф. и др. Оптимальные сроки проведения аутологичной трансплантации клеток предшественников гемопоэза при неблагоприятном течении лимфомы Ходжкина. Зарубежные рекомендации и отечественная практика. Онкогематология. 2014;2:37–44.[Zhukov NV, Uss AL, Milanovich NF, et al. The optimal time for autologous hematopoietic progenitor cell transplantation during treatment of Hodgkin’s lymphoma. Foreign recommendations and Russian experience. Onkogematologiya. 2014;2:37–44. (In Russ)]
  25. Мочкин Н.Е., Саржевский В.О., Дубинина Ю.Н. и др. Высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных кроветворных стволовых клеток при лимфоме Ходжкина. Десятилетний опыт ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2017;4(2):85–90. doi: 10.17650/2311-1267-2017-4-2-85-90.[Mochkin NE, Sarzhevskii VO, Dubinina YuN, et al. High-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with Hodgkin’s lymphoma. 10-year experience of the NI Pirogov Russian National Medical Center of Surgery. Rossiiskii zhurnal detskoi gematologii i onkologii. 2017;4(2):85–90. doi: 17650/2311-1267-2017-4-2-85-90. (In Russ)]
  26. Sasse S, Alram M, Muller H, et al. Prognostic relevance of DHAP dose-density in relapsed Hodgkin lymphoma: an analysis of the German Hodgkin-Study Group.Leuk Lymphoma.2016;57(5):1067–73. doi: 10.3109/10428194.2015.1083561.
  27. Moskowitz AJ, Hamlin PA, Perales M-A, et al. Phase II study of bendamustine in relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol. 2013;31(4):456–60. doi: 10.1200/JCO.2012.45.3308.
  28. Visani G, Malerba L, Stefani PM, et al. BeEAM (bendamustine, etoposide, cytarabine, melphalan) before autologous stem cell transplantation is safe and effective for resistant/relapsed lymphoma patients. Blood. 2011;118(12):3419–25. doi: 10.1182/blood-2011-04-351924.
  29. Caballero MD, Rubio V, Rifon J, et al. BEAM chemotherapy followed by autologous stem cell support in lymphoma patient: analysis of efficacy, toxicity and prognostic factors. Bone Marrow Transplant. 1997;20(6):451–8. doi: 10.1038/sj.bmt.1700913.
  30. Jagannath S, Armitage JO, Dicke KA, et al. Prognostic factors for response and survival after high-dose cyclophosphamide, carmustine, and etoposide with autologous bone marrow transplantation for relapsed Hodgkin’s disease. J Clin Oncol. 1989;7(2):179–85. doi: 10.1200/jco.1989.7.2.179.
  31. Provencio M, Sanchez A, Sanchez-Beato M. New drugs and targeted treatments in Hodgkin’s lymphoma. Cancer Treat Rev. 2014;40(3):457–64. doi. 10.1016/j.ctrv.2013.09.005.

Заготовка гемопоэтических стволовых клеток у больных множественной миеломой: влияние предшествующей аутоТГСК терапии леналидомидом и режима мобилизации

И.И. Кострома, А.А. Жернякова, Ж.В. Чубукина, И.М. Запреева, С.А. Тиранова, А.В. Сельцер, Н.Ю. Семенова, С.С. Бессмельцев, А.В. Чечеткин, С.В. Грицаев

ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

Для переписки: Иван Иванович Кострома, канд. мед. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(921)784-82-82; e-mail: obex@rambler.ru

Для цитирования: Кострома И.И., Жернякова А.А., Чубукина Ж.В. и др. Заготовка гемопоэтических стволовых клеток у больных множественной миеломой: влияние предшествующей аутоТГСК терапии леналидомидом и режима мобилизации. Клиническая онкогематология. 2018;11(2):192–7.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-2-192-197


РЕФЕРАТ

Актуальность. Своевременное приживление трансплантата — одно из условий эффективности трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) у больных множественной миеломой (ММ). Быстрое и надежное восстановление кроветворения связано с количеством клеток CD34+ в трансплантате. Несмотря на выделение показателей, сопряженных с низкой клеточностью аутотрансплантата, внедрение в практику новых лекарственных средств и режимов мобилизации ГСК обосновывает целесообразность определения их возможного влияния на качество трансплантата.

Цель. Выделить факторы, связанные с низкой эффективностью аутотрансплантата у больных ММ, и оценить прогностическую значимость леналидомида, назначаемого в индукционный период, и винорелбина в составе режима мобилизации.

Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ результатов заготовки аутотрансплантата у 68 больных ММ с применением двух режимов мобилизации: циклофосфамид 3 г/м2 с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) и винорелбин 30 мг/м2 с Г-КСФ. Цель мобилизации — заготовка не менее 2–4 × 106 клеток CD34+/кг массы тела. Подсчет клеток CD34+ выполняли с помощью 4-цветного анализа на лазерном проточном цитометре Cytomics FC 500.

Результаты. Не выявлено влияния возраста и иммунохимического варианта ММ на количество клеток CD34+ в трансплантате. Обнаружена тенденция к снижению числа CD34+ при предшествующем приеме леналидомида: 4,1 × 106/кг vs 7,76 × 106/кг без терапии иммуномодуляторами (р = 0,066). Установлено значимое увеличение количества клеток CD34+ при включении в режим мобилизации циклофосфамида по сравнению с винорелбином — 6,8 × 106/кг vs 3,96 × 106/кг соответственно (р = 0,022).

Заключение. Снижение числа клеток CD34+ в аутотрансплантате больных ММ, получавших леналидомид в период до заготовки аутоГСК, и более низкая мобилизационная активность винорелбина дают основание для дифференцированного выбора режима мобилизации. Винорелбин может быть рекомендован больным, у которых планируется однократная аутоТГСК: лицам пожилого возраста или с полным ответом. В случае значительной терапии леналидомидом, предшествующей аутоТГКС, предпочтительнее использовать промежуточные дозы циклофосфамида.

Ключевые слова: аутоТГСК, множественная миелома, режим мобилизации, циклофосфамид, винорелбин, леналидомид, предикторы.

Получено: 29 ноября 2017 г.

Принято в печать: 9 февраля 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома: руководство для врачей. М.: МК, 2016. 504 с.[Bessmel’tsev SS, Abdulkadyrov KM. Mnozhestvennaya mieloma: rukovodstvo dlya vrachei. (Multiple myeloma: manual for physicians.) Moscow: MK Publ.; 2016. 504 p. (In Russ)]
  2. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.С. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1, прил. 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1(Прил.2).[Mendeleeva OP, Votyakova OM, Pokrovskaya OS, et al. National clinical recommendations in diagnosis and treatment of multiple myeloma. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1, Suppl. 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1(Прил.2). (In Russ)]
  3. Bender JG, To LB, Williams S, Schwartzberg LS. Defining a therapeutic dose of peripheral blood stem cells. J Hematother. 1992;1(4):329–41. doi: 10.1089/scd.1.1992.1.329.
  4. Olivieri A, Offidani M, Montanari M, et al. Factors affecting hemopoietic recovery after high-dose therapy and autologous peripheral blood progenitor cell transplantation: a single center experience. 1998;83(4):329–37.
  5. Nakasone H, Kanda Y, Ueda T, et al. Retrospective comparison of mobilization methods for autologous stem cell transplantation in multiple myeloma. Am J Hematol. 2009;84(12):809–14. doi: 1002/ajh.21552.
  6. Stiff PJ, Micalef I, Nademanee AP, et al. Transplanted CD34+ cell dose associated with long-term platelet count recovery following autologous peripheral blood stem cell transplant in patients with non-Hodgkin lymphoma or multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(8):1146–53. doi: 1016/j.bbmt.2010.11.021.
  7. Hamadani M, Kochuparambil T, Osman S, et al. Intermediate-dose versus low-dose cyclophosphamide and granulocyte colony-stimulating factor for peripheral blood stem cell mobilization in patients with multiple myeloma treated with novel induction therapies. Biol Blood Marrow Transplant. 2012;18(7):1128–35. doi: 1016/j.bbmt.2012.01.005.
  8. Грицаев С.В., Кузяева А.А., Волошин С.В. и др. Заготовка трансплантата для аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток онкогематологическим больным: частота и причины неудачных сборов. Русский медицинский журнал. 2013;1:30–[Gritsaev SV, Kuzyaeva AA, Voloshin SV, et al. Transplant collection for autologous stem cell transplantation in patients with oncohematological diseases: frequency and reasons for poor mobilization. Russkii meditsinskii zhurnal. 2013;1:30–5. (In Russ)]
  9. Stockerl-Goldstein KE, Reddy SA, Horning SF, et al. Favorable treatment outcome in nonHodgkin’s lymphoma patients with ‘poor’ mobilization of peripheral blood progenitor cells. Biol Blood Marrow Transplant. 2000;6(5):506–12. doi: 1016/s1083-8791(00)70021-8.
  10. Watts MJ, Ings SJ, Flynn M, et al. Remobilization of patients who fail to achieve minimal progenitor thresholds at the first attempt is clinically worthwhile. Br J Haematol. 2000;111(1):287–91. doi: 1111/j.1365-2141.2000.02346.x.
  11. Sugrue MW, Williams K, Pollock BH, et al. Characterization and outcome of ‘hard to mobilize’ lymphoma patients undergoing autologous stem cell transplantation. Leuk Lymphoma. 2000;39(5–6):509–19. doi: 3109/10428190009113381.
  12. Грицаев С.В., Кузяева А.А., Бессмельцев С.С. Отдельные аспекты аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2017;10(1):7–12. doi: 21320/2500-2139-2017-10-1-7-12.[Gritsaev SV, Kuzyaeva AA, Bessmel’tsev SS. Certain Aspects of Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Patients with Multiple Myeloma. Clinical oncohematology. 2017;10(1):7–12. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-7-12. (In Russ)]
  13. Down JD, Boudewijn A, Dillingh JH, et al. Relationships between ablation of distinct haematopoietic cell subsets and the development of donor bone marrow engraftment following recipient pretreatment with different alkylating drugs. Br J 1994;70(4):611–6. doi: 10.1038/bjc.1994.359.
  14. Lokhorst HM, Sonneveld P, Wijermans PW, et al. Intermediate-dose melphalan (IDM) combined with G-CSF (filgrastim) is an effective and safe induction therapy for autologous stem cells in multiple myeloma. Br J Haematol. 1996;92(1):44–8. doi: 1046/j.1365-2141.1996.00306.x.
  15. Kumar S, Dispenzieri A, Lacy MQ, et al. Impact of lenalidomide therapy on stem cell mobilization and engraftment post-peripheral blood stem cell transplantation in patients with newly diagnosed myeloma. Leukemia. 2007;21(9):2035– doi: 10.1038/sj.leu.2404801.
  16. Mazumder A, Kaufman J, Niesvizky R, et al. Effect of lenalidomide therapy on mobilization of peripheral blood stem cells in previously untreated multiple myeloma patients. Leukemia. 2008;22(6):1280–1. doi: 1038/sj.leu.2405035.
  17. Mark T, Stern J, Furst JR, et al. Stem cell mobilization with cyclophosphamide overcomes the suppressive effect of lenalidomide therapy on stem cell collection in multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14(7):795–8. doi: 1016/j.bbmt.2008.04.008.
  18. Popat U, Saliba R, Thandi R, et al. Impairment of filgrastim-induced stem cell mobilization after prior lenalidomide in patients with multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(6):718–23. doi: 10.1016/j.bbmt.2009.02.011.
  19. Nazha A, Cook R, Vogl DT, et al. Stem cell collection in patients with multiple myeloma: impact of induction therapy and mobilization regimen. Bone Marrow Transplant. 2011;46(1):59– doi: 10.1038/bmt.2010.63.
  20. Cavallo F, Bringhen S, Milone G, et al. Stem cell mobilization in patients with newly diagnosed multiple myeloma after lenalidomide induction therapy. Leukemia. 2011;25(10):1627–31. doi: 10.1038/leu.2011.131.
  21. Bhutani D, Zonder J, Valent J, et al. Evaluating the effects of lenalidomide induction therapy on peripheral stem cells collection in patients undergoing autologous stem cell transplant for multiple myeloma. Supp Care Cancer. 2013;21(9):2437–42. doi: 10.1007/s00520-013-1808-5.
  22. Elliot C, Samson DM, Armitage S, et al. When harvest peripheral blood stem cells after mobilization therapy: prediction of CD34-positive cell yield by preceding day CD34-positive concentration in peripheral blood. J Clin Oncol. 1996;14(3):970–3. doi: 1200/JCO.1996.14.3.970.
  23. Remes K, Matinlauri I, Grenman S, et al. Daily measurements of blood CD34+ cells after stem cell mobilization predict stem cell yield and post-transplant hematopoietic recovery. J Hematother. 1997;6(1):13–9. doi: 10.1089/scd.1.1997.6.13.
  24. Knudsen LM, Gaarsdal E, Jensen L, et al. Evaluation of mobilized CD34+ cell counts to guide timing and yield of large-scale collection by leukapheresis. J Hematother. 1998;7(1):45–52. doi: 10.1089/scd.1.1998.7.45.
  25. Corso A, Caberlon S, Pagnucco G, et al. Blood stem cell collections in multiple myeloma: definition of a scoring system. Bone Marrow Transplantat. 2000;26(3):283–6. doi: 1038/sj.bmt.1702514.
  26. Perea G, Sureda A, Martino R, et al. Predictive factors for a successful mobilization of peripheral blood CD34+ cells in multiple myeloma. Ann Hematol. 2001;80(10):592–7. doi: 1007/s002770100351.
  27. Gojo I, Guo C, Sarkodee-Adoo C, et al. High dose cyclophosphamide with or without etoposide for mobilization of peripheral blood progenitor cells in patients with multiple myeloma: efficacy and toxicity. Bone Marrow Transplant. 2004;34(1):69–76. doi: 1038/sj.bmt.1704529.
  28. Гальцева И.В., Давыдова Ю.О., Гапонова Т.В. и др. Абсолютное количество гемопоэтических стволовых клеток CD34+ в периферической крови перед процедурой лейкоцитафереза как параметр, прогнозирующий эффективность сбора стволовых клеток. Терапевтический архив. 2017;89(7):18–24. doi: 17116/terarkh201789718-24.[Gal’tseva IV, Davydova YuO, Gaponova TV, et al. Absolute numbers of peripheral blood CD34+ hematopoietic stem cells prior to a leukapheresis procedure as a parameter predicting the efficiency of stem cell collection. Terapevticheskii arkhiv. 2017;89(7):18–24. doi: 10.17116/terarkh201789718-24. (In Russ)]
  29. Fu P, Bagai RK, Meyerson H, et al. Pre-mobilization therapy blood CD34+ cell count predicts the likelihood of successful hematopoietic stem cell mobilization. Bone Marrow Transplant. 2006;38(3):189–96. doi: 1038/sj.bmt.1705431.
  30. Pusic I, Jiang SY, Landua S, et al. Impact of mobilization and remobilization strategies on achieving sufficient stem cell yields for autologous transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14(9):1045–56. doi: 1016/j.bbmt.2008.07.004.
  31. Ozsan GH, Micallef IN, Dispenzieri A, et al. Hematopoietic recovery kinetics predicts for poor CD34+ cell mobilization after cyclophosphamide chemotherapy in multiple myeloma. Am J Hematol. 2012;87(1):1–4. doi: 10.1002/ajh.22179.
  32. Duarte RF, Shaw BE, Marin P, et al. Plerixafor plus granulocyte CSF can mobilize hematopoietic stem cells from multiple myeloma and lymphoma patients failing previous mobilization attempts: EU compassionate use data. Bone Marrow Transplant. 2011;46(1):52–8. doi: 10.1038/bmt.2010.54.
  33. Fruehauf S, Ehninger G, Hubel K, et al. Mobilization of peripheral blood stem cells for autologous transplant in non-Hodgkin’s lymphoma and multiple myeloma patients by plerixafor and G-CSF and detection of tumor cell mobilization by PCR in multiple myeloma patients. Bone Marrow Transplant. 2010;45(2):269–75. doi: 1038/bmt.2009.142.

Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе в эпоху новых лекарственных средств

О.В. Пирогова, Е.И. Дарская, В.В. Порунова, О.В. Кудяшева, А.Г. Смирнова, И.С. Моисеев, Е.В. Бабенко, Б.В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Ольга Владиславовна Пирогова, канд. мед. наук, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; e-mail: dr.pirogova@gmail.com.

Для цитирования: Пирогова О.В., Дарская Е.И., Порунова В.В. и др. Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе в эпоху новых лекарственных средств. Клиническая онкогематология. 2018;11(2):187–91.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-2-187-191


РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. В настоящем ретроспективном одноцентровом исследовании анализу подвергнуто влияние высокодозной химиотерапии мелфаланом с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) на выживаемость пациентов со множественной миеломой (ММ) в эпоху новых индукционных режимов.

Материалы и методы. В исследование включено 133 пациента с ММ в возрасте 31,2–78,2 года (медиана 55,3 года). Женщин было 66, мужчин — 67. В качестве терапии первой линии 133 больных ММ получали бортезомиб-содержащие схемы, из них 74 больным в рамках консолидации выполнена высокодозная химиотерапия мелфаланом и либо одна (n = 25), либо двойная (n = 49) аутоТГСК с 2006 по 2016 г.

Результаты. Общая 5-летняя выживаемость (ОВ) составила 86,5 % в группе аутоТГСК и 72,9 % в группе без аутоТГСК (= 0,03); 5-летняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) — 64,9 vs 39 % в группах аутоТГСК и без аутоТГСК соответственно (= 0,0016). Частота рецидивов/прогрессирования ММ была выше в группе пациентов, не получивших аутоТГСК (52,5 vs 28,4 %; = 0,0016). При многофакторном анализе возраст старше 60 лет определен как фактор неблагоприятного прогноза в отношении ВБП и частоты рецидивов/прогрессирования заболевания (= 0,004 и = 0,04 соответственно). Вариант моноклонального белка (миелома Бенс-Джонса) определен как фактор хорошего прогноза в отношении ОВ и частоты рецидивов/прогрессирования (= 0,02 и = 0,04 соответственно). Отсутствие полного ответа на индукционную терапию стало независимым предиктором неблагоприятного прогноза в отношении как ОВ, так и ВБП (= 0,04 и = 0,041 соответственно). Проведение 2-летней поддерживающей бортезомиб-содержащей терапии после аутоТГСК статистически значимо улучшало показатели 5-летней ВБП (67,4 vs 60,7 %; = 0,03) и снижало частоту рецидивов/прогрессирования заболевания (26,1 vs 32,1 %; = 0,05).

Заключение. Высокодозная химиотерапия мелфаланом с последующей аутоТГСК остается эффективным методом лечения пациентов с ММ, а последующая длительная поддерживающая терапия улучшает показатели ВБП и снижает частоту рецидивов/прогрессирования.

Ключевые слова: множественная миелома, трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, поддерживающая терапия.

Получено: 20 ноября 2017 г.

Принято в печать: 9 февраля 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Дарская Е.И., Марами-Зонузи Н.Э., Осипов Ю.С. и др. Эффективность терапии пациентов с множественной миеломой, получавших в качестве первой линии трансплантацию аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.Онкогематология. 2014;9(1):6–10.[Darskaya EI, Marami-Zonuzi NE, Osipov YuS, et al. Therapy efficacy in multiple myeloma patients received autologous stem cells transplantation as first line therapy. Onkogematologiya. 2014;9(1):6–10. (In Russ)]
  2. Barlogie B, Gahrton G. Bone marrow transplantation in multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 1991;7(2):71–9.
  3. Child JA, Morgan GJ, Davies FE, et al. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med. 2003;348(19):1875–83. doi: 10.1056/nejmoa022340.
  4. Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med. 1996;335(2):91–7. doi: 1056/nejm199607113350204.
  5. Lenhoff S, Hjorth M, Holmberg E, et al. Impact on survival of high-dose therapy with autologous stem cell support in patients younger than 60 years with newly diagnosed multiple myeloma: a population-based study. Blood. 2000;95(1):7–11.
  6. Attal M, Harousseau JL, Facon T, et al. Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med. 2003;349(26):2495–502. doi: 10.1056/nejmoa032290.
  7. Singhal S, Mekta J, Desikan R, et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 1999;341(21):1565–71. doi: 10.1056/nejm199911183412102.
  8. Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N Engl J Med. 2003;348(26):2609–17. doi: 10.1056/nejmoa030288.
  9. Kropff MH, Bisping G, Wenning D, et al. Bortezomib in combination with dexamethasone for relapsed multiple myeloma. Leuk Res. 2005;29(5):587–90. doi: 10.1016/j.leukres.2004.11.004.
  10. Richardson PG, Blood E, Mitsiades CS, et al. A randomized phase 2 study of lenalidomide therapy for patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma. Blood. 2006;108(10):3458–64. doi: 10.1182/blood-2006-04-015909.
  11. Brenner H, Gondos A, Pulte D. Recent major improvements in long-term survival of younger patients with multiple myeloma. Blood. 2008;111(5):2521–6. doi: 10.1182/blood-2007-08-104984.
  12. Schaapveld M, Visser O, Siesling S, et al. Improved survival among younger but not among older patients with multiple myeloma in the Netherlands, a population- based study since 1989. Eur J Cancer. 2010;46(1):160–9. doi: 10.1016/j.ejca.2009.07.006.
  13. Kumar SK, Rajkumar SV, Dispenzieri A, et al. Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies. Blood. 2008;111(5):2516–20. doi: 10.1182/blood-2007-10-116129.
  14. Moreau P, Avet-Loiseau H, Harrousseau JL, Attal M. Current trends in autologous stem cell transplantation for myeloma in the era of novel therapies. J Clin Oncol. 2011;29(14):1898–906. doi: 10.1200/jco.2010.32.5878.
  15. Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 2006;20(9):1467–73. doi: 10.1038/sj.leu.2404284.
  16. Cavo M, Tacchetti P, Patriarca F, et al. Bortezomib with thalidomide plus dexamethasone compared with thalidomide plus dexamethasone as induction therapy before, and consolidation therapy after, double autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: a randomised phase 3 study. Lancet. 2010;376(9758):2075–85. doi: 10.1016/s0140-6736(10)61424-9.
  17. Koreth J, Cutler CS, Djulbegovic B, et al. High-dose therapy with single autologous transplantation versus chemotherapy for newly diagnosed multiple myeloma: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Biol Blood Marrow Transplant. 2007;13(2):183–96. doi: 10.1016/j.bbmt.2006.09.010.
  18. Sonneveld P, Schmidt-Wolf IG, van der Holt B, et al. Bortezomib induction and maintenance treatment in patients with newly diagnosed multiple myeloma: results of the randomized phase III HOVON-65/GMMG-HD4 trial. J Clin Oncol. 2012;30(24):2946–55. doi: 10.1200/jco.2011.39.6820.
  19. Rosinnol L, Oriol A, Teruel AI, et al. Maintenance Therapy After Stem-Cell Transplantation for Multiple Myeloma with Bortezomib/Thalidomide Vs. Thalidomide Vs. alfa2b-Interferon: Final Results of a Phase III Pethema/GEM Randomized Trial. ASH Annual Meeting Abstracts. 2012;120(21):334.

Сопроводительная (поддерживающая) терапия при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: традиционные методы и новые подходы

В.П. Поп, О.А. Рукавицын

ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко» Минобороны России, Госпитальная пл., д. 3, Москва, Российская Федерация, 105229

Для переписки: Василий Петрович Поп, канд. мед. наук, Госпитальная пл., д. 3, Москва, Российская Федерация, 105229; тел.: +7(903)178-94-12; факс: 8(499)263-07-39; e-mail: vasiliypop@mail.ru

Для цитирования: Поп В.П., Рукавицын О.А. Сопроводительная (поддерживающая) терапия при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: традиционные методы и новые подходы. Клиническая онкогематология. 2017;10(4):501–13.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-501-513


РЕФЕРАТ

Сопроводительная (поддерживающая) терапия (СТ) при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) переживает значительное развитие и изменения. Целью обзора является суммирование основных данных о методах и перспективе СТ при ТГСК, анализ новых возможностей, а также развивающихся альтернативных подходов, усиливающих эффективность противоопухолевого потенциала ТГСК. Потребность в СТ постоянно возрастает в силу как увеличения количества проводимых ТГСК, так и возрастания числа живущих после ТГСК. В обзоре освещены традиционные методы СТ, благодаря которым стали возможны успехи ТГСК: антибактериальная, противогрибковая и противовирусная профилактика. Кроме того, рассматриваются вопросы специфической профилактики, такие как возможности предупреждения токсичности криоконсерванта диметилсульфоксида, а также еще недостаточно изученные аспекты вакцинации реципиентов ТГСК и особенности воздействия на микробиоту. Продемонстрировано, что многие классические рекомендации СТ подлежат пересмотру с учетом широкой вариативности подходов не только к посттрансплантационному мониторингу, но и к эмпирической антибактериальной терапии, тактике применения гемопоэтических факторов роста, целесообразности коррекции микробиоты, ограничений внешней среды и социальных контактов. В настоящее время ТГСК может быть выполнима намного более часто, чем ранее, в условиях, близких к амбулаторным, что приводит к улучшению исходов лечения без необходимости значительных затрат на СТ в стационаре. Повышение эффективности использования ресурсов и качества СТ в будущем возможно на основе медицинских информационных технологий и улучшения цифровой инфраструктуры между врачом и пациентом. Представлен собственный опыт СТ при аллоТГСК у 19 пациентов и СТ при аутоТГСК у 82 больных, а также опыт проведения аутоТГСК в неизолированных палатах без HEPA-фильтрации. Анализ литературы свидетельствует как о повышенной востребованности различных методов СТ при ТГСК, так и о возрастающей эффективности СТ. Несмотря на отсутствие единых стандартов, внедрение новых вариантов СТ позволит значительно улучшить исходы ТГСК.

Ключевые слова: трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, сопроводительная терапия, мукозит, антибактериальная, противогрибковая и противовирусная профилактика, микробиота, посттрансплантационные осложнения.

Получено: 26 марта 2017 г.

Принято в печать: 22 мая 2017 г.

Читать статью в PDF
ЛИТЕРАТУРА
  1. McCarthy PL, Hahn T, Hassebroek A, et al. Trends in Use of and Survival after Autologous Hematopoietic Cell Transplantation in North America, 1995-2005: Significant Improvement in Survival for Lymphoma and Myeloma during a Period of Increasing Recipient Age. Biol Blood Marrow Transplant. 2013;19(7):1116–23. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.04.027.
  2. Auner HW, Szydlo R, Hoek J, et al. Trends in autologous hematopoietic cell transplantation for multiple myeloma in Europe: increased use and improved outcomes in elderly patients in recent years. Bone Marrow Transplant. 2015;50(2):209–15. doi: 10.1038/bmt.2014.255.
  3. Passweg JR, Baldomero H, Bader P, et al. Hematopoietic stem cell transplantation in Europe 2014: more than 40 000 transplants annually. Bone Marrow Transplant. 2016;51(6):786–92. doi: 10.1038/bmt.2016.20.
  4. Farquhar C, Marjoribanks J, Basser R, Lethaby A. High dose chemotherapy and autologous bone marrow or stem cell transplantation versus conventional chemotherapy for women with early poor prognosis breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2005;3:CD003139. doi: 10.1002/14651858.CD003139.pub2.
  5. Farquhar C, Marjoribanks J, Lethaby A, Azhar M. High-dose chemotherapy and autologous bone marrow or stem cell transplantation versus conventional chemotherapy for women with early poor prognosis breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2016;5:CD003139. doi: 10.1002/14651858.CD003139.pub3.
  6. Gratwohl A, Pasquini MC, Aljurf M, et al. One million haemopoietic stem-cell transplants: a retrospective observational study. Lancet Haematol. 2015;2(3):e91–100. doi: 10.1016/S2352-3026(15)00028-9.
  7. Majhail NS, Tao L, Bredeson C, et al. Prevalence of hematopoietic cell transplant survivors in the United States. Biol Blood Marrow Transplant. 2013;19(10):1498–501. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.07.020.
  8. Savani BN. How Can We Improve Life Expectancy and Quality of Life in Long-Term Survivors After Allogeneic Stem Cell Transplantation? Semin Hematol. 2012;49(1):1–3. doi: 10.1053/j.seminhematol.2011.10.014.
  9. Rubio MT, Savani BN, Labopin M, et al. Impact of conditioning intensity in T-replete haplo-identical stem cell transplantation for acute leukemia: a report from the acute leukemia working party of the EBMT. J Hematol Oncol. 2016;9(1):25. doi: 10.1186/s13045-016-0248-3.
  10. Lalla RV, Bowen J, Barasch A, et al. MASCC/ISOO clinical practice guidelines for the management of mucositis secondary to cancer therapy. Cancer. 2014;120(10):1453–61. doi: 10.1002/cncr.28592.
  11. Wang L, Gu Z, Zhai R, et al. Efficacy of oral cryotherapy on oral mucositis prevention in patients with hematological malignancies undergoing hematopoietic stem cell transplantation: a meta-analysis of randomized controlled trials. PloS One. 2015;10(5):e0128763. doi: 10.1371/journal.pone.0128763.
  12. Svanberg A, Оhrn K, Birgegard G. Caphosol® mouthwash gives no additional protection against oral mucositis compared to cryotherapy alone in stem cell transplantation. A pilot study. Eur J Oncol Nurs. 2015;19(1):50–3. doi: 10.1016/j.ejon.2014.07.011.
  13. Spielberger R, Stiff P, Bensinger W, et al. Palifermin for oral mucositis after intensive therapy for hematologic cancers. N Engl J Med. 2004;351(25):2590–8. doi: 10.1056/nejmoa040125.
  14. Stiff PJ, Emmanouilides C, Bensinger WI, et al. Palifermin reduces patient-reported mouth and throat soreness and improves patient functioning in the hematopoietic stem-cell transplantation setting. J Clin Oncol. 2006;24(33):5186–93. doi: 10.1200/JCO.2005.02.8340.
  15. Abidi MH, Agarwal R, Tageja N, et al. A phase I dose-escalation trial of high-dose melphalan with palifermin for cytoprotection followed by autologous stem cell transplantation for patients with multiple myeloma with normal renal function. Biol Blood Marrow Transplant. 2013;19(1):56–61. doi: 10.1016/j.bbmt.2012.08.003.
  16. Tsirigotis P, Triantafyllou K, Girkas K, et al. Keratinocyte growth factor is effective in the prevention of intestinal mucositis in patients with hematological malignancies treated with high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic SCT: a video-capsule endoscopy study. Bone Marrow Transplant. 2008;42(5):337–43. doi: 10.1038/bmt.2008.168.
  17. Nooka AK, Johnson HR, Kaufman JL, et al. Pharmacoeconomic analysis of palifermin to prevent mucositis among patients undergoing autologous hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(6):852–7. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.02.025.
  18. Bensinger WI, Becker PS, Gooley TA, et al. A randomized study of melphalan 200 mg/m2 vs 280 mg/m2 as a preparative regimen for patients with multiple myeloma undergoing auto-SCT. Bone Marrow Transplant. 2016;51(1):67–71. doi: 10.1038/bmt.2015.211.
  19. Hari P, Aljitawi OS, Arce-Lara C, et al. A Phase IIb, Multicenter, Open-Label, Safety, and Efficacy Study of High-Dose, Propylene Glycol-Free Melphalan Hydrochloride for Injection (EVOMELA) for Myeloablative Conditioning in Multiple Myeloma Patients Undergoing Autologous Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(12):2100–5. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.08.026.
  20. Blijlevens N, Schwenkglenks M, Bacon P, et al. Prospective oral mucositis audit: oral mucositis in patients receiving high-dose melphalan or BEAM conditioning chemotherapy — European Blood and Marrow Transplantation Mucositis Advisory Group. J Clin Oncol. 2008;26(9):1519–25. doi: 10.1200/JCO.2007.13.6028.
  21. Martino M, Tripepi G, Messina G, et al. A phase II, single-arm, prospective study of bendamustine plus melphalan conditioning for second autologous stem cell transplantation in de novo multiple myeloma patients through a tandem transplant strategy. Bone Marrow Transplant. 2016;51(9):1197–203. doi: 10.1038/bmt.2016.94.
  22. Mark TM, Reid W, Niesvizky R, et al. A phase 1 study of bendamustine and melphalan conditioning for autologous stem cell transplantation in multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2013;19(5):831–7. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.02.013.
  23. Costa LJ, Micallef IN, Inwards DJ, et al. Effect of the dose per body weight of conditioning chemotherapy on severity of mucositis and risk of relapse after autologous haematopoietic stem cell transplantation in relapsed diffuse large B cell lymphoma. Br J Haematol. 2008;143(2):268–73. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07342.x.
  24. Ullmann AJ, Schmidt-Hieber M, Bertz H, et al. Infectious diseases in allogeneic haematopoietic stem cell transplantation: prevention and prophylaxis strategy guidelines 2016. Ann Hematol. 2016;95(9):1435–55. doi: 10.1007/s00277-016-2711-1.
  25. Gafter-Gvili A, Fraser A, Paul M, et al. Antibiotic prophylaxis for bacterial infections in afebrile neutropenic patients following chemotherapy. Cochrane Database Syst Rev. 2012;1:CD004386. doi: 10.1002/14651858.CD004386.pub3.
  26. Cruciani M, Malena M, Bosco O, et al. Reappraisal with meta-analysis of the addition of Gram-positive prophylaxis to fluoroquinolone in neutropenic patients. J Clin Oncol. 2003;21(22):4127–37. doi: 10.1200/JCO.2003.01.234.
  27. Kimura S, Akahoshi Y, Nakano H, et al. Antibiotic prophylaxis in hematopoietic stem cell transplantation. A meta-analysis of randomized controlled trials. J Infect. 2014;69(1):13–25. doi: 10.1016/j.jinf.2014.02.013.
  28. Taur Y, Jenq RR, Perales M-A, et al. The effects of intestinal tract bacterial diversity on mortality following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood. 2014;124(7):1174–82. doi: 10.1182/blood-2014-02-554725.
  29. Ullmann AJ, Akova M, Herbrecht R, et al. ESCMID* *This guideline was presented in part at ECCMID 2011. European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases. guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: adults with haematological malignancies and after haematopoietic stem cell transplantation (HCT). Clin Microbiol Infect. 2012;18(Suppl 7):53–67. doi: 10.1111/1469-0691.12041.
  30. Deo SS, Gottlieb DJ. Adoptive T-cell therapy for fungal infections in haematology patients. Clin Transl Immunol. 2015;4(8):e40. doi: 10.1038/cti.2015.16.
  31. Parida SK, Poiret T, Zhenjiang L, et al. T-Cell Therapy: Options for Infectious Diseases. Clin Infect Dis. 2015;61(Suppl 3):S217–24. doi: 10.1093/cid/civ615.
  32. Dotti G, Gottschalk S, Savoldo B, Brenner MK. Design and Development of Therapies using Chimeric Antigen Receptor-Expressing T cells. Immunol Rev. 2013;257(1):107–26. doi: 10.1111/imr.12131.
  33. Kumaresan PR, Manuri PR, Albert ND, et al. Bioengineering T cells to target carbohydrate to treat opportunistic fungal infection. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(29):10660–5. doi: 10.1073/pnas.1312789111.
  34. Kumaresan PR, Albert N, Singh H, et al. Bioengineered Dectin-1 CAR+ T cells to control invasive fungal infection. Cancer Immunol Res. 2016;4(1 Supplt): Abstract 193. doi: 10.1158/2326-6074.CRICIMTEATIAACR15-A193.
  35. Heslop HE, Slobod KS, Pule MA, et al. Long-term outcome of EBV-specific T-cell infusions to prevent or treat EBV-related lymphoproliferative disease in transplant recipients. Blood. 2010;115(5):925–35. doi: 10.1182/blood-2009-08-239186.
  36. Leen AM, Myers GD, Sili U, et al. Monoculture-derived T lymphocytes specific for multiple viruses expand and produce clinically relevant effects in immunocompromised individuals. Nat Med. 2006;12(10):1160–6. doi: 10.1038/nm1475.
  37. Leen AM, Heslop HE, Brenner MK. Antiviral T-cell therapy. Immunol Rev. 2014;258(1):12–29. doi: 10.1111/imr.12138.
  38. Krebs K, Bottinger N, Huang L-R, et al. T cells expressing a chimeric antigen receptor that binds hepatitis B virus envelope proteins control virus replication in mice. Gastroenterology. 2013;145(2):456–65. doi: 10.1053/j.gastro.2013.04.047.
  39. Sautto GA, Wisskirchen K, Clementi N, et al. Chimeric antigen receptor (CAR)-engineered T cells redirected against hepatitis C virus (HCV) E2 glycoprotein. Gut. 2016;65(3):512–23. doi: 10.1136/gutjnl-2014-308316.
  40. Ljungman P, Cordonnier C, Einsele H, et al. Vaccination of hematopoietic cell transplant recipients. Bone Marrow Transplant. 2009;44(8):521–6. doi: 10.1038/bmt.2009.263.
  41. Galmes A, Gutierrez A, Sampol A, et al. Long-term hematological reconstitution and clinical evaluation of autologous peripheral blood stem cell transplantation after cryopreservation of cells with 5% and 10% dimethylsulfoxide at 80 degrees C in a mechanical freezer. Haematologica. 2007;92(7):986–9. doi: 10.3324/haematol.11060.
  42. Detry G, Calvet L, Straetmans N, et al. Impact of uncontrolled freezing and long-term storage of peripheral blood stem cells at -80°C on haematopoietic recovery after autologous transplantation. Report from two centres. Bone Marrow Transplant. 2014;49(6):780–5. doi: 10.1038/bmt.2014.53.
  43. Morris C, de Wreede L, Scholten M, et al. Should the standard dimethyl sulfoxide concentration be reduced? Results of a European Group for Blood and Marrow Transplantation prospective noninterventional study on usage and side effects of dimethyl sulfoxide. Transfusion. 2014;54(10):2514–22. doi: 10.1111/trf.12759.
  44. Shu Z, Heimfeld S, Gao D. Hematopoietic SCT with cryopreserved grafts: adverse reactions after transplantation and cryoprotectant removal before infusion. Bone Marrow Transplant. 2014;49(4):469–76. doi: 10.1038/bmt.2013.152.
  45. Martino M, Morabito F, Messina G, et al. Fractionated infusions of cryopreserved stem cells may prevent DMSO-induced major cardiac complications in graft recipients. Haematologica. 1996;81(1):59–61.
  46. Hechler G, Weide R, Heymanns J, et al. Storage of noncryopreserved periphered blood stem cells for transplantation. Ann Hematol. 1996;72(5):303–6. doi: 10.1007/s002770050176.
  47. Ruiz-Arguelles GJ, Ruiz-Arguelles A, Perez-Romano B, et al. Non-cryopreserved peripheral blood stem cells autotransplants for hematological malignancies can be performed entirely on an outpatient basis. Am J Hematol. 1998;58(3):161–4. doi: 10.1002/(sici)1096-8652(199807)58:3<161::aid-ajh1>3.0.co;2-p.
  48. Gomez-Almaguer D. The simplification of the SCT procedures in developing countries has resulted in cost-lowering and availability to more patients. Int J Hematol. 2002;76(Suppl 1):380–2. doi: 10.1007/bf03165288.
  49. Lopez-Otero A, Ruiz-Delgado GJ, Ruiz-Arguelles GJ. A simplified method for stem cell autografting in multiple myeloma: a single institution experience. Bone Marrow Transplant. 2009;44(11):715–9. doi: 10.1038/bmt.2009.71.
  50. Schroeder T, Fenk R, Saure C, et al. The Mexican way: a feasible approach to avoid DMSO toxicity. Bone Marrow Transplant. 2011;46(3):469–71. doi: 10.1038/bmt.2010.140.
  51. Ruiz-Delgado GJ, Ruiz-Arguelles GJ. A Mexican way to cope with stem cell grafting. Hematol Amst Neth. 2012;17(Suppl 1):S195–7. doi: 10.1179/102453312X13336169157130.
  52. Wannesson L, Panzarella T, Mikhael J, Keating A. Feasibility and safety of autotransplants with noncryopreserved marrow or peripheral blood stem cells: a systematic review. Ann Oncol. 2007;18(4):623–32. doi: 10.1093/annonc/mdm069.
  53. Matsumoto N, Yoshizawa H, Kagamu H, et al. Successful liquid storage of peripheral blood stem cells at subzero non-freezing temperature. Bone Marrow Transplant. 2002;30(11):777–84. doi: 10.1038/sj.bmt.1703692.
  54. Savage DC. Microbial ecology of the gastrointestinal tract. Annu Rev Microbiol. 1977;31(1):107–33. doi: 10.1146/annurev.mi.31.100177.000543.
  55. Уголев А.М. Теория адекватного питания и трофология. СПб.: Наука, 1991. 272 с.[Ugolev AM. Teoriya adekvatnogo pitaniya i trofologiya. (The theory of adequate nutrition and throphology.) Saint Petersburg: Nauka Publ; 1991. 272 p. (In Russ)]
  56. Manzo VE, Bhatt AS. The human microbiome in hematopoiesis and hematologic disorders. Blood. 2015;126(3):311–8. doi: 10.1182/blood-2015-04-574392.
  57. Viaud S, Saccheri F, Mignot G, et al. The intestinal microbiota modulates the anticancer immune effects of cyclophosphamide. Science. 2013;342(6161):971–6. doi: 10.1126/science.1240537.
  58. Daillere R, Vetizou M, Waldschmitt N, et al. Enterococcus hirae and Barnesiella intestinihominis Facilitate Cyclophosphamide-Induced Therapeutic Immunomodulatory Effects. Immunity. 2016;45(4):931–43. doi: 10.1016/j.immuni.2016.09.009.
  59. Pflug N, Kluth S, Vehreschild JJ, et al. Efficacy of antineoplastic treatment is associated with the use of antibiotics that modulate intestinal microbiota. Oncoimmunology. 2016;5(6):e1150399. doi: 10.1080/2162402X.2016.1150399.
  60. Alexander JL, Wilson ID, Teare J, et al. Gut microbiota modulation of chemotherapy efficacy and toxicity. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14(6):356–65. doi: 10.1038/nrgastro.2017.20.
  61. Niesvizky R, Jayabalan DS, Christos PJ, et al. BiRD (Biaxin [clarithromycin]/Revlimid [lenalidomide]/dexamethasone) combination therapy results in high complete- and overall-response rates in treatment-naive symptomatic multiple myeloma. Blood. 2008;111(3):1101–9. doi: 10.1182/blood-2007-05-090258.
  62. Mark TM, Boyer A, Rossi AC, et al. ClaPD (Clarithromycin, Pomalidomide, Dexamethasone) Therapy in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. ASH Annu Meeting Abstracts. 2012;120(21):77.
  63. Ishimatsu Y, Mukae H, Matsumoto K, et al. Two cases with pulmonary mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma successfully treated with clarithromycin. Chest. 2010;138(3):730–3. doi: 10.1378/chest.09-2358.
  64. Ohe M, Hashino S. A case of follicular B-cell lymphoma treated using clarithromycin. Korean J Hematol. 2011;46(3):203–6. doi: 10.5045/kjh.2011.46.3.203.
  65. Ohe M, Hashino S, Hattori A. Successful treatment of diffuse large B-cell lymphoma with clarithromycin and prednisolone. Korean J Hematol. 2012;47(4):293–7. doi: 10.5045/kjh.2012.47.4.293.
  66. Ohe M, Hashino S. Successful treatment of angioimmunoblastic T-cell lymphoma with clarithromycin. Blood Res. 2016;51(2):139–42. doi: 10.5045/br.2016.51.2.139.
  67. Storb R, Gyurkocza B, Storer BE, et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation following minimal intensity conditioning: predicting acute graft-versus-host disease and graft-versus-tumor effects. Biol Blood Marrow Transplant. 2013;19(5):792–8. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.02.006.
  68. Andermann TM, Rezvani A, Bhatt AS. Microbiota Manipulation with Prebiotics and Probiotics in Patients Undergoing Stem Cell Transplantation. Curr Hematol Malig Rep. 2016;11(1):19–28. doi: 10.1007/s11899-016-0302-9.
  69. Staffas A, da Silva MB, van den Brink MRM. The intestinal microbiota in allogeneic hematopoietic cell transplant and graft-versus-host disease. Blood. 2017;129(8):927–33. doi: 10.1182/blood-2016-09-691394.
  70. van Nood E, Vrieze A, Nieuwdorp M, et al. Duodenal Infusion of Donor Feces for Recurrent Clostridium difficile. N Engl J Med. 2013;368(5):407–15. doi: 10.1056/NEJMOA1205037.
  71. Leffler DA, Lamont JT. Clostridium difficile Infection. N Engl J Med. 2015;372(16):1539–48. doi: 10.1056/NEJMRA1403772.
  72. Kakihana K, Fujioka Y, Suda W, et al. Fecal microbiota transplantation for patients with steroid-resistant acute graft-versus-host disease of the gut. Blood. 2016;128(16):2083–8. doi: 10.1182/blood-2016-05-717652.
  73. Atarashi K, Tanoue T, Oshima K, , et al. Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota. Nature. 2013;500(7461):232–6. doi: 10.1038/nature12331.
  74. Саржевский В.О. Оценка токсических эффектов высокодозной химиотерапии с трансплантацией периферических стволовых гемопоэтических клеток у больных лимфопролиферативными заболеваниями: Автореф. дис. … д-ра мед. наук: М., 2016. 52 с.[Sarzhevskii VO. Otsenka toksicheskikh effektov vysokodoznoi khimioterapii s transplantatsiei perifericheskikh stvolovykh gemopoeticheskikh kletok u bol’nykh limfoproliferativnymi zabolevaniyami. (Assessment Toxicity Effects of High-Dose Chemotherapy with Transplantation of Peripheral Hematopoietic Stem Cells in Patients with Lymphoproliferative Diseases.) [dissertation] Moscow; 2016. 52 p. (In Russ)]
  75. Lee SJ, Astigarraga CC, Eapen M, et al. Variation in Supportive Care Practices in Hematopoietic Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14(11):1231–8. doi: 10.1016/j.bbmt.2008.08.008.
  76. Peters WP, Ross M, Vredenburgh JJ, et al. The use of intensive clinic support to permit outpatient autologous bone marrow transplantation for breast cancer. Semin Oncol. 1994;21(4 Suppl 7):25–31.
  77. Faucher C, Le Corroller Soriano AG, Esterni B, et al. Randomized study of early hospital discharge following autologous blood SCT: medical outcomes and hospital costs. Bone Marrow Transplant. 2012;47(4):549–55. doi: 10.1038/bmt.2011.126.
  78. Graff TM, Singavi AK, Schmidt W, et al. Safety of Outpatient Autologous Hematopoietic Cell Transplantation for Multiple Myeloma and Lymphoma. Bone Marrow Transplant. 2015;50(7):947–53. doi: 10.1038/bmt.2015.46.
  79. Solomon SR, Matthews RH, Barreras AM, et al. Outpatient myeloablative allo-SCT: a comprehensive approach yields decreased hospital utilization and low TRM. Bone Marrow Transplant. 2010;45(3):468–75. doi: 10.1038/bmt.2009.234.
  80. Bashey A, Zhang X, Brown S, et al. Myeloablative Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation Performed without Routine Inpatient Admission: A Single Center Experience of 462 Consecutive Patients. Blood. 2016;128(22):661.
  81. Baumann FT, Kraut L, Schule K, et al. A controlled randomized study examining the effects of exercise therapy on patients undergoing haematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2010;45(2):355–62. doi: 10.1038/bmt.2009.163.
  82. Steinberg A, Asher A, Bailey C, Fu JB. The role of physical rehabilitation in stem cell transplantation patients. Supp Care Cancer. 2015;23(8):2447–60. doi: 10.1007/s00520-015-2744-3.
  83. Chiffelle R, Kenny K. Exercise for fatigue management in hematopoietic stem cell transplantation recipients. Clin J Oncol Nurs. 2013;17(3):241–4. doi: 10.1188/13.CJON.241-244.
  84. Chung HM, Lyckholm LJ, Smith TJ. Palliative care in BMT. Bone Marrow Transplant. 2009;43(4):265–73. doi: 10.1038/bmt.2008.436.
  85. Rioth MJ, Warner J, Savani BN, Jagasia M. Next-generation long-term transplant clinics: improving resource utilization and the quality of care through health information technology. Bone Marrow Transplant. 2016;51(1):34–40. doi: 10.1038/bmt.2015.210.
  86. Basch E, Reeve BB, Mitchell SA, et al. Development of the National Cancer Institute’s Patient-Reported Outcomes Version of the Common Terminology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE). J Natl Cancer Inst. 2014;106(9):dju244. doi: 10.1093/jnci/dju244.
  87. SABCS 2016: IBM Watson for Oncology Platform Shows High Degree of Concordance with Physician Recommendations. The ASCO Post [Internet]. Available from: http://www.ascopost.com/News/44214. Accessed 31.07.2017.

Классификация режимов кондиционирования: исторические предпосылки и современные представления

К.Н. Мелкова, Г.Д. Петрова, Н.В. Горбунова, Т.З. Чернявская, О.П. Трофимова

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Капитолина Николаевна Мелкова, канд. мед. наук, Каширское шоссе, д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; e-mail: frolov63@bk.ru

Для цитирования: Мелкова К.Н., Петрова Г.Д., Горбунова Н.В. и др. Классификация режимов кондиционирования: исторические предпосылки и современные представления. Клиническая онкогематология. 2017;10(4):494–500.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-494-500


РЕФЕРАТ

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток считается сегодня стандартом лечения при многих онкогематологических заболеваниях. Ключевым этапом выполнения любого типа трансплантации является выбор режима кондиционирования. В статье систематизированы режимы кондиционирования с точки зрения миелоаблативности, конкретизированы понятия «аутологичная трансплантация» и «высокодозная химиотерапия с поддержкой гемопоэтическими стволовыми клетками», «аллогенная трансплантация» и «иммунотерапия». Современная унифицированная классификация режимов кондиционирования различной интенсивности может служить важной прогностической составляющей при оценке как рисков, так и эффективности трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Ключевые слова: режимы кондиционирования, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, тотальное терапевтическое облучение, острый лейкоз, лимфома Ходжкина, множественная миелома.

Получено: 29 марта 2017 г.

Принято в печать: 8 июля 2017 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Passweg JR, Baldomero H, Bader P, et al. Hematopoietic SCT in Europe 2013: recent trends in the use of alternative donors showing more haploidentical donors but fewer cord blood transplants. Bone Marrow Transplant. 2015;50(4):476–82. doi: 10.1038/bmt.2014.312.
  2. Мелкова К.Н., Абдусаламов С.Н., Горбунова Н.В. и др. Трансплантация костного мозга при острых лейкозах. Клиническая онкогематология. 2010;3(4):395–9.[Melkova KN, Abdusalamov SN, Gorbunova NV, et al. Bone Marrow Transplantation in Case of Acute Leukemia. Klinicheskaya onkogematologiya. 2010;3(4):395–9. (In Russ)]
  3. Петрова Г.Д., Мелкова К.Н., Чернявская Т.З. и др. Петрова Г.Д., Мелкова К.Н., Чернявская Т.З. и др. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при первично-рефрактерном течении лимфомы Ходжкина: мнимый цугцванг или промежуточный ход? Клиническая онкогематология. 2015;8(3):321–30. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-321-330.[Petrova GD, Melkova KN, Chernyavskaya TZ, et al. Autologous Stem Cell Transplantation in Primary Refractory Hodgkin’s Lymphoma: Supposed Zugzwang or Zwischenzug? Clinical oncohematology. 2015;8(3):321–30. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-321-330. (In Russ)]
  4. Петрова Г.Д., Мелкова К.Н., Чернявская Т.З. и др. Первично-рефрактерное течение лимфомы Ходжкина и аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Результаты одноцентрового проспективного исследования. Российский онкологический журнал. 2015;20(3):4–11.[Petrova GD, Melkova KN, Chernyavskaya TZ, et al. Primary-Refractory Course of Hodgkin’s Lymphoma and Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Results of Single Center Prospective Study. Rossiiskii onkologicheskii zhurnal. 2015;20(3):4–11. (In Russ)]
  5. Петрова Г.Д., Мелкова К.Н., Горбунова Н.В. и др. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток для консолидации ремиссии острого миелобластного лейкоза с факторами неблагоприятного прогноза в дебюте заболевания. Онкогематология. 2016;11(1):52–61. doi: 10.17650/1818-8346-2016-11-1-52-61.[Petrova GD, Melkova KN, Gorbunova NV, et al. Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Remission Consolidation of Acute Myeloblastic Leukemia with Factors of Poor Prognosis in Disease Onset. Oncohematology. 2016;11(1):52–61. doi: 10.17650/1818-8346-2016-11-1-52-61. (In Russ)]
  6. Мелкова К.Н., Петрова Г.Д., Чернявская Т.З. Заготовка гемопоэтических стволовых клеток для проведения аутологичной трансплантации у пациентов с лимфомой Ходжкина неблагоприятного прогноза. Вестник ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина». 2015;26(3):51–6.[Melkova KN, Petrova GD, Chernyavskaya TZ. Hematopoietic Stem Cells Preparation for Autologous Transplantation in Patients with Hodgkin’s Lymphoma of Poor Prognosis. Vestnik FGBNU «RONTs im. N.N. Blokhina». 2015;26(3):51–6. (In Russ)]
  7. Чернявская Т.З., Мелкова К.Н., Горбунова Н.В. и др. Использование стимулированного костного мозга для трансплантации в онкологии. Онкология. 2012;(2, приложение):28–33.[Chernyavskaya TZ, Melkova KN, Gorbunova NV, et al. Usage of Stimulated Bone Marrow for Oncology Transplantation. Onkologiya. 2012;(2 Suppl):28–33. (In Russ)]
  8. Melkova K, Chernyavskaya T, Abdusalamov S, et al. Application of autologous stimulated bone marrow as a source of hematopoietic material for transplantation. Cell Ther Transplant. 2011;3(12):33.
  9. Melkova K, Chernyavskaya T, Abdusalamov S, et al. Using stimulated bone marrow as a source of hematopoietic stem cells for allogenic transplantation. Cell Ther Transplant. 2011;3(12):34.
  10. Мелкова К.Н., Абдусаламов С.Н., Горбунова Н.В. и др. Интенсивная сопроводительная терапия в онкологии и гематологии. Вестник московского онкологического общества. 2011;2:3–4.[Melkova KN, Abdusalamov SN, Gorbunova NV, et al. Intensive Supportive Therapy in Oncology and Hematology. Vestnik moskovskogo onkologicheskogo obshchestva. 2011;2:3–4. (In Russ)]
  11. Мелкова К.Н., Абдусаламов С.Н., Горбунова Н.В. и др. Интенсивная сопроводительная терапия в гематологии. Клиническая онкогематология. 2011;4(1):70–4.[Melkova KN, Abdusalamov SN, Gorbunova NV, et al. Intensive Supportive Therapy in Hematology. Klinicheskaya onkogematologiya. 2011;4(1):70–4. (In Russ)]
  12. Мелкова К.Н. Аллогенная трансплантация костного мозга. Клиническая онкогематология. 2012;5(1):1–12.[Melkova KN. Allogeneic Bone Marrow Transplantation. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(1):1–12. (In Russ)]
  13. Vriesendorp HM. Aims of the conditioning. Exp Hematol. 2003;31(10):844–54. doi: 10.1016/s0301-472x(03)00229-7.
  14. Bacigalupo A, Sormani MP, Lamparelli T, et al. Reducing transplant-related mortality after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica. 2004;89(10):1238–47.
  15. Мелкова К.Н., Горбунова Н.В., Чернявская Т.З. и др. Тотальное облучение организма человека при трансплантации костного мозга. Клиническая онкогематология. 2012;5(2):96–114.[Melkova KN, Gorbunova NV, Chernyavskaya TZ, et al. Total Human Body Irradiation at Bone Marrow Transplantation. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(2):96–114. (In Russ)]
  16.  Gratwohl A, Carreras E. Principles of conditioning. In: Apperley J, Carreras E, Gluckman E, Masszi T, eds. Hematopoietic Stem Cell Transplantation, 6th edition. Genoa: Forum service editore; 2012. pp. 122–37.
  17. Bensinger WI. High-dose preparatory regimens. In: Forman SJ, Negrin RS, Antin JH, eds. Thomas’ Hematopoietic Cell Transplantation, 5th edition. Willey Blackwell; 2016. Vol. 1. pp. 223–31.
  18. Лебеденко И.М., Ратнер Т.Г., Водяник В.В. и др. Проведение тотального облучения пациента перед трансплантацией костного мозга. Радиационная онкология и ядерная медицина. 2012;2:30–6.[Lebedenko IM, Ratner TG, Vodyanik VV, et al. Performance of Total Patient Irradiation before Bone Marrow Transplantation. Radiatsionnaya onkologiya i yadernaya meditsina. 2012;2:30–6. (In Russ)]
  19. Лебеденко И.М., Ратнер Т.Г., Водяник В.В. и др. Техническое и дозиметрическое обеспечение тотального облучения пациента перед трансплантацией костного мозга. Медицинская физика. 2012;3(55):11–9.[Lebedenko IM, Ratner TG, Vodyanik VV, et al. Technical and Radiation-Monitoring Supply of Total Patient Irradiation before Bone Marrow Transplantation. Meditsinskaya fizika. 2012;3(5):11–9. (In Russ)]
  20. Лебеденко И.М., Чернявская Т.З., Ставицкий Р.В. и др. Технический контроль состояния организма и его систем в процессе химио-лучевой терапии и трансплантации костного мозга при острых лейкозах. Медицинская техника. 2014;5:32–7.[Lebedenko IM, Chernyavskaya TZ, Stavitskii RV, et al. Technical Control of Patient’s Body State and Its Systems in Process of Chemoradiotherapy and Bone Marrow Transplantation. Meditsinskaya tekhnika. 2014;5:32–7. (In Russ)]
  21. Storb RF, Champlin R, Riddell SR, et al. Non-myeloablative transplants for malignant disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2001;1:375–91. doi: 10.1182/asheducation-2001.1.375.
  22. Мелкова К.Н., Петрова Г.Д. Материалы 41-го конгресса Европейского общества по трансплантации костного мозга. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):343–52.[Melkova KN, Petrova GD. Materials of 41st Congress of European Society of Bone Marrow Transplantation. Clinical oncohematology. 2015;8(3):343–52. (In Russ)]
  23. Sorror ML, Maris MB, Storer B, et al. Comparing morbidity and mortality of HLA-matched unrelated donor hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative and myeloablative conditioning: influence of pretransplantation comorbidities. Blood. 2004;104(4):961–8. doi: 10.1182/blood-2004-02-0545.
  24. Giralt S, Ballen K, Rizzo D, et al. Reduced-intensity conditioning regimen workshop: defining the dose spectrum. Report of a workshop convened by the center for international blood and marrow transplant research. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(3):367. doi: 10.1016/j.bbmt.2008.12.497.
  25. Khouri I, Giralt S, Champlin R. Non-Myeloablative Allogeneic Hematopoietic Transplantation and Induction of Graft-Versus-Malignancy. In: Bashey A, Ball ED, eds. Cancer Treatment and Research. Boston: Springer; 2002. рр. 137–47. doi: 10.1007/978-1-4615-0919-6_7.

Роль терапии гипометилирующими препаратами перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при острых миелоидных лейкозах и миелодиспластическом синдроме

В.Н. Овечкина1, С.Н. Бондаренко1, Е.В. Морозова1, И.С. Моисеев1, А.А. Осипова1, Т.Л. Гиндина1, А.И. Шакирова1, Т.А. Быкова1, А.Д. Кулагин1, И.А. Самородова2, Е.В. Карякина3, Е.А. Украинченко4, Л.С. Зубаровская1, Б.В. Афанасьев1

1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

2 СПб ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31», пр-т Динамо, д. 3, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197110

3 СПб ГБУЗ «Городская больница № 15», ул. Авангардная, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198205

4 СПб ГБУЗ «Александровская больница», пр-т Солидарности, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 193312

Для переписки: Варвара Николаевна Овечкина, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(812)338-62-72; e-mail: ovetchkina@gmail.com

Для цитирования: Овечкина В.Н., Бондаренко С.Н., Морозова Е.В. и др. Роль терапии гипометилирующими препаратами перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при острых миелоидных лейкозах и миелодиспластическом синдроме. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):351–7.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-351-357


РЕФЕРАТ

Цель. Оценка эффективности и безопасности терапии азацитидином и децитабином перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) при острых миелоидных лейкозах (ОМЛ), миелодиспластическом синдроме (МДС), хроническом миеломоноцитарном лейкозе и ювенильном миеломоноцитарном лейкозе.

Методы. В исследование включено 62 больных, получавших гипометилирующие препараты (ГМП) перед аллоТГСК. Медиана возраста составила 28 лет (диапазон 1–68 лет), женщин было 27 (43,5 %), мужчин — 35 (56,5 %).

Результаты. Общий ответ (полная + частичная ремиссия) составил 42 % (n = 26). Ко времени выполнения аллоТГСК у 41 (66 %) пациента не было прогрессирования опухоли. Согласно многофакторному анализу, показатели общей выживаемости (ОВ) статистически значимо увеличивались при наличии приживления трансплантата (отношение рисков [ОР] 0,002; 95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 0,001–0,74; = 0,03), а также при назначении ГМП после аллоТГСК (ОР 0,24; 95% ДИ 0,08–0,67; = 0,007). При констатации ответа (стабилизация, частичная или полная ремиссия) на ГМП перед аллоТГСК (ОР 6,4; 95% ДИ 0,75–54,0; = 0,08) отмечалось улучшение показателей ОВ. Бессобытийная выживаемость (БСВ) статистически значимо улучшалась при сохранении ответа на азацитидин и децитабин ко времени выполнения аллоТГСК (ОР 38,9; 95% ДИ 1,3–1198,0; = 0,03) и при наличии приживления трансплантата (ОР 0,02; 95% ДИ 0,005–0,1; = 0,001). У пациентов с МДС по сравнению с ОМЛ (ОР 2,3; 95% ДИ 0,9–22,0; = 0,08) отмечается тенденция к улучшению БСВ. Показатели выживаемости без прогрессирования были выше у пациентов с числом бластных клеток в костном мозге менее 31 % ко времени установления диагноза (ОР 1,1; 95% ДИ 1,1–9,9; = 0,01).

Заключение. Использование азацитидина и децитабина перед аллоТГСК позволяет безопасно контролировать опухолевую массу у больных МДС и поддерживать достигнутую ремиссию при ОМЛ. У пациентов с ответом на ГМП отмечаются лучшие показатели ОВ и БСВ после аллоТГСК.

Ключевые слова: острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, гипометилирующие препараты, азацитидин, децитабин.

Получено: 19 декабря 2016 г.

Принято в печать: 9 марта 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Ширин А.Д., Баранова О.Ю. Гипометилирующие препараты в онкогематологии. Клиническая онкогематология. 2016;9(4):369–82. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-369–382. [Shirin AD, Baranova OYu. Hypomethylating Agents in Oncohematology. Clinical oncohematology. 2016;9(4):369–82. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-369–382. (In Russ)]
  2. Бондаренко С.Н., Семенова Е.В., Афанасьев Б.В. и др. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при остром миелобластном лейкозе в первой ремиссии. Терапевтический архив. 2013;84(7):18–25. [Bondarenko SN, Semenova EV, Afanas’ev BV, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for acute myeloblastic leukemia in first remission. Terapevticheskii arkhiv. 2013;84(7):18–25. (In Russ)]
  3. Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Савченко В.Г. и др. Лечение больных острыми миелоидными лейкозами по протоколу российского многоцентрового рандомизированного исследования ОМЛ-01.10: результаты координационного центра. Терапевтический архив. 2014;86(7):14–23. [Parovichnikova EN, Troitskaya VV, Savchenko VG, et al. Treating patients with acute myeloid leukemias according to the protocol of the AML-01.10 Russian multicenter randomized trial: the Coordinating Center’s results. Terapevticheskii arkhiv. 2014;86(7):14–23. (In Russ)]
  4. de Witte T, Bowen D, Robin M, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for MDS and CMML: recommendations from an international expert panel. Blood. 2017;129(13):1753–62. doi: 10.1182/blood-2016-06-724500.
  5. Sohn SK, Moon JH. Survey of expert opinions and related recommendations regarding bridging therapy using hypomethylating agents followed by allogeneic transplantation for high-risk MDS. Crit Rev Oncol Hematol. 2015;95(2):243–50. doi: 10.1016/j.critrevonc.2015.03.004.
  6. Al-Ali HK, Jaekel N, Niederwieser D, et al. Azacitidine in patients with acute myeloid leukemia medically unfit for or resistant to chemotherapy: a multicenter phase I/II study. Leuk Lymphoma. 2012;53(1):110–7. doi: 10.3109/10428194.2011.606382.
  7. Cruijsen M, Lubbert M, Huls G, et al. Clinical Results of Hypomethylating Agents in AML Treatment. J Clin Med. 2014;4(1):1–17. doi: 10.3390/jcm4010001.
  8. Field T, Perkins J, Anasetti C, et al. 5-Azacitidine for myelodysplasia before allogeneic hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2010;45(2):255–60. doi: 10.1038/bmt.2009.134.
  9. Al-Ali HK, Jaekel N, Niederwieser D. The role of hypomethylating agents in the treatment of elderly patients with AML. J Geriatr Oncol. 2014;5(1):89–105. doi: 10.1016/j.jgo.2013.08.004.
  10. Komrokji RS, DeZern AE, Sekeres MA, et al. Validation of International Working Group (IWG) Response Criteria in Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes (MDS): A Report on Behalf of the MDS Clinical Research Consortium (MDS CRC). Blood. 2015;126:909.
  11. Seymour JF, Buckstein R, Santini V, et al. Efficacy and Safety of Azacitidine (AZA) Versus Conventional Care Regimens (CCR) in Patients Aged ≥ 75 Years with Acute Myeloid Leukemia (AML) in the Phase 3 AZA-AML-001 Study. Blood. 2016;128:2818.
  12. Garcia JS, Jain N, Godley LA. An update on the safety and efficacy of decitabine in the treatment of myelodysplastic syndromes. Onco Targets Ther. 2010;3:1–13. doi: 10.2147/ott.s7222.
  13. Кострома И.И., Грицаев С.В., Карягина Е.В. и др. Гематологическое улучшение — вариант благоприятного противоопухолевого ответа на лечение азацитидином при острых миелоидных лейкозах и миелодиспластических синдромах. Клиническая онкогематология. 2015;8(4):413–9. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-4-413-419. [Kostroma II, Gritsaev SV, Karyagina EV, et al. Hematological Improvement is a Favorable Response to Azacitidine in Patients with Acute Myeloid Leukemias and Myelodysplastic Syndromes. Clinical oncohematology. 2015;8(4):413–9. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-4-413-419. (In Russ)]
  14. Potter VT, Iacobelli S, Biezen A, et al. Comparison of Intensive Chemotherapy and Hypomethylating Agents before Allogeneic Stem Cell Transplantation for Advanced Myelodysplastic Syndromes: A Study of the Myelodysplastic Syndrome Subcommittee of the Chronic Malignancies Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplant Research. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(9):1615–20. doi: 10.1016/j.bbmt.2016.05.026.
  15. Jabbour E, Mathisen MS, Garcia-Manero G, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation versus hypomethylating agents in patients with myelodysplastic syndrome: A retrospective case-control study. Am J Hematol. 2013;88(3):198–200. doi: 10.1002/ajh.23371.
  16. Ahn JS, Kim YK, Min YH, et al. Azacitidine Pre-Treatment Followed by Reduced-Intensity Stem Cell Transplantation in Patients with Higher-Risk Myelodysplastic Syndrome. Acta Haematol. 2015;134(1):40–8. doi: 10.1159/000368711.
  17. Waespe N, Akker Van Den M, Klaassen RJ, et al. Response to treatment with azacitidine in children with advanced myelodysplastic syndrome prior to hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica. 2016;101(12):1508–15. doi: 10.3324/haematol.2016.145821.
  18. Prebet Th, Gore SD, Esterni B, et al. Outcome of high-risk myelodysplastic syndrome after azacitidine treatment failure. J Clin Oncol. 2011;29(24):3322–7. doi: 10.1200/jco.2011.35.8135.
  19. Bally C, Thepot S, Quesnel B, et al. Azacitidine in the treatment of therapy related myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia (tMDS/AML): A report on 54 patients by the Groupe Francophone Des Myelodysplasies (GFM). Leuk Res. 2013;37(6):637–40. doi: 10.1016/j.leukres.2013.02.014.
  20. Fenaux P, Mufti GJ, Peterson BL, et al. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomized, open-label, phase III study. Lancet Oncol. 2009;10(3):223–32. doi: 10.1016/s1470-2045(09)70003-8.
  21. Quintas-Cardama A, Ravandi F, Liu-Dumlao Th, et al. Epigenetic therapy is associated with similar survival compared with intensive chemotherapy in older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. Blood. 2012;120(24):4840–5. doi: 10.1182/blood-2012-06-436055.
  22. Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, et al. Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(4):562–9. doi: 10.1200/jco.2009.23.8329.
  23. Pleyer L, Burgstaller B, Greil R, et al. Azacitidine front-line in 339 patients with myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukaemia: comparison of French-American-British and World Health Organization classifications. J Hematol Oncol. 2016;9(1):39. doi: 10.1186/s13045-016-0263-4.
  24. Yahng SA, Yooh JH, Shin SH, et al. Response to pretransplant hypomethylating agents influences the outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in adults with myelodysplastic syndromes. Eur J Haematol. 2013;90(2):111–20. doi: 10.1111/ejh.12038.
  25. Овечкина В.Н., Бондаренко С.Н., Морозова Е.В. и др. Острый миелобластный лейкоз и миелодиспластический синдром: применение азацитидина с профилактической и превентивной целью после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2017;10(1):45–51. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-45-51. [Ovechkina VN, Bondarenko SN, Morozova EV, et al. Acute Myeloblastic Leukemia and Myelodysplastic Syndrome: Azacitidine for Prophylactic and Preventive Purposes after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Clinical oncohematology. 2017;10(1):45–51. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-45-51. (In Russ)]
  26. Craddock Ch, Jilani N, Siddique Sh, et al. Tolerability and Clinical Activity of Post-Transplantation Azacitidine in Patients Allografted for Acute Myeloid Leukemia Treated on the RICAZA Trial. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(2):385–90. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.09.004.

Острый лимфобластный лейкоз c транслокацией t(4;11)(q21;q23)/KMT2A-AFF1: результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей и взрослых

Т.Л. Гиндина, Н.Н. Мамаев, О.В. Паина, А.С. Боровкова, П.В. Кожокарь, О.А. Слесарчук, Я.В. Гудожникова, Е.И. Дарская, А.Л. Алянский, С.Н. Бондаренко, Л.С. Зубаровская, Б.В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Татьяна Леонидовна Гиндина, канд. мед. наук, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(812)233-12-43; e-mail: cytogenetics.bmt.lab@gmail.com

Для цитирования: Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Паина О.В. и др. Острый лимфобластный лейкоз c транслокацией t(4;11)(q21;q23)/KMT2A-AFF1: результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей и взрослых. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):342–50.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-342-350


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) у детей и взрослых при наиболее прогностически неблагоприятном остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) с транслокацией t(4;11)(q21;q23)/KMT2A-AFF1.

Методы. Обследован 21 больной (лица женского пола — 12, мужского — 9) в возрасте от 3 мес. до 48 лет (медиана 18,9 года). Выполнен анализ факторов прогноза общей (ОВ) и бессобытийной выживаемости (БСВ) после аллоТГСК у больных разных возрастных групп (до 1, 1–18 и старше 18 лет) с различными клиническими, трансплантационными и цитогенетическими характеристиками. АллоТГСК от HLA-совместимых родственных и неродственных доноров, а также гаплоидентичные аллоТГСК были выполнены у 4, 9 и 8 больных соответственно. У 10 (48 %) больных аллоТГСК проведена в первой ремиссии, у 2 (10 %) — во второй, у 9 (43 %) — при рецидивах заболевания.

Результаты. У 8 (38 %) больных единственным хромосомным нарушением была транслокация t(4;11)(q21;q23). Дополнительные изменения хромосом имели место у 11 (52 %) пациентов. У 8 (38 %) из них обнаружено 3 и более хромосомных аномалий в кариотипе. По результатам однофакторного анализа показатели ОВ и БСВ статистически различались в группах больных с аллоТГСК, выполненной в первой ремиссии и на других этапах течения ОЛЛ (во второй ремиссии и при рецидивах: < 0,001 в обоих случаях), а также у пациентов с наличием или отсутствием 3 и более цитогенетических нарушений в кариотипе (= 0,04 в обоих случаях). При многофакторном анализе установлено, что единственным независимым фактором прогноза, влияющим на показатели ОВ и БСВ, у больных ОЛЛ с t(4;11) было выполнение аллоТГСК, включая гаплоидентичную, в состоянии первой полной клинико-гематологической и молекулярной ремиссии (= 0,002 и = 0,0004 соответственно).

Заключение. ОЛЛ с t(4;11)/KMT2AAFFслужит абсолютным показанием к выполнению аллоТГСК на этапе первой ремиссии, в т. ч. у детей до 1 года. Удовлетворительные результаты могут быть получены и при использовании гаплоидентичной трансплантации от родителей. Такой подход освобождает от поиска в регистрах полностью HLA-совместимого донора и значительно упрощает саму лечебную процедуру.

Ключевые слова: острый лимфобластный лейкоз, транслокация t(4;11)(q21;q23)/KMT2A-AFF1, аллогенная ТГСК.

Получено: 17 января 2017 г.

Принято в печать: 10 мая 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Marchesi F, Girardi K, Avvisati G. Pathogenetic, clinical and prognostic features of adult t(4;11)(q21;q23)/MLL-AF4 positive B-cell acute lymphoblastic leukemia. Adv Hematol. 2011;2011:1–8. doi: 10.1155/2011/621627.
  2. Marks DI, Moorman AV, Chilton L, et al. The clinical characteristics, therapy and outcome of 85 adults with acute lymphoblastic leukemia and t(4;11)(Q21;Q23)/MLL-AFF1 prospectively treated in the UKALLXII/ECOG2993 trial. Haematologica. 2013;98(6):945–52. doi: 10.3324/haematol.2012.081877.
  3. Vey N, Thomas X, Picard C, et al. Allogeneic stem cell transplantation improves the outcome of adults with t(1;19)/E2a-PBX1 and t(4;11)/MLL-AF4 positive B-cell acute lymphoblastic leukemia: results of the prospective multicenter LALA-94 study. Leukemia. 2006;20(12):2155–66. doi: 10.1038/sj.leu.2404420.
  4. Cimino G, Cenfra N, Elia L, et al. The therapeutic response and clinical outcome of adults with ALL1(MLL)/AF4 fusion positive acute lymphoblastic leukemia according to the GIMEMA experience. Haematologica. 2010;95(5):837–40. doi: 10.3324/haematol.2009.009035.
  5. Koh K, Tomizawa D, Saito MA, et al. Early use of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for infants with MLL gene-arrangement-positive acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2015;29(2):290–6. doi: 10.1038/leu.2014.172.
  6. Parma M, Vigano C, Fumagatti M, et al. Good outcome for very high risk adult B cell acute lymphoblastic leukemia carrying genetic abnormalities t(4;11)(q21q23), if promtly submitted to allogeneic transplantation after obtaining a good molecular remission. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2015;7(1):e2015041. doi: 10.4084/MJHID.2015.041.
  7. Kosaka Y, Koh K, Kinukawa N, et al. Infant acute lymphoblastic leukaemia with MLL gene arrangements: outcome following intensive chemotherapy and hematopoietic stem cell transplantation. Blood. 2004;104(12):3527–34. doi: 10.1182/blood-2004-04-1390.
  8. Mann G, Attarbaschi A, Schrappe M, et al. Improved outcome with hematopoietic stem cell transplantation in a poor prognostic subgroup of infants with mixed-lineage-leukemia (MLL)-rearranged acute lymphoblastic leukemia: Results from the Interfant-99 Study. Blood. 2010;116(15):2644–50. doi: 10.1182/blood-2010-03-273532.
  9. Kato M, Hasegawa D, Kato K, et al. Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation for infant acute lymphoblastic leukemia with KMT2A (MLL) rearrangements: a retrospective study from the paediatric acute lymphoblastic leukemia working group of the Japan Society for Haematopoietic Cell Transplantation. Br J Haematol. 2015;168(4):564–70. doi: 10.1111/bjh.13174.
  10. Wang Y, Liu QF, Liu Dh, et al. Improved outcome with hematopoietic stem cell transplantation in a poor prognostic subgroup of patients with mixed-lineage-leukemia-rearranged acute leukemia: results from a prospective, multi-center study. Am J Hematol. 2014;89(2):130–6. doi: 10.1002/ajh.23595.
  11. Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Бархатов И.М. и др. Сложные повреждения хромосом у больных с рецидивами острых лейкозов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Терапевтический архив. 2012;8:61–6. [Gindina TL, Mamaev NN, Barkhatov IM, et al. Complex chromosome damages in patients with recurrent acute leukemias after allogeneic hematopoietic stem cell transplantations. Terapevticheskii arkhiv. 2012;8:61–6. (In Russ)]
  12. Schaffer L, McGovan-Jordan J, Schmid M. An International System for Human Cytogenetic Nomenclature. Basel: S. Karger; 2013. p. 140.
  13. Sanjuan-Pla A, Bueno C, Prieto C, et al. Revisiting the biology of infant t(4;11)/MLL-AF41 B-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2015;126(25):2676–85. doi: 10.1182/blood-2015-09-967378.
  14. Motllo C, Ribera J-M, Morgades M, et al. Frequency and prognostic significance of t(v;11q23)/KMT2A rearrangements in adult patients with acute lymphoblastic leukemia treated with risk-adapted protocols. Leuk Lymphoma. 2017;58(1):145–52. doi: 10.1080/10428194.2016.1177182.
  15. Dreyer ZE, Dinndorf PA, Camitta B, et al. Analysis of the role of hematopoietic stem-cell transplantation in infants with acute lymphoblastic leukemia in first remission and MLL gene rearrangements: a report from the Children’s Oncology Group. J Clin Oncol. 2011;29(2):214–22. doi: 10.1200/jco.2009.26.8938.
  16. Tomizava D, Kato M, Takahashi H, et al. Favourable outcome in non-infant children with MLL-AF4-positive acute lymphoblastic leukemia: a report from the Tokyo Children’s Cancer Study Group. Int J Hematol. 2015;102(5):602–10. doi: 10.1007/s12185-015-1869-y.

Острый миелобластный лейкоз и миелодиспластический синдром: применение азацитидина с профилактической и превентивной целью после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

В.Н. Овечкина1, С.Н. Бондаренко1, Е.В. Морозова1, И.С. Моисеев1, О.А. Слесарчук1, А.Г. Смирнова1, О.С. Успенская2, Я.В. Гудожникова1, А.А. Осипова1, В.С. Сергеев1, Н.Н. Мамаев1, Л.С. Зубаровская1, Б.В. Афанасьев1

1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

2 ГБУЗ «Ленинградская областная клиническая больница», пр-т Луначарского, д. 45–49, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194291

Для переписки: Варвара Николаевна Овечкина, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: 8(812)338-62-72; e-mail: ovetchkina@gmail.com

Для цитирования: Овечкина В.Н., Бондаренко С.Н., Морозова Е.В. и др. Острый миелобластный лейкоз и миелодиспластический синдром: применение азацитидина с профилактической и превентивной целью после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2017;10(1):45–51.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-45-51


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить эффективность превентивной и профилактической посттрансплантационной терапии азацитидином (5-AZA) у пациентов с высоким риском посттрансплантационного рецидива.

Методы. В исследование, выполненное методом парного анализа, включено 136 пациентов: 68 из них после аллоТГСК получали 5-AZA, 68 составили группу исторического контроля. 5-AZA назначался с профилактической или превентивной целью. Результаты оценивались с учетом ОВ, ЧР, БСВ, ЛНЗ и ВБРР.

Результаты. В группе терапии 5-AZA и группе сравнения 1-летняя общая выживаемость (ОВ) составила 76 (95% ДИ 60–84 %) и 44 % (95% ДИ 33–55 %) (= 0,001) соответственно; 2-летняя ОВ — 63 (95% ДИ 39–67 %) и 37 (95% ДИ 26–48 %) (= 0,007); 1-летняя частота рецидивов (ЧР) — 34 (95% ДИ 22–46 %) и 51 % (95% ДИ 38–64 %) (= 0,02); 1- и 2-летняя летальность, не связанная с заболеванием (ЛНЗ), была одинакова — 5 (95% ДИ 0,1–14,0 %) и 25 % (95% ДИ 13–37 %) (= 0,005); 1-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) — 76 (95% ДИ 61–85 %) и 44 % (95% ДИ 33–55 %) (= 0,001); 2-летняя БСВ — 63 (95% ДИ 39–67 %) и 37 % (95% ДИ 26–48 %) (= 0,01); 1-летняя выживаемость без рецидивов и РТПХ (ВБРР) — 55 (95% ДИ 41–69 %) и 28 % (95% ДИ 17–39 %) (= 0,001); 2-летняя ВБРР — 47 (95% ДИ 32–62 %) и 27 % (95% ДИ 17–37 %) соответственно (= 0,002).

Заключение. Применение 5-AZA с профилактической и превентивной целью после аллоТГСК не увеличивает риск развития РТПХ и ЛНЗ, не подавляет РТПЛ и может использоваться в комбинации с инфузией донорских лимфоцитов (ИДЛ) в безопасном режиме. Терапия 5-AZA безопасна в ранний срок после аллоТГСК. Препарат не подавляет развитие РТПЛ и может использоваться у пациентов с высоким риском для предотвращения ранних посттрансплантационных рецидивов. Применение 5-AZA совместно с ИДЛ не увеличивает частоту тяжелой РТПХ.

Ключевые слова: острый миелобластный лейкоз, миелодиспластический синдром, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, гипометилирующая терапия, азацитидин.

Получено: 18 июля 2016 г.

Принято в печать: 17 декабря 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. O’Donnell MR, Tallman MS, Abboud CN, et al. Clinical Practice Guidelines in Oncology. Acute Myeloid Leukemia, Version 2.2013. J Natl Compr Canc Netw. 2013;11:1047–55.
  2. Cornelissen JJ, Gratwohl A, Schlenk RF, et al. The European LeukemiaNet AML Working Party consensus statement on allogeneic HSCT for patients with AML in remission: an integrated-risk adapted approach. Nat Rev Clin Oncol. 2012;9(10):579–90. doi: 10.1038/nrclinonc.2012.150.
  3. Бондаренко С.Н., Семенова Е.В., Афанасьев Б.В. и др. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при остром миелобластном лейкозе в первой ремиссии. Терапевтический архив. 2013;84(7):18–25. [Bondarenko SN, Semenova EV, Afanas’ev BV, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in acute myeloblastic leukemia at the first remission. Terapevticheskii arkhiv. 2013;84(7):18–25. (In Russ)]
  4. Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Савченко В.Г. и др. Лечение больных острыми миелоидными лейкозами по протоколу российского многоцентрового рандомизированного исследования ОМЛ-01.10: результаты координационного центра. Терапевтический архив. 2014;86(7):14–23. [Parovichnikova EN, Troitskaya VV, Savchenko VG, et al. Treatment of patients with acute myeloid leukemias according to the protocol of the OML-01.10 multi-center randomized trial: coordination center results. Terapevticheskii arkhiv. 2014;86(7):14–23. (In Russ)]
  5. Greenberg PL, Stone RM, Al-Kali A, et al. Clinical Practice Guidelines in Oncology. Myelodysplastic Syndromes, Version 2.2017. J Natl Compr Canc Netw. 2017;15:60–87.
  6. Pavletic SZ, Kumar S, Mohty M, et al. NCA First International Workshop on the Biology, Prevention, and Treatment of Relapse after Allogenic Hematopoietic Stem Cell Transplantation: report from the Committee on the Epidemiology and Natural History of Relapse following Allogeneic Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(7):871–90. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.04.004.
  7. Mawad R, Lionberger JM, Pagel JM. Strategies to Reduce Relapse after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in Acute Myeloid Leukemia. Curr Hematol Malig Rep. 2013;8(2):132–40. doi: 10.1007/s11899-013-0153-6.
  8. de Lima M, Porter DL, Battiwalla M, et al. Proceedings from the National CANCER Institute’s Second International Workshop on the Biology, Prevention, and Treatment of Relapse after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation: part III, prevention and treatment of relapse after allogeneic transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(1):4–13. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.08.012.
  9. Porter DL, Aleya EP, Antin JH, et al. NCI First International Workshop NCA First International Workshop on the Biology, Prevention, and Treatment of Relapse after Allogenic Hematopoietic Stem Cell Transplantation: report from the Committee on Treatment of Relapse after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation, Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(11):1467–503. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.08.001.
  10. Слесарчук О.А., Бабенко Е.В., Афанасьев Б.В. и др. Эффективность инфузии донорских лимфоцитов у пациентов после различных видов аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток. Терапевтический архив. 2013;84(7):26–33. [Slesarchuk OA, Babenko EV, Afanas’ev BV, et al. Effectiveness of donor lymphocyte infusion of patients after different types of allogeneic hematopoietic stem cell transplantations. Terapevticheskii arkhiv. 2013;84(7):26–33. (In Russ)]
  11. Schmid C, Labopin M, Nagler A, et al. Acute Leukaemia Working Party of the European Group for B. Marrow Transplantation. Treatment, risk factors, and outcome of adult with relapsed AML after reduced intensity conditioning for allogeneic stem cell transplantation. Blood. 2012;119(6):1599–606. doi: 10.1182/blood-2011-08-375840.
  12. Christopeit M, Kuss O, Finke J, et al. Second allograft for hematologic relapse of acute leukemia after first allogeneic stem-cell transplantation from related and unrelated donors: the role of donor change. J Clin Oncol. 2013;31(26):3259–71. doi: 10.1200/jco.2012.44.7961.
  13. Craddock C, Nagra S, Peniket A, et al. Factors predicting long-term survival after T-cell depleted reduced intensity allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia. Haematologica. 2010;95(6):989–95. doi: 10.3324/haematol.2009.013920.
  14. Kroger N, Stubig T, Atanackovic D. Immune-Modulating Drugs and Hypomethylating Agents to Prevent or Treat Relapse after Allogeneic Stem Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(2):168–72. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.09.009.
  15. Thomas X. DNA methyltransferase inhibitors in acute myeloid leukemia: discovery, design and first therapeutic experiences. Expert Opin Drug Discov. 2012;7(11):1039–51. doi: 10.1517/17460441.2012.722618.
  16. Choi J, Ritchey J, Prior LJ, et al. In vivo administration of hypomethylating agents mitigate graft-versus-host-disease without sacrificing graft-versus-leukemia. Blood. 2010;116(1):129–39. doi: 10.1182/blood-2009-12-257253.
  17. Goodyear CO, Dennis M, Jilani N, et al. Azacitidine augments expansion of regulatory T cells after allogeneic stem cell transplantation in patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2012;119(14):3361–9. doi: 10.1182/blood-2011-09-377044.
  18. Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL, et al. Randomized controlled trial of azacitidine in patients with myelodisplastic syndrome: a study of leukemia and cancer group B. J Clin Oncol. 2002;20(10):2429–40. doi: 10.1200/jco.2002.04.117.
  19. de Lima M, Giralt S, Thall PF, et al. Maintenance Therapy With Low-Dose Azacitidine After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Recurrent Acute Myelogenous Leukemia or Myelodysplastic Syndrome. Cancer. 2010;116(23):5420–31. doi: 10.1002/cncr.25500.
  20. Platzbecker U, Wermke M, Radke J, et al. Azacitidine for treatment of imminent relapse in MDS or AML patients after allogeneic HSCT: results of the RELAZA trial. Leukemia. 2012;26(3):381–9. doi: 10.1038/leu.2011.234.
  21. Craddock Ch, Jilani N, Siddique Sh, et al. Tolerability and Clinical Activity of Post-Transplantation Azacitidine in Patients Allografted for Acute Myeloid Leukemia Treated on the RICAZA Trial. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(2):385–90. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.09.004.
  22. Antar A, Otrock ZK, Kharfan-Dabaja M, et al. Azacitidine in the treatment of extramedullary relapse of AML after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2013;48(7):994–5. doi: 10.1038/bmt.2012.256.
  23. Schroeder T, Rachlis E, Bug G, et al. Treatment of Acute Myeloid Leukemia or Myelodysplastic Syndrome Relapse after Allogeneic Stem Cell Transplantation with Azacitidine and Donor Lymphocyte Infusions – A Retrospective Multicenter Analysis from the German Cooperative Transplant Study Group. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(4):653–60. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.12.016.
  24. Craddock Ch, Labopin M, Houhou M, et al. Activity and Tolerability of Azacitidine in Patients Who Relapse after Allogeneic Stem Cell Transplantation for Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplasia: a Survey from the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Blood. 2014;124: Poster 2506.
  25. Schroeder T, Czibere A, Platzbecker U, et al. Azacitidine and donor lymphocyte infusions ad first salvage therapy for relapse of AML or MDS after allogeneic stem cell transplantation. Leukemia. 2013;27(6):1–7. doi: 10.1038/leu.2013.7.
  26. Steinmann J, Bertz H, Wasch R, et al. 5-Azacitidine and DLI can induce long-term remissions an AML patients relapsed after allograft. Bone Marrow Transplant. 2015;50(5):690–5. doi: 10.1038/bmt.2015.10.
  27. Schroeder T, Frobel J, Cadedduu R-P, et al. Salvage therapy with azacitidine increases regulatory T cells in peripheral blood of patients with AML or MDS and early relapse after allogeneic blood stem cell transplantation. Leukemia. 2013;27(9):1910–3. doi: 10.1038/leu.2013.64.
  28. Czibere A, Bruns I, Kroger N, et al. 5-Azacytidine for the treatment of patients with acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome who relapse after allo-SCT: a retrospective analysis. Bone Marrow Transplant. 2010;45(5):872–6. doi: 10.1038/bmt.2009.266.
  29. Tessoulin B, Delaunay J, Chevallier P, et al. Azacitidine salvage therapy for relapse of myeloid malignancies following allogeneic hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant. 2014;49(4):567–71. doi: 10.1038/bmt.2013.233.
 

Эффективность поиска неродственного донора гемопоэтических стволовых клеток c помощью российской поисковой системы Bone Marrow Donor Search: опыт НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой

О.А. Макаренко, А.Л. Алянский, Н.Е. Иванова, М.А. Кучер, Е.В. Бабенко, М.А. Эстрина, Д.Э. Певцов, А.А. Головачева, Е.В. Кузьмич, Б.В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Максим Анатольевич Кучер, канд. мед. наук, ул. Рентгена, д. 12, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: 8(812)338-62-60; e-mail: doctorkucher@yandex.ru

Для цитирования: Макаренко О.А., Алянский А.Л., Иванова Н.Е. и др. Эффективность поиска неродственного донора гемопоэтических стволовых клеток c помощью российской поисковой системы Bone Marrow Donor Search: опыт НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой. Клиническая онкогематология. 2017;10(1):39–44.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-33-44


РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Ключевым условием для проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) является наличие совместимого по генам HLA-системы родственного или неродственного донора. При отсутствии родственного донора последующий поиск осуществляется в международной базе данных Bone Marrow Donor Worldwide (BMDW), который недостаточно эффективный (полный) из-за особенностей генотипа граждан Российской Федерации и составляет около 80–85 %. Рекрутирование донора в BMDW также требует длительных временных и высоких финансовых затрат. В связи с этим создаются предпосылки для развития альтернативной — российской поисковой системы Bone Marrow Donor Search (BMDS), объединяющей регистры доноров костного мозга в России и обладающей большим потенциалом. Цель исследования — оценить эффективность поиска доноров ГСК и качество трансплантата с помощью системы BMDS.

Методы. С ноября 2012 г. по март 2016 г. в НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой в исследование включено 34 реципиента аллоТГСК с онкологическими и гематологическими заболеваниями, для которых был найден HLA-совместимый донор с помощью поисковой системы BMDS (www.bmds.info), включающей данные 13 российских регистров доноров ГСК.

Результаты. Выполнено 34 неродственных аллоТГСК от доноров из российских регистров: 2012 г. — 1; 2013 г. — 3; 2014 г. — 5; 2015 г. — 21; 1-й квартал 2016 г. — 4. По данным 2015 г., эффективность поиска в BMDS составила рекордные 14 % (n = 17). В 30 случаях (88,2 %) отмечалась полная совместимость (10/10) по 5 локусам HLA-генов в паре донор-реципиент, в 4 (11,8 %) — неполная (9/10). Полная совместимость по антигенам эритроцитов системы AB0 была только в 7 (20,6 %) наблюдениях. В 15 (44,1 %) случаях для заготовки трансплантата использовалась миелоэксфузия, в 19 (55,9 %) — аппаратный цитаферез для получения периферических стволовых клеток крови. Содержание CD34+ в трансплантате составило 1,2–12,0 x 106/кг, медиана — 5,0 x 106/кг. Приживление трансплантата отмечалось у 79,4 % больных (n = 27), неприживление — у 17,7 % (n = 6). Ранняя посттрансплантационная летальность составила 2,9 % (n = 1).

Заключение. Отмечается постепенное повышение эффективности поиска HLA-совместимого неродственного донора ГСК с помощью российской поисковой системы BMDS для граждан РФ при сравнимом с международной базой данных BMDW качестве трансплантата.

Ключевые слова: трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, поиск неродственного донора костного мозга, BMDS.

Получено: 13 июля 2016 г.

Принято в печать: 24 ноября 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2012 г. (заболеваемость и смертность). М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2014. 250 с. [Kaprin AD, Starinskii VV, Petrova GV, eds. Malignancies in Russia in 2012 (morbidity and mortality rates). Moscow: FGBU MNIOI im. P.A. Gertsena Minzdrava Rossii Publ.; 2014. 250 p. (In Russ)]
  2. Gratwohl A. Hematopoietic stem cell transplantation: a global perspective. JAMA. 2010;303(16):1617–24. doi: 10.1001/jama.2010.491.
  3. Passweg JR, Baldomero H, Peters C, et al. Hematopoietic SCT in Europe: data and trends in 2012 with special consideration of pediatric transplantation. Bone Marrow Transplant. 2014;49(6):744–50. doi: 10.1038/bmt.2014.55.
  4. Бубнова Л.Н., Павлова И.Е., Глазанова Т.В. и др. Регистры доноров гемопоэтических стволовых клеток. Биомедицинский журнал Medline.ru. 2015;16:751–8. [Bubnova LN, Pavlova IE, Glazanova TV, et al. Hematopoietic stem cell donor registers. Biomeditsinskii zhurnal Medline.ru. 2015;16:751–8. (In Russ)]
  5. Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С., Моисеев И.С. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей: настоящее, проблемы, перспективы. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2015;2(2):28–42. doi: 10.17650/2311-1267-2015-2-2-28-42. [Afanasiev BV, Zubarovskaya LS, Moiseev IS. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children: now, problems and prospects. Rossiiskii zhurnal detskoi gematologii i onkologii. 2015;2(2):28–42. doi: 10.17650/2311-1267-2015-2-2-28-42. (In Russ)]
  6. Алянский А.Л., Макаренко О.А., Иванова Н.Е. и др. Развитие регистра неродственных доноров костного мозга в Российской Федерации: опыт НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2016;3(2):68–75. doi: 10.17650/2311-1267-2016-3-2-68-74. [Alyanskiy AL, Makarenko OA, Ivanova NE, et al. Development of donor bone marrow registry in Russian Federation: experience of Raisa Gorbacheva Memorial Research Institute of Children Oncology, Hematology and Transplantation. Rossiiskii zhurnal detskoi gematologii i onkologii. 2016;3(2):68–75. doi: 10.17650/2311-1267-2016-3-2-68-74. (In Russ)]
  7. Booth GS, Gehrie EA, Bolan CD, Savani BN. Clinical guide to AB0-incompatible allogeneic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2013;19(8):1152–8. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.03.018.
  8. Ширяев С.Н. Эффективность аллогенной трансплантации костного мозга у детей с острыми лейкозами в зависимости от ЦМВ-статуса реципиента и донора: Автореф. дис. ¼ канд. мед. наук. СПб., 2014. 22 с. [Shiryaev SN. Effektivnost’ allogennoi transplantatsii kostnogo mozga u detei s ostrymi leikozami v zavisimosti ot TsMV-statusa retsipienta i donora. (Effectiveness of allogeneic bone marrow transplantation in children with acute leukemias depending on donor’s and recipient’s CMV statuses.) [dissertation] Saint-Petersburg; 2014. 22 p. (In Russ)]
  9. Gindina T, Mamaev N, Alyanskiy A, et al. Outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with KMT2A (MLL)-related leukemia, depending on number of transplanted CD34+ cells. Bone Marrow Transplant. 2015;50(Suppl 1):481.