Сравнительный анализ эффективности мобилизации и коллекции аутологичных гемопоэтических стволовых клеток крови у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями и рассеянным склерозом

О.В. Федык, В.О. Саржевский, Д.А. Федоренко, В.Я. Мельниченко, Ю.Н. Дубинина, Н.Е. Мочкин, Е.Г. Смирнова, Д.С. Колесникова, А.Е. Банникова

ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова», Минздрава России, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Москва, Российская Федерация, 105203

Для переписки: Оксана Владимировна Федык, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Москва, Российская Федерация, 105203; тел.: +7(968)748-93-42; e-mail: ksen1005@inbox.ru.

Для цитирования: Федык О.В., Саржевский В.О., Федоренко Д.А. и др. Сравнительный анализ эффективности мобилизации и коллекции аутологичных гемопоэтических стволовых клеток крови у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями и рассеянным склерозом. Клиническая онкогематология. 2019;12(1):51–8.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-51-58


РЕФЕРАТ

Цель. Сравнительный анализ мобилизации и коллекции аутологичных гемопоэтических стволовых клеток крови (ГСК) перед проведением аутоТГСК у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями (ЛПЗ) и рассеянным склерозом (РС).

Материалы и методы. В исследование включено 237 пациентов: 103 — с ЛПЗ и 134 — с РС. Мобилизация ГСК с использованием только колониестимулирующих факторов (КСФ) проведена 225 пациентам, химиотерапии (циклофосфамид, этопозид) в комбинации с КСФ — 12. У всех больных в день предполагаемого цитафереза исследовали клетки крови на маркер CD34+. Цитаферез начинали, если количество клеток CD34+ превышало 0,01 × 106/мл.

Результаты. У 23 (22 %) из 103 больных ЛПЗ количество клеток CD34+ было недостаточным для проведения аутоТГСК (группа «неудачного забора»). В этой группе мобилизация с использованием КСФ проведена 19 больным, химиотерапии + КСФ — 4. Плериксафор вводили 5 больным, у 4 из них повторная мобилизация также не позволила собрать достаточное количество клеток. У 80 пациентов с ЛПЗ количество мобилизованных и собранных клеток CD34+ позволяло провести аутоТГСК (группа «удачного забора»). В этой группе аутоТГСК выполнена у 77 пациентов, мобилизация с использованием КСФ — у 74, химиотерапии + КСФ — у 6, плериксафора — у 11. Медиана общего числа клеток CD34+ в группе «удачного забора» составила 2,7 × 106/кг. У всех 134 пациентов РС количество полученных клеток CD34+ позволяло выполнить аутоТГСК. Мобилизация с использованием только КСФ проведена всем больным группы. Медиана общего количество клеток CD34+ в группе РС составила 2,34 × 106/кг. Мы оценили возможные факторы риска «неудачной» мобилизации ГСК при ЛПЗ. Учитывали возраст, пол, лучевую терапию в анамнезе, число линий противоопухолевого лечения до аутоТГСК, эффект лечения до аутоТГСК (полная, частичная ремиссия или стабилизация), режим мобилизации ГСК. Перечисленные факторы, кроме пола пациентов, не отнесены к параметрам «неудачной» мобилизации. Худшие показатели мобилизации отмечались у лиц мужского пола.

Заключение. У 22 % больных ЛПЗ не удалось реализовать план лечения, включавший высокодозную химиотерапию и аутоТГСК, вследствие недостаточного количества аутологичных клеток CD34+ в продукте афереза. Возможным прогностическим фактором «неудачной» мобилизации при ЛПЗ может служить мужской пол пациента.

Ключевые слова: лимфопролиферативные заболевания, аутологичная трансплантация, мобилизация периферических стволовых клеток, аутоиммунные заболевания, рассеянный склероз.

Получено: 25 июня 2018 г.

Принято в печать: 8 декабря 2018 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Giralt S, Costa L, Schriber J, et al. Optimizing Autologous Stem Cell Mobilization Strategies to Improve Patient Outcomes: Consensus Guidelines and Recommendations. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(3):295–308. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.10.013.

  2. Oliansky DM, Czuczman M, Fisher RI, et al. The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of diffuse large B cell lymphoma: update of the 2001 evidence-based review. Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(1):20–47. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.07.008.

  3. Dreyling M, Lenz G, Hoster E, et al. Early consolidation by myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission significantly prolongs progression-free survival in mantle-cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the European MCL Network. Blood. 2005;105(7):2677–84. doi: 10.1182/blood-2004-10-3883.

  4. Linch DC, Winfield D, Goldstone AH, et al. Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin’s disease: results of a BNLI randomised trial. Lancet. 1993;341(8852):1051–4. doi: 10.1016/0140-6736(93)92411-l.

  5. Mounier N, Canals C, Gisselbrecht C, et al. High-dose therapy and autologous stem cell transplantation in first relapse for diffuse large B cell lymphoma in the rituximab era: an analysis based on data from the European Blood and Marrow Transplantation Registry. Biol Blood Marrow Transplant. 2012;18(5):788–93. doi: 10.1016/j.bbmt.2011.10.010.

  6. Hermine О, Hoster E, Walewski J, et al. Addition of high-dose cytarabine to immunochemotherapy before autologous stem-cell transplantation in patients aged 65 years or younger with mantle cell lymphoma (MCL Younger): a randomised, open-label, phase 3 trial of the European Mantle Cell Lymphoma Network. Lancet. 2016;388(10044):565–75. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00739-X.

  7. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 1995;333(23):1540–5. doi: 10.1056/NEJM199512073332305.

  8. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin’s disease: a randomised trial. Lancet. 2002;359(9323):2065–71. doi: 10.1016/S0140-6736(02)08938-9.

  9. Atkins H. Hematopoietic SCT for the treatment of multiple sclerosis. Bone Marrow Transplant. 2010;45(12):1671–81. doi: 10.1038/bmt.2010.168.

  10. Nash RA, Hutton GJ, Racke MK, et al. High-dose immunosuppressive therapy and autologous hematopoietic cell transplantation for relapsing-remitting multiple sclerosis (HALT-MS): a 3-year interim report. JAMA Neurol. 2015;72(2):159–69. doi: 10.1001/jamaneurol.2014.3780.

  11. Shevchenko J, Kuznetcov A, Ionova T, et al. Long-term outcomes of autologous hematopoietic stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning in multiple sclerosis: physician’s and patient’s perspectives. Ann Hematol. 2015;94(7):1149–57. doi: 10.1007/s00277-015-2337-8.

  12. Федоренко Д.А. Принципы оценки эффективности аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных лимфомами и рассеянным склерозом: Дис. … д-ра мед. наук. М., 2015. 188 с.

    [Fedorenko DA. Printsipy otsenki effektivnosti autologichnoi transplantatsii gemopoeticheskikh stvolovykh kletok u bol’nykh limfomami i rasseyannym sklerozom. (Principles of efficacy estimation of autologous hematopoietic stem cell transplantation in lymphoma and multiple sclerosis patients.) [dissertation] Moscow; 2015. (In Russ)]

  13. Покровская О.С. Механизм действия и клиническая эффективность антагониста хемокинового рецептора CXCR4 плериксафора при мобилизации гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2012;5(4):371–9.

    [Pokrovskaya OS. Mechanism of action and clinical activity of CXCR4 antagonist Plerixafor in stem cell mobilization. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(4):371–9. (In Russ)]

  14. Покровская О.С. Системные эффекты Г-КСФ при мобилизации стволовых клеток крови (СКК) у больных множественной миеломой (ММ). Клиническая онкогематология. 2009;2(1):67–8.

    [Pokrovskaya OS. Systemic effects of G-CSF in peripheral stem cells (PSC) mobilization in multiple myeloma (MM) patients. Klinicheskaya onkogematologiya. 2009;2(1):67–8. (In Russ)]

  15. Lemoli RM. New Strategies for Stem Cell Mobilization. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2012;4(1):e2012066. doi: 10.4084/MJHID.2012.066.

  16. Pavone V, Gaudio F, Console G, et al. Poor mobilization is an independent prognostic factor in patients with malignant lymphomas treated by peripheral blood stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2006;37(8):719–24. doi: 10.1038/sj.bmt.1705298.

  17. Kim JG, Sohn SK, Chae YS, et al. Multicenter study of intravenous busulfan, cyclophosphamide, and etoposide (i.v. Bu/Cy/E) as conditioning regimen for autologous stem cell transplantation in patients with non-Hodgkin’s lymphoma. Bone Marrow Transplant. 2007;40(10):919–24. doi: 10.1038/sj.bmt.1705841.

  18. Blank N, Lisenko K, Pavel P, et al. Low-dose cyclophosphamide effectively mobilizes peripheral blood stem cells in patients with autoimmune disease. Eur J Haematol. 2016;97(1):78–82. doi: 10.1111/ejh.12686.

  19. Kyrcz-Krzemien S, Helbig G, Torba K, et al. Safety and efficacy of hematopoietic stem cells mobilization in patients with multiple sclerosis. Hematology. 2016;21(1):42–5. doi: 10.1080/10245332.2015.1101973.

  20. Моталкина М.С., Кулева С.А., Алексеев С.М. и др. Пример успешной мобилизации стволовых кроветворных клеток периферической крови с помощью плериксафора и пэгфилграстима у пациентки с неходжкинской лимфомой. Современная онкология. 2015;17(2):54–6.

    [Motalkina MS, Kuleva SA, Alekseev SM, et al. An example of successful mobilization of peripheral blood stem cells from with plerixafor and pegfilgrastim administration in a non-Hodgkin’s lymphoma patient. Sovremennaya onkologiya. 2015;17(2):54–6. (In Russ)]

  21. Wuchter P, Ran D, Bruckner T, et al. Poor Mobilization of Hematopoietic Stem Cells-Definitions, Incidence, Risk Factors, and Impact on Outcome of Autologous Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(4):490–9. doi: 10.1016/j.bbmt.2009.11.012.

  22. Mendrone AJr, Arrais CA, Saboya R, et al. Factors affecting hematopoietic progenitor cell mobilization: an analysis of 307 patients. Transfus Apher Sci. 2008;39(3):187–92. doi: 10.1016/j.transci.2008.09.012.

  23. To LB, Levesque J-P, Herbert KE. How I treat patients who mobilize hematopoietic stem cells poorly. Blood. 2011;118(17):4530–40. doi: 10.1182/blood-2011-06-318220.

 

Сравнительное исследование микофенолата мофетила и метотрексата в профилактике реакции «трансплантат против хозяина» при родственных и неродственных аллоТГСК у взрослых

И.С. Моисеев, Ю.А. Тараканова, А.Л. Алянский, Е.В. Бабенко, М.М. Канунников, В.А. Дубкова, Е.В. Морозова, Е.И. Дарская, О.А. Слесарчук, А.Д. Кулагин, С.Н. Бондаренко, Б.В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Иван Сергеевич Моисеев, канд. мед. наук, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(812)338-55-03; e-mail: moisiv@mail.ru

Для цитирования: Моисеев И.С., Тараканова Ю.А., Алянский А.Л. и др. Сравнительное исследование микофенолата мофетила и метотрексата в профилактике реакции «трансплантат против хозяина» при родственных и неродственных аллоТГСК у взрослых. Клиническая онкогематология. 2019;12(1):43–50.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-43-50


РЕФЕРАТ

Актуальность. Несмотря на большое число работ, в которых сравнивались метотрексат (МТХ) и микофенолата мофетил (ММФ) в качестве профилактики реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) при трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоГСК), результаты этих исследований зачастую противоречивы, что и послужило основанием для проведения настоящего одноцентрового ретроспективного сравнения этих двух подходов в профилактике РТПХ.

Материалы и методы. В исследование включено 294 реципиента аллоГСК, получавших МТХ, и 172 — ММФ в режиме профилактики. Трансплантация выполнена от родственного совместимого донора у 36 % пациентов, от неродственного — у 64 %.

Результаты. При однофакторном и многофакторном анализах вероятность развития острой РТПХ II–IV степени составлила 36 vs 39 % (отношение рисков [ОР] 1,297; 95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 0,931–1,795;= 0,122), III–IV степени — 21 vs 25 % (ОР 1,472; 95% ДИ 0,951–2,256;= 0,05), хронической РТПХ — 52 vs 55 % (ОР 0,978; 95% ДИ 0,951–1,406;= 0,91). Трансплантационная летальность (ОР 1,173; 95% ДИ 0,797–1,708;= 0,43), частота рецидивов (ОР 1,034; 95% ДИ 0,743–1,428;= 0,84), показатели общей выживаемости (ОР 1,087; 95% ДИ 0,825–1,433;= 0,55), бессобытийной выживаемости (ОР 1,108; 95% ДИ 0,854–1,437;= 0,43), выживаемости без рецидива и РТПХ (ОР 1,065; 95% ДИ 0,845–1,343;= 0,59) статистически значимо не различались в группах МТХ и ММФ. При использовании ММФ отмечалось более раннее приживление трансплантата (= 0,035). Применение ММФ вместо МТХ связано с меньшей вероятностью развития токсического гепатита III–IV степени (7 vs 31 %; p < 0,0001) и мукозита III–IV степени (23 vs 45 %;= 0,0002).

Заключение. Профилактика РТПХ с использованием ММФ сравнима по своей эффективности с МТХ, при этом ММФ обладает лучшим профилем безопасности в виде снижения вероятности тяжелой печеночной токсичности и мукозита.

Ключевые слова: трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, реакция «трансплантат против хозяина», профилактика, метотрексат, микофенолата мофетил.

Получено: 23 мая 2018 г.

Принято в печать: 4 декабря 2018 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Савченко В.Г., Любимова Л.С., Паровичникова Е.Н. и др. Трансплантация аллогенных и аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при острых лейкозах (итоги 20-летнего опыта). Терапевтический архив. 2007;79(7):30–5.

    [Savchenko VG, Lyubimova LS, Parovichnikova EN, et al. Transplantation of allogeneic and autologous hematopoietic stem cells in acute leukemias (summary of 20-year experience). Terapevticheskii arkhiv. 2007;79(7):30–5. (In Russ)]

  2. Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С., Цисская К.О. и др. Результаты трансплантации гемопоэтических предшественников у детей в России и Белоруссии по данным отчета рабочей группы по трансплантации у детей. Педиатрия. 1997;76(4):3.

    [Afanas’ev BV, Zubarovskaya LS, Tsisskaya KO, et al. Results of hematopoietic progenitor cell transplantation in children in Russia and Belorussia according to the report of the working group on transplantation in children. 1997;76(4):3. (In Russ)]

  3. Saliba RM, Couriel DR, Giralt S, et al. Prognostic value of response after upfront therapy for acute GVHD. Bone Marrow Transplant. 2012;47(1):125–31. doi: 10.1038/bmt.2011.41.

  4. Perez-Simon JA, Encinas C, Silva F, et al. Prognostic factors of chronic graft-versus-host disease following allogeneic peripheral blood stem cell transplantation: the National Institutes Health scale plus the type of onset can predict survival rates and the duration of immunosuppressive therapy. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14(10):1163–71. doi: 10.1016/j.bbmt.2008.07.015.

  5. Storb R, Deeg HJ, Pepe M, et al. Methotrexate and cyclosporine versus cyclosporine alone for prophylaxis of graft-versus-host disease in patients given HLA-identical marrow grafts for leukemia: long-term follow-up of a controlled trial. Blood. 1989;73(6):1729–34.

  6. Bacigalupo A, Lamparelli T, Bruzzi P, et al. Antithymocyte globulin for graft-versus-host disease prophylaxis in transplants from unrelated donors: 2 randomized studies from Gruppo Italiano Trapianti Midollo Osseo (GITMO). Blood. 2001;98(10):2942–7. doi: 10.1182/blood.v98.10.2942.

  7. Ruutu T, van Biezen A, Hertenstein B, et al. Prophylaxis and treatment of GVHD after allogeneic haematopoietic SCT: a survey of centre strategies by the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant. 2012;47(11):1459–64. doi: 10.1038/bmt.2012.45.

  8. Storb R, Leisenring W, Anasetti C, et al. Methotrexate and cyclosporine for graft-vs.-host disease prevention: what length of therapy with cyclosporine? Biol Blood Marrow Transplant. 1997;3(4):194–201.

  9. Niederwieser D, Maris M, Shizuru JA, et al. Low-dose total body irradiation (TBI) and fludarabine followed by hematopoietic cell transplantation (HCT) from HLA-matched or mismatched unrelated donors and postgrafting immunosuppression with cyclosporine and mycophenolate mofetil (MMF) can induce durable complete chimerism and sustained remissions in patients with hematological diseases. Blood. 2003;101(4):1620–9. doi: 10.1182/blood-2002-05-1340.

  10. Osunkwo I, Bessmertny O, Harrison L, et al. A pilot study of tacrolimus and mycophenolate mofetil graft-versus-host disease prophylaxis in childhood and adolescent allogeneic stem cell transplant recipients. Biol Blood Marrow Transplant. 2004;10(4):246–58. doi: 10.1016/j.bbmt.2003.11.005.

  11. Neumann F, Graef T, Tapprich C, et al. Cyclosporine A and mycophenolate mofetil vs cyclosporine A and methotrexate for graft-versus-host disease prophylaxis after stem cell transplantation from HLA-identical siblings. Bone Marrow Transplant. 2005;35(11):1089–93. doi: 10.1038/sj.bmt.1704956.

  12. Perkins J, Field T, Kim J, et al. A randomized phase II trial comparing tacrolimus and mycophenolate mofetil to tacrolimus and methotrexate for acute graft-versus-host disease prophylaxis. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(7):937–47. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.01.010.

  13. Yerushalmi R, Shem-Tov N, Danylesko I, et al. The combination of cyclosporine and mycophenolate mofetil is less effective than cyclosporine and methotrexate in the prevention of acute graft-versus host disease after stem-cell transplantation from unrelated donors. Am J Hematol. 2017;92(3):259–68. doi: 10.1002/ajh.24631.

  14. Terakura S, Wake A, Inamoto Y, et al. Exploratory research for optimal GvHD prophylaxis after single unit CBT in adults: short-term methotrexate reduced the incidence of severe GvHD more than mycophenolate mofetil. Bone Marrow Transplant. 2017;52(3):423–30. doi: 10.1038/bmt.2016.255.

  15. Przepiorka D, Weisdorf D, Martin P, et al. 1994 Consensus Conference on Acute GVHD Grading. Bone Marrow Transplant. 1995;15(6):825–8.

  16. Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, et al. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2005;11(12):945–56. doi: 10.1016/j.bbmt.2005.09.004.

  17. Armand P, Kim HT, Logan BR, et al. Validation and refinement of the Disease Risk Index for allogeneic stem cell transplantation. Blood. 2014;123(23):3664–71. doi: 10.1182/blood-2014-01-552984.

  18. Morishima Y, Kawase T, Malkki M, et al. Significance of ethnicity in the risk of acute graft-versus-host disease and leukemia relapse after unrelated donor hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2013;19(8):1197–203. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.05.020.

  19. Kofler S, Deutsch MA, Bigdeli AK, et al. Proton pump inhibitor co-medication reduces mycophenolate acid drug exposure in heart transplant recipients. J Heart Lung Transplant. 2009;28(6):605–11. doi: 10.1016/j.healun.2009.03.006.

  20. van Gelder T, Klupp J, Barten MJ, et al. Comparison of the effects of tacrolimus and cyclosporine on the pharmacokinetics of mycophenolic acid. Ther Drug Monit. 2001;23(2):119–28. doi: 10.1097/00007691-200104000-00005.

  21. Maris MB, Sandmaier BM, Storer BE, et al. Unrelated donor granulocyte colony-stimulating factor-mobilized peripheral blood mononuclear cell transplantation after nonmyeloablative conditioning: the effect of postgrafting mycophenolate mofetil dosing. Biol Blood Marrow Transplant. 2006;12(4):454–65. doi: 10.1016/j.bbmt.2005.12.030.

  22. Hamad N, Shanavas M, Michelis FV, et al. Mycophenolate-based graft versus host disease prophylaxis is not inferior to methotrexate in myeloablative-related donor stem cell transplantation. Am J Hematol. 2015;90(5):392–9. doi: 10.1002/ajh.23955.

  23. Kiehl MG, Schafer-Eckart K, Kroger M, et al. Mycophenolate mofetil for the prophylaxis of acute graft-versus-host disease in stem cell transplant recipients. Transplant Proc. 2002;34(7):2922–4. doi: 10.1016/s0041-1345(02)03489-9.

  24. Bolwell B, Sobecks R, Pohlman B, et al. A prospective randomized trial comparing cyclosporine and short course with cyclosporine and mycophenolate mofetil for GVHD prophylaxis in myeloablative allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 2004;34(7):621–5. doi: 10.1038/sj.bmt.1704647.

  25. Russell JA, Woodman RC, Poon MC. Addition of low-dose folinic acid to a methotrexate/cyclosporin A regimen for prevention of acute graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant. 1994;14(3):397–401.

  26. Моисеев И.С., Галанкин Т.Л., Доценко А.А. и др. Фармакоэкономика различных методов лечения стероид-рефрактерной реакции «трансплантат против хозяина»: анализ результатов лечения в одноцентровом исследовании. Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова. 2018;25(1):35–44. doi: 10.24884/1607-4181-2018-25-1-35-44.

    [Moiseev IS, Galankin TL, Dotsenko AA, et al. Pharmacoeconomic analysis of different methods for the treatment of steroid-refractory graft-versus-host disease: single-center study. The Scientific Notes of the I.P. Pavlov St. Petersburg State Medical University. 2018;25(1):35–44. doi: 10.24884/1607-4181-2018-25-1-35-44. (In Russ)]

  27. Моисеев И.С., Бурмина Е.А., Тараканова Ю.А. и др. Лечение хронической рефрактерной реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с помощью низких доз интерлейкина-2. Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова. 2015;22(4):44–8. doi: 10.24884/1607-4181-2015-22-4-44-48.

    [Moiseev IS, Burmina EA, Tarakanova YuA, et al. Treatment of refractory chronic graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with low-dose interleukin-2. The Scientific Notes of the I.P. Pavlov St. Petersburg State Medical University. 2015;22(4):44–8. doi: 10.24884/1607-4181-2015-22-4-44-48. (In Russ)]

  28. Luznik L, O’Donnell PV, Symons HJ, et al. HLA-haploidentical bone marrow transplantation for hematologic malignancies using nonmyeloablative conditioning and high-dose, posttransplantation cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14(6):641–50. doi: 10.1016/j.bbmt.2008.03.005.

  29. Moiseev IS, Pirogova OV, Babenko EV, et al. Single-agent post-transplantation cyclophosphamide versus calcineurin-based graft-versus-host disease prophylaxis in matched related bone marrow transplantation. Cell Ther Transplant. 2017;6(4):52–9. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2017-6-4-52-59.

  30. Balashov D, Shcherbina A, Maschan M, et al. Single-Center Experience of Unrelated and Haploidentical Stem Cell Transplantation with TCRαβ and CD19 Depletion in Children with Primary Immunodeficiency Syndromes. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(11):1955–62. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.07.008.

Профилактическое применение азацитидина у пациентов с острыми миелоидными лейкозами после гаплоидентичной аллоТКМ

Р.Ш. Бадаев, Д.Б. Заммоева, Л.Л. Гиршова, Д.В. Бабенецкая, Н.А. Ильина, Ю.А. Алексеева, А.Ю. Зарицкий, Д.В. Моторин

ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

Для переписки: Дмитрий Васильевич Моторин, канд. мед. наук, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; e-mail: almazov-bmt@mail.ru

Для цитирования: Бадаев Р.Ш., Заммоева Д.Б., Гиршова Л.Л. и др. Профилактическое применение азацитидина у пациентов с острыми миелоидными лейкозами после гаплоидентичной аллоТКМ. Клиническая онкогематология. 2019;12(1):37–42.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-37-42


РЕФЕРАТ

Актуальность. Гаплоидентичная трансплантация костного мозга (ТКМ) может быть подходящей альтернативой в отсутствие полностью совместимого донора. Основные сложности после ТКМ — рецидив основного заболевания, реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и инфекции. Азацитидин наряду с антилейкемическим эффектом обладает иммуномодулирующими свойствами и при применении на раннем этапе после ТКМ может приводить к значимому улучшению результатов.

Цель. Изучить влияние азацитидина на результаты гаплоидентичной ТКМ у пациентов с острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) в ранний посттрансплантационный период.

Материалы и методы. В исследование включено 18 пациентов с диагнозом ОМЛ, которым была проведена гаплоидентичная ТКМ в НМИЦ им. В.А. Алмазова. У всех пациентов достигнута МОБ-отрицательная ремиссия на 30-й день после ТКМ. Терапия азацитидином начиналась не ранее 2 мес. после ТКМ при полном приживлении трансплантата и отсутствии активной РТПХ. Азацитидин вводился по схеме 100 мг/сут в Д1–Д5 каждые 28 дней в течение 1 года после ТКМ. При обнаружении молекулярного рецидива дополнительно осуществлялись инфузии донорских лимфоцитов каждый второй цикл.

Результаты. Профилактическую терапию азацитидином получало 11 пациентов, 7 были включены в контрольную группу. Медиана начала терапии азацитидином после гаплоидентичной ТКМ составила 4 мес. (диапазон 2–10 мес.), медиана количества курсов азацитидина — 3,5 (диапазон 1–9). На фоне терапии азацитидином острая РТПХ наблюдалась у 5 (45,4 %) пациентов. У 4 из них наблюдалось обострение ранее развившейся РТПХ (3 — кожная форма, 1 — кишечная форма), и только у 1 пациента имела место острая РТПХ кишечника de novo.

Заключение. Таким образом, применение азацитидина у больных ОМЛ после гаплоидентичной аллоТКМ является безопасным и хорошо переносимым. Профилактика азацитидином у пациентов с ОМЛ после гаплоидентичной ТКМ приводит к улучшению показателей общей выживаемости.

Ключевые слова: гаплоидентичная аллогенная трансплантация костного мозга, азацитидин, острые миелоидные лейкозы.

Получено: 22 июня 2018 г.

Принято в печать: 11 декабря 2018 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Dohner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2016;129(4):424–47. doi: 10.1182/blood-2016-08-733196.

  2. McCurdy SR, Kanakry JA, Showel MM, et al. Risk-stratified outcomes of nonmyeloablative HLA-haploidentical BMT with high-dose posttransplantation cyclophosphamide. Blood. 2015;125(19):3024–31. doi: 10.1182/blood-2015-01-623991.

  3. Ciurea SO, Zhang M-J, Bacigalupo AA, et al. Haploidentical transplant with posttransplant cyclophosphamide vs matched unrelated donor transplant for acute myeloid leukemia. Blood. 2015;126(8):1033–40. doi: 10.1182/blood-2015-04-639831.

  4. Bashey A, Zhang X, Jackson K, et al. Comparison of Outcomes of Hematopoietic Cell Transplants from T-Replete Haploidentical Donors Using Post-Transplantation Cyclophosphamide with 10 of 10 HLA-A, -B, -C, -DRB1, and -DQB1 Allele-Matched Unrelated Donors and HLA-Identical Sibling Donors: A Multivariable Analysis Including Disease Risk Index. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(1):125–33. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.09.002.

  5. Dombret H, Seymour JF, Butrym A, et al. International phase 3 study of azacitidine vs conventional care regimens in older patients with newly diagnosed AML with >30% blasts. Blood. 2015;126(3):291–9. doi: 10.1182/blood-2015-01-621664.

  6. Pozzi S, Geroldi S, Tedone E, et al. Leukaemia relapse after allogeneic transplants for acute myeloid leukaemia: predictive role of WT1 expression. Br J Haematol. 2013;160(4):503–9. doi: 10.1111/bjh.12181.

  7. Glucksberg H, Storb R, Fefer A, et al. Clinical manifestations of graft-versus-host disease in human recipients of marrow from HL-A-matched sibling donors. Transplantation. 1974;18(4):295–304. doi: 10.1097/00007890-197410000-00001.

  8. Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. Diagnosis and Staging Working Group Report. Biol Blood Marrow Transplant. 2005;11(12):945–56. doi: 10.1016/j.bbmt.2005.09.004.

  9. Chang Y-J, Wang Y, Liu Y-R, et al. Haploidentical allograft is superior to matched sibling donor allograft in eradicating pre-transplantation minimal residual disease of AML patients as determined by multiparameter flow cytometry: a retrospective and prospective analysis. J Hematol Oncol. 2017;10(1):134. doi: 10.1186/s13045-017-0502-3.

  10. Frassoni F, Barrett AJ, Granena A, et al. Relapse after allogeneic bone marrow transplantation for acute leukaemia: a survey by the E.B.M.T. of 117 cases. Br J Haematol. 1988;70(3):317–20. doi: 10.1111/j.1365-2141.1988.tb02488.x.

  11. Bosi A, Laszlo D, Labopin M, et al. Second Allogeneic Bone Marrow Transplantation in Acute Leukemia: Results of a Survey by the European Cooperative Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol. 2001;19(16):3675–84. doi: 10.1200/jco.2001.19.16.3675.

  12. Verdonck L, Petersen E, Lokhorst H, et al. Donor leukocyte infusions for recurrent hematologic malignancies after allogeneic bone marrow transplantation: impact of infused and residual donor T cells. Bone Marrow Transplant. 1998;22(11):1057–63. doi: 10.1038/sj.bmt.1701496.

  13. Collins RH, Shpilberg O, Drobyski WR, et al. Donor leukocyte infusions in 140 patients with relapsed malignancy after allogeneic bone marrow transplantation. J Clin Oncol. 1997;15(2):433–44. doi: 10.1200/jco.1997.15.2.433.

  14. Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, et al. Azacitidine Prolongs Overall Survival Compared With Conventional Care Regimens in Elderly Patients With Low Bone Marrow Blast Count Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(4):562–9. doi: 10.1200/jco.2009.23.8329.

  15. Maurillo L, Venditti A, Spagnoli A, et al. Azacitidine for the treatment of patients with acute myeloid leukemia. Cancer. 2011;118(4):1014–22. doi: 10.1002/cncr.26354.

  16. Schroeder T, Czibere A, Platzbecker U, et al. Azacitidine and donor lymphocyte infusions as first salvage therapy for relapse of AML or MDS after allogeneic stem cell transplantation. Leukemia. 2013;27(6):1229–35. doi: 10.1038/leu.2013.7.

  17. Tessoulin B, Delaunay J, Chevallier P, et al. Azacitidine salvage therapy for relapse of myeloid malignancies following allogeneic hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant. 2014;49(4):567–71. doi: 10.1038/bmt.2013.233.

  18. Craddock C, Labopin M, Robin M, et al. Clinical activity of azacitidine in patients who relapse after allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia. Haematologica. 2016;101(7):879–83. doi: 10.3324/haematol.2015.140996.

  19. Schroeder T, Rachlis E, Bug G, et al. Treatment of Acute Myeloid Leukemia or Myelodysplastic Syndrome Relapse after Allogeneic Stem Cell Transplantation with Azacitidine and Donor Lymphocyte Infusions—A Retrospective Multicenter Analysis from the German Cooperative Transplant Study Group. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(4):653–60. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.12.016.

  20. Platzbecker U, Wermke M, Radke J, et al. Azacitidine for treatment of imminent relapse in MDS or AML patients after allogeneic HSCT: results of the RELAZA trial. Leukemia. 2011;26(3):381–9. doi: 10.1038/leu.2011.234.

  21. Schroeder T, Frobel J, Cadeddu R-P, et al. Salvage therapy with azacitidine increases regulatory T cells in peripheral blood of patients with AML or MDS and early relapse after allogeneic blood stem cell transplantation. Leukemia. 2013;27(9):1910–3. doi: 10.1038/leu.2013.64.

  22. Goodyear OC, Dennis M, Jilani NY, et al. Azacitidine augments expansion of regulatory T cells after allogeneic stem cell transplantation in patients with acute myeloid leukemia (AML). Blood. 2012;119(14):3361–9. doi: 10.1182/blood-2011-09-377044.

  23. Choi J, Ritchey J, Prior JL, et al. In vivo administration of hypomethylating agents mitigate graft-versus-host disease without sacrificing graft-versus-leukemia. Blood. 2010;116(1):129–39. doi: 10.1182/blood-2009-12-257253.

  24. Cooper ML, Choi J, Karpova D, et al. Azacitidine Mitigates Graft-versus-Host Disease via Differential Effects on the Proliferation of T Effectors and Natural Regulatory T Cells In Vivo. J Immunol. 2017;198(9):3746–54. doi: 10.4049/jimmunol.1502399.

  25. Garcia-Delgado R, de Miguel D, Bailen A, et al. Effectiveness and safety of different azacitidine dosage regimens in patients with myelodysplastic syndromes or acute myeloid leukemia. Leuk Res. 2014;38(7):744–50. doi: 10.1016/j.leukres.2014.03.004.

  26. Lyons RM, Cosgriff TM, Modi SS, et al. Hematologic Response to Three Alternative Dosing Schedules of Azacitidine in Patients With Myelodysplastic Syndromes. J Clin Oncol. 2009;27(11):1850–6. doi: 10.1200/jco.2008.17.1058.

  27. Jabbour E, Giralt S, Kantarjian H, et al. Low-dose azacitidine after allogeneic stem cell transplantation for acute leukemia. Cancer. 2009;115(9):1899–905. doi: 10.1002/cncr.24198.

  28. Jabbour E, Short NJ, Montalban-Bravo G, et al. Randomized phase 2 study of low-dose decitabine vs low-dose azacitidine in lower-risk MDS and MDS/MPN. Blood. 2017;130(13):1514–22. doi: 10.1182/blood-2017-06-788497.

Факторы, связанные с эффективной заготовкой и приживлением аутотрансплантата у пациентов с множественной миеломой

И.И. Кострома, А.А. Жернякова, Ж.В. Чубукина, Н.Ю. Семенова, И.М. Запреева, С.А. Тиранова, С.С. Бессмельцев, А.В. Чечеткин, С.В. Грицаев

ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

Для переписки: Иван Иванович Кострома, канд. мед. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(921)784-82-82; e-mail: obex@rambler.ru

Для цитирования: Кострома И.И., Жернякова А.А., Чубукина Ж.В. и др. Факторы, связанные с эффективной заготовкой и приживлением аутотрансплантата у пациентов со множественной миеломой. Клиническая онкогематология. 2019;12(1):32–6.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-32-36


РЕФЕРАТ

Актуальность. Успех трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) зависит от скорости приживления трансплантата, которая, в свою очередь, определяется количеством заготовленных и перелитых больному гемопоэтических стволовых клеток (ГСК).

Цель. Определить предикторы эффективности аутоТГСК у больных множественной миеломой (ММ) в условиях применения новых лекарственных средств на этапе индукции и мобилизации ГСК.

Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ результатов заготовки аутотрансплантата у 75 больных ММ и его приживления при выполнении 112 аутоТГСК. Для заготовки аутотрансплантата использовался циклофосфамид и винорелбин в комбинации с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) без дополнительного введения плериксафора. В качестве режима кондиционирования назначался мелфалан в дозе 200 или 140 мг/м2, а также комбинация тиотепы с мелфаланом. Все больные в посттрансплантационный период получали подкожные инъекции Г-КСФ. Приживление трансплантата определяли по достижению абсолютного числа нейтрофилов 0,5 × 109/л и более, тромбоцитов — 20 × 109/л и более.

Результаты. Установлено, что предикторами большого количества клеток CD34+ в аутотрансплантате являются одна предшествующая схема индукционной терапии (p = 0,0315) и использование циклофосфамида в режиме мобилизации (р = 0,0001). Сроки приживления трансплантата определяются порядковым номером аутоТГСК и количеством перелитых клеток CD34+. Укорочение сроков восстановления гемопоэза после второй аутоТГСК обусловлено значимым увеличением случаев с использованием схемы Mel140 (р = 0,001).

Заключение. Качество аутотрансплантата и сроки его приживления у больных ММ определяются преимущественно эффективностью индукционной терапии, а также интенсивностью режима мобилизации ГСК. В связи с этим выбор интенсивности индукционной терапии и режима мобилизации должен быть адаптирован к конкретному больному, прогностическому варианту ММ, вероятности ответа на стандартные индукционные схемы и числу планируемых аутоТГСК.

Ключевые слова: множественная миелома, трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, предикторы эффективности аутоТГСК, трансплантат, приживление.

Получено: 14 мая 2018 г.

Принято в печать: 2 декабря 2018 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома: руководство для врачей. М.: СИМК, 2016. 512 с.

    [Bessmeltsev SS, Abdulkadyrov KM. Mnozhestvennaya mieloma: rukovodstvo dlya vrachei. (Multiple myeloma: manual for physicians.) Moscow: SIMK Publ.; 2016. 512 p. (In Russ)]

  2. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.С. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1, прил. 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1(Прил.2).

    [Mendeleeva LP, Votyakova OM, Pokrovskaya OS, et al. National clinical guidelines on diagnosis and treatment of multiple myeloma. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1, Suppl 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1(Прил.2). (In Russ)

  3. Child JA, Morgan GJ, Davies FE, et al. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med. 2003;348(19):1875–83. doi: 10.1056/NEJMoa022340.

  4. Palumbo A, Gay F, Spencer A, et al. A phase III study of ASCT vs cyclophosphamide lenalidomide dexamethasone and lenalidomide prednisone maintenance vs lenalidomide alone in newly diagnosed myeloma patients. Blood. 2013;122(21):763, abstract.

  5. Dhakal B, Szabo A, Chhabra S, et al. Autologous transplantation for newly diagnosed multiple myeloma in the era of novel agent induction: a systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol. 2018;4(3):343–50. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.4600.

  6. Sola C, Maroto P, Salazar R, et al. Bone Marrow Transplantation: prognostic factors of peripheral blood stem cell mobilization with cyclophosphamide and filgrastim (r-metHuG-CSF): the CD34+ cell dose positively affects the time to hematopoietic recovery and supportive requirements after high-dose chemotherapy. Hematology. 1999;4(3):195–209. doi: 10.1080/10245332.1999.11746443.

  7. Duggan PR, Guo D, Luider J, et al. Predictive factors for long term engraftment of autologous blood stem cells. Bone Marrow Transplant. 2000;26(12):1299–304. doi: 10.1038/sj.bmt.1702708.

  8. Wallington-Beddoe CT, Gottlieb DJ, Garvin F, et al. Failure to achieve a threshold dose of CD34+CD110+ progenitor cells in the graft predicts delayed platelet engraftment after autologous stem cell transplantation for multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(11):1386–93. doi: 10.1016/j.bbmt.2009.06.018.

  9. Stiff PJ, Micallef I, Nademanee AP, et al. Transplanted CD34+ cell dose is associated with long-term platelet count recovery following autologous peripheral blood stem cell transplant in patients with non-Hodgkin lymphoma or multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(8):1146–53. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.11.021.

  10. Asfour I, Afify H, Elkourashy S, et al. CXCR4 (CD184) expression on stem cell harvest and CD34+ cells post-transplant. Hematol Oncol Stem Cell Ther. 2017;10(2):63–9. doi: 10.1016/j.hemonc.2017.01.002.

  11. Кострома И.И., Жернякова А.А., Чубукина Ж.В. и др. Заготовка гемопоэтических стволовых клеток у больных множественной миеломой: влияние предшествующей аутоТГСК терапии леналидомидом и режима мобилизации. Клиническая онкогематология. 2018;11(2):192–7. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-2-192-197.

    [Kostroma II, Zhernyakova AA, Chubukina ZhV, et al. Hematopoietic Stem Cell Collection in Multiple Myeloma Patients: Influence of the Lenalidomide-Based Therapy and Mobilization Regimen Prior to Auto-HSCT. Clinical oncohematology. 2018;11(2);192–7. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-2-192-197. (In Russ)]

  12. Stewart DA, Guo D, Morris D, et al. Superior autologous blood stem cell mobilization from dose-intensive cyclophosphamide, etoposide, cisplatin plus G-CSF than from less intensive chemotherapy regimens. Bone Marrow Transplant. 1999;23(2):111–7. doi: 10.1038/sj.bmt.1701536.

  13. Corso A, Caberlon S, Pagnucco G, et al. Blood stem cell collections in multiple myeloma: definition of a scoring system. Bone Marrow Transplant. 2000;26(3):283–6. doi: 10.1038/sj.bmt.1702514.

  14. Morris CL, Siegel E, Barlogie B, et al. Mobilization of CD34+ cells in elderly patients (≥70 years) with multiple myeloma: influence of age, prior therapy, platelet count and mobilization regimen. Br J Haematol. 2003;120(3):413–23. doi: 10.1046/j.1365-2141.2003.04107.x.

  15. Pusic I, Jiang SY, Landua S, et al. Impact of mobilization and remobilization strategies on achieving sufficient stem cell yields for autologous transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14(9):1045–56. doi: 10.1016/j.bbmt.2008.07.004.

  16. Lee JL, Kim SB, Lee GW, et al. Collection of peripheral blood progenitor cells: analysis of factors predicting the yields. Transfus Apher Sci. 2003;29(1):29–37. doi: 10.1016/S1473-0502(03)00097-1.

  17. Kumar S, Dispenzieri A, Lacy MQ, et al. Impact of lenalidomide therapy on stem cell mobilization and engraftment post-peripheral blood stem cell transplantation in patients with newly diagnosed myeloma. Leukemia. 2007;21(9):2035–42. doi: 10.1038/sj.leu.2404801.

  18. Mark T, Stern J, Furst JR, et al. Stem cell mobilization with cyclophosphamide overcomes the suppressive effect of lenalidomide therapy on stem cell collection in multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14(7):795–8. doi: 10.1016/j.bbmt.2008.04.008.

  19. DiPersio JF, Stadtmauer EA, Nademanee A, et al. Plerixafor and G-CSF versus placebo and G-CSF to mobilize hematopoietic stem cells for autologous stem cell transplantation in patients with multiple myeloma. Blood. 2009;113(23):5720–6. doi: 10.1182/blood-2008-08-174946.

  20. Popat U, Saliba R, Thandi R, et al. Impairment of filgrastim-induced stem cell mobilization after prior lenalidomide in patients with multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(6):718–23. doi: 10.1016/j.bbmt.2009.02.011.

  21. Ruiz-Delgado GJ, Lopez-Otero A, Hernandez-Arizpe A, et al. Poor hematopoietic stem cell mobilizers in multiple myeloma: a single institution experience. Medit J Hemat Infect Dis. 2010;2(2):e2010016. doi: 10.4084/MJHID.2010.016.

  22. Mohty M, Hubel K, Kroger N, et al. Autologous haematopoietic stem cell mobilization in multiple myeloma and lymphoma patients: a position statement from the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant. 2014;49(7):865–72. doi: 10.1038/bmt.2014.39.

  23. Silvennoinen R, Anttila P, Saily M, et al. A randomized phase II study of stem cell mobilization with cyclophosphamide + G-CSF or G-CSF alone after lenalidomide-based induction in multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 2016:51(3):372–6. doi: 10.1038/bmt.2015.236.

  24. Sarmiento M, Ramirez P, Parody R, et al. Advantages of non-cryopreserved autologous hematopoietic stem cell transplantation against a cryopreserved strategy. Bone Marrow Transplant. 2018;53(8):960–6. doi: 10.1038/s41409-018-0117-5.

  25. Кучер M.A., Моталкина М.С., Климова О.У. и др. Плериксафор у пациентов со сниженной мобилизационной способностью аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2016;9(2):155–61. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-2-155-161.

    [Kucher MA, Motalkina MS, Klimova OU, et al. Plerixafor in Patients with Decreased Mobilizing Ability of Autologous Hematopoietic Stem Cells. Clinical oncohematology. 2016;9(2):155–61. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-2-155-161. (In Russ)]

  26. Грицаев C.В., Кострома И.И., Чубукина Ж.В. и др. Сравнительная эффективность винорелбина и циклофосфана в режиме мобилизации для заготовки аутотрансплантата. Medline.ru. 2017;18:409–24.

    [Gritsaev SV, Kostroma II, Chubukina ZhV, et al. Comparative efficacy of vinorelbine and cyclophosphamide in mobilization regimen for auto-transplant harvesting. Medline.ru. 2017;18:409–24. (In Russ)]

  27. Грицаев С.В., Кузяева А.А., Кострома И.И. и др. Первый опыт мобилизации гемопоэтических стволовых клеток в периферическую кровь винорелбином у больных лимфопролиферативными заболеваниями. Медицина экстремальных ситуаций. 2017;62(4):30–5.

    [Gritsaev SV, Kuzyaeva AA, Kostroma II, et al. The first attempt to use vinorelbine for mobilization of hematopoietic stem cells into the peripheral blood in patients with lymphoproliferative disoders. Meditsina ekstremal’nykh situatsii. 2017;62(4):30–5. (In Russ)]

Корреляция гемопоэтических стволовых клеток CD34+ и колониеобразующих единиц в продуктах афереза периферической крови у пациентов со злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями до и после криоконсервирования перед аутоТГСК

В.А. Балашова, В.И. Ругаль, С.С. Бессмельцев, С.В. Грицаев, Н.Ю. Семенова, С.В. Волошин, Ж.В. Чубукина, А.В. Шмидт, А.Д. Гарифуллин, И.М. Запреева, А.А. Кузяева, И.И. Кострома, А.Ю. Кувшинов, А.В. Чечеткин

ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

Для переписки: Валентина Андреевна Балашова, канд. мед. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(812)717-19-37; e-mail: vbspb37@mail.ru

Для цитирования: Балашова В.А., Ругаль В.И., Бессмельцев С.С. и др. Корреляция гемопоэтических стволовых клеток CD34+ и колониеобразующих единиц в продуктах афереза периферической крови у пациентов со злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями до и после криоконсервирования перед аутоТГСК. Клиническая онкогематология. 2018;11(4):368–77.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-4-368-377


РЕФЕРАТ

Цель. Определить корреляцию между числом аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) CD34+ и колониеобразующих единиц (КОЕ) в одних и тех же образцах продукта афереза периферической крови до и после криоконсервирования у больных множественной миеломой и лимфомами; оценить клиническую значимость этих показателей.

Материалы и методы. Изучены образцы клеток цитаферезного продукта периферической крови и клеточные культуры до и после криоконсервирования у 32 больных множественной миеломой и 25 больных лимфомами, которым была выполнена трансплантация аутологичных ГСК. В работе с материалом использовались культуральные методы и метод проточной цитометрии.

Результаты. Представлены данные о зависимости числа CD34+ ГСК, полученных с помощью проточной цитометрии, и КОЕ в культуре клеток, полученных путем цитафереза одного и того же образца периферической крови. Обнаружена прямая связь между числом клеток CD34+ и всех КОЕ до и после криоконсервирования у больных лимфомами. Выявлена корреляция числа клеток CD34+ и гранулоцитарно-макрофагальных КОЕ до криоконсервирования у больных множественной миеломой и лимфомами.

Заключение. Показатель колониеобразующей способности клеток, используемый для учета функционально-активных ГСК, является не менее надежным критерием оценки состояния пролиферативного пула аутотрансплантата, чем клетки CD34+. Для оценки количественного и качественного состояния аутотрансплантата больных множественной миеломой и лимфомами необходимо применять оба метода исследования.

Ключевые слова: клетки CD34+, КОЕ, ГМ-КОЕ, корреляция, лимфома, множественная миелома, аферез, аутоТГСК.

Получено: 11 апреля 2018 г.

Принято в печать: 28 июля 2018 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Lansdorp PM. Self-renewal of stem cells. Biol Blood Marrow Transplant. 1997;3(4):171–8.

  2. Bryder D, Rossi DJ, Weissman IL. Hematopoietic stem cells: the paradigmatic tissue specific stem cell. Am J Pathol. 2006;169(2):338–46. doi: 10.2353/ajpath.2006.060312.

  3. Wodnar-Filipowicz A. Biological properties of haematopoietic stem cells. The EBMT Handbook, 6th edition; 2012. pp. 61–72.

  4. Moreb JS, Salmosinia D, Hsu J, et al. Long-term outcome after autologous stem cell transplantation with adequate peripheral blood stem cell mobilization using plerixafor and G-CSF in poor mobilizer lymphoma and myeloma patients. Adv Hematol. 2011;2011:1–8. doi: 10.1155/2011/517561.

  5. Птушкин В.В., Жуков Н.В., Миненко С.В. и др. Роль высокодозной химиотерапии с трансплантацией стволовых кроветворных клеток у больных с неходжкинскими лимфомами. Онкогематология. 2006;1–2:86–96.

    [Ptushkin VV, Zhukov NV, Minenko SV, et al. Role of high-dose chemotherapy with hematopoietic stem cell transplantation in patients with non-Hodgkin’s lymphomas. Onkogematologiya. 2006;1–2:86–96. (In Russ)]

  6. Avet-Loiseau H, Attal M, Moreau P, et al. Genetic abnormalities and survival in multiple myeloma: the experience of the Intergroup Francophone du Myeloma. Blood. 2007;109(8):3489–95. doi: 10.1182/blood-2006-08-040410.

  7. Avet-Loiseau H, Soulier J, Fermand JP, et al. Impact of high-risk cytogenetics and prior therapy on outcomes in patients with advanced relapsed or refractory multiple myeloma treated with lenalidomide plus dexamethasone. 2010;24(3):623–8. doi: 10.1038/leu.2009.273.

  8. Dabusti M, Lanza F, Campioni D, et al. CXCR4 expression on bone marrow CD34+ cells prior to mobilization can predict mobilization adequacy in patients with hematological malignancy. J Hematother Stem Cell Res. 2003;12(4):425–34. doi: 10.1089/152581603322286051.

  9. Ratip S. Mobilization failure in hematopoietic stem cell transplantation. XXXIX Ulusal Hematoloji Kongresi. Antalya, Turkey; 2013. рр. 106–10.

  10. Артюхина З.Е., Семенова Н.Ю., Балашова В.А. и др. Кроветворная ткань и стромальное микроокружение больных множественной миеломой. Вестник гематологии. 2017;13(1):15–8.

    [Artyukhina ZE, Semenova NYu, Balashova VA, et al. Hematopoietic tissue and stromal microenvironment in patients with multiple myeloma. Vestnik gematologii. 2017;13(1):15–8. (In Russ)]

  11. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома: руководство для врачей. М.: МК, 2016. 504 с.

    [Bessmel’tsev SS, Abdulkadyrov KM. Mnozhestvennaya mieloma: rukovodstvo dlya vrachei. (Multiple myeloma: manual for doctors.) Moscow: MK Publ.; 2016. 504 p. (In Russ)]

  12. Покровская О.С., Менделеева Л.П., Гальцева И.В. и др. Мобилизация гемопоэтических клеток крови у больных миеломной болезнью. Проблемы гематологии и переливания крови. 2003;2:55–65.

    [Pokrovskaya OS, Mendeleeva LP, Gal’tseva IV, et al. Mobilization of hematopoietic cells in myeloma patients. Problemy gematologii i perelivaniya krovi. 2003;2:55–65. (In Russ)]

  13. Покровская О.С. Кроветворная ткань и стромальное микроокружение в процессе интенсивной терапии и мобилизации гемопоэтических стволовых клеток у больных множественной миеломой: Автореф. дис.… канд. мед. наук. М., 2011.

    [Pokrovskaya OS. Krovetvornaya tkan’ i stromal’noe mikrookruzhenie v protsesse intensivnoi terapii i mobilizatsii gemopoeticheskikh stvolovykh kletok u bol’nykh mnozhestvennoi mielomoi. (Hematopoietic tissue and stromal microenvironment in intensive treatment and mobilization of hematopoietic stem cells in multiple myeloma ) [dissertation] Moscow; 2011. (In Russ)]

  14. Haizmann M, O’Meara AC, Moosmann PR, et al. Efficient mobilization of PBSC with vinorelbine/G-CSF in patients with malignant lymphoma. Bone Marrow Transplant. 2009;44(2):75–9. doi: 10.1038/bmt.2008.434.

  15. Haverkos BM, McBride A, O’Donnell L, et al. An effective mobilization strategy for lymphoma patients after failed upfront mobilization with plerixafor. Bone Marrow Transplant. 2014;49(8):1052–5. doi: 10.1038/bmt.2014.90.

  16. Lansdorp PM, Sutherland HJ, Eaves CJ. Selective expression of CD45 isoforms on functional subpopulations of CD34+ hemopoietic cells from human bone marrow. J Exp Med. 1990;172(1):363–6. doi: 10.1084/jem.172.1.363.

  17. Fritsch G, Buchinger P, Printz D, et al. Rapid discrimination of early CD34+ myeloid progenitors using CD45-RA analysis. Blood. 1993;1(9):2301–9.

  18. Fritsch G, Buchinger P, Printz D. Use of flow cytometric CD34 analysis to quantify hematopoietic progenitor cells. Leuk Lymphoma. 1993;10(6):443–51. doi: 10.3109/10428199309148201.

  19. Nissen-Druey C, Tichelli A, Mayer-Monard S. Human hematopoietic colonies in health and disease. Acta Haematol. 2005;113(1):5–10. doi: 10.1159/000081987.

  20. Takano H, Ema H, Sudo K, et al. Asymmetric division and lineage commitment at the level of hematopoietic stem cells: Inference from differentiation in daughter cell and granddaughter cell pairs. J Exp Med. 2004;199(3):295–302. doi: 10.1084/jem.20030929.

  21. Sieburg HB, Cho RH, Dykstra B, et al. The hematopoietic stem compartment consists of a limited number of discrete stem cell subsets. Blood. 2006;107(6):2311–6. doi: 10.1182/blood-2005-07-2970.

  22. Guo Y, Lubbert M, Engelhard M. CD34-hematopoietic stem cells: current concepts and controversies. Stem Cell. 2003;21(1):15–20. doi: 10.1634/stemcells.21-1-15.

  23. Donahue RE, Yang YC, Clark SC. Human P40 T-cell growth factor (interleukin-9) supports erythroid colony formation. Blood. 1990;75(12):2271–5.

  24. Ema H, Suda T, Miura Y, Nakauchi H. Colony formation of clone-sorted human haematopoietic progenitors. Blood. 1990;75(10):1941–6.

  25. Serke S, Sauberlich S, Huhn D. Multiparameter flow-cytometrical quantitation of circulating CD34+ cells: correlation to the quantitation of circulating haemopoietic progenitor cells by in vitro colony-assay. Br J Haematol. 2008;77(4):453–9. doi: 10.1111/j.1365-2141.1991.tb08609.x.

  26. Bensinger WI, Longin K, Appelbaum F, et al. Peripheral blood stem cells (PBSCs) collected after recombinant granulocyte colony stimulating factor (rhG-CSF): An analysis of factors correlating with the tempo of engraftment after transplantation. Br J Haematol. 1994;87(4):825–31. doi: 10.1111/j.1365-2141.1994.tb06744.x.

  27. Bensinger WI, Appelbaum F, Rowley S, et al. Factors that influence collection and engraftment of autologous peripheral blood stem cells. J Clin Oncol. 1995;13(10):2547–55. doi: 10.1200/jco.1995.13.10.2547.

  28. Weaver CH, Haselton B, Birch R, et al. An analysis of engrafment kinetics as a function of the CD34 content of peripheral blood progenitor cell collections in 692 patients after administration of myeloablative chemotherapy. Blood. 1995;86(10):3961–9.

  29. Weaver CH, Potz J, Redmond J, et al. Engraftment and outcomes of patients receiving myeloablative therapy followed by autologous peripheral blood cells with a low CD34+ cell content. Bone Marrow Transplant. 1997;19(11):1103–10. doi: 10.1038/sj.bmt.1700808.

  30. Watts MJ, Sullivan AM, Jamieson E, et al. Progenitor-cell mobilization after low-dose cyclophosphamide and granulocyte colony-stimulating factor, an analysis of progenitor-cell quantity and quality and factors predicting for these parameters in 101 pretreated patients with malignant lymphoma. J Clin Oncol. 1997;15(2):535–46. doi: 10.1200/jco.1997.15.2.535.

  31. Serke S, Watts M, Knudsen LM, et al. In-vitro clonogenity of mobilized peripheral blood CD34 expressing cells: inverse correlation to both relative and absolute number of CD34-expressing cells. Br J Haematol. 1996;95(2):234–40. doi: 10.1046/j.1365-2141.1996.d01-1918.x.

  32. Fritsch G, Emminger W, Buchinger P, et al. CD34-positive cell proportions in peripheral blood correlate with colony-forming capacity. Exp Hematol. 1991;19(11):1079–83.

  33. Fritsch G, Emminger W, Buchinger P, et al. CD34 analysis in peripheral blood correlates with colony-forming capacity. Progr Clin Biol Res. 1992;377:531–6.

  34. Scott MA, Ager S, Apperley JF, et al. Peripheral blood progenitor cell harvesting in multiple myeloma and malignant lymphoma. Leuk Lymphoma. 1995;19(5–6):479–84. doi: 10.3109/10428199509112208.

  35. Buzzi M, Granchi D, Bacci G, et al. CD34+ cells and clonogenicity of peripheral blood stem cells during chemotherapy treatment in association with granulocyte colony stimulating factor in osteosarcoma. J Chemother. 1999;11(4):293–300. doi: 10.1179/joc.1999.11.4.293.

  36. Андреева Л.Ю., Тупицын Н.Н., Овумян Г.Ш. и др. Гемопоэтические предшественники в крови онкологических больных: взаимосвязь колониеобразования и экспрессии CD Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2000;11(1):5–10.

    [Andreeva LYu, Tupitsyn NN, Ovumyan GSh, et al. Hematopoietic progenitors in blood of cancer patients: relationship between colony formation and CD34 expression. Vestnik RONTs im NN Blokhina RAMN. 2000;11(1):5–10. (In Russ)]

  37. Healy LE, Nirsimloo N, Scott M, et al. In vitro proliferation by cells mobilized into the peripheral blood for collection and autologous transplantation. Exp Hematol. 1994;22(13):1278–82.

  38. Magagnoli M, Spina M, Balzarotti M, et al. IGEV regimen and a fixed dose of lenograstim: an effective mobilization regimen in pretreated Hodgkin’s lymphoma patients. Bone Marrow Transplant. 2007;40(11):1019–25. doi: 10.1038/sj.bmt.1705862.

  39. Koutna I, Peterkova M, Simara P, et al. Proliferation and differentiation potential CD133+ and CD34+ populations from the bone marrow and mobilized peripheral blood. Ann Hematol. 2011;90(2):127–37. doi: 10.1007/s00277-010-1058-2.

  40. Балашова В.А., Ругаль В.И., Грицаев С.В. и др. Колониеобразующая способность гемопоэтических стволовых клеток мобилизованной периферической крови больных множественной миеломой до и после криоконсервирования. Трансфузиология. 2016;17(4):63–70.

    [Balashova VA, Rugal’ VI, Gritsaev SV, et al. Colony-forming capacity of hematopoietic stem cells of mobilized peripheral blood in multiple myeloma patients before and after cryopreservation. Transfuziologiya. 2016;17(4):63–70. (In Russ)]

  41. Балашова В.А., Ругаль В.И., Бессмельцев С.С. и др. Колониеобразующая способность гемопоэтических стволовых клеток мобилизованной периферической крови больных злокачественными лимфомами до и после криоконсервирования. Medline. 2018;19(3):45–54.

    [Balashova VA., Rugal VI., Bessmeltsev SS. et al. Colonyforming capacity of hematopoietic stem cells of mobilized peripheral blood in patients with malignant lymphomas before and after cryopreservation. Medline. 2018;19(3):45–54. (In Russ)]

Магнитно-резонансная томография костного мозга и ее результаты как критерий назначения поддерживающей терапии после аутоТГСК при множественной миеломе

М.В. Соловьев, Л.П. Менделеева, Г.А. Яцык, Н.С. Луцик, М.В. Фирсова, Э.Г. Гемджян, В.Г. Савченко

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Максим Валерьевич Соловьев, Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-31-92; е-mail: maxsolovej@mail.ru

Для цитирования: Соловьев М.В., Менделеева Л.П., Яцык Г.А. и др. Магнитно-резонансная томография костного мозга и ее результаты как критерий назначения поддерживающей терапии после аутоТГСК при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2018;11(4):360–7.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-4-360-367


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить эффективность поддерживающей терапии у больных множественной миеломой (ММ) после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) по результатам МРТ костного мозга.

Материалы и методы. В исследование включено 32 больных ММ в возрасте 36–66 лет (медиана 57 лет), у которых достигнута полная ремиссия в результате одной аутоТГСК. С целью определить характер поражения костного мозга и объем опухолевой ткани на 100-й день после аутоТГСК выполняли МРТ позвоночника и костей таза. В качестве поддерживающей терапии после аутоТГСК 14 больным назначали леналидомид в дозе 15 мг/сут с 1-го по 21-й день 28-дневного курса в течение 1 года. Наблюдение без поддерживающего лечения осуществлялось за 18 больными. Статистический анализ включал определение выживаемости без прогрессирования (ВБП) и зависимости риска рецидивов от клинико-лабораторных параметров.

Результаты. МРТ-положительный статус (объем опухоли более 1 см3) выявлен у 20 больных. Отсутствие изменений МР-сигнала от костного мозга или обнаружение опухоли менее 1 см3 расценивались как МРТ-отрицательный ответ, что было зафиксировано у 12 больных. При достижении МРТ-отрицательного статуса отмечались наилучшие показатели 2-летней ВБП: 100 % при назначении поддерживающей терапии и 84 % без таковой. ВБП 2-летняя в группе пациентов с определяемой при МРТ опухолевой массой статистически значимо (= 0,03) различалась в зависимости от проведения поддерживающей терапии и составила 80 % в группе с поддерживающим лечением vs 33 % в группе без такового. Назначение поддерживающей терапии при выявлении на МР-томограммах остаточной опухолевой массы на 100-й день после аутоТГСК оказывает положительное влияние на показатели ВБП. Многофакторный анализ подтвердил, что наиболее важным параметром, от которого зависела ВБП, оказалось наличие остаточной опухоли на МР-томограммах костного мозга.

Заключение. МРТ-отрицательный статус после аутоТГСК является благоприятным прогностическим фактором, определяющим продолжительный (> 2 лет) период без признаков ММ, несмотря на отсутствие поддерживающей терапии.

Ключевые слова: множественная миелома, магнитно-резонансная томография (МРТ), трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК), поддерживающая терапия, минимальная остаточная болезнь.

Получено: 11 мая 2018 г.

Принято в печать: 29 августа 2018 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.С. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1, прил. 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1(Прил.2). [Mendeleeva LP, Votyakova OM, Pokrovskaya OS, et al. National clinical guidelines on diagnosis and treatment of multiple myeloma. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1, Suppl. 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1(Прил.2). (In Russ)]

  2. Kumar SK, Rajkumar SV, Dispenzieri A, et Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies. Blood. 2008;111(5):2516–20. doi: 10.1182/blood-2007-10-116129.

  3. Mendeleeva LP, Solovev MV, Alexeeva A, at al. Multiple Myeloma in Russia (First Results of the Registration Trial). Blood. 2017;130(Suppl 1):5408.

  4. Passweg JR, Baldomero H, Bader Р, et al. Is the use of unrelated donor transplantation leveling off in Europe? The 2016 European Society for Blood and Marrow Transplant activity survey report. Bone Marrow Transplant. 2018. doi: 10.1038/s41409-018-0153-1. [Epub ahead of print]

  5. Passweg JR, Baldomero H, Bader P, et al. Hematopoietic stem cell transplantation in Europe 2014: more than 40 000 transplants annually. Bone Marrow Transplant. 2016;51(6):786–92. doi: 10.1038/bmt.2016.20.

  6. Gay F, Oliva S, Petrucci MT, et al. Autologous transplant vs oral chemotherapy and lenalidomide in newly diagnosed young myeloma patients: a pooled analysis. Leukemia. 2017;31(8):1727–34. doi: 10.1038/leu.2016.381.

  7. Roussel M, Lauwers-Cances V, Robillard N, et al. Front-Line Transplantation Program With Lenalidomide, Bortezomib, and Dexamethasone Combination As Induction and Consolidation Followed by Lenalidomide Maintenance in Patients With Multiple Myeloma: A Phase II Study by the Intergroupe Francophone du Myelome. J Clin Oncol. 2014;32(25):2712–7. doi: 10.1200/JCO.2013.54.8164.

  8. Moreau P, San Miguel J, Sonneveld P, et al. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017;28(Suppl 4):iv52–61. doi: 10.1093/annonc/mdx096.

  9. Syed YY. Lenalidomide: A Review in Newly Diagnosed Multiple Myeloma as Maintenance Therapy After ASCT. Drugs. 2017;77(13):1473–80. doi: 10.1007/s40265-017-0795-0.

  10. Goldschmidt H, Lokhorst HM, Mai EK, et al. Bortezomib before and after high-dose therapy in myeloma: long-term results from the phase III HOVON-65/GMMG-HD4 trial. Leukemia. 2018;32(2):383–90. doi: 10.1038/leu.2017.211.

  11. Rosinol L, Oriol A, Teruel AI, et al. Bortezomib and thalidomide maintenance after stem cell transplantation for multiple myeloma: a PETHEMA/GEM trial. Leukemia. 2017;31(9):1922–7. doi: 10.1038/leu.2017.35.

  12. Mellqvist UH, Gimsing P, Hjertner O, et al. Bortezomib consolidation after autologous stem cell transplantation in multiple myeloma: a Nordic Myeloma Study Group randomized phase 3 trial. Blood. 2013;121(23):4647–54. doi: 10.1182/blood-2012-11-464503.

  13. Sonneveld P, Schmidt-Wolf IG, van der Holt B, et al. Bortezomib induction and maintenance treatment in patients with newly diagnosed multiple myeloma: results of the randomized phase III HOVON-65/GMMG-HD4 trial. J Clin Oncol. 2012;30(24):2946–55. doi: 10.1200/JCO.2011.39.6820.

  14. McCarthy PL, Owzar K, Hofmeister C, et al. Lenalidomide after stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med. 2012;366(19):1770–81. doi: 10.1056/NEJMoa1114083.

  15. Attal M, Lauwers-Cances V, Marit G, et al. Lenalidomide Maintenance after Stem-Cell Transplantation for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2012;366(19):1782–91. doi: 10.1056/NEJMoa1114138.

  16. Palumbo A, Cavallo F, Gay F, et al. Autologous transplantation and maintenance therapy in multiple myeloma. N Engl J Med. 2014;371(10):895–905. doi: 10.1056/NEJMoa1402888.

  17. Solovev MV, Mendeleeva LP, Pokrovskaya OS, et al. Maintenance Therapy after Autologous Haematopoietic Stem Cell Transplantation (auto-HSCT) in Multiple Myeloma Patients with and without Minimal Residual Disease (MRD). Blood. 2016;128(22):2260.

  18. Solovev MV, Mendeleeva LP, Pokrovskaya OS, et al. The Duration of MRD-Negative Status in Multiple Myeloma (MM) Patients after Auto-HSCT Is a Criterion for Prolonged Remission without Maintenance Therapy. Blood. 2017;130(Suppl 1):3294.

  19. Dutoit JC, Verstraete KL. Whole-body MRI, dynamic contrast-enhanced MRI, and diffusion-weighted imaging for the staging of multiple myeloma. Skelet Radiol. 2017;46(6):733–50. doi: 10.1007/s00256-017-2609-6.

  20. Latifoltojar A, Hall‐Craggs M, Rabin N, et al. Whole body magnetic resonance imaging in newly diagnosed multiple myeloma: early changes in lesional signal fat fraction predict disease response. Br J Haematol. 2017;176(2):222–33. doi: 10.1111/bjh.14401.

  21. Lasocki A, Gaillard F, Harrison SJ. Multiple myeloma of the spine. Neuroradiol J. 2017;30(3):259–68. doi: 10.1177/1971400917699426.

  22. Bray TJ, Singh S, Latifoltojar A, et al. Diagnostic utility of whole body Dixon MRI in multiple myeloma: A multi-reader study. PLoS One. 2017;12(7):e0180562. doi: 10.1371/journal.pone.0180562.

  23. Sabour S. Whole-body ultra-low dose computed tomography in comparison with spinal magnetic resonance imaging in the assessment of disease in multiple myeloma; Methodological issues on Diagnostic value. Br J Haematol. 2017. doi: 10.1111/bjh.14849. [Epub ahead of print]

  24. Chantry A, Kazmi M, Barrington S, et al. Guidelines for the use of imaging in the management of patients with myeloma. Br J Haematol. 2017;178(3):380–93. doi: 10.1111/bjh.14827.

  25. Moulopoulos LA, Gika D, Anagnostopoulos A, et al. Prognostic significance of magnetic resonance imaging of bone marrow in previously untreated patients with multiple myeloma. Ann Oncol. 2005;16(11):1824–8. doi: 10.1093/annonc/mdi362.

  26. Mai EK, Hielscher T, Kloth JK, et al. Association between magnetic resonance imaging patterns and baseline disease features in multiple myeloma: analyzing surrogates of tumour mass and biology. Eur Radiol. 2016;26(11):3939–48. doi: 10.1007/s00330-015-4195-0.

  27. Walker R, Barlogie B, Haessler J, et al. Magnetic resonance imaging in multiple myeloma: diagnostic and clinical implications. J Clin Oncol. 2007;25(9):1121–8. doi: 10.1200/JCO.2006.08.5803.

  28. Richardson PG, Holstein SA, Schlossman RL, et al. Lenalidomide in combination or alone as maintenance therapy following autologous stem cell transplant in patients with multiple myeloma: a review of options for and against. Expert Opin Pharmacother. 2017;18(18):1975–85. doi: 10.1080/14656566.2017.1409207.

  29. Pulte ED, Dmytrijuk A, Nie L, et al. FDA Approval Summary: Lenalidomide as Maintenance Therapy After Autologous Stem Cell Transplant in Newly Diagnosed Multiple Myeloma. Oncologist. 2018;23(6):734–9. doi: 10.1634/theoncologist.2017-0440.

  30. Sengsayadeth S, Malard F, Savani BN, et al. Posttransplant maintenance therapy in multiple myeloma: the changing landscape. Blood Cancer J. 2017;7(3):e545. doi: 10.1038/bcj.2017.23.

  31. McCarthy PL, Holstein SA, Petrucci MT, et al. Lenalidomide Maintenance After Autologous Stem-Cell Transplantation in Newly Diagnosed Multiple Myeloma: A Meta-Analysis. J Clin Oncol. 2017;35(29):3279–89. doi: 10.1200/JCO.2017.72.6679.

  32. Sonneveld P, Avet-Loiseau H, Lonial S, et al. Treatment of multiple myeloma with high-risk cytogenetics: a consensus of the International Myeloma Working Group. Blood. 2016;127(24):2955–62. doi: 10.1182/blood-2016-01-631200.

  33. Sivaraj D, Green MM, Li Z, et al. Outcomes of Maintenance Therapy with Bortezomib after Autologous Stem Cell Transplantation for Patients with Multiple Myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2017;23(2):262–8. doi: 10.1016/j.bbmt.2016.11.010.

  34. Jackson GH, Davies FE, Pawlyn C, et al. Lenalidomide Is a Highly Effective Maintenance Therapy in Myeloma Patients of All Ages; Results of the Phase III Myeloma XI Study. Blood. 2016;128(22):1143.

  35. Neben K, Lokhorst HM, Jauch A, et al. Administration of bortezomib before and after autologous stem cell transplantation improves outcome in multiple myeloma patients with deletion 17p. Blood. 2012;119(4):940–8. doi: 10.1182/blood-2011-09-379164.

  36. Jackson GH, Davies FE, Pawlyn C, et al. Lenalidomide Maintenance Significantly Improves Outcomes Compared to Observation Irrespective of Cytogenetic Risk: Results of the Myeloma XI Trial. Blood. 2017;130(Suppl 1):436.

  37. Mellqvist UH, Gimsing P, Hjertner O, et al. Bortezomib consolidation after autologous stem cell transplantation in multiple myeloma: a Nordic Myeloma Study Group randomized phase 3 trial. Blood. 2013;121(23):4647–54. doi: 10.1182/blood-2012-11-464503.

  38. Phase III Studies Present Additional Evidence for REVLIMID® (lenalidomide) as Maintenance Therapy in Multiple Myeloma. Available from: http://ir.celgene.com/releasedetail.cfm?releaseid=1003026 (accessed 2.05.2018).

  39. Соловьев М.В., Менделеева Л.П., Покровская О.С. и др. Множественная миелома: поддерживающая терапия после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в зависимости от минимальной остаточной болезни. Терапевтический архив. 2017;89(7):25–31. doi: 10.17116/terarkh201789725-31.

    [Solovyev MV, Mendeleeva LP, Pokrovskaya OS, et al. Multiple myeloma: Maintenance therapy after autologous hematopoietic stem cell transplantation, depending on minimal residual disease. Terapevticheskii arkhiv. 2017;89(7):25–31. doi: 10.17116/terarkh201789725-31. (In Russ)]

Результаты молекулярного мониторинга в посттрансплантационный период с помощью серийного исследования уровня экспрессии гена WT1 у больных острыми миелоидными лейкозами

Я.В. Гудожникова, Н.Н. Мамаев, И.М. Бархатов, В.А. Катерина, Т.Л. Гиндина, А.И. Шакирова, С.Н. Бондаренко, О.А. Слесарчук, Е.И. Дарская, О.В. Паина, Л.С. Зубаровская, Б.В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Николай Николаевич Мамаев, д-р мед. наук, профессор, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(812)233-12-43; e-mail: nikmamaev524@gmail.com

Для цитирования: Гудожникова Я.В., Мамаев Н.Н., Бархатов И.М. и др. Результаты молекулярного мониторинга в посттрансплантационный период с помощью серийного исследования уровня экспрессии гена WT1 у больных острыми миелоидными лейкозами. Клиническая онкогематология. 2018;11(3):241-51.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-3-241-251


РЕФЕРАТ

Цель. Показать значение серийного измерения уровня экспрессии гена WTу больных острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ), которым выполнена трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК).

Материалы и методы. В исследование включено 88 больных ОМЛ в возрасте 2–68 лет (медиана 30 лет). Лиц женского пола было 38 (43 %), мужского — 50 (57 %). Всем пациентам проведена аллоТГСК. Аспираты костного мозга забирались до ТГСК (Д0) и после нее (Д+30, Д+60 и Д+100).

Результаты. По результатам однофакторного анализа выявлены статистически значимые различия 2-летней общей выживаемости в группах с наличием или отсутствием ремиссии на момент ТГСК (< 0,001) и хронической реакции «трансплантат против хозяина» (хРТПХ) (= 0,002), а также с первичным или вторичным (из МДС) ОМЛ (= 0,028), уровнем экспрессии гена WT1 < и > 250 копий до ТГСК (< 0,001) во временных точках Д+60 (= 0,012) и Д+100 (< 0,001). При многофакторном анализе статистическая значимость различий сохранилась у больных с ТГСК, выполненной в ремиссии (= 0,041), и с наличием хРТПХ (= 0,03). По данным однофакторного анализа, статистически значимые различия 2-летней бессобытийной выживаемости (БСВ) были выявлены: а) у больных с аллоТГСК в ремиссии или без таковой (< 0,001); б) при использовании в качестве источника трансплантата ГСК крови, а не костного мозга (< 0,026); в) при нормальном или повышенном уровне экспрессии гена WTна этапе ТГСК (< 0,001) и в контрольной точке Д+100 (< 0,001); г) при использовании ГСК от родственного или неродственного донора (= 0,006); д) у больных с хРТПХ (= 0,05). При многофакторном анализе независимое положительное влияние на БСВ сохранилось только у больных с нормальной экспрессией гена WT1 в Д+100 (= 0,011) и при наличии хРТПХ (= 0,038). Кумулятивная частота посттрансплантационных рецидивов (ПТР) у больных ОМЛ, имевших к моменту ТГСК нормальный или повышенный уровень экспрессии гена WTза 2-летний период наблюдения, статистически значимо различалась (28,2 vs 58,9 %; = 0,002), в т. ч. при измерении этого параметра в Д+60 и Д+100 (= 0,015 и < 0,001 соответственно). У 1/4 пациентов цитологические рецидивы (цПТР) существенно отставали от молекулярных (мПТР) (на 13–489 дней, медиана 35 дней), что объясняется рано начатой превентивной терапией, направленной на предупреждение цПТР в условиях уже документированного мПТР. По нашим данным, ведущую роль в сдерживании цПТР призвана играть РТПХ.

Заключение. Феномен нормализации уровня экспрессии гена WTпосле аллоТГСК у больных ОМЛ имеет важное диагностическое и прогностическое значение. Внедрение такого подхода в практику работы онкогематологических центров страны следует признать целесообразным.

Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы, аллоТГСК, посттрансплантационные рецидивы, диагностика и лечение в условиях молекулярного мониторинга WT1, реакция «трансплантат против хозяина».

Получено: 20 января 2018 г.

Принято в печать: 18 апреля 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Cilloni D, Gottardi E, De Micheli D, et al. Quantitative assessment of WT1 expression by real time quantitative PCR may be a useful tool for monitoring minimal residual disease in acute leukemia patients. Leukemia. 2002;16(10):2115–21. doi: 10:1038/sj.leu.2402675.
  2. Cilloni D, Gottardi E, Fava M, et al. Usefulness of quantitative assessment of the WT1 gene transcript as a marker for minimal residual disease detection. Blood. 2003;102(2);773–4. doi: 1182/blood-2003-03-0980.
  3. Ogawa H, Tamaki H, Ikegame K, et al. The usefulness of monitoring WT1 gene transcripts for the prediction and management of relapse following allogeneic stem cell transplantation in acute type leukemia. Blood. 2003;101(5):1698–704. doi: 1182/blood-2002-06-1831.
  4. Zhao X-S, Jin S, Zhu H-H, et al. Wilms’ tumor gene 1 expression: an independent acute leukemia prognostic indicator following allogeneic hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant. 2011;47(4):499–507. doi: 10.1038/bmt.2011.121.
  5. Мамаев Н.Н., Горбунова А.В., Бархатов И.М. и др. Молекулярный мониторинг течения острых миелоидных лейкозов по уровню экспрессии гена WT1 после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):309–20. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-309-320. [Mamaev NN, Gorbunova AV, Barkhatov IM, et al. Molecular Monitoring of WT1 Gene Expression Level in Acute Myeloid Leukemias after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Clinical oncohematology. 2015;8(3):309–20. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-309-320. (In Russ)]
  6. Мамаев Н.Н., Гудожникова Я.В., Горбунова А.В.  Гиперэкспрессия гена WT1при злокачественных опухолях системы крови: теоретические и клинические аспекты (обзор литературы). Клиническая онкогематология. 2016;9(3):257–64. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-257-264. [Mamaev NN, Gudozhnikova YaV, Gorbunova AV. WT1 Gene Overexpression in Oncohematological Disorders: Theoretical and Clinical Aspects (Literature Review). Clinical oncohematology. 2016;9(3):257–64. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-257-264. (In Russ)]
  7. Call KM, Gieser T, Ito CI, et al. Isolation and characterization of a zinc finger polypeptide gene at the human chromosome 11 Wilms’ tumor gene locus. Cell. 1990;60(3):509–20. doi: 10:1016/0092-8674(90)90601-a.
  8. Rose EA, Glaser T, Jones C, et al. Complete physical map of the WAGR region of 11p13 localizes a candidate Wilms’ tumor gene. 1990;60(3):495–508. doi: 10.1016/0092-8674(90)90600-j.
  9. Miwa H, Beran M, Saunders GF. Expression of the Wilms’ tumor gene (WT1) in human leukemias. Leukemia. 1992;6(5):405–9.
  10. Inoue K, Sugiyama H, Ogava H, et al. WT1 as a new prognostic factor and a new marker for the detection of minimal residual disease in acute leukemia. Blood. 1994;84(9):3071–9.
  11. Inoue K, Ogawa H, Sonoda Y, et al. Aberrant overexpression of the Wilms’ tumor gene (WT1) in human leukemia. Blood. 1997;88(4):1405–12.
  12. Cilloni D, Gottardi E, Messa F, et al. Significant correlation between the degree of WT1 expression and the International Scoring System score in patients with myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol. 2003;21(10):1988–95. doi: 10.1200/jco.2003.10.503.
  13. Alonso-Domingues JM, Tenorio M, Velasco D, et al. Correlation of WT1 expression with the burden of total and residual leukemic blasts in bone marrow samples of acute myeloid leukemia patients. Cancer Genet. 2012;205(4):190–1. doi: 10.1016/j.cancergen.2012.02.008.
  14. Cilloni D, Messa F, Arruga F, et al. Early prediction of treatment outcome in acute myeloid leukemia by measurement of WT1 transcript levels in peripheral blood samples collected after chemotherapy. Haematologica. 2008;93(6):921–4. doi: 10.3324/haematol.12165.
  15. Ogava H, Ikegame K, Kawakami M, Tamaki H. WT1 gene transcript assay for relapse in acute myeloid leukemia after transplantation. Leuk Lymphoma. 2004;45(9):1747–53. doi: 10.1080/10428190410001687503.
  16. Pozzi S, Geroldi S, Tedone E, et al. Leukemia relapse after allogeneic transplant for acute myeloid leukemia: predictive role of WT1 expression. Br J Haematol. 2013;160(4);503–9. doi: 10.1111/bjh.12181.
  17. Nendedeu J, Esquirol A, Carricondo M, et al. Bone marrow WT1 levels in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia and myelodysplasia: Clinically relevant time-points and 100 copies threshold value. Biol Blood Marrow Transplant. 2017;24(1):55–63. doi: 10.1016/j.bbmt.2017.09.001.
  18. Cilloni D, Saglio G, Gottardi E, et al. WT1 as universal marker for minimal residual disease detection and quantification in myeloid leukemias and in myelodysplastic syndrome. Acta Hematol. 2004;112(1–2):79–84. doi: 10.1159/000077562.
  19. Candoni A, Toffoletti E, Galina R, et al. Monitoring of minimal residual disease by quantitative WT1 gene expression following reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation in acute myeloid leukemia. Clin Transpl. 2011;25(2):308–16. doi: 10.1111/j.1399-0012.2010.01251.x.
  20. Kwon M, Martinez-Laperche C, Infante M, et al. Evaluation of minimal residual disease by real-time quantitative PCR of Wilms’ Tumor 1 expression in patients with acute myelogenous leukemia after allogeneic stem cell transplantation: Correlation with flow cytometry and chimerism. Biol Blood Marrow Transplant. 2012;18(8):1235–42. doi: 10.1016/j.bbmt.2012.01.012.
  21. Polak J, Hajkova H, Haskovec C, et al. Quantitative monitoring of WT1 expression in peripheral blood before and after allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia – a useful tool for early detection of minimal residual disease. Neoplasma. 2013;60(01):74–82. doi: 10.4149/neo_2013_011.
  22. Lapillone H, Renneville A, Auvrignon A, et al. High WT1 expression after induction therapy predicts high risk or relapse and death in pediatric acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2006;24(10):1507–15. doi: 10.1200/jco.2005.03.5303.
  23. Messina C, Sala E, Carrabba M, et al. Early post-allogeneic transplantation WT1 transcript positivity predicts AML relapse. 40th EBMT Meeting. 30 March – 2 April; Milan, Italy; 2014: Abstract P239.
  24. Mear J-B, Salaun V, Dina N, et al. WT1 and flow cytometry minimal residual disease follow-up after allogeneic transplantation in practice. 40th EBMT Meeting. 30 March – 2 April; Milan, Italy; 2014: Abstract P655.
  25. Capelli D, Attolico I, Saraceli F, et al. Early cumulative incidence of relapse in 80 acute myeloid leukemia patients after chemotherapy and transplant post-consolidation treatment prognostic role of post-induction WT1. 40th EBMT Meeting. 30 March – 2 April; Milan, Italy; 2014: Abstract P287.
  26. Rossi G, Carella AM, Minervini MM, et al. Optimal time-points for minimal residual disease monitoring change on the basis of the method used in patients with acute myeloid leukemia who underwent allogeneic stem cell transplantation: A comparison between multiparameter flow cytometry and Wilms’ tumor 1 expression. Leuk Res. 2015;39(2):138–43. doi: 1016/j.leukres.2014.11.011.

Результаты лечения классической лимфомы Ходжкина, включающего высокодозную химиотерапию с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, в НМХЦ им. Н.И. Пирогова

Н.Е. Мочкин, В.О. Саржевский, Ю.Н. Дубинина, Е.Г. Смирнова, Д.А. Федоренко, А.Е. Банникова, Д.С. Колесникова, В.С. Богатырев, Н.М. Фаддеев, В.Я. Мельниченко

ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова», Минздрава России, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Москва, Российская Федерация, 105203

Для переписки: Никита Евгеньевич Мочкин, канд. мед. наук, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Москва, Российская Федерация, 105203; тел.: 8(495)603-72-17; e-mail: nickmed@yandex.ru

Для цитирования: Мочкин Н.Е., Саржевский В.О., Дубинина Ю.Н. и др. Результаты лечения классической лимфомы Ходжкина, включающего высокодозную химиотерапию с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, в НМХЦ им. Н.И. Пирогова. Клиническая онкогематология. 2018;11(3):234–40.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-3-234-240


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить долгосрочные результаты программного лечения, включающего высокодозную химиотерапию (ВДХТ) и трансплантацию аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК), при классической лимфоме Ходжкина (кЛХ) в рамках одного центра и влияние различных факторов на полученные результаты.

Материалы и методы. C декабря 2006 г. по март 2017 г. в клинике гематологии и клеточной терапии им. А.А. Максимова ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России ВДХТ с аутоТГСК выполнена у 260 больных кЛХ. Возраст пациентов 17–62 года (медиана 29 лет). Мужчин было 40 % (n = 104), женщин — 60 % (n = 156). Медиана линий предтрансплантационной химиотерапии составила 3 (диапазон 2–9). На этом этапе, предшествующем аутоТГСК, частота полных ремиссий (ПР) составила 26,5 %, частичных (ЧР) — 52,3 %, стабилизации заболевания — 13,5 %. ВДХТ с аутоТГСК применялись при прогрессировании в качестве терапии «спасения» у 7,7 % больных. У 79,6 % пациентов использовались стандартные режимы кондиционирования ВЕАМ и CBV.

Результаты. У 260 больных кЛХ 5-летняя общая выживаемость (ОВ) после ВДХТ с аутоТГСК составила 74 %, а 5-летняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) — 48 %, что соответствует данным ряда международных исследований. Показатели 5-летней ОВ после ВДХТ с аутоТГСК были статистически значимо выше при их выполнении в 1-ю ПР или ЧР (85 %) vs во 2-ю и последующие ПР или ЧР (71 %). Влияние пола (= 0,4) и статуса ECOG (= 0,2) на ОВ и ВБП не выявлено. Показатели 5-летней ОВ были статистически значимо выше при проведении ВДХТ с аутоТГСК в ПР или ЧР (82 %) vs при стабилизации или прогрессировании заболевания (54 %), а также после достижения ПР (93 %) vs ЧР (77 %).

Заключение. При кЛХ сохранение чувствительности опухоли к химиотерапии является основным условием выполнения ВДХТ с аутоТГСК по показаниям. Оптимальным временем проведения ВДХТ с аутоТГСК при кЛХ считается 1-я ПР/ЧР, а наилучшие результаты лечения достигаются при их выполнении пациентам с полным ответом перед ВДХТ с аутоТГСК.

Ключевые слова: классическая лимфома Ходжкина, высокодозная химиотерапия, трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.

Получено: 9 февраля 2018 г.

Принято в печать: 3 мая 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М.: Буки Веди, 2016.[Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. (Russian clinical guidelines in diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders). Moscow: Buki Vedi Publ.; 2016. (In Russ)]
  2. Skoetz N, Trelle S, Rancea M, et al. Effect of initial treatment strategy on survival of patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Oncol. 2013;14(10):943–52. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70341-3.
  3. Kuruvilla J, Keating A, Crump M. How I treat relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2011;117(16):4208–17. doi: 10.1182/blood-2010-09-288373.
  4. Thomas RK, Re D, Zander T, et al. Epidemiology and etiology of Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol. 2002;13(Suppl. 4):147–52. doi: 10.1093/annonc/mdf652.
  5. Linch D, Winfield D, Goldstone A, et al. Dose intensification with autologous bone marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin disease: results of a BNLI randomized trial. Lancet. 1993;341(8852):1051–4. doi: 10.1016/0140-6736(93)92411-L.
  6. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin disease: a randomized trial. Lancet. 2002;359(9323):2065–71. doi: 10.1016/S0140-6736(02)08938-9.
  7. Josting A, Franklin J, May M, et al. New prognostic score based on treatment outcome of patients with relapsed Hodgkin’s lymphoma registered in the database of the German Hodgkin’s lymphoma study group. J Clin Oncol. 2002;20(1):221–30. doi: 10.1200/JCO.2002.20.1.221
  8. Ljungman P, Bregni M, Brune M, et al. Allogenic and autologous transplantation for haematological disease, solid tumors and immune disorders: current practice in Europe 2009. Bone Marrow Transplant. 2010;45(2):219–34. doi: 10.1038/bmt.2009.141.
  9. Perales M-A, Ceberio I, Armand Ph, et al. Role of cytotoxic therapy with hematopoietic cell transplantation in the treatment of Hodgkin lymphoma: guidelines from the American Society for Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(6):971–983. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.02.022.
  10. Hoppe RT, Advani RH, Ai WZ, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Hodgkin Lymphoma. Version 1.2018. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/hodgkins.pdf (accessed 05.03.2018).
  11. Moscowitz CH, Kewalramani T, Nimer SD, et al. Effectiveness of high-dose chemoradiotherapy and autologous stem cell transplantation for patients with biopsy-proven primary refractory Hodgkin’s disease. Br J Haematol. 2004;124(5):645–52. doi: 1111/j.1365-2141.2003.04828.x.
  12. Sirohi B, Cunningham D, Powles R, et al. Long-term outcome of autologous stem-cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol. 2008;19(7):1312–9. doi: 10.1093/annonc/mdn052.
  13. Moskowitz CH, Nimer SD, Zelenets AD, et al. A 2-step comprehensive high-dose chemoradiotherapy second-line program for relapsed and refractory Hodgkin disease: analysis by intent to treat and development of a prognostic model. Blood. 2001;97(3):616–23. doi: 10.1182/blood.V97.3.616.
  14. Phillips JK, Spearing RL, Davies JM, et al. VIM-D salvage chemotherapy in Hodgkin’s disease. Cancer Chemother Pharmacol. 1990;27(2):161–3. doi: 10.1007/bf00689103.
  15. The International ChlVPP Treatment Group. ChlVPP therapy for Hodgkin’s disease: experience of 960 patients. Ann Oncol 1995;6(2):167–72.
  16. Colwill R, Crump M, Couture F, et al. Mini-BEAM as salvage therapy for relapsed or refractory Hodgkin’s disease before intensive therapy and autologous bone marrow transplantation. J Clin Oncol. 1995;13(2):396–402. doi: 10.1200/JCO.1995.13.2.396.
  17. Rodriguez MA, Cabanillas FC, Hagemeister FB, et al. A phase II trial of mesna/ifosfamide, mitoxantrone and etoposide for refractory lymphomas. Ann Oncol. 1995;6(6):609–12. doi: 10.1093/oxfordjournals.annonc.a059252.
  18. Aparicio J, Segura A, Garcera S, et al. ESHAP is an active regimen for relapsing Hodgkin’s disease. Ann Oncol. 1999;10(5):593–5. doi: 10.1023/a:1026454831340.
  19. Martin A, Femandez-Jimenez MC, Caballero MD, et al. Long-term follow-up in patients treated with Mini-BEAM as salvage therapy for relapsed or refractory Hodgkin’s disease. Br J Haematol. 2001;113(1):161–71. doi:1046/j.1365-2141.2001.02714.x.
  20. Josting A, Rudolph C, Reiser M, et al. Time-intensified dexamethasone/cisplatin/cytarabine: an effective salvage therapy with low toxicity in patients with relapsed and refractory Hodgkin’s disease. Ann Oncol. 2002;13(10):1628–35. doi: 10.1093/annonc/mdf221.
  21. Abali H, Urun Y, Oksuzoglu B, et al. Comparison of ICE (ifosfamide-carboplatin-etoposide) versus DHAP (cytosine arabinoside-cisplatin-dexamethasone) as salvage chemotherapy in patients with relapsed or refractory lymphoma. Cancer Invest. 2008;26(4):401–6. doi: 10.1080/07357900701788098.
  22. European Society for Blood and Marrow Transplantation Annual Report 2016. Available from: http://www.ebmt.org/sites/default/files/migration_legacy_files/document/Annual%20Report%202016_EBMT.pdf. (accessed 28.03.2018).
  23. Passweg JR, Baldomero H, Bregni M, et al. Hematopoietic SCT in Europe: data and trends in 2011. Bone Marrow Transplant. 2013;48(9):1161–7. doi: 10.1038/bmt.2013.51.
  24. Жуков Н.В., Усс А.Л., Миланович Н.Ф. и др. Оптимальные сроки проведения аутологичной трансплантации клеток предшественников гемопоэза при неблагоприятном течении лимфомы Ходжкина. Зарубежные рекомендации и отечественная практика. Онкогематология. 2014;2:37–44.[Zhukov NV, Uss AL, Milanovich NF, et al. The optimal time for autologous hematopoietic progenitor cell transplantation during treatment of Hodgkin’s lymphoma. Foreign recommendations and Russian experience. Onkogematologiya. 2014;2:37–44. (In Russ)]
  25. Мочкин Н.Е., Саржевский В.О., Дубинина Ю.Н. и др. Высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных кроветворных стволовых клеток при лимфоме Ходжкина. Десятилетний опыт ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2017;4(2):85–90. doi: 10.17650/2311-1267-2017-4-2-85-90.[Mochkin NE, Sarzhevskii VO, Dubinina YuN, et al. High-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with Hodgkin’s lymphoma. 10-year experience of the NI Pirogov Russian National Medical Center of Surgery. Rossiiskii zhurnal detskoi gematologii i onkologii. 2017;4(2):85–90. doi: 17650/2311-1267-2017-4-2-85-90. (In Russ)]
  26. Sasse S, Alram M, Muller H, et al. Prognostic relevance of DHAP dose-density in relapsed Hodgkin lymphoma: an analysis of the German Hodgkin-Study Group.Leuk Lymphoma.2016;57(5):1067–73. doi: 10.3109/10428194.2015.1083561.
  27. Moskowitz AJ, Hamlin PA, Perales M-A, et al. Phase II study of bendamustine in relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol. 2013;31(4):456–60. doi: 10.1200/JCO.2012.45.3308.
  28. Visani G, Malerba L, Stefani PM, et al. BeEAM (bendamustine, etoposide, cytarabine, melphalan) before autologous stem cell transplantation is safe and effective for resistant/relapsed lymphoma patients. Blood. 2011;118(12):3419–25. doi: 10.1182/blood-2011-04-351924.
  29. Caballero MD, Rubio V, Rifon J, et al. BEAM chemotherapy followed by autologous stem cell support in lymphoma patient: analysis of efficacy, toxicity and prognostic factors. Bone Marrow Transplant. 1997;20(6):451–8. doi: 10.1038/sj.bmt.1700913.
  30. Jagannath S, Armitage JO, Dicke KA, et al. Prognostic factors for response and survival after high-dose cyclophosphamide, carmustine, and etoposide with autologous bone marrow transplantation for relapsed Hodgkin’s disease. J Clin Oncol. 1989;7(2):179–85. doi: 10.1200/jco.1989.7.2.179.
  31. Provencio M, Sanchez A, Sanchez-Beato M. New drugs and targeted treatments in Hodgkin’s lymphoma. Cancer Treat Rev. 2014;40(3):457–64. doi. 10.1016/j.ctrv.2013.09.005.

Заготовка гемопоэтических стволовых клеток у больных множественной миеломой: влияние предшествующей аутоТГСК терапии леналидомидом и режима мобилизации

И.И. Кострома, А.А. Жернякова, Ж.В. Чубукина, И.М. Запреева, С.А. Тиранова, А.В. Сельцер, Н.Ю. Семенова, С.С. Бессмельцев, А.В. Чечеткин, С.В. Грицаев

ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

Для переписки: Иван Иванович Кострома, канд. мед. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(921)784-82-82; e-mail: obex@rambler.ru

Для цитирования: Кострома И.И., Жернякова А.А., Чубукина Ж.В. и др. Заготовка гемопоэтических стволовых клеток у больных множественной миеломой: влияние предшествующей аутоТГСК терапии леналидомидом и режима мобилизации. Клиническая онкогематология. 2018;11(2):192–7.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-2-192-197


РЕФЕРАТ

Актуальность. Своевременное приживление трансплантата — одно из условий эффективности трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) у больных множественной миеломой (ММ). Быстрое и надежное восстановление кроветворения связано с количеством клеток CD34+ в трансплантате. Несмотря на выделение показателей, сопряженных с низкой клеточностью аутотрансплантата, внедрение в практику новых лекарственных средств и режимов мобилизации ГСК обосновывает целесообразность определения их возможного влияния на качество трансплантата.

Цель. Выделить факторы, связанные с низкой эффективностью аутотрансплантата у больных ММ, и оценить прогностическую значимость леналидомида, назначаемого в индукционный период, и винорелбина в составе режима мобилизации.

Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ результатов заготовки аутотрансплантата у 68 больных ММ с применением двух режимов мобилизации: циклофосфамид 3 г/м2 с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) и винорелбин 30 мг/м2 с Г-КСФ. Цель мобилизации — заготовка не менее 2–4 × 106 клеток CD34+/кг массы тела. Подсчет клеток CD34+ выполняли с помощью 4-цветного анализа на лазерном проточном цитометре Cytomics FC 500.

Результаты. Не выявлено влияния возраста и иммунохимического варианта ММ на количество клеток CD34+ в трансплантате. Обнаружена тенденция к снижению числа CD34+ при предшествующем приеме леналидомида: 4,1 × 106/кг vs 7,76 × 106/кг без терапии иммуномодуляторами (р = 0,066). Установлено значимое увеличение количества клеток CD34+ при включении в режим мобилизации циклофосфамида по сравнению с винорелбином — 6,8 × 106/кг vs 3,96 × 106/кг соответственно (р = 0,022).

Заключение. Снижение числа клеток CD34+ в аутотрансплантате больных ММ, получавших леналидомид в период до заготовки аутоГСК, и более низкая мобилизационная активность винорелбина дают основание для дифференцированного выбора режима мобилизации. Винорелбин может быть рекомендован больным, у которых планируется однократная аутоТГСК: лицам пожилого возраста или с полным ответом. В случае значительной терапии леналидомидом, предшествующей аутоТГКС, предпочтительнее использовать промежуточные дозы циклофосфамида.

Ключевые слова: аутоТГСК, множественная миелома, режим мобилизации, циклофосфамид, винорелбин, леналидомид, предикторы.

Получено: 29 ноября 2017 г.

Принято в печать: 9 февраля 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома: руководство для врачей. М.: МК, 2016. 504 с.[Bessmel’tsev SS, Abdulkadyrov KM. Mnozhestvennaya mieloma: rukovodstvo dlya vrachei. (Multiple myeloma: manual for physicians.) Moscow: MK Publ.; 2016. 504 p. (In Russ)]
  2. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.С. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1, прил. 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1(Прил.2).[Mendeleeva OP, Votyakova OM, Pokrovskaya OS, et al. National clinical recommendations in diagnosis and treatment of multiple myeloma. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1, Suppl. 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1(Прил.2). (In Russ)]
  3. Bender JG, To LB, Williams S, Schwartzberg LS. Defining a therapeutic dose of peripheral blood stem cells. J Hematother. 1992;1(4):329–41. doi: 10.1089/scd.1.1992.1.329.
  4. Olivieri A, Offidani M, Montanari M, et al. Factors affecting hemopoietic recovery after high-dose therapy and autologous peripheral blood progenitor cell transplantation: a single center experience. 1998;83(4):329–37.
  5. Nakasone H, Kanda Y, Ueda T, et al. Retrospective comparison of mobilization methods for autologous stem cell transplantation in multiple myeloma. Am J Hematol. 2009;84(12):809–14. doi: 1002/ajh.21552.
  6. Stiff PJ, Micalef I, Nademanee AP, et al. Transplanted CD34+ cell dose associated with long-term platelet count recovery following autologous peripheral blood stem cell transplant in patients with non-Hodgkin lymphoma or multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(8):1146–53. doi: 1016/j.bbmt.2010.11.021.
  7. Hamadani M, Kochuparambil T, Osman S, et al. Intermediate-dose versus low-dose cyclophosphamide and granulocyte colony-stimulating factor for peripheral blood stem cell mobilization in patients with multiple myeloma treated with novel induction therapies. Biol Blood Marrow Transplant. 2012;18(7):1128–35. doi: 1016/j.bbmt.2012.01.005.
  8. Грицаев С.В., Кузяева А.А., Волошин С.В. и др. Заготовка трансплантата для аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток онкогематологическим больным: частота и причины неудачных сборов. Русский медицинский журнал. 2013;1:30–[Gritsaev SV, Kuzyaeva AA, Voloshin SV, et al. Transplant collection for autologous stem cell transplantation in patients with oncohematological diseases: frequency and reasons for poor mobilization. Russkii meditsinskii zhurnal. 2013;1:30–5. (In Russ)]
  9. Stockerl-Goldstein KE, Reddy SA, Horning SF, et al. Favorable treatment outcome in nonHodgkin’s lymphoma patients with ‘poor’ mobilization of peripheral blood progenitor cells. Biol Blood Marrow Transplant. 2000;6(5):506–12. doi: 1016/s1083-8791(00)70021-8.
  10. Watts MJ, Ings SJ, Flynn M, et al. Remobilization of patients who fail to achieve minimal progenitor thresholds at the first attempt is clinically worthwhile. Br J Haematol. 2000;111(1):287–91. doi: 1111/j.1365-2141.2000.02346.x.
  11. Sugrue MW, Williams K, Pollock BH, et al. Characterization and outcome of ‘hard to mobilize’ lymphoma patients undergoing autologous stem cell transplantation. Leuk Lymphoma. 2000;39(5–6):509–19. doi: 3109/10428190009113381.
  12. Грицаев С.В., Кузяева А.А., Бессмельцев С.С. Отдельные аспекты аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2017;10(1):7–12. doi: 21320/2500-2139-2017-10-1-7-12.[Gritsaev SV, Kuzyaeva AA, Bessmel’tsev SS. Certain Aspects of Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Patients with Multiple Myeloma. Clinical oncohematology. 2017;10(1):7–12. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-7-12. (In Russ)]
  13. Down JD, Boudewijn A, Dillingh JH, et al. Relationships between ablation of distinct haematopoietic cell subsets and the development of donor bone marrow engraftment following recipient pretreatment with different alkylating drugs. Br J 1994;70(4):611–6. doi: 10.1038/bjc.1994.359.
  14. Lokhorst HM, Sonneveld P, Wijermans PW, et al. Intermediate-dose melphalan (IDM) combined with G-CSF (filgrastim) is an effective and safe induction therapy for autologous stem cells in multiple myeloma. Br J Haematol. 1996;92(1):44–8. doi: 1046/j.1365-2141.1996.00306.x.
  15. Kumar S, Dispenzieri A, Lacy MQ, et al. Impact of lenalidomide therapy on stem cell mobilization and engraftment post-peripheral blood stem cell transplantation in patients with newly diagnosed myeloma. Leukemia. 2007;21(9):2035– doi: 10.1038/sj.leu.2404801.
  16. Mazumder A, Kaufman J, Niesvizky R, et al. Effect of lenalidomide therapy on mobilization of peripheral blood stem cells in previously untreated multiple myeloma patients. Leukemia. 2008;22(6):1280–1. doi: 1038/sj.leu.2405035.
  17. Mark T, Stern J, Furst JR, et al. Stem cell mobilization with cyclophosphamide overcomes the suppressive effect of lenalidomide therapy on stem cell collection in multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14(7):795–8. doi: 1016/j.bbmt.2008.04.008.
  18. Popat U, Saliba R, Thandi R, et al. Impairment of filgrastim-induced stem cell mobilization after prior lenalidomide in patients with multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(6):718–23. doi: 10.1016/j.bbmt.2009.02.011.
  19. Nazha A, Cook R, Vogl DT, et al. Stem cell collection in patients with multiple myeloma: impact of induction therapy and mobilization regimen. Bone Marrow Transplant. 2011;46(1):59– doi: 10.1038/bmt.2010.63.
  20. Cavallo F, Bringhen S, Milone G, et al. Stem cell mobilization in patients with newly diagnosed multiple myeloma after lenalidomide induction therapy. Leukemia. 2011;25(10):1627–31. doi: 10.1038/leu.2011.131.
  21. Bhutani D, Zonder J, Valent J, et al. Evaluating the effects of lenalidomide induction therapy on peripheral stem cells collection in patients undergoing autologous stem cell transplant for multiple myeloma. Supp Care Cancer. 2013;21(9):2437–42. doi: 10.1007/s00520-013-1808-5.
  22. Elliot C, Samson DM, Armitage S, et al. When harvest peripheral blood stem cells after mobilization therapy: prediction of CD34-positive cell yield by preceding day CD34-positive concentration in peripheral blood. J Clin Oncol. 1996;14(3):970–3. doi: 1200/JCO.1996.14.3.970.
  23. Remes K, Matinlauri I, Grenman S, et al. Daily measurements of blood CD34+ cells after stem cell mobilization predict stem cell yield and post-transplant hematopoietic recovery. J Hematother. 1997;6(1):13–9. doi: 10.1089/scd.1.1997.6.13.
  24. Knudsen LM, Gaarsdal E, Jensen L, et al. Evaluation of mobilized CD34+ cell counts to guide timing and yield of large-scale collection by leukapheresis. J Hematother. 1998;7(1):45–52. doi: 10.1089/scd.1.1998.7.45.
  25. Corso A, Caberlon S, Pagnucco G, et al. Blood stem cell collections in multiple myeloma: definition of a scoring system. Bone Marrow Transplantat. 2000;26(3):283–6. doi: 1038/sj.bmt.1702514.
  26. Perea G, Sureda A, Martino R, et al. Predictive factors for a successful mobilization of peripheral blood CD34+ cells in multiple myeloma. Ann Hematol. 2001;80(10):592–7. doi: 1007/s002770100351.
  27. Gojo I, Guo C, Sarkodee-Adoo C, et al. High dose cyclophosphamide with or without etoposide for mobilization of peripheral blood progenitor cells in patients with multiple myeloma: efficacy and toxicity. Bone Marrow Transplant. 2004;34(1):69–76. doi: 1038/sj.bmt.1704529.
  28. Гальцева И.В., Давыдова Ю.О., Гапонова Т.В. и др. Абсолютное количество гемопоэтических стволовых клеток CD34+ в периферической крови перед процедурой лейкоцитафереза как параметр, прогнозирующий эффективность сбора стволовых клеток. Терапевтический архив. 2017;89(7):18–24. doi: 17116/terarkh201789718-24.[Gal’tseva IV, Davydova YuO, Gaponova TV, et al. Absolute numbers of peripheral blood CD34+ hematopoietic stem cells prior to a leukapheresis procedure as a parameter predicting the efficiency of stem cell collection. Terapevticheskii arkhiv. 2017;89(7):18–24. doi: 10.17116/terarkh201789718-24. (In Russ)]
  29. Fu P, Bagai RK, Meyerson H, et al. Pre-mobilization therapy blood CD34+ cell count predicts the likelihood of successful hematopoietic stem cell mobilization. Bone Marrow Transplant. 2006;38(3):189–96. doi: 1038/sj.bmt.1705431.
  30. Pusic I, Jiang SY, Landua S, et al. Impact of mobilization and remobilization strategies on achieving sufficient stem cell yields for autologous transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14(9):1045–56. doi: 1016/j.bbmt.2008.07.004.
  31. Ozsan GH, Micallef IN, Dispenzieri A, et al. Hematopoietic recovery kinetics predicts for poor CD34+ cell mobilization after cyclophosphamide chemotherapy in multiple myeloma. Am J Hematol. 2012;87(1):1–4. doi: 10.1002/ajh.22179.
  32. Duarte RF, Shaw BE, Marin P, et al. Plerixafor plus granulocyte CSF can mobilize hematopoietic stem cells from multiple myeloma and lymphoma patients failing previous mobilization attempts: EU compassionate use data. Bone Marrow Transplant. 2011;46(1):52–8. doi: 10.1038/bmt.2010.54.
  33. Fruehauf S, Ehninger G, Hubel K, et al. Mobilization of peripheral blood stem cells for autologous transplant in non-Hodgkin’s lymphoma and multiple myeloma patients by plerixafor and G-CSF and detection of tumor cell mobilization by PCR in multiple myeloma patients. Bone Marrow Transplant. 2010;45(2):269–75. doi: 1038/bmt.2009.142.

Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе в эпоху новых лекарственных средств

О.В. Пирогова, Е.И. Дарская, В.В. Порунова, О.В. Кудяшева, А.Г. Смирнова, И.С. Моисеев, Е.В. Бабенко, Б.В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Ольга Владиславовна Пирогова, канд. мед. наук, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; e-mail: dr.pirogova@gmail.com.

Для цитирования: Пирогова О.В., Дарская Е.И., Порунова В.В. и др. Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе в эпоху новых лекарственных средств. Клиническая онкогематология. 2018;11(2):187–91.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-2-187-191


РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. В настоящем ретроспективном одноцентровом исследовании анализу подвергнуто влияние высокодозной химиотерапии мелфаланом с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) на выживаемость пациентов со множественной миеломой (ММ) в эпоху новых индукционных режимов.

Материалы и методы. В исследование включено 133 пациента с ММ в возрасте 31,2–78,2 года (медиана 55,3 года). Женщин было 66, мужчин — 67. В качестве терапии первой линии 133 больных ММ получали бортезомиб-содержащие схемы, из них 74 больным в рамках консолидации выполнена высокодозная химиотерапия мелфаланом и либо одна (n = 25), либо двойная (n = 49) аутоТГСК с 2006 по 2016 г.

Результаты. Общая 5-летняя выживаемость (ОВ) составила 86,5 % в группе аутоТГСК и 72,9 % в группе без аутоТГСК (= 0,03); 5-летняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) — 64,9 vs 39 % в группах аутоТГСК и без аутоТГСК соответственно (= 0,0016). Частота рецидивов/прогрессирования ММ была выше в группе пациентов, не получивших аутоТГСК (52,5 vs 28,4 %; = 0,0016). При многофакторном анализе возраст старше 60 лет определен как фактор неблагоприятного прогноза в отношении ВБП и частоты рецидивов/прогрессирования заболевания (= 0,004 и = 0,04 соответственно). Вариант моноклонального белка (миелома Бенс-Джонса) определен как фактор хорошего прогноза в отношении ОВ и частоты рецидивов/прогрессирования (= 0,02 и = 0,04 соответственно). Отсутствие полного ответа на индукционную терапию стало независимым предиктором неблагоприятного прогноза в отношении как ОВ, так и ВБП (= 0,04 и = 0,041 соответственно). Проведение 2-летней поддерживающей бортезомиб-содержащей терапии после аутоТГСК статистически значимо улучшало показатели 5-летней ВБП (67,4 vs 60,7 %; = 0,03) и снижало частоту рецидивов/прогрессирования заболевания (26,1 vs 32,1 %; = 0,05).

Заключение. Высокодозная химиотерапия мелфаланом с последующей аутоТГСК остается эффективным методом лечения пациентов с ММ, а последующая длительная поддерживающая терапия улучшает показатели ВБП и снижает частоту рецидивов/прогрессирования.

Ключевые слова: множественная миелома, трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, поддерживающая терапия.

Получено: 20 ноября 2017 г.

Принято в печать: 9 февраля 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Дарская Е.И., Марами-Зонузи Н.Э., Осипов Ю.С. и др. Эффективность терапии пациентов с множественной миеломой, получавших в качестве первой линии трансплантацию аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.Онкогематология. 2014;9(1):6–10.[Darskaya EI, Marami-Zonuzi NE, Osipov YuS, et al. Therapy efficacy in multiple myeloma patients received autologous stem cells transplantation as first line therapy. Onkogematologiya. 2014;9(1):6–10. (In Russ)]
  2. Barlogie B, Gahrton G. Bone marrow transplantation in multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 1991;7(2):71–9.
  3. Child JA, Morgan GJ, Davies FE, et al. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med. 2003;348(19):1875–83. doi: 10.1056/nejmoa022340.
  4. Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med. 1996;335(2):91–7. doi: 1056/nejm199607113350204.
  5. Lenhoff S, Hjorth M, Holmberg E, et al. Impact on survival of high-dose therapy with autologous stem cell support in patients younger than 60 years with newly diagnosed multiple myeloma: a population-based study. Blood. 2000;95(1):7–11.
  6. Attal M, Harousseau JL, Facon T, et al. Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med. 2003;349(26):2495–502. doi: 10.1056/nejmoa032290.
  7. Singhal S, Mekta J, Desikan R, et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 1999;341(21):1565–71. doi: 10.1056/nejm199911183412102.
  8. Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N Engl J Med. 2003;348(26):2609–17. doi: 10.1056/nejmoa030288.
  9. Kropff MH, Bisping G, Wenning D, et al. Bortezomib in combination with dexamethasone for relapsed multiple myeloma. Leuk Res. 2005;29(5):587–90. doi: 10.1016/j.leukres.2004.11.004.
  10. Richardson PG, Blood E, Mitsiades CS, et al. A randomized phase 2 study of lenalidomide therapy for patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma. Blood. 2006;108(10):3458–64. doi: 10.1182/blood-2006-04-015909.
  11. Brenner H, Gondos A, Pulte D. Recent major improvements in long-term survival of younger patients with multiple myeloma. Blood. 2008;111(5):2521–6. doi: 10.1182/blood-2007-08-104984.
  12. Schaapveld M, Visser O, Siesling S, et al. Improved survival among younger but not among older patients with multiple myeloma in the Netherlands, a population- based study since 1989. Eur J Cancer. 2010;46(1):160–9. doi: 10.1016/j.ejca.2009.07.006.
  13. Kumar SK, Rajkumar SV, Dispenzieri A, et al. Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies. Blood. 2008;111(5):2516–20. doi: 10.1182/blood-2007-10-116129.
  14. Moreau P, Avet-Loiseau H, Harrousseau JL, Attal M. Current trends in autologous stem cell transplantation for myeloma in the era of novel therapies. J Clin Oncol. 2011;29(14):1898–906. doi: 10.1200/jco.2010.32.5878.
  15. Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 2006;20(9):1467–73. doi: 10.1038/sj.leu.2404284.
  16. Cavo M, Tacchetti P, Patriarca F, et al. Bortezomib with thalidomide plus dexamethasone compared with thalidomide plus dexamethasone as induction therapy before, and consolidation therapy after, double autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: a randomised phase 3 study. Lancet. 2010;376(9758):2075–85. doi: 10.1016/s0140-6736(10)61424-9.
  17. Koreth J, Cutler CS, Djulbegovic B, et al. High-dose therapy with single autologous transplantation versus chemotherapy for newly diagnosed multiple myeloma: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Biol Blood Marrow Transplant. 2007;13(2):183–96. doi: 10.1016/j.bbmt.2006.09.010.
  18. Sonneveld P, Schmidt-Wolf IG, van der Holt B, et al. Bortezomib induction and maintenance treatment in patients with newly diagnosed multiple myeloma: results of the randomized phase III HOVON-65/GMMG-HD4 trial. J Clin Oncol. 2012;30(24):2946–55. doi: 10.1200/jco.2011.39.6820.
  19. Rosinnol L, Oriol A, Teruel AI, et al. Maintenance Therapy After Stem-Cell Transplantation for Multiple Myeloma with Bortezomib/Thalidomide Vs. Thalidomide Vs. alfa2b-Interferon: Final Results of a Phase III Pethema/GEM Randomized Trial. ASH Annual Meeting Abstracts. 2012;120(21):334.