Терафтал (натриевая соль 4,5-октакарбоксифталоцианина кобальта) снижает чувствительность опухолевых клеток к антрациклиновым антибиотикам и митоксантрону in vitro

Т.А. Сидорова1, О.О. Рябая1, В.В. Татарский1, Д.А. Хоченков1, Е.С. Иванова1, О.Л. Калия2

1 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

2 ФГУП ГНЦ «НИОПИК», ул. Б. Садовая, д. 1, корп. 4, Москва, Российская Федерация, 123995

Для переписки: Татьяна Александровна Сидорова, канд. мед. наук, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; e-mail: tatsid@yahoo.com

Для цитирования: Сидорова Т.А., Рябая О.О., Татарский В.В. и др. Терафтал (натриевая соль 4,5-октакарбоксифталоцианина кобальта) снижает чувствительность опухолевых клеток к антрациклиновым антибиотикам и митоксантрону in vitro. Клиническая онкогематология. 2018;11(1):10–25.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-10-25


РЕФЕРАТ

Обоснование. Антрациклиновые антибиотики (АА) широко используются в клинической онкогематологии. Известно, что цитотоксичность АА снижается в присутствии гемина (FePPIX), эндогенного металлопорфирина.

Цель. Выяснить влияние терафтала (ТФ) и его структурного аналога FePPIX на степень цитотоксичности препаратов «антрахинонового» ряда — АА и митоксантрона (MiTOX) — in vitro.

Материалы и методы. В работе были использовались лейкозные клетки человека линии K562 и клетки аденокарциномы линии НСТ 116. Способность ТФ защищать опухолевые клетки от гибели, индуцированной АА, оценивали с помощью МТТ-метода, проточной цитометрии, световой микроскопии, цитохимического метода определения экспрессии b-галактозидазы с использованием в качестве субстрата X-Gal, ДНК-электрофореза, выхода ЛДГ, ОТ-ПЦР в реальном времени, радиометрического метода.

Результаты. По нашим данным, в присутствии ТФ (10 мкмоль/л) цитотоксичность АА и MiTOX снижается в среднем в 4 и 20 раз соответственно. Защитные свойства ТФ зависят от химической структуры АА. В присутствии ТФ токсичность акларубицина не меняется. В основе защиты ТФ/FePPIX от цитотоксичности АА может участвовать один и тот же механизм, который связан со снижением способности клеток, в т. ч. опухолевых при лейкозе, «накапливать» АА в присутствии модуляторов. ТФ/FePPIX «защищают» опухолевые клетки человека от гибели, индуцированной АА: апоптоза, некроза и преждевременного старения (АS). АS-сценарий, индуцированный в лейкозных клетках линии K562 комбинацией AA + ТФ/FePPIX, завершается появлением колоний суспензионных «маленьких» клеток. Вeclin-лизосомальный путь аутофагии не участвует в механизме снижения токсичности АА для клеток линии K562 в присутствии ТФ.

Заключение. Снижение цитотоксичности АА и возобновление роста популяции опухолевых клеток в присутствии ТФ и FePPIX следует учитывать при использовании гематопорфиринов и фталоцианинов, близких по структуре к ТФ, в качестве сенсибилизаторов в клинических протоколах.

Ключевые слова: антрациклиновые антибиотики, митоксантрон, терафтал, гемин, опухолевые клетки человека, препарат-индуцированное старение, аутофагия.

Получено: 2 июля 2017 г.

Принято в печать: 13 ноября 2017 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Arcamone FM. Fifty years of chemical research at Farmitalia. Chemistry. 2009;15(32):7774–91. doi: 10.1002/chem.200900292.
  2. Gewirtz DA. A critical evaluation of the mechanisms of action proposed for the antitumor effects of the anthracycline antibiotics adriamycin and daunorubicin. Biochem Pharmacol. 1999;57(7):727–41. doi: 10.1016/s0006-2952(98)00307-4.
  3. Doroshow JH. Anthracycline antibiotic-stimulated superoxide, hydrogen peroxide, and hydroxyl radical production by NADH dehydrogenase. Cancer Res. 1983;43(10):4543–51.
  4. Doroshow JH, Davies KJ. Redox cycling of anthracyclines by cardiac mitochondria. II. Formation of superoxide anion, hydrogen peroxide, and hydroxyl radical. J Biol Chem. 1986;261(7):3068–74.
  5. Demant EJ. Inactivation of cytochrome c oxidase activity in mitochondrial membranes during redox cycling of doxorubicin. Biochem Pharmacol. 1991;41(4):543–52. doi: 10.1016/0006-2952(91)90626-g.
  6. Sinha BK, Mason RP. Is Metabolic Activation of Topoisomerase II Poisons Important In The Mechanism Of Cytotoxicity? J Drug Metab Toxicol. 2015;6(3):186. doi: 10.4172/2157-7609.1000186.
  7. Robinson NC. Functional binding of cardiolipin to cytochrome c oxidase. J Bioenerg Biomembr. 1993;25(2):153–63. doi: 10.1007/bf00762857.
  8. Nicolay K, de Kruijff B. Effects of adriamycin on respiratory chain activities in mitochondria from rat liver, rat heart and bovine heart. Evidence for a preferential inhibition of complex III and IV. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Bioenergetics. 1987;892(3):320–30. doi: 10.1016/0005-2728(87)90236-2.
  9. Claypool SM, Koehler CM. The complexity of cardiolipin in health and disease. Trends Biochem Sci. 2012;37(1):32–41. doi: 10.1016/j.tibs.2011.09.003.
  10. Paradies G, Paradies V, De Benedictis V, et al. Functional role of cardiolipin in mitochondrial bioenergetics. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Bioenergetics. 2014;1837(4):408–17. doi: 10.1016/j.bbabio.2013.10.006.
  11. Kagan VE, Bayir HA, Belikova NA, et al. Cytochrome c/cardiolipin relations in mitochondria: a kiss of death. Free Radic Biol Med. 2009;46(11):1439–53. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2009.03.004.
  12. Petrosillo G, Casanova G, Matera M, et al. Interaction of peroxidized cardiolipin with rat-heart mitochondrial membranes: induction of permeability transition and cytochrome c release. FEBS Lett. 2006;580(27):6311–6. doi: 10.1016/j.febslet.2006.10.036.
  13. Frost B-M, Eksborg S, Bjork O, et al. Pharmacokinetics of doxorubicin in children with acute lymphoblastic leukemia: multi-institutional collaborative study. Med Pediatr Oncol. 2002;38(5):329–37. doi: 10.1002/mpo.10052.
  14. Toldo S, Goehe RW, Lotrionte M, et al. Comparative cardiac toxicity of anthracyclines in vitro and in vivo in the mouse. PLoS One. 2013;8(3):e58421. doi: 10.1371/journal.pone.0058421.
  15. Wang Z, Wang J, Xie R, et al. Mitochondria-derived reactive oxygen species play an important role in doxorubicin-induced platelet apoptosis. Int J Mol Sci. 2015;6(5):11087–100. doi: 10.3390/ijms160511087.
  16. Heart EA, Karandrea S, Liang X, et al. Mechanisms of Doxorubicin Toxicity in Pancreatic β-Cells. Toxicol Sci. 2016;152(2):395–405. doi: 10.1093/toxsci/kfw096.
  17. Wu X, Hasinoff BB. The antitumor anthracyclines doxorubicin and daunorubicin do not inhibit cell growth through the formation of iron-mediated reactive oxygen species. Anticancer Drugs. 2005;16(1):93–9. doi: 10.1097/00001813-200501000-00014.
  18. Tarasiuk J, Frezard F, Garnier-Suillerot A, Gattegno L. Anthracycline incorporation in human lymphocytes. Kinetics of uptake and nuclear concentration. Biochim Biophys Acta. 1989;1013(2):109–17. doi: 10.1016/0167-4889(89)90038-4.
  19. Swift LP, Rephaeli A, Nudelman A, et al. Doxorubicin-DNA adducts induce a non-topoisomerase II-mediated form of cell death. Cancer Res. 2006;66(9):4863–71. doi: 10.1158/0008-5472.can-05-3410.
  20. Skladanowski A, Konopa J. Interstrand DNA crosslinking induced by anthracyclines in tumour cells. Biochem Pharmacol. 1994;47(12):2269–78. doi: 10.1016/0006-2952(94)90265-8.
  21. Tewey KM, Rowe TC, Yang L, et al. Adriamycin-induced DNA damage mediated by mammalian DNA topoisomerase II. Science. 1984;226(4673):466–8. doi: 10.1126/science.6093249.
  22. Mordente A, Meucci E, Martorana GE, et al. Topoisomerases and Anthracyclines: Recent Advances and Perspectives in Anticancer Therapy and Prevention of Cardiotoxicity. Curr Med Chem. 2017;24(15):1607–26. doi: 10.2174/0929867323666161214120355.
  23. Hajji N, Mateos S, Pastor N, et al. Induction of genotoxic and cytotoxic damage by aclarubicin, a dual topoisomerase inhibitor. Mutat Res. 2005;583(1):26–35. doi: 10.1016/j.mrgentox.2005.01.012.
  24. Nitiss JL, Pourquier P, Pommier Y. Aclacinomycin A stabilizes topoisomerase I covalent complexes. Cancer Res. 1997;57(20):4564–9.
  25. Bridewell DJ, Finlay GJ, Baguley BC. Differential actions of aclarubicin and doxorubicin: the role of topoisomerase I. Oncol Res. 1997;9(10):535–42.
  26. Bogason A, Bhuiyan H, Masquelier M, et al. Uptake of anthracyclines in vitro and in vivo in acute myeloid leukemia cells in relation to apoptosis and clinical response. Eur J Clin Pharmacol. 2009;65(12):1179–86. doi: 10.1007/s00228-009-0734-4.
  27. Dartsch DC, Schaefer A, Boldt S, et al. Comparison of anthracycline-induced death of human leukemia cells: programmed cell death versus necrosis. Apoptosis. 2002;7(6):537–48. doi: 10.1023/a:1020647211557.
  28. Koceva-Chyla A, Jedrzejczak M, Skierski J, et al. Mechanisms of induction of apoptosis by anthraquinone anticancer drugs aclarubicin and mitoxantrone in comparison with doxorubicin: relation to drug cytotoxicity and caspase-3 activation. Apoptosis. 2005;10(6):1497–514. doi: 10.1007/s10495-005-1540-9.
  29. Chang BD, Broude EV, Dokmanovic M, et al. A senescence-like phenotype distinguishes tumor cells that undergo terminal proliferation arrest after exposure to anticancer agents. Cancer Res. 1999;59(15):3761–7.
  30. te Poele RH, Okorokov AL, Jardine L, et al. DNA damage is able to induce senescence in tumor cells in vitro and in vivo. Cancer Res. 2002;62(6):1876–83.
  31. Czyz M, Jakubowska J, Sztiller-Sikorska M. STI571/doxorubicin concentration-dependent switch for diverse caspase actions in CML cell line K562. Biochem Pharmacol. 2008;75(9):1761–73. doi: 10.1016/j.bcp.2008.02.004.
  32. Yang MY, Lin PM, Liu YC, et al. Induction of cellular senescence by doxorubicin is associated with upregulated miR-375 and induction of autophagy in K562 cells. PLoS One. 2012;7(5):e37205. doi: 10.1371/journal.pone.0037205.
  33. Mayer P, Gorisse MC, Carpentier Y, Desoize B. Effects of aclarubicin on growth, differentiation and apoptosis of tumor cells in vitro. Bull Cancer. 1994;81(8):670–6.
  34. Rogalska A, Koceva-Chyla A, Jozwiak Z. Aclarubicin-induced ROS generation and collapse of mitochondrial membrane potential in human cancer cell lines. Chem Biol Interact. 2008;176(1):58–70. doi: 10.1016/j.cbi.2008.07.002.
  35. Maejima Y, Adachi S, Ito H, et al. Induction of premature senescence in cardiomyocytes by doxorubicin as a novel mechanism of myocardial damage. Aging Cell. 2008;7(2):125–36. doi: 10.1111/j.1474-9726.2007.00358.x.
  36. Sultana R, Di Domenico F, Tseng M, et al. Doxorubicin-induced thymus senescence. J Proteome Res. 2010;9(12):6232–41. doi: 10.1021/pr100465m.
  37. Litwiniec A, Grzanka A, Helmin-Basa A, et al. Features of senescence and cell death induced by doxorubicin in A549 cells: organization and level of selected cytoskeletal proteins. J Cancer Res Clin Oncol. 2010;136(5):717–36. doi: 10.1007/s00432-009-0711-4.
  38. Eom YW, Kim MA, Park SS, et al. Two distinct modes of cell death induced by doxorubicin: apoptosis and cell death through mitotic catastrophe accompanied by senescence-like phenotype. Oncogene. 2005;24(30):4765–77. doi: 10.1038/sj.onc.1208627.
  39. Joyner DE, Bastar JD, Randall RL. Doxorubicin induces cell senescence preferentially over apoptosis in the FU-SY-1 synovial sarcoma cell line. J Orthop Res. 2006;24(6):1163–9. doi: 10.1002/jor.20169.
  40. Zingoni A, Cecere F, Vulpis E, et al. Genotoxic Stress Induces Senescence-Associated ADAM10-Dependent Release of NKG2D MIC Ligands in Multiple Myeloma Cells. J Immunol. 2015;195(2):736–48. doi: 10.4049/jimmunol.1402643.
  41. Dabritz JH, Yu Y, Milanovic M, et al. CD20-Targeting Immunotherapy Promotes Cellular Senescence in B-Cell Lymphoma. Mol Cancer Ther. 2016;15(5):1074–81. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0627.
  42. Gewirtz DA, Alotaibi M, Yakovlev VA, Povirk LF. Tumor Cell Recovery from Senescence Induced by Radiation with PARP Inhibition. Radiat Res. 2016;186(4):327–32. doi: 10.1667/rr14437.1.
  43. Glick D, Barth S, Macleod KF. Autophagy: cellular and molecular mechanisms. J Pathol. 2010;221(1):3–12. doi: 10.1002/path.2697.
  44. Kang R, Zeh HJ, Lotze MT, Tang D. The Beclin 1 network regulates autophagy and apoptosis. Cell Death Differ. 2011;18(4):571–80. doi: 10.1038/cdd.2010.191.
  45. Gewirtz DA. Autophagy and senescence in cancer therapy. J Cell Physiol. 2014;229(1):6–9. doi: 10.1002/jcp.24420.
  46. Svensson SP, Lindgren S, Powell W, Green H. Melanin inhibits cytotoxic effects of doxorubicin and daunorubicin in MOLT 4 cells. Pigment Cell Res. 2003;16(4):351–4. doi: 10.1034/j.1600-0749.2003.00030.x.
  47. Heaney ML, Gardner JR, Karasavvas N, et al. Vitamin C antagonizes the cytotoxic effects of antineoplastic drugs. Cancer Res. 2008;68(19):8031–8. doi: 10.1158/0008-5472.can-08-1490.
  48. Tsiftsoglou AS, Wong W, Wheeler C, et al. Prevention of anthracycline-induced cytotoxicity in hemopoietic cells by hemin. Cancer Res. 1986;46(7):3436–40.
  49. Tsiftsoglou AS, Wong W, Robinson SH. Analysis of hemin-induced protection of human hemopoietic cells from the cytotoxic effects of anthracyclines. Cancer Res. 1988;48(13):3566–70.
  50. Papadopoulou LC, Tsiftsoglou AS. Mitochondrial cytochrome c oxidase as a target site for daunomycin in K-562 cells and heart tissue. Cancer Res. 1993;53(5):1072–8.
  51. Papadopoulou LC, Tsiftsoglou AS. Effects of hemin on apoptosis, suppression of cytochrome c oxidase gene expression, and bone-marrow toxicity induced by doxorubicin (adriamycin). Biochem Pharmacol. 1996;52(5):713–22. doi: 10.1016/0006-2952(96)00349-8.
  52. Nagai T, Kikuchi S, Ohmine K, et al. Hemin reduces cellular sensitivity to imatinib and anthracyclins via Nrf2. J Cell Biochem. 2008;104(2):680–91. doi: 10.1002/jcb.21659.
  53. Bohmer RM, Hoffmann K, Morstyn G. Hematoporphyrin derivative and anthracyclines mutually inhibit cellular uptake and toxicity. Cancer Chemother Pharmacol. 1987;20(1):16–20. doi: 10.1007/bf00252953.
  54. Сидорова Т.А., Какпакова Е.С., Власенкова Н.К. и др. Различная реакция на терафтал культивируемых in vitro клеток, экспрессирующих Р-гликопротеин, и клеток, не экспрессирующих этот белок. Цитология. 2001;43:889–90. [Sidorova TA, Kakpakova ES, Vlasenkova NK, et al. Differences in teraphtal response of in vitro cultured cells expressing P-glycoprotein and those without this expression. Tsitologiya. 2001;43:889–90. (In Russ)]
  55. Сидорова Т.А., Вагида М.С., Калия О.Л., Герасимова Г.К. Роль каталазы в защите опухолевых клеток от окислительного стресса, индуцированного бинарной каталитической системой «терафтал + аскорбиновая кислота». Клиническая онкогематология. 2014;7(3):282–9. [Sidorova TA, Vagida MS, Kaliya OL, Gerasimova GK. Role of catalase in protection of cancer cells from oxidative stress induced by binary catalytic system “teraphtal + ascorbic acid”. Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(3):282–9. (In Russ)]
  56. Dimri GP, Lee X, Basile G, et al. A biomarker that identifies senescent human cells in culture and in aging skin in vivo. Proc Natl Acad Sci USA. 1995;92(20):9363–7. doi: 10.1073/pnas.92.20.9363.
  57. Ling YH, Priebe W, Perez-Soler R. Apoptosis induced by anthracycline antibiotics in P388 parent and multidrug-resistant cells. Cancer Res. 1993;53(8):1845–52.
  58. Cummings BS, Schnellmann RG. Measurement of cell death in mammalian cells. Curr Protoc Pharmacol. 2004;25(12.8):12.8.1–22. doi: 10.1002/0471141755.ph1208s25.
  59. Pommier Y, Leo E, Zhang H, Marchand C. DNA topoisomerases and their poisoning by anticancer and antibacterial drugs. Chem Biol. 2010;17(5):421–33. doi: 10.1016/j.chembiol.2010.04.012.
  60. Сидорова Т.А., Пятакова Н.В., Северина И.С. и др. Растворимая гуанилатциклаза (рГЦ) в реализации гипотензивного и антиагрегантного эффектов терафтала (ТФ, натриевая соль 4,5-октакарбоксифталоцианина кобальта). Клиническая онкогематология. 2016;9(2):138–47. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-2-138-147. [Sidorova TA, Pyatakova NV, Severina IS, et al. Soluble Guanylyl Cyclase (sGC) in Mechanisms of Hypotensive and Antiaggregatory Effects Induced by Teraphtal (TP, sodium salt 4,5-cardoxyphtalocyanin-cobalt). Clinical oncohematology. 2016;9(2):138–47. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-2-138-147. (In Russ)]
  61. Forrest RA, Swift LP, Rephaeli A, et al. Activation of DNA damage response pathways as a consequence of anthracycline-DNA adduct formation. Biochem Pharmacol. 2012;83(12):1602–12. doi: 10.1016/j.bcp.2012.02.026.
  62. Konopa J. G2 block induced by DNA crosslinking agents and its possible consequences. Biochem Pharmacol. 1988;37(12):2303–9. doi: 10.1016/0006-2952(88)90355-3.
  63. Barlogie B, Drewinko B, Johnston DA, Freireich EJ. The effect of adriamycin on the cell cycle traverse of a human lymphoid cell line. Cancer Res. 1976;36(6):1975–9.
  64. Mosieniak G, Sliwinska MA, Alster O, et al. Polyploidy Formation in Doxorubicin-Treated Cancer Cells Can Favor Escape from Senescence. Neoplasia. 2015;17(12):882–93. doi: 10.1016/j.neo.2015.11.008.
  65. Wu PC, Wang Q, Grobman L, et al. Accelerated cellular senescence in solid tumor therapy. Exp Oncol. 2012;34(3):298–305.
  66. Zucker RM, Adams DJ, Bair KW, Elstein KH. Polyploidy induction as a consequence of topoisomerase inhibition. A flow cytometric assessment. Biochem Pharmacol. 1991;42(11):2199–208. doi: 10.1016/0006-2952(91)90357-b.
  67. McGahon AJ, Brown DG, Martin SJ, et al. Downregulation of Bcr-Abl in K562 cells restores susceptibility to apoptosis: characterization of the apoptotic death. Cell Death Differ. 1997;4(2):95–104. doi: 10.1038/sj.cdd.4400213.
  68. Masquelier M, Zhou QF, Gruber A, Vitols S. Relationship between daunorubicin concentration and apoptosis induction in leukemic cells. Biochem Pharmacol. 2004;67(6):1047–56. doi: 10.1016/j.bcp.2003.10.025.
  69. Nagai K, Nagasawa K, Koma M, et al. Contribution of an unidentified sodium-dependent nucleoside transport system to the uptake and cytotoxicity of anthracycline in mouse M5076 ovarian sarcoma cells. Biochem Pharmacol. 2006;71(5):565–73. doi: 10.1016/j.bcp.2005.11.017.
  70. Aniogo EC, George BPA, Abrahamse H. Phthalocyanine induced phototherapy coupled with doxorubicin; a promising novel treatment for breast cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2017;17(8):693–702. doi: 10.1080/14737140.2017.1347505.

Получение CAR T-лимфоцитов, специфичных к CD19, и оценка их функциональной активности in vitro

А.В. Петухов1, В.А. Маркова2, Д.В. Моторин1, А.К. Титов1, Н.С. Белозерова2, П.М. Гершович2, А.В. Карабельский2, Р.А. Иванов2, Е.К. Зайкова1, Е.Ю. Смирнов2, П.А. Бутылин1, А.Ю. Зарицкий1

1 ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

2 Биотехнологическая компания «Биокад», ул. Связи, д. 34-А, п. Стрельна, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198515

Для переписки: Зарицкий Андрей Юрьевич, д-р мед. наук, профессор, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; тел.: +7(812)702-68-28, факс: +7(812)702-37-65; e-mail: zaritskey@gmail.com

Для цитирования: Петухов А.В., Маркова В.А., Моторин Д.В. и др. Получение CAR T-лимфоцитов, специфичных к CD19, и оценка их функциональной активности in vitro. Клиническая онкогематология. 2018;11(1):1–9.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-1-9


РЕФЕРАТ

Актуальность. При В-линейных онкогематологических заболеваниях наиболее перспективный вариант адоптивной иммунотерапии предполагает применение клеток с химерным антигенным рецептором (CAR T-лимфоцитов), которые, по данным клинических исследований, продемонстрировали непревзойденные результаты.

Цель. Создание CAR T-лимфоцитов для применения в клинике и исследование их цитотоксичности in vitro.

Методы. Т-лимфоциты человека подвергались трансдукции лентивирусным вектором, содержащим гены анти-CD19-CAR, RIAD и GFP. Эффективность трансдукции Т-лимфоцитов оценивалась по уровню сигнала репортерного белка GFP методом проточной цитометрии. Для анализа жизнеспособности клеток применялся пропидия йодид. Цитотоксическая активность полученных CAR T-лимфоцитов в присутствии клеток-мишеней изучалась при их прямом сокультивировании. Анализ количества CAR T-клеток, экспрессии цитокинов проводился методом проточной цитометрии.

Результаты. Жизнеспособность трансдуцированных Т-лимфоцитов и экспрессия GFP достигали 91,87 и 50,87 % соответственно. При культивировании в присутствии IL-2 и рекомбинантного CD19 (целевой антиген) количество CAR T-лимфоцитов увеличивается в 1,4 раза через 120 ч относительно 48 ч. В цитотоксическом тесте при сокультивирования CAR-T с клетками K562-CD19+ доля CAR T-лимфоцитов увеличивается до 57 и 84,5 % после 48 и 120 ч экспозиции соответственно. В случае культивирования CAR T-лимфоцитов с клетками K562 (контрольная линия, не экспрессирующая CD19) через 48 ч их число снижалось до 36,2 %, а число K562 возрастало до 58,3 %. Жизнеспособность клеток-мишеней в экспериментальной и контрольной группах составила 3,5 и 36,74 % соответственно. Различия в концентрации IL-6 между контрольной и экспериментальной группами заметно меньше, чем при исследовании других цитокинов (IFN-γ, IL-2, TNF) в этих же группах.

Заключение. В настоящей работе были получены анти-CD19 CAR T-лимфоциты с достаточной жизнеспособностью. На модели in vitro продемонстрирована их цитотоксичность. Создание CAR T-лимфоцитов для клинического применения является первым шагом в развитии технологии адоптивной иммунотерапии в Российской Федерации.

Ключевые слова: CAR T-лимфоциты, иммуноадоптивная терапия, острый лимфобластный лейкоз, неходжкинские лимфомы, лентивирусная трансдукция, реакция «трансплантат против хозяина», синдром «цитокинового шторма».

Получено: 15 сентября 2017 г.

Принято в печать: 7 декабря 2017 г.

Читать статью в PDF 
ЛИТЕРАТУРА
  1. Kanakry CG, Fuchs EJ, Luznik L. Modern approaches to HLA-haploidentical blood or marrow transplantation. Nat Rev Clin Oncol. 2015;13(1):10–24. doi: 10.1038/nrclinonc.2015.128.
  2. Podhorecka M, Markowicz J, Szymczyk A, Pawlowski J. Target therapy in hematological malignances: new monoclonal antibodies. Int Sch Res Not. 2014;2014(3):1–16. doi: 10.1155/2014/701493.
  3. Hussaini M. Biomarkers in Hematological Malignancies: A Review of Molecular Testing in Hematopathology. Cancer Control. 2015;22(2):158–66. doi: 10.1177/107327481502200206.
  4. Forman SJ, Rowe JM. The myth of the second remission of acute leukemia in the adult. Blood. 2013;121(7):1077–82. doi: 10.1182/blood-2012-08-234492.
  5. Im A, Pavletic SZ. Immunotherapy in hematologic malignancies: past, present, and future. J Hematol Oncol. 2017;10(1):94. doi: 10.1186/s13045-017-0453-8.
  6. Luskin MR, DeAngelo DJ. Chimeric Antigen Receptor Therapy in Acute Lymphoblastic Leukemia Clinical Practice. Curr Hematol Malig Rep. 2017;12(4):370–9. doi: 10.1007/s11899-017-0394-x.
  7. Fesnak A, June CH, Levine BL. Engineered T cells: the promise and challenges of cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2016;16(9):566–81. doi: 10.1038/nrc.2016.97.
  8. Lim W, June C. The Principles of Engineering Immune Cells to Treat Cancer. Cell. 2017;168(4):724–40. doi: 10.1016/j.cell.2017.01.016.
  9. Sadelain M, Brentjens R, Riviere I. The basic principles of chimeric antigen receptor design. Cancer Discov. 2013;3(4):388–98. doi: 10.1158/2159-8290.CD-12-0548.
  10. Brentjens RJ, Davila ML, Riviere I, et al. CD19-Targeted T Cells Rapidly Induce Molecular Remissions in Adults with Chemotherapy-Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia. Sci Transl Med. 2013;5(177):177ra38. doi: 10.1126/scitranslmed.3005930.
  11. Maude SL, Frey N, Shaw P, et al. Chimeric Antigen Receptor T Cells for Sustained Remissions in Leukemia. N Engl J Med. 2014;371(16):1507–17. doi: 10.1056/NEJMoa1407222.
  12. Turtle CJ, Hanafi L-A, Berger C, et al. CD19 CAR-T cells of defined CD4+:CD8+ composition in adult B cell ALL patients. J Clin Invest. 2016;126(6):2123–38. doi: 10.1172/JCI85309.
  13. Lee DW, Kochenderfer JN, Stetler-Stevenson M, et al. T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults: A phase 1 dose-escalation trial. Lancet. 2015;385(9967):517–28. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61403-3.
  14. Onea AS, Jazirehi AR. CD19 chimeric antigen receptor (CD19 CAR)-redirected adoptive T-cell immunotherapy for the treatment of relapsed or refractory B-cell Non-Hodgkin’s Lymphomas. Am J Cancer Res. 2016;6(2):403–24.
  15. Kebriaei P, Singh H, Huls MH, et al. Phase I trials using Sleeping Beauty to generate CD19-specific CAR T cells. J Clin Invest. 2016;126(9):3363–76. doi: 10.1172/JCI86721.
  16. ICML 2017: Data From the TRANSCEND Trial of JCAR017 in Relapsed and Refractory Aggressive B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma — The ASCO Post. Available from: http://www.ascopost.com/News/57764 (accessed 7.10.2017).
  17. Locke FL, Neelapu SS, Bartlett NL, et al. Abstract CT019: Primary results from ZUMA-1: a pivotal trial of axicabtagene ciloleucel (axicel; KTE-C19) in patients with refractory aggressive non-Hodgkin lymphoma (NHL). Cancer Res. 2017;77(13 Suppl):CT019. doi: 10.1158/1538-7445.AM2017-CT019.
  18. Kalos M, Levine BL, Porter DL, et al. T Cells with Chimeric Antigen Receptors Have Potent Antitumor Effects and Can Establish Memory in Patients with Advanced Leukemia. Sci Transl Med. 2011;3(95):95ra73. doi: 10.1126/scitranslmed.3002842.
  19. Porter DL, Hwang W-T, Frey NV, et al. Chimeric antigen receptor T cells persist and induce sustained remissions in relapsed refractory chronic lymphocytic leukemia. Sci Transl Med. 2015;7(303):303ra139. doi: 10.1126/scitranslmed.aac5415.
  20. Jensen MC, Riddell SR. Designing chimeric antigen receptors to effectively and safely target tumors. Curr Opin Immunol. 2015;33:9–15. doi: 10.1016/j.coi.2015.01.002.
  21. Павлова А.А., Масчан М.А., Пономарев В.Б. Адоптивная иммунотерапия генетически модифицированными Т-лимфоцитами, экспрессирующими химерные антигенные рецепторы. Онкогематология. 2017;12(1):17–32. doi: 10.17650/1818-8346-2017-12-1-17-32. [Pavlova AА, Maschan MА, Ponomarev VB. Adoptitive immunotherapy with genetically engineered T lymphocytes modified to express chimeric antigen receptors. Oncohematology. 2017;12(1):17–32. doi: 10.17650/1818-8346-2017-12-1-17-32. (In Russ)]
  22. Dai H, Wang Y, Lu X, Han W. Chimeric Antigen Receptors Modified T-Cells for Cancer Therapy. J Natl Cancer Inst. 2016;108(7):1–15. doi: 10.1093/jnci/djv439.
  23. Abate-Daga D, Davila ML. CAR models: next-generation CAR modifications for enhanced T-cell function. Mol Ther Oncolytics. 2016;3:16014. doi: 10.1038/mto.2016.14.
  24. Holzinger A, Barden M, Abken H. The growing world of CAR T cell trials: a systematic review. Cancer Immunol Immunother. 2016;65(12):1433–50. doi: 10.1007/s00262-016-1895-5.
  25. Jensen MC, Popplewell L, Cooper LJ, et al. Antitransgene rejection responses contribute to attenuated persistence of adoptively transferred CD20/CD19-specific chimeric antigen receptor redirected T cells in humans. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(9):1245–56. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.03.014.
  26. Gong MC, Latouche JB, Krause A, et al. Cancer patient T cells genetically targeted to prostate-specific membrane antigen specifically lyse prostate cancer cells and release cytokines in response to prostate-specific membrane antigen. Neoplasia. 1999;1(2):123–7.
  27. Davila ML, Sadelain M. Biology and clinical application of CAR T cells for B cell malignancies. Int J Hematol. 2016;104(1):6–17. doi: 10.1007/s12185-016-2039-6.
  28. Park JH, Geyer MB, Brentjens RJ. CD19-targeted CAR T-cell therapeutics for hematologic malignancies: interpreting clinical outcomes to date. Blood. 2016;127(26):3312–20. doi: 10.1182/blood-2016-02-629063.
  29. Grupp S, Kalos M, Barrett D, et al. Chimeric Antigen Receptor–Modified T Cells for Acute Lymphoid Leukemia. N Engl J Med. 2013;368(16):1509–18. doi: 10.1056/NEJMoa1215134.
  30. Yu H, Sotillo E, Harrington C, et al. Repeated loss of target surface antigen after immunotherapy in primary mediastinal large B cell lymphoma. Am J Hematol. 2017;92(1):E11–E13. doi: 10.1002/ajh.24594.
  31. Sotillo E, Barrett DM, Black KL, et al. Convergence of Acquired Mutations and Alternative Splicing of CD19 Enables Resistance to CART-19 Immunotherapy. Cancer Discov. 2015;5(12):1282–95. doi: 10.1158/2159-8290.CD-15-1020.
  32. Fischer J, Paret C, El Malki K, et al. CD19 Isoforms Enabling Resistance to CART-19 Immunotherapy Are Expressed in B-ALL Patients at Initial Diagnosis. J Immunother. 2017;40(5):187–95. doi: 10.1097/CJI.0000000000000169.
  33. Jacoby E, Nguyen SM, Fountaine TJ, et al. CD19 CAR immune pressure induces B-precursor acute lymphoblastic leukaemia lineage switch exposing inherent leukaemic plasticity. Nat Commun. 2016;7:12320. doi: 10.1038/ncomms12320.
  34. Gardner R, Wu D, Cherian S, et al. Acquisition of a CD19-negative myeloid phenotype allows immune escape of MLL-rearranged B-ALL from CD19 CAR-T-cell therapy. Blood. 2016;127(20):2406–10. doi: 10.1182/blood-2015-08-665547.
  35. Zah E, Lin M-Y, Silva-Benedict A, et al. T Cells Expressing CD19/CD20 Bispecific Chimeric Antigen Receptors Prevent Antigen Escape by Malignant B Cells. Cancer Immunol Res. 2016;4(6):498–508. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0231.
  36. Shah NN, Stetler-Stevenson M, Yuan CM, et al. Minimal Residual Disease Negative Complete Remissions Following Anti-CD22 Chimeric Antigen Receptor (CAR) in Children and Young Adults with Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL). Blood. 2016;128(22):650.
  37. Davila ML, Riviere I, Wang X, et al. Efficacy and Toxicity Management of 19-28z CAR T Cell Therapy in B Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Sci Transl Med. 2014;6(224):224ra25. doi: 10.1126/scitranslmed.3008226.
  38. Long AH, Haso WM, Shern JF, et al. 4-1BB costimulation ameliorates T cell exhaustion induced by tonic signaling of chimeric antigen receptors. Nat Med. 2015;21(6):581–90. doi: 10.1038/nm.3838.
  39. Hay KA, Turtle CJ. Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cells: Lessons Learned from Targeting of CD19 in B-Cell Malignancies. Drugs. 2017;77(3):237–45. doi: 10.1007/s40265-017-0690-8.
  40. Wehbi VL, Tasken K. Molecular mechanisms for cAMP-mediated immunoregulation in T cells – role of anchored protein kinase a signaling units. Front Immunol. 2016;7:1–19. doi: 10.3389/fimmu.2016.00222.
  41. Newick K, O’Brien S, Sun J, et al. Augmentation of CAR T-cell Trafficking and Antitumor Efficacy by Blocking Protein Kinase A Localization. Cancer Immunol Res. 2016;4(6):541–51. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0263.
  42. Sanjana NE, Shalem O, Zhang F. Improved vectors and genome-wide libraries for CRISPR screening. Nat Methods. 2014;11(8):783–4. doi: 10.1038/nmeth.3047.
  43. Kochenderfer JN, Feldman SA, Zhao Y, et al. Construction and Preclinical Evaluation of an Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor. J Immunother. 2009;32(7):689–702. doi: 10.1097/CJI.0b013e3181ac6138.
  44. Wang K, Wei G, Liu D. CD19: a biomarker for B cell development, lymphoma diagnosis and therapy. Exp Hematol Oncol. 2012;1(1):36. doi: 10.1186/2162-3619-1-36.
  45. Uckun FFM, Jaszcz W, Ambrus JJL, et al. Detailed Studies on Expression and Function of CD19 Surface Determinant by Using B43 Monoclonal Antibody and the Clinical Potential of Anti-CD19 Immunotoxins. Blood. 1988;71(1):13–29.
  46. Wei G, Ding L, Wang J, et al. Advances of CD19-directed chimeric antigen receptor-modified T cells in refractory/relapsed acute lymphoblastic leukemia. Exp Hematol Oncol. 2017;6(1):10. doi: 10.1186/s40164-017-0070-9.
  47. Barrett DM, Singh N, Hofmann TJ, et al. Interleukin 6 Is Not Made By Chimeric Antigen Receptor T Cells and Does Not Impact Their Function. Blood. 2016;128(22):2016–7.
  48. Singh N, Hofmann TJ, Gershenson Z, et al. Monocyte lineage-derived IL-6 does not affect chimeric antigen receptor T-cell function. Cytotherapy. 2017;19(7):867–80. doi: 10.1016/j.jcyt.2017.04.001.
  49. Hartmann J, Schussler‐Lenz M, Bondanza A, Buchholz CJ. Clinical development of CAR T cells—challenges and opportunities in translating innovative treatment concepts. EMBO Mol Med. 2017;9(9):1183–97. doi: 10.15252/emmm.201607485.
  50. Hagen T. Novartis Sets a Price of $475,000 for CAR T-Cell Therapy. Available from: http://www.onclive.com/web-exclusives/novartis-sets-a-price-of-475000-for-car-tcell-therapy (accessed 31.10.2017).
  51. Yang Y, Jacoby E, Fry TJ. Challenges and opportunities of allogeneic donor-derived CAR T cells. Curr Opin Hematol. 2015;22(6):509–15. doi: 10.1097/MOH.0000000000000181.
  52. Li H, Zhao Y. Increasing the safety and efficacy of chimeric antigen receptor T cell therapy. Protein Cell. 2017;8(8):573–89. doi: 10.1007/s13238-017-0411-9.

Растворимая гуанилатциклаза (рГЦ) в реализации гипотензивного и антиагрегантного эффектов терафтала (ТФ, натриевая соль 4,5-октакарбоксифталоцианина кобальта)

Т.А. Сидорова1, Н.В. Пятакова2, И.С. Северина2, О.Л. Калия3, Г.К. Герасимова1

1 ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

2 ФГБНУ «Научно-исследовательский институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича» ул. Погодинская, д. 10, стр. 8, Москва, Российская Федерация, 119121

3 ФГУП «ГНЦ «НИОПИК», ул. Большая Садовая, д. 1, Москва, Российская Федерация, 123995

Для переписки: Татьяна Александровна Сидорова, канд. мед. наук, Каширское шоссе, д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)612-79-92; e-mail: tatsid@yahoo.com

Для цитирования: Сидорова Т.А., Пятакова Н.В., Северина И.С. и др. Растворимая гуанилатциклаза (рГЦ) в реализации гипотензивного и антиагрегантного эффектов терафтала (ТФ, натриевая соль 4,5-октакарбокси фталоцианина кобальта). Клиническая онкогематология. 2016;9(2):138–47.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-2-138-147


РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Разнообразие противоопухолевых препаратов определяет не только их лечебный эффект, но и спектр побочных осложнений, включая острые гемодинамические нарушения: артериальную гипотензию/гипертензию, нарушения в свертывающей системе крови. Цель работы заключается в выяснении роли растворимой гуанилатциклазы (рГЦ) в механизмах развития гипотензивного и антиагрегантного эффектов, индуцированных терафталом (ТФ) в экспериментальных условиях и в клинике.

Mетоды. Влияние различных препаратов на базальную активность рГЦ, выделенной из тромбоцитов крови человека, оценивали по продукции циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) с помощью иммуноферментного метода. Влияние ТФ на агрегацию тромбоцитов человека, индуцированную АДФ, изучали турбидиметрическим методом Борна с помощью агрегометра.

Результаты. В присутствии ТФ базальная активность рГЦ возрастает в среднем в 2,5 раза. Кривая активации рГЦ терафталом имеет колоколообразный вид, максимальный эффект стимуляции фермента достигается при концентрации препарата 1 мкмоль/л. ТФ не влияет на эффективность активации рГЦ известными регуляторами фермента: нитропруссидом (SNP) и YC-1. В то же время преинкубация рГЦ с ТФ приводит к снижению в среднем на 33 % способность YC-1 потенцировать стимуляцию рГЦ, индуцированную SNP. In vitro выявлена способность ТФ ингибировать агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ, и определена величина IC50 для ТФ (15 мкмоль/л).

Заключение. ТФ является прямым активатором рГЦ и, следовательно, способен участвовать в регуляции сигнального пути NO®рГЦ®цГМФ, контролирующего базальный тонус сосудов и агрегантные свойства тромбоцитов. Принимая во внимание особенности природы ТФ, обсуждается вовлечение дополнительных механизмов в развитие гипотензии и нарушений гемостаза, индуцированных препаратом.


Ключевые слова: тромбоциты человека, растворимая гуанилатциклаза, терафтал, нитропруссид натрия, YC-1, гипотензия, АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов.

Получено: 24 апреля 2015 г.

Принято в печать: 25 февраля 2016 г.

 Читать статью в PDF pdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Yeh EH, Tong AT, Lenihan DJ, et al. Cardiovascular complications of cancer therapy: diagnosis, pathogenesis, and management. Circulation. 2004;109(25):3122–31. doi: 10.1161/01.cir.0000133187.74800.b9.
  2. Lundin J, Kimby E, Bjorkholm M, et al. Phase II trial of subcutaneous anti-CD52 monoclonal antibody alemtuzumab (Campath-1H) as first-line treatment for patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL). Blood. 2002;100(3):768–73. doi: 10.1182/blood-2002-01-0159.
  3. Onrust SV, Lamb HM, Balfour JA. Rituximab. Drugs. 1999;58(1):79–88. doi: 10.2165/00003495-199958010-00009.
  4. Saltz LB, Meropol NJ, Loehrer PJ, et al. Phase II trial of cetuximab in patients with refractory colorectal cancer that expresses the epidermal growth factor receptor. J Clin Oncol. 2004;22(7):1201–8. doi: 10.1200/jco.2004.10.182.
  5. White RL, Schwartzentruber DJ, Guleria A, et al. Cardiopulmonary toxicity of treatment with high dose interleukin-2 in 199 consecutive patients with metastatic melanoma or renal cell carcinoma. Cancer. 1994;74(12):3212–22. doi: 10.1002/1097-0142(19941215)74:12<3212::aid-cncr2820741221>3.0.co;2-i.
  6. Vial T, Descotes J. Immune-mediated side-effects of cytokines in humans. Toxicology. 1995;105(1):31–57. doi: 10.1016/0300-483x(95)03124-x.
  7. Cohen MH, Broder LE, Fossieck BE, et al. Phase II clinical trial of weekly administration of VP-16-213 in small cell bronchogenic carcinoma. Cancer Treat Rep. 1977;61(3):489–90.
  8. Weiss RB, Donehower RC, Wiernik PH, et al. Hypersensitivity reactions from taxol. J Clin Oncol. 1990;8(7):1263–8.
  9. DiBella NJ. Vincristine-induced orthostatic hypotension: a prospective clinical study. Cancer Treat Rep. 1980;64(2–3):359–60.
  10. Zhu GD, Gandhi VB, Gong J, et al. Syntheses of potent, selective, and orally bioavailable indazole-pyridine series of protein kinase B/Akt inhibitors with reduced hypotension. J Med Chem. 2007;50(13):2990–3003. doi: 10.1021/jm0701019.
  11. Orlowski RZ, Stinchcombe TE, Mitchell BS, et al. Phase I trial of the proteasome inhibitor PS-341 in patients with refractory hematologic malignancies. J Clin Oncol. 2002;20(22):4420–7. doi: 10.1200/jco.2002.01.133.
  12. Legha SS, Keating M, Picket S, et al. Phase I clinical investigation of homoharringtonine. Cancer Treat Rep. 1984;68(9):1085–91.
  13. Siderov J, Prasad P, De Boer R, Desai J. Safe administration of etoposide phosphate after hypersensitivity reaction to intravenous etoposide. Br J Cancer. 2002;86(1):12–3. doi: 10.1038/sj.bjc.6600003.
  14. Gelderblom H, Verweij J, Nooter K, Sparreboom A. Cremophor EL: the drawbacks and advantages of vehicle selection for drug formulation. Eur J Cancer. 2001;37(13):1590–8. doi: 10.1016/s0959-8049(01)00171-x.
  15. Itoch Y, Sendo T, Hirakawa T, et al. Role of sensory nerve peptides rather than mast cell histamine in paclitaxel hypersensitivity. Am J Respir Crit Care Med. 2004;169(1):113–9. doi: 10.1164/rccm.200307-901oc.
  16. Carmichael SM, Eagleton L, Ayers CR. Orthostatic hypotension during vincristine therapy. Arch Intern Med. 1970;126(2):290–3. doi: 10.1001/archinte.1970.00310080096015.
  17. Renninger JP, Murphy DJ, Morel DW. A selective Akt inhibitor produces hypotension and bradycardia in conscious rats due to inhibition of the autonomic nervous system. Toxicol Sci. 2012;125(2):578–85. doi: 10.1093/toxsci/kfr316.
  18. Akosman C, Ordu C, Eroglu E, Oyan B. Development of Acute Pulmonary Hypertension After Bortezomib Treatment in a Patient With Multiple Myeloma: A Case Report and the Review of the Literature. Am J Ther. 2013;22(3):e88–92. doi: 10.1097/01.mjt.0000433941.91996.5f.
  19. Richardson PG, Mitsiades C, Hideschima T, Anderson KC. Bortezomib: proteosome inhibition as an effective anticancer therapy. Annu Rev Med. 2006;57(1):33–47. doi: 10.1146/annurev.med.57.042905.122625.
  20. Savaraj N, Lu K, Feun LG, et al. Interaction of [3H] homoharringtonine (HHT) with the calcium antagonist receptor in the rat. Proc Am Assoc Cancer Res. 1985;26:1417.
  21. Yang ZZ, Tschopp O, Baudry A, et al. Physiological functions of protein kinase B/Akt. Biochem Soc Trans. 2004;32(Pt 2):350–4. doi: 10.1042/bst0320350.
  22. Yeh ET. Cardiotoxicity induced by chemotherapy and antibody therapy. Annu Rev Med. 2006;57(1):485–98. doi: 10.1146/annurev.med.57.121304.131240.
  23. Senkus E, Jassem J. Cardiovascular effects of systemic cancer treatment. Cancer Treat Rev. 2011;37(4):300–11. doi: 10.1016/j.ctrv.2010.11.001.
  24. Yang JC, Haworth L, Sherry RM, et al. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med. 2003;349(5):427–34. doi: 10.1056/nejmoa021491.
  25. Gordon MS, Margolin K, Talpaz M, et al. Phase I safety and pharmacokinetic study of recombinant human anti-vascular endothelial growth factor in patients with advanced cancer. J Clin Oncol. 2001;19(3):843–50.
  26. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007;356(2):115–24. doi: 10.1056/nejmoa065044.
  27. Gupta R, Maitland ML. Sunitinib, Hypertension, and Heart Failure: A Model for Kinase Inhibitor-Mediated Cardiotoxicity. Curr Hypertens Rep. 2011;13(6):430–5. doi: 10.1007/s11906-011-0229-4..
  28. Rini BI, Cohen DP, Lu DR, et al. Hypertension as a biomarker of efficacy in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib. J Natl Cancer Inst. 2011;103(9):763–73. doi: 10.1093/jnci/djr128.
  29. Mourad JJ, Levy BI. Mechanisms of antiangiogenic-induced arterial hypertension. Curr Hypertens Rep. 2011;13(4):289–93. doi: 10.1007/s11906-011-0206-y.
  30. Kamba T, McDonald DM. Mechanisms of adverse effects of anti-VEGF therapy for cancer. Br J Cancer. 2007;96(12):1788–95. doi: 10.1038/sj.bjc.6603813.
  31. Aparicio-Gallego G, Afonso-Afonso FJ, Leon-Mateos L, et al. Molecular basis of hypertension side effects induced by sunitinib. Anticancer Drugs. 2011;22(1):1–8. doi: 10.1097/CAD.0b013e3283403806.
  32. Facemire CS, Nixon AB, Griffiths R, et al. Vascular endothelial growth factor receptor 2 controls blood pressure by regulating nitric oxide synthase expression. Hypertension. 2009;54(3):652–8. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.129973.
  33. Olsson AK, Dimberg A, Kreuger J, Claesson-Welsh L. VEGF receptor signalling – in control of vascular function. Nat Rev Mol Cell Biol. 2006;7(5):359–71. doi: 10.1038/nrm1911.
  34. Ignarro LJ. Nitric oxide: a unique endogenous signaling molecule in vascular biology. Biosci Rep. 1999;19:51–71.
  35. Denninger JW, Marletta MA. Guanylate cyclase and the NO/cGMP signaling pathway. Biochim Biophys Acta. 1999;1411(2–3):334–50. doi: 10.1016/s0005-2728(99)00024-9.
  36. Daher IN, Yeh ET. Vascular complications of selected cancer therapies. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2008;5(12):797–805. doi: 10.1038/ncpcardio1375.
  37. Aharon IB, Joseph HB, Tzabari M, et al. Doxorubicin-induced vascular toxicity –targeting potential pathways may reduce procoagulant activity. PLoS One. 2013;8(9):e75157. doi: 10.1371/journal.pone.0075157.
  38. Togna GI, Togna AR, Franconi M, Caprino L. Cisplatin Triggers Platelet Activation. Thromb Res. 2000;99(5):503–9. doi: 10.1016/s0049-3848(00)00294-2.
  39. Yeh ET, Bickford CL. Cardiovascular complications of cancer therapy: incidence, pathogenesis, diagnosis, and management. J Am Coll Cardiol. 2009;53(24):2231–47. doi: 10.1016/j.jacc.2009.02.050.
  40. Martin JF, Greaves M. Vincristine inhibits the synthesis of malondialdehyde by human platelets in vitro. Cancer. 1982;49(4):665–8. doi: 10.1002/1097-0142(19820215)49:4<665::aid-cncr2820490413>3.0.co;2-y.
  41. Lee JJ, Yu JY, Lee JH, et al. The protective effects of paclitaxel on platelet aggregation through the inhibition of thromboxane A2 synthase. Arch Pharm Res. 2010;33(3):387–94. doi: 10.1007/s12272-010-0307-1.
  42. Ермакова Н.П., Михайлова Л.М., Трифонов А.И. и др. Влияние терафтала и бинарной каталитической системы «Терафтал+аскорбиновая кислота» на артериальное давление. Российский биотерапевтический журнал. 2006;5(1):14. [Ermakova NP, Mikhailova LM, Trifonov AI, et al. Effect of teraphtal and binary catalytic system “Teraphtal+ascorbic acid” on blood pressure. Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. 2006;5(1):14. (In Russ)]
  43. Маджуга А.В., Ермакова Н.П., Членова Е.Л. и др. Влияние терафтала-лио на гемостаз животных. Вопросы онкологии. 2001;47(6):715–7. [Madzhuga AV, Ermakova NP, Chlenova EL, et al. Effect of teraphtal-lio on animals’ hemostasis. Voprosy onkologii. 2001;47(6):715–7. (In Russ)]
  44. Манзюк Л.В., Бредер В.В., Гершанович М.Л. и др. Результаты I-II фазы клинических испытаний каталитической системы «Терафтал+аскорбиновая кислота». Российский биотерапевтический журнал 2005;4(1):105–7. [Manzyuk LV, Breder VV, Gershanovich ML, et al. Results of Phase I-II clinical trials of catalytic system “Teraphtal+ascorbic acid”. Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. 2005;4(1):105–7. (In Russ)]
  45. Mingone CJ, Gupte SA, Chow JL, et al. Protoporphyrin IX generation from delta-aminolevulinic acid elicits pulmonary artery relaxation and soluble guanylate cyclase activation. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2006;291(3):L337–44. doi: 10.1152/ajplung.00482.2005.
  46. Sharina I, Sobolevsky M, Doursout MF, et al. Coinamides are novel coactivators of oxide receptor that target soluble guanylyl cyclase catalytic domain. J Pharmacol Exp Ther 2012;340(3):723–32. doi: 10.1124/jpet.111.186957.
  47. Martin E, Sharina I, Liang YY, Doursout MF. Corrin-mediated activation of nitric oxide receptor and its cardiovascular consequences. Circulation. 2009;120:S1072. Abstract 5218.
  48. Чирков Ю.Ю., Тыщук И.А., Белушкина Н.Н., Северина И.С. Гуанилатциклаза тромбоцитов крови человека. Биохимия. 1987;52(6):956–63. [Chirkov YuYu, Tyshchuk IA, Belushkina NN, Severina IS. Guanylyl cyclase of human platelets. Biokhimiya. 1987;52(6):956–63. (In Russ)]
  49. Garbers DL, Murad F. Guanylate cyclase assay methods. Adv Cyclic Nucleotide Res. 1979;10:57–67.
  50. Born GVR. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal. Nature. 1962;194(4832):927–9. doi: 10.1038/194927b0.
  51. Bellamy TC, Garthwaite J. The receptor-like properties of nitric oxide-activated soluble guanylyl cyclase in intact cells. Mol Cell Biochem. 2002;230(1–2):165–76.
  52. Gibb B, Wykes V, Garthwaite J. Properties of NO-activaed guanylyl cyclases expressed in cells. Br J Pharmacol. 2003;139(5):1032–40. doi: 10.1038/sj.bjp.0705318.
  53. Proinsias K, Gryko DT, Hisaeda Y, et al. Vitamin B12 derivatives as activators of soluble guanylyl cyclase. J Med Chem. 2012;55(20):8943–7. doi: 10.1021/jm3006959.
  54. Bindslev N. A homotropic two-state model and auto-antagonism. BMC Pharmacol. 2004;4(1):11. doi: 10.1186/1471-2210-4-11.
  55. Ignarro LJ, Wood KS, Wolin MS. Activation of purified soluble guanylate cyclase by protoporphyrin IX. Proc Natl Acad Sci USA. 1982;9:2870–3. doi: 10.1073/pnas.79.9.2870.
  56. Ko FN, Wu CC, Kuo SC, et al. YC-1, a novel activator of platelet guanylate cyclase. Blood. 1994;84(12):4226–33.
  57. Chun YS, Yeo EJ, Park JW. Versatile pharmacological actions of YC-1: anti-platelet to anticancer. Cancer Lett. 2004;207(1):1–7. doi: 10.1016/j.canlet.2004.01.005.
  58. Rapoport RM, Murad F. Agonist-induced endothelium-dependent relaxation in rat thoracic aorta may be mediated through cGMP. Circ Res. 1983;52(3):352–7. doi: 10.1161/01.res.52.3.352.
  59. Herman MA, Webber J, Fromm D, Kessel D. Hemodynamic effects of 5-aminolevulinic acid in humans. J Photochem Photobiol B. 1998;43(1):61–5. doi: 10.1016/s1011-1344(98)00086-4.
  60. Chung IW, Eljamel S. Risk factors for developing oral 5-aminolevulinic acid-induced side effects in patients undergoing fluorescence guided resection. Photodiagn Photodyn Ther. 2013;10(4):362–7. doi: 10.1016/j.pdpdt.2013.03.007.
  61. Rothermund L, Friebe A, Paul M, et al. Acute blood pressure effects of YC-1-induced activation of soluble guanylyl cyclase in normotensive and hypertensive rats. Br J Pharmacol. 2000;130(2):205–8. doi: 10.1038/sj.bjp.0703320.
  62. Friebe A, Mullershausen F, Smolenski A, et al. YC-1 potentiates nitric oxide- and carbon monoxide-induced cyclic GMP effects in human platelets. Mol Pharmacol. 1998;54(6):962–7.
  63. Severina IS. Nitric oxide. Potentiation of NO-dependent activation of soluble guanylate cyclase – (patho)physiological and pharmacotherapeutical significance. Biomed Khim. 2007;53(4):385–99.
  64. Герасимова Г.К., Якубовская Р.И., Панкратов А.А. и др. Бинарная каталитическая терапия — новый подход к лечению злокачественных опухолей. Результаты доклинических и клинических исследований. Российский химический журнал. 2013;LVII(2):69–82. [Gerasimova GK, Yakubovskaya RI, Pankratov AA, et al. Binary catalytic therapy: new approach to treatment of malignancies. Results of pre-clinical and clinical studies. Rossiiskii khimicheskii zhurnal. 2013;LVII(2):69–82. (In Russ)]
  65. Broderick KE, Singh V, Zhuang S, et al. Nitric oxide scavenging by the cobalamin precursor cobinamide. J Biol Chem. 2005;280(10):8678–85. doi: 10.1074/jbc.m410498200.
  66. Ignarro LJ. Experimental evidences of nitric oxide-dependent vasodilatory activity of nebivolol, a third-generation beta-blocker. Blood Press. 2004;13(Suppl 1):2–16. doi: 10.1080/08038020410016557.
  67. Герасимова Г.К., Сидорова Т.А., Солнцева Т.И. и др. Бинарная каталитическая терапия — новый подход к контролю роста опухолевых клеток с помощью высокореактивных радикалов кислорода. Российский биотерапевтический журнал. 2006;5(3):98–105. [Gerasimova GK, Sidorova TA, Solntseva TI, et al. Binary catalytic therapy – a new approach to control of malignant tumors growth by reactive oxygen species. Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. 2006;5(3):98–105. (In Russ)]
  68. Rosendorff C. Beta-blocking agents with vasodilator activity (Short Survey). J Hypertens. 1993;11(Suppl 4):S37–40. doi: 10.1097/00004872-199306003-00009.
  69. Seitz S, Wegener JW, Rupp J, et al. Involvement of K(+) channels in the relaxant effects of YC-1 in vascular smooth muscle. Eur J Pharmacol. 1999;382(1):11–8. doi: 10.1016/s0014-2999(99)00574-9.
  70. Boerrigter G, Burnett JC Jr. Nitric oxide-independent stimulation of soluble guanylate cyclase with BAY 41-2272 in cardiovascular disease. Cardiovasc Drug Rev. 2007;25(1):30–45. doi: 10.1111/j.1527-3466.2007.00003.x.
  71. Hardman JG, Davis JW, Sutherland EW. Effects of some hormonal and other factors on the excretion of guanosine 3¢,5¢-monophosphate and adenosine 3¢,5¢-monophosphate in rat urine. J Biol Chem. 1969;244(23):6354–62.
  72. Silva BR, Pernomian L, Grando MD, Bendhack LM. Phenylephrine activates eNOS Ser 1177 phosphorylation and nitric oxide signaling in renal hypertensive rat aorta. Eur J Pharmacol. 2014;738:192–9. doi: 10.1016/j.ejphar.2014.05.040.
  73. Hilgers RHP, Oparil S, Wouters W, Coelingh Bennink HJT. Vasorelaxing effects of estetrol in rat arteries. J Endocrinol. 2012;215(1):97–106. doi: 10.1530/JOE-12-0009.
  74. Nossaman B, Pankey E, Kadowitz P. Stimulators and activators of soluble guanylate cyclase: review and potential therapeutic indications. Crit Care Res Pract. 2012;2012:290805. doi: 10.1155/2012/290805.
  75. Mellion BT, Ignarro LJ, Ohlstein EH, et al. Evidence for the inhibitory role of guanosine 3¢,5¢-monophosphate in ADP-induced human platelet aggregation in the presence of nitric oxide and related vasodilators. Blood. 1981;57(5):946–55.
  76. Gachet C. P2 receptors, platelet function and pharmacological implications. Thromb Haemost. 2008;99(3):466–72. doi: 10.1160/TH07-11-0673.
  77. Roger S, Badier-Commander C, Paysant J, et al. The anti-aggregating effect of BAY 41-2272, a stimulator of soluble guanylyl cyclase, requires the presence of nitric oxide. Br J Pharmacol. 2010;161(5):1044–58. doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.00943.x.

Рибонуклеазы с антипролиферативной активностью: молекулярно-биологические и биохимические свойства

В.С. Покровский1, Е.М. Трещалина1, Н.В. Андронова1, С.М. Деев2

1 ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

2 ФГБУН «Институт биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова» РАН, ул. Миклухо-Маклая, д. 16/10, Москва, Российская Федерация, 117997

Для переписки: Вадим Сергеевич Покровский, канд. мед. наук, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)324-14-09; e-mail: vadimpokrovsky@yandex.ru

Для цитирования: Покровский В.С., Трещалина Е.М., Андронова Н.В., Деев С.М. Рибонуклеазы с антипролиферативной активностью: молекулярно-биологические и биохимические свойства. Клиническая онкогематология. 2016;9(2):130–7.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-2-130-137


РЕФЕРАТ

Статья посвящена рибонуклеазам (РНКазы), цитотоксический эффект которых определяется ферментативной активностью, т. е. способностью катализировать расщепление фосфодиэфирных связей РНК. Представлены известные и собственные данные о РНКазах с противоопухолевыми свойствами различного происхождения, проведен поиск параллелей между механизмами цитотоксичности, биохимическими и молекулярно-биологическими свойствами. Анализ данных литературы дает возможность считать, что все перечисленные свойства вносят свой вклад в антипролиферативное действие РНКаз. Основной проблемой для этого ряда ферментов остается достижение селективной биодоступности. Это решается путем создания конъюгатов, как это показано для ранпирназы и барназы. По основным фармакологическим характеристикам активные противоопухолевые РНКазы перспективны не только в онкогематологии, но и при терапии солидных опухолях.


Ключевые слова: рибонуклеаза, ранпирназа, амфиназа, биназа, барназа, фармакологические характеристики.

Получено: 4 января 2016 г.

Принято в печать: 7 января 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Deutscher MP, Li Z. Exoribonucleases and their multiple roles in RNA metabolism. Prog Nucl Acid Res Mol Biol. 2001;66:67–105. doi: 10.1016/s0079-6603(00)66027-0.
  2. Зеленихин П.В., Мамедзаде К.Р., Ильинская О.Н. Цитофлуориметрическая характеристика влияния РНКаз на клетки про- и эукариот. Гены и клетки. 2012;3(7):62–5. [Zelenikhin PV, Mamedzade KR, Ilinskaya ON. The cytofluorimetric characteristics of RNAse influence towards pro- and eucariotic cells. Geny i kletki. 2012;3(7):62–5. (In Russ)]
  3. Ledoux L. Action of ribonuclease on two solid tumours in vivo. Nature. 1955;176(4470):36–7. doi: 10.1038/176036a0.
  4. Edelweiss E, Balandin TG, Ivanova JL, et al. Barnase as a new therapeutic agent triggering apoptosis in human cancer cells. PLoS ONE. 2008;3(6):e2434. doi: 10.1371/journal.pone.0002434.
  5. Глинка Е.М., Эдельвейс Э.Ф., Деев С.М. Эукариотические экспрессирующие векторы и иммуноконъюгаты для терапии рака. Биохимия. 2006;71:597–60. [Glinka EM, Edel’veis EF, Deev SM. Eukaryotic expressing vectors and immunoconjugates for treatment of cancer. Biokhimiya. 2006;71:597–60. (In Russ)]
  6. Deyev SM, Lebedenko EN, Petrovskaya LE, et al. Man-made antibodies and immunoconjugates with desired properties: function optimization using structure engineering. Russ Chem Rev. 2015;84(1):1–26. doi: 10.1070/RCR4459.
  7. Mitkevich VA, Tchurikov NA, Zelenikhin PV, et al. Binase cleaves cellular noncoding RNAs and affects coding mRNAs. FEBS J. 2010;277(1):186–96. doi: 10.1111/j.1742-4658.2009.07471.x.
  8. Кабрера Фуентес Э.А., Зеленихин П.В., Колпаков А.И. и др. Сравнительная цитотоксичность биназы по отношению к опухолевым и нормальным клеткам. Ученые записки Казанского университета. Серия: Естественные науки. 2010;152(3):143–8. [Caberra Fuentes HA, Zelenikhin PV, Kolpakov AI, et al. Comparative Toxicity of Binase towards Tumor and Normal Cells. Uchenye zapiski Kazanskogo universiteta. Seriya: Estestvennye nauki. 2010;152(3):143–8. (In Russ)]
  9. Darzynkiewicz Z, Carter SP, Mikulski SM, et al. Cytostatic and cytotoxic effects of Pannon (P-30 Protein), a novel anticancer agent. Cell Tissue Kinet. 1988;21(3):169–82. doi: 10.1111/j.1365-2184.1988.tb00855.x.
  10. Ardelt W, Mikulski SM, Shogen K. Amino acid sequence of an anti-tumor protein from Rana pipiens oocytes and early embryos. Homology to pancreatic ribonucleases. Biol Chem. 1991;266(1):245–51.
  11. Raines RT. Active site of ribonuclease A. In: Zenkova MA, ed. Artificial Nucleases. Heidelberg: Springer Verlag; 2004. pp. 19–32.
  12. Juan G, Ardelt B, Mikulski SM, et al. G1 arrest of U-937 cells by onconase is associated with suppression of cyclin D3 expression, induction of p16INK4A, p21WAF1/CIP1 and p27KIP and decreased pRb phosphorylation. Leukemia. 1998;12(8):1241–8. doi: 10.1038/sj.leu.2401100.
  13. Deptala A, Halicka HD, Ardelt B, et al. Potentiation of tumor necrosis factor induced apoptosis by onconase. Int J Oncol. 1998;13(1):11–6. doi: 10.3892/ijo.13.1.11.
  14. Tsai SY, Ardelt B, Hsieh TC, et al. Treatment of Jurkat acute T-lymphocytic leukemia cells by onconase (Ranpirnase) is accompanied by an altered nucleocytoplasmic distribution and reduced expression of transcription factor NF-kappaB. Int J Oncol. 2004;25(6):1745–52. doi: 10.3892/ijo.25.6.1745.
  15. Rodriguez M, Torrent G, Bosch M, et al. Intracellular pathway of Onconase that enables its delivery to the cytosol. J Cell Sci. 2007;120(8):1405–11. doi: 10.1242/jcs.03427.
  16. Marquez M, Nilsson S, Lennartsson L, et al. Charge dependent targeting: Results in six tumor cell lines. Anticancer Res. 2004;24:1347–51.
  17. Leland PA, Raines RT. Cancer chemotherapy: ribonucleases to the rescue. Chem Biol. 2001;8(5):405–13. doi: 10.1016/s1074-5521(01)00030-8.
  18. Wu Y, Mikulski SM, Ardelt W, et al. A cytotoxic ribonuclease. Study of the mechanism of onconase cytotoxicity. J Biol Chem. 1993;268(14):10686–93.
  19. Saxena SK, Sirdeshmukh R, Ardelt W, et al. Entry into cells and selective degradation of tRNAs by a cytotoxic member of the RNase A family. J Biol Chem. 2002;277(17):15142–6. doi: 10.1074/jbc.m10811520020.
  20. Suhasini AN, Sirdeshmukh R. Transfer RNA cleavages by onconase reveal unusual cleavage sites. J Biol Chem. 2006;281(18):12201–9. doi: 10.1074/jbc.m504488200.
  21. Gong J, Li X, Darzynkiewicz Z. Different patterns of apoptosis of HL-60 cells induced by cycloheximide and camptothecin. J Cell Physiol. 1993;157(2):263–70. doi: 10.1002/jcp.1041570208.
  22. Ardelt B, Ardelt W, Darzynkiewicz Z. Cytotoxic ribonucleases and RNA interference (RNAi). Cell Cycle 2003;2(1):22–4. doi: 10.4161/cc.2.1.232.
  23. Zhao H, Ardelt B, Ardelt W, et al. The cytotoxic ribonuclease Onconase targets RNA interference (siRNA). Cell Cycle. 2008;7(20):3258–61. doi: 10.4161/cc.7.20.6855.
  24. Volinia S, Calin GA, Liu CG, et al. A microRNAs expression signature of human solid tumors defines cancer gene targets. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103(7):2257–61. doi: 10.1073/pnas.0510565103.
  25. Basseres DS, Baldwin AS. Nuclear factor-kappaB and inhibitor of kappaB kinase pathways in oncogenic initiation and progression. Oncogene. 2006;30(25):6817–30. doi: 10.1038/sj.onc.1209942.
  26. Lee I, Kalota A, Gewirtz AM, Shogen K. Antitumor efficacy of the cytotoxic RNase, ranpirnase, on A549 human lung cancer xenografts of nude mice. Anticancer Res. 2007;27(1A):299–307.
  27. Lee I, Lee YH, Mikulski SM, Shogen K. Effect of onconase +/- tamoxifen on ASPC-1 human pancreatic tumors in nude mice. Adv Exp Med Biol. 2003;530:187–96. doi: 10.1007/978-1-4615-0075-9_18
  28. Rybak SM, Pearson JW, Fogler WE, et al. Enhancement of vincristine cytotoxicity in drug-resistant cells by simultaneous treatment with onconase, an antitumor ribonuclease. J Natl Cancer Inst. 1996;88(11):747–53. doi: 10.1093/jnci/88.11.747.
  29. Ita M, Halicka HD, Tanaka T, et al. Remarkable enhancement of cytotoxicity of onconase and cepharanthine when used in combination on various tumor cell lines. Cancer Biol Ther. 2008;7(7):1104–8. doi: 10.4161/cbt.7.7.6172.
  30. Smolewski P, Witkowska M, Zwolinska M, et al. Cytotoxic activity of the amphibian ribonucleases onconase and r-amphinase on tumor cells from B cell lymphoproliferative disorders. Int J Oncol. 2014;45(1):419–25. doi: 10.3892/ijo.2014.2405.
  31. Majchrzak A, Witkowska M, Medra A, et al. In vitro cytotoxicity of ranpirnase (onconase) in combination with components of R-CHOP regimen against diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) cell line. Postepy Hig Med Dosw. 2013;67:1166–72. doi: 10.5604/17322693.107838632.
  32. Porta C, Paglino C, Mutti L. Ranpirnase and its potential for the treatment of unresectable malignant mesothelioma. Biologics. 2008;2(4):601–9. doi: 10.2147/btt.s2383.
  33. Costanzi J, Sidransky D, Navon A, et al. Ribonucleases as a novel pro-apoptotic anticancer strategy: review of the preclinical and clinical data for ranpirnase. Cancer Invest. 2005;23(7):643–50. doi: 10.1080/07357900500283143.
  34. Mikulski SM, Costanzi JJ, Vogelzang NJ, et al. Phase II trial of a single weekly intravenous dose of ranpirnase in patients with unresectable malignant mesothelioma. J Clin Oncol. 2002;20(1):274–81. doi: 10.1200/jco.20.1.274.
  35. Vasandani VM, Burris JA, Sung C. Reversible nephrotoxicity of onconase and effect of lysine pH on renal onconase uptake. Cancer Chemother Pharmacol. 1999;44(2):164–9. doi: 10.1007/s002800050962.
  36. Singh UP, Ardelt W, Saxena SK, et al. Enzymatic and Structural Characterisation of Amphinase, a Novel Cytotoxic Ribonuclease from Rana pipiens Oocytes. J Mol Biol. 2007;371(1):93–111. doi: 10.1016/j.jmb.2007.04.071.
  37. Ardelt B, Ardelt W, Pozarowski P, et al. Cytostatic and cytotoxic properties of Amphinase: a novel cytotoxic ribonuclease from Rana pipiens oocytes. Cell Cycle. 2007;6(24):3097–102. doi: 10.4161/cc.6.24.5045.
  38. Sevcik J, Sanishili RG, Pavlovsky AG, Polyakov KM. Comparison of active sites of some microbial ribonucleases: structural basis for guanylic specificity. Trends Biochem Sci. 1990;15(4):158–62. doi: 10.1016/0968-0004(90)90217-y.
  39. Makarov AA, Ilinskaya ON. Cytotoxic ribonucleases: molecular weapons and their targets. FEBS Lett. 2003;540(1–3):15–20. doi: 10.1016/s0014-5793(03)00225-4.
  40. Makarov AA, Kolchinski A, Ilinskaya ON. Binase and other microbial RNases as potential anticancer agents. BioEssays. 2008;30(8):789–90. doi: 10.1002/bies.20789.
  41. Ильинская О.Н., Макаров А.А. Почему рибонуклеазы вызывают гибель раковых клеток. Молекулярная биология. 2005;39(1):3–13. [Il’inskaya ON, Makarov AA. Why ribonucleases cause tumor cell death. Molekulyarnaya biologiya. 2005;39(1):3–13. (In Russ)]
  42. Ильинская О.Н., Зеленихин П.В., Колпаков А.И. и др. Избирательная цитотоксичность биназы в отношении фибробластов, экспрессирующих онкогены ras и AML/ETO. Ученые записки Казанского университета. Серия: Естественные науки. 2008;150(4):268–73. [Ilinskaya ON, Zelenikhin PV, Kolpakov AI, et al. Selective Cytotoxicity of Binase towards Fibroblasts with Expression of the ras- and AML/ETO Oncogenes. Uchenye zapiski Kazanskogo universiteta. Seriya: Estestvennye nauki. 2008;150(4):268–73. (In Russ)]
  43. Mitkevich VA, Petrushanko IY, Spirin PV, et al. Sensitivity of acute myeloid leukemia Kasumi-1 cells to binase toxic action depends on the expression of KIT and АML1-ETO oncogenes. Cell Cycle. 2011;10(23):4090–7. doi: 10.4161/cc.10.23.18210.
  44. Mitkevich VA, Kretova OV, Petrushanko IY, et al. Ribonuclease binase apoptotic signature in leukemic Kasumi-1 cells. Biochimie. 2013;95(6):1344–9. doi: 10.1016/j.biochi.2013.02.016.
  45. Петрушанко И.Ю., Зеленихин П.В., Митькевич В.А. и др. Биназа обладает избирательным цитотоксическим действием на kit-трансформированные предшественники миелоидных клеток. Биофизика. 2007;52(5):876–81. [Petrushanko IYu, Zelenikhin PV, Mit’kevich VA, et al. Binasa produces selective cytotoxic effect on kit-transformed myeloid cell precursors. Biofizika. 2007;52(5):876–81. (In Russ)]
  46. Зеленихин П.В., Колпаков А.И., Черепнев Г.В., Ильинская О.Н. Индукция апоптоза опухолевых клеток биназой. Молекулярная биология. 2005;39(3):457–63. [Zelenikhin PV, Kolpakov AI, Cherepnev GV, Il’inskaya ON. Induction of tumor cell apoptosis by binasa. Molekulyarnaya biologiya. 2005;39(3):457–63. (In Russ)]
  47. Трещалина Е.М. Коллекция опухолевых штаммов человека. М.: Практическая медицина, 2009. 70 с. [Treshchalina EM. Kollektsiya opukholevykh shtammov cheloveka. (Collection of human tumor strains.) Moscow: Prakticheskaya Meditsina Publ.; 2009. 70 p. (In Russ)]
  48. Трещалина Е.М. Иммунодефицитные мыши разведения РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. Возможности использования. М.: Издательская группа РОНЦ, 2010. 16 с. [Treshchalina EM. Immunodefitsitnye myshi razvedeniya RONTs im. N.N. Blokhina RAMN. Vozmozhnosti ispol’zovaniya. (Mice with immune deficiency bred in NN Blokhin Russian Cancer Research Center. Opportunities for use.) Moscow: Izdatel’skaya gruppa RONTs Publ.; 2010. 16 p. (In Russ)]
  49. Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К. и др. Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств. В кн.: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и К, 2012. С. 642–57. [Treshchalina EM, Zhukova OS, Gerasimova GK, et al. Guidelines for pre-clinical studies of antitumor activity of drugs. In: Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskikh issledovanii lekarstvennykh sredstv. (Guidelines for pre-clinical studies of medicinal agents.) Part 1. Moscow: Grif i K Publ.; 2012. pp. 642–57. (In Russ)]
  50. Ulyanova V, Vershinina V, Ilinskaya O. Barnase and binase: twins with distinct fates. FEBS J. 2011;8(19):3633–43. doi: 10.1111/j.1742-4658.2011.08294.x.
  51. Hoefling M, Gottschalk KE. Barnase–barstar: from first encounter to final complex. J Struct Biol. 2010;171(1):52–63. doi: 10.1016/j.jsb.2010.03.001.
  52. Deyev SM, Yazynin SA, Kuznetsov DA, et al. Ribonuclease-charged vector for facile direct cloning with positive selection. Mol Gen Genet. 1998;259(4):379–82. doi: 10.1007/s004380050825.
  53. Semenyuk EG, Stremovskiy OA, Edelweiss EF, et al. Expression of single-chain antibody–barstar fusion in plants. Biochimie. 2007;89(1):31–8. doi: 10.1016/j.biochi.2006.07.012.
  54. Liao YD, Huang HC, Chan HJ, Kuo SJ. Large-scale preparation of a ribonuclease from Rana catesbeiana (bullfrog) oocytes and characterization of its specific cytotoxic activity against tumor cells. Prot Express Purif. 1996;7(2):194–202. doi: 10.1006/prep.1996.0027.
  55. Tatsuta T, Sugawara S, Takahashi K, et al. Cancer-selective induction of apoptosis by leczyme. Front Oncol. 2014;4:139. doi: 10.3389/fonc.2014.00139.
  56. Zhang R, Zhao L, Wang H, Ng TB. A novel ribonuclease with antiproliferative activity toward leukemia and lymphoma cells and HIV-1 reverse transcriptase inhibitory activity from the mushroom, Hohenbuehelia serotina. Int J Mol Med. 2014;33(1):209–14.
  57. Tatsuta T, Sugawara S, Takahashi K, et al. Leczyme: A New Candidate Drug for Cancer Therapy. BioMed Re Intern. 2014. doi: 10.1155/2014/421415.
  58. Nitta K, Ozaki K, Ishikawa M, et al. Inhibition of cell proliferation by Rana catesbeiana and Rana japonica lectins belonging to the ribonuclease superfamily. Cancer Res. 1994;54(4):920–7.
  59. Tatsuta T, Hosono M, Sugawara S, et al. Sialic acid-binding lectin (leczyme) induces caspase-dependent apoptosis-mediated mitochondrial perturbation in Jurkat cells. Intern J Oncol. 2013;43(5):1402–12. doi: 10.3892/ijo.2013.2092.
  60. Glinka EM, Edelweiss EF, Sapozhnikov AM, Deyev SM. A new vector for controllable expression of an anti-HER2/neu mini-antibody-barnase fusion protein in HEK 293T cells. Gene. 2006;366(1):97–103. doi: 10.1016/j.gene.2005.06.042.
  61. Chang CH, Sapra P, Vanama SS, et al. Effective therapy of human lymphoma xenografts with a novel recombinant ribonuclease/anti-CD74 humanized IgG4 antibody immunotoxin. Blood. 2005;106(13):4308–14. doi: 10.1182/blood-2005-03-1033.
  62. Newton DL, Stockwin LH, Rybak SM. Anti-CD22 Onconase: preparation and characterization. Meth Mol Biol. 2009;525:425–43. doi: 10.1007/978-1-59745-554-1_22.
  63. Newton DL, Hansen HJ, Mikulski SM, et al. Potent and specific antitumor effects of an anti-CD22-targeted cytotoxic ribonuclease: potential for the treatment of non-Hodgkin lymphoma. Blood. 2001;97(2):528–35. doi: 10.1182/blood.v97.2.528.
  64. Глинка Е.M., Эдельвейс Э.Ф., Деев С.М. Эукариотические экспрессирующие векторы и иммуноконъюгаты для терапии рака. Биохимия. 2006;71(6):742–53. [Glinka EM, Edel’veis EF, Deev SM. Eukaryotic expressing vectors and immunoconjugates for treatment of cancer. Biokhimiya. 2006;71(6):742–53. (In Russ)]
  65. Deyev SM, Lebedenko EN. Modern technologies for creating synthetic antibodies for clinical application. Acta Naturae. 2009;1(1):32–50.
  66. Эдельвейс Э.Ф. Иммунобарназные конъюгаты для диагностики и терапии рака: Автореф. дис. ¼ канд. биол. наук. М., 2010. 24 с. [Edel’veis EF. Immunobarnaznye kon’yugaty dlya diagnostiki i terapii raka. (Immunobarnase conjugates for diagnosis and treatment of cancer.) [dissertation] Moscow; 2010. 24 p. (In Russ)]
  67. Эдельвейс Э.Ф., Баландин Т.Г., Стремовский О.А. и др. Иммуноконъюгат анти-EGFR-мини-антитело–барназа высокотоксичен для опухолевых клеток человека. Доклады Академии наук. 2010;434(4):558–61. [Edel’veis EF, Balandin TG, Stremovskii OA, et al. Anti-anti-EGFR–barnase immunoconjugate is highly toxic for human tumor cells. Doklady Akademii nauk. 2010;434(4):558–61. (In Russ)]
  68. Schirrmann T, Krauss J, Arndt MA, et al. Targeted therapeutic RNases (ImmunoRNases). Expert Opin Biol Ther. 2009;9:79–95. doi: 10.1517/14712590802631862.
  69. De Lorenzo C, Arciello A, Cozzolino R, et al. A fully human antitumor immunoRNase selective for ErbB-2-positive carcinomas. Cancer Res. 2004;64(14):4870–4. doi: 10.1158/0008-5472.can-03-3717.
  70. De Lorenzo C, Tedesco A, Terrazzano G, et al. A human, compact, fully functional anti-ErbB2 antibody as a novel antitumour agent. Br J Cancer. 2004;91(6):1200–4. doi: 10.1038/sj.bjc.6602110.
  71. Покровский В.С., Трещалина Е.М. Ферментные препараты в онкогематологии: актуальные направления экспериментальных исследований и перспективы клинического применения. Клиническая онкогематология. 2014;7(1):28–39. [Pokrovskii VS, Treshchalina EM. Enzymes in oncohaematology: relevant directions of experimental studies and prospects of clinical use. Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(1):28–39. (In Russ)]
  72. Покровский В.С., Лесная Н.А., Трещалина Е.М. и др. Перспективы разработки новых ферментных противоопухолевых препаратов. Вопросы онкологии. 2011;57(2):155–64. [Pokrovskii VS, Lesnaya NA, Treshchalina EM, et al. Perspectives of development of novel enzymatic antitumor agents. Voprosy onkologii. 2011;57(2):155–64. (In Russ)]
  73. Hatlen MA, Wang L, Nimer SD. AML1-ETO driven acute leukemia: insights into pathogenesis and potential therapeutic approaches. Front Med. 2012;6(3):248–62. doi: 10.1007/s11684-012-0206-6.
  74. Ziai JM, Siddon AJ, et al. Pathology Consultation on Gene Mutations in Acute Myeloid Leukemia. Am J Clin Pathol. 2015;144(4):539–54. doi: 10.1309/AJCP77ZFPUQGYGWY.
 

PF-114, новый ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl, снижает фосфорилирование CrkL и вызывает гибель клеток хронического миелоидного лейкоза

Е.С. Колотова1, В.В. Татарский1, А.А. Зейфман2,3, О.В. Строганов2,3, В.С. Стройлов2,3, И.Ю. Титов2,3, Ф.Н. Новиков2,3, А.А. Калинина1, Г.Г. Чилов2,3, А.А. Штиль1

1 ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

2 ФГБУН «Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского» РАН, Ленинский пр-т, д. 47, Москва, Российская Федерация, 119991

3 ООО «Фьюжн Фарма», ул. Генерала Дорохова, д. 18, стр. 2, Москва, Российская Федерация, 119530

Для переписки: Александр Альбертович Штиль, д-р мед. наук, профессор, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: + 7(499)612-78-34; e-mail: shtilaa@yahoo.com

Для цитирования: Колотова Е.С., Татарский В.В., Зейфман А.А. и др. PF-114, новый ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl, снижает фосфорилирование CrkL и вызывает гибель клеток хронического миелоидного лейкоза. Клиническая онкогематология. 2016;9(1):1–5.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-1-1-5


РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Химерная тирозинкиназа Bcr-Abl вызывает злокачественную трансформацию миелоидных клеток посредством фосфорилирования ряда субстратов, важнейшим из которых является адаптерный белок CrkL. Фармакологическое ингибирование Bcr-Abl-зависимого сигналинга (передача сигнала) — основной современный подход в лечении больных хроническим миелоидным лейкозом. В результате молекулярного моделирования создан новый селективный ингибитор Bcr-Abl (PF-114). В работе определена цитотоксичность PF-114 для клеток хронического миелоидного лейкоза и изучено его влияние на фосфорилирование CrkL.

Методы. Цитотоксичность определяли с помощью МТТ-теста. Суммарный внутриклеточный пул CrkL (фосфорилированная и нефосфорилированная формы) определяли в проточной цитофлюориметрии.

Результаты. Инкубация Bcr-Abl-положительных клеток (линия K562) с PF-114 приводила к отмене фосфорилирования CrkL и гибели клеток. Фосфорилирование CrkL в Bcr-Abl-негативных линиях лейкозных клеток (HL60, U937 и Jurkat) не выявлено.

Заключение. Отсутствие фосфорилирования CrkL в Bcr-Abl-негативных линиях (HL60, U937 и Jurkat) и гибель клеток HL60 при действии концентраций PF-114, значительно превышающих требуемые для гибели линии K562, подтверждают перспективность создания лекарственного препарата на основе PF-114.


Ключевые слова: хронический миелоидный лейкоз, тирозинкиназа Bcr-Abl, фосфорилирование белков, проточная цитофлюориметрия, цитотоксичность.

Получено: 15 сентября 2015 г.

Принято в печать: 8 октября 2015 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Mace ML, Dahl J, Jabbour EJ. Which tyrosine-kinase inhibitor to use first in chronic phase chronic myelogenous leukemia? Expert Opin Pharmacother. 2015;16(7):999–1007. doi: 10.1517/14656566.2015.1031107.
  2. Grover P, Shi H, Baumgartner M, Camacho CJ, Smithgall TE. Fluorescence polarization screening assays for small molecule allosteric modulators of ABL kinase function. PLoS One. 2015;10(7):e0133590. doi: 10.1371/journal.pone.0133590.
  3. Panjarian S, Iacob RE, Chen S, Engen JR, Smithgall TE. Structure and dynamic regulation of Abl kinases. J Biol Chem. 2013;288(8):5443–50. doi: 10.1074/jbc.r112.438382.
  4. Клиническая онкогематология: Руководство для врачей. Под ред. М.А. Волковой. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 2007. С. 555. [Volkova MA, ed. Klinicheskaya onkogematologiya: Rukovodstvo dlya vrachei. (Clinical oncohematology: guidelines for doctors.) 2nd revised edition. Moscow: Meditsina Publ.; 2007. p. 555 (In Russ)]
  5. Panigrahi S, Stetefeld J, Jangamreddy JR, et al. Modeling of molecular interaction between apoptin, BCR-Abl and CrkL – an alternative approach to conventional rational drug design. PLoS One. 2012;7(1):e28395. doi: 10.1371/journal.pone.0028395.
  6. Nichols GL, Raines MA, Vera JC, et al. Identification of CRKL as the constitutively phosphorylated 39-kD tyrosine phosphoprotein in chronic myelogenous leukemia cells. Blood. 1994;84(9):2912–8.
  7. Jangamreddy JR, Panigrahi S, Lotfi K, et al. Mapping of apoptin-interaction with BCR-ABL1, and development of apoptin-based targeted therapy. Oncotarget. 2014;5(16):7198–211. doi: 10.18632/oncotarget.2278.
  8. Lucas CM, Harris RJ, Giannoudis A, et al. BCR-ABL1 tyrosine kinase activity at diagnosis, as determined via the pCrkL/CrkL ratio, is predictive of clinical outcome in chronic myeloid leukaemia. Br J Haematol. 2010;149(3):458–60. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.08066.x.
  9. O’Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2003;348(11):994–1004. doi: 10.1056/nejmoa022457.
  10. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.
  11. Cortes JE, Kantarjian H, Shah NP, et al. Ponatinib in refractory Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med. 2012;367(22):2075–88. doi: 10.1056/nejmoa1205127.
  12. Mian AA, Rafiei A, Haberbosch I, et al. PF-114, a potent and selective inhibitor of native and mutated BCR/ABL is active against Philadelphia chromosome-positive (Ph+) leukemias harboring the T315I mutation. Leukemia. 2015;29(5):1104–14. doi: 10.1038/leu.2014.326.
  13. Hamilton A, Elrick L, Myssina S, et al. BCR-ABL activity and its response to drugs can be determined in CD34+ CML stem cells by CrkL phosphorylation status using flow cytometry. Leukemia. 2006;20(6):1035–9. doi: 10.1038/sj.leu.2404189.
  14. Knebel A. Kinasource protein kinase substrate screen KESTREL. Available from: http://www.kinasource.co.uk/ (accessed 21.03.2016).
  15. Lin YH, Park ZY, Lin D, et al. Regulation of cell migration and survival by focal adhesion targeting of Lasp-1. J Cell Biol. 2004;165(3):421–32. doi: 10.1083/jcb.200311045.
  16. Frietsch JJ, Kastner C, Grunewald TG, et al. LASP1 is a novel BCR-ABL substrate and a phosphorylation-dependent binding partner of CRKL in chronic myeloid leukemia. Oncotarget. 2014;5(14):5257–71. doi: 10.18632/oncotarget.2072.
  17. Liang X, Hajivandi M, Veach D, et al. Quantification of change in phosphorylation of BCR-ABL kinase and its substrates in response to Imatinib treatment in human chronic myelogenous leukemia cells. Proteomics. 2006;6(16):4554–64. doi: 10.1002/pmic.200600109.

Роль каталазы в защите опухолевых клеток от окислительного стресса, индуцированного бинарной каталитической системой «терафтал + аскорбиновая кислота»

Т.А. Сидорова1, М.С. Вагида1, О.Л. Калия2, Г.К. Герасимова1

1 ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва, Российская Федерация

2 ФГУП Государственный научный центр «НИОПИК», Москва, Российская Федерация

Для цитирования: Сидорова Т.А., Вагида М.С., Калия О.Л., Герасимова Г.К. Роль каталазы в защите опухолевых клеток от окислительного стресса, индуцированного бинарной каталитической системой «терафтал + аскорбиновая кислота». Клин. онкогематол. 2014; 7(3): 282–9.

РЕФЕРАТ

Эффективность нового противоопухолевого средства — бинарной каталитической системы «терафтал + аскорбиновая кислота» [БКС (ТФ+АК)], агента, генерирующего активные формы кислорода, может зависеть от активности ферментов антиоксидантной системы клетки, включая каталазу (САТ). Для выяснения роли САТ в защите опухолевых клеток человека от окислительного стресса, вызванного БКС (ТФ+АК), мы исследовали уровень экспрессии и базальную активность САТ в клетках, ее чувствительность к ингибитору аминотриазолу (3-АТ). Установлено, что в культурах опухолевых клеток человека различного гистогенеза, растущих in vitrо, конститутивно экспрессируется функционально активная САТ, при этом базальный уровень экспрессии и ее активность зависят от природы клеток. Эффективность угнетения САТ с помощью 3-АТ (величина IC50 3-АТ) одинакова для клеток всех исследованных линий, находится в диапазоне 20–25 мМ и не зависит от уровня экспрессии белка в клетках. У клеток разного гистогенеза не обнаружено прямой корреляции между биологическими характеристиками САТ в опухолевых клетках и их чувствительностью к БКС (ТФ+АК). В условиях фармакологического угнетения САТ цитотоксическая активность БКС (ТФ+АК) возрастает в 2 раза, а степень сенситизации (увеличение чувствительности) опухолевых клеток человека к БКС (ТФ+АК) зависит от их природы.


Ключевые слова: опухолевые клетки человека, БКС (ТФ+АК), окислительный стресс, каталаза, аминотриазол.

Принято в печать: 7 мая 2014 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Paletta-Silva R., Rocco-Machado N., Meyer-Fernandes J.R. NADPH oxidase biology and the regulation of tyrosine kinase receptor signaling and cancer drug cytotoxicity. Int. J. Mol. Sci. 2013; 14(2): 3683–704.
  2. Ray P.D., Huang B.W., Tsuji Y. Reactive oxygen species (ROS) homeostasis and redox regulation in cellular signaling. Cell Signal. 2012; 24(5): 981–90.
  3. Peus D., Vasa R.A., Meves A. et al. H2 O2 is an important mediator of UVB-induced EGF-receptor phosphorylation in cultured keratinocytes. J. Invest. Dermatol. 1998; 110(6): 966–71.
  4. Heck D., Vetrano A., Mariano T. et al. UVB light stimulates production of reactive oxygen species. J. Biol. Chem. 2003; 278(25): 22432–6.
  5. Saran M., Bors W. Radiation chemistry of physiological saline reinvestigated: evidence that chloride-derived intermediates play a key role in cytotoxicity. Radiat. Res. 1997; 147(1): 70–7.
  6. Buettner G.R., Need M.J. Hydrogen peroxide and hydroxyl free radical production by hematoporphyrin derivative, ascorbate and light. Cancer Lett. 1985; 25(3): 297–304.
  7. Arrick B.A., Griffo W., Cohn Z., Nathan C. Hydrogen peroxide from cellular metabolism of cystine. A requirement for lysis of murine tumor cells by vernolepin, a glutathione-depleting antineoplastic. J. Clin. Invest. 1985; 76(2): 567–74.
  8. Valko M., Leibfritz D., Moncol J. et al. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2007; 39(1): 44–84.
  9. Cadenas E., Davies K.J.A. Mitochondrial free radical generation, oxidative stress, and aging. Free Radic. Biol. Med. 2000; 29: 222–30.
  10. Zhuang S., Yan Y., Daubert R.A. et al. ERK promotes hydrogen peroxideinduced apoptosis through caspase-3 activation and inhibition of Akt in renal epithelial cells. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2007; 292(1): 440–7.
  11. Choi K., Kim J., Kim G.W., Choi C. Oxidative stress-induced necrotic cell death via mitochondira-dependent burst of reactive oxygen species. Curr. Neurovasc. Res. 2009; 6(4): 213–22.
  12. Marklund S.L., Westman N.G., Lundgren E., Roos G. Copper- and zinc-containing superoxide dismutase, manganese-containing superoxide dismutase, catalase, and glutathione peroxidase in normal and neoplastic human cell lines and normal human tissues. Cancer Res. 1982; 42(5): 1955–61.
  13. Chung-man Ho J., Zheng S., Comhair S.A. et al. Differential expression of manganese superoxide dismutase and catalase in lung cancer. Cancer Res. 2001; 61(23): 8578–85.
  14. Luczak M., Kazmierczak M., Handschuh L. et al. Comparative proteome analysis of acute myeloid leukemia with and without maturation. J. Proteomics 2012; 75(18): 5734–48.
  15. Zhong W., Yan T., Lim R., Oberley L.W. Expression of superoxide dismutases, catalase, and glutathione peroxidase in glioma cells. Free Radic. Biol. Med. 1999; 27: 1334–45.
  16. Smith P.S., Zhao W., Spitz D.R., Robbins M.E. Inhibiting catalase activity sensitizes 36 B10 rat glioma cells to oxidative stress. Free Radic. Biol. Med. 2007; 42(6): 787–97.
  17. Margoliash E., Novogrodsky A. A study of the inhibition of catalase by 3-amino-1:2:4: triazole. Biochem. J. 1958; 68(3): 468–75.
  18. Shevchuk I.N., Chekulayeva L.V., Chekulayev V.A. Active oxygen intermediates in the degradation of hematoporphyrin derivative in tumor cells subjected to photodynamic therapy. J. Photochem. Photobiol. 2008; 93(2): 94–107.
  19. Milton N.G. Inhibition of catalase activity with 3-amino-triazole enhances the cytotoxicity of the Alzheimer’s amyloid-beta peptide. Neurotoxicology 2001; 22(6): 767–74.
  20. Wagner B.A., Evig C.B., Reszka K.J. et al. Doxorubicin increases intracellular hydrogen peroxide in PC3 prostate cancer cells. Arch. Biochem. Biophys. 2005; 440(2): 181–90.
  21. Манзюк Л.В., Бредер В.В., Гершанович Л.М. и др. Результаты I-II фазы клинических испытаний каталитической системы «Терафтал + аскорбиновая кислота». РБЖ 2005; 1(4): 105–7. [Manzjuk L.V., Breder V.V., Gershanovich L.M. et al. Results of I-II phases of clinical trials of the catalytic system ‘teraphtal + ascorbic acid’. RBZh 2005; 1(4): 105–7. (In Russ.)].
  22. Петрова Е.Г., Борисенкова С.А., Калия О.Л. Окисление аскорбиновой кислоты в присутствии фталоцианиновых комплексов металлов и химические аспекты. Сообщение 2. Катализ октакарбоксифталоцианином кобальта. Продукты реакции. Известия АН (Серия химическая). 2004; 10: 2224–7. [Petrova E.G., Borisenkova S.A., Kaliya O.L. Oxidation of ascorbic acid in presence of phthalocyanine complexes of metals and chemical aspects. Report 2. Catalysis of cobalt with octacarboxy phthalocyanine. Reaction products. Izvestiya AN (Chemical series). 2004; 10: 2224–7. (In Russ.)].
  23. Bradford M.M. A rapid and sensitive for the quentitation of microgram quantitites of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Analyt. Biochem. 1976; 72: 248–54.
  24. Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4. Nature. 1970; 227(5259): 680–5.
  25. Ardestani A., Yazdanparast R., Nejad A.S. 2-Deoxy-D-ribose-induced oxidative stress causes apoptosis in human monocytic cells: prevention by pyridoxal-5’-phosphate. Toxicol. In Vitro. 2008; 22(4): 968–79. 26. Cole S.P. Rapid chemosensitivity testing of human lung tumor cells using the MTT assay Cancer Chemother. Pharmacol. 1986; 17: 259–63.
  26. Gaspar T., Domok F., Lenti L. et al. Neuroprotective effect of adenoviral catalase gene transfer in cortical neuronal cultures. Brain Res. 2009; 1270: 1–9.
  27. Chilumuri A., Odell M., Milton N. The neuroprotective role of catalase overexpression in SH-SY5Y cells against beta-amyloid and H2 O2 toxicity. Alzheimer’s Dementia. 2013; 9(4 Suppl.): 6.
  28. Bai J., Cederbaum A.I. Catalase protects HepG2 cells from apoptosis induced by DNA-damaging agents agents by accelerating the degradation of p53. J. Biol. Chem. 2003; 278: 4660–7.
  29. Smith P.S., Zhao W., Spitz D.R., Robbins M.E. Inhibititing catalase activity sensitizes 36B10 rat glioma cells to oxidative stress. Free Radic. Biol. Med. 2007; 42: 787–97.
  30. Glorieux C., Dejeans N., Sid B. et al. Catalase overexpression in mammary cancer-cells leads to a less aggressive phenotype and an altered response to chemotherapy. Biochem. Pharmacol. 2011; 82: 1384–90.
  31. Ho J.C., Zheng S., Comhair S.A. Differential expression of manganese superoxide dismutase and catalase in lung cancer. Cancer Res. 2001; 61: 8578–85.
  32. Coursin D.B., Cihla H.P., Sempf J. et al. An immunohistochemical analysis of antioxidant and glutathione S-transferase enzyme levels in normal and neoplastic human lung. Histol. Histopathol. 1996; 11(4): 851–60.
  33. Oshino N., Oshino R., Chance B. The characteristics of the “peroxidatic” reaction of catalase in ethanol oxidation. Biochem. J. 1973; 131(3): 555–63.
  34. Margoliash E., Novogrodsky A. A study of catalase by 3-amino-1:2:4- triazole. Biochem. J. 1958; 68: 468–75.
  35. Margoliash E., Novogrodsky A., Schejter A. Irreversible reaction of 3-amino-1:2:4-triazole and related inhibitors with the protein of catalase. Biochem. J. 1960; 74: 339–48.
  36. Kinnula V.L., Everitt J.I., Mangum J.B. et al. Antioxidant defense mechanisms in cultured pleural mesothelial cells. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1992; 7(1): 95–103.
  37. Switala J., Loewen C. Diversity of properties among catalases. Arch. Biochem. Biophys. 2002; 401: 145–54.
  38. Williams R.N., Delamere N.A., Paterson C.A. Inactivation of catalase with 3-amino-1,2,4-triazole: an indirect irreversible mechanism. Biochem. Pharmacol. 1985; 34(18): 3386–9.
  39. Nathan C.F., Arrick B.A., Murray H.W. et al. Tumor cell anti-oxidant defenses. Inhibition of the glutathione redox cycle enhances macrophagemediated cytolysis. J. Exp. Med. 1981; 153(4): 766–82.
  40. Кашкина Л.М., Матвеева В.А., Дьякова Н.А. и др. Приобретение НР-фенотипа и изменение активности каталазы в трансформированных клетках различного происхождения в динамике опухолевой прогрессии in vivo. ДАН 2003; 394: 830–4. [Kashkina L.M., Matveeva V.A., D’yakova N.A. et al. Acquisition of HPphenotype and changes in the activity of catalase in transformed cells of different origin in dynamics of tumor progression in vivo. DAN 2003; 394: 830–4. (In Russ.)].
  41. Deichman G.I., Kashkina L.M., Mizenina O.A. et al. Mechanisms of unusually high antioxidant activity of RSV-SR-transformed cells and of its suppression by activated p21ras. Int. J. Cancer. 1996; 66(6): 747–52.
  42. Szumiel I. L5178Y sublines: a look back from 40 years. Part 1: general characteristics. Int. J. Radiat. Biol. 2005; 81(5): 339–52.
  43. Wang W., Adachi M., Kawamura R. et al. Parthenolide-induced apoptosis in multiple myeloma cells involves reactive oxygen species generation and cell sensitivity depends on catalase activity. Apoptosis 2006; 11(12): 2225–35.
  44. Klingelhoeffer C., Kammerer U., Koospal M. et al. Natural resistance to ascorbic acid induced oxidative stress is mainly mediated by catalase activity in human cancer cells and catalase-silencing sensitizes to oxidative stress. BMC Complem. Alter. Med. 2012; 12: 61.
  45. Bouzyk E., Iwanenko T., Jarocewicz N. et al. Antioxidant defense system in differentially hydrogen peroxide sensitive L5178Y sublines. Free Radic. Biol. Med. 1997; 22(4): 697–704.
  46. Kinnula K., Linnainmaa K., Raivio K.O., Kinnula V.L. Endogenous antioxidant enzymes and glutathione S-transferase in protection of mesothelioma cells against hydrogen peroxide and epirubicin toxicity. Br. J. Cancer. 1998; 77(7): 1097–102.
  47. Hata Y., Kawabe T., Hiraishi H. et al. Antioxidant defenses of cultured colonic epithelial cells against reactive oxygen metabolites. Eur. J. Pharmacol. 1997; 321(1): 113–9.
  48. Hachiya M., Akashi M. Catalase regulates cell growth in HL60 human promyelocytic cells: evidence for growth regulation by H2 O2 . Radiat. Res. 2005; 163(3): 271–82.
  49. Myzak M.C., Carr A.C. Myeloperoxidase-dependent caspase-3 activation and apoptosis in HL-60 cells: protection by the antioxidants ascorbate and (dihydro)lipoic acid. Redox. Rep. 2002; 7(1): 47–53.
  50. Duthie S.J., Grant M.H. The role of reductive and oxidative metabolism in the toxicity of mitoxantrone, adriamycin and menadione in human liver derived Hep G2 hepatoma cells. Br. J. Cancer 1989; 60(4): 566–71.
  51. Heim W.G., Appleman D., Pyfrom H.T. Production of catalase changes in animals with 3-amino-1,2,4-triazole. Science 1955; 122(3172): 693–4. 53. Juul T., Malolepszy A., Dybkaer K. et al. The in vivo toxicity of hydroxyurea depends on its direct target catalase. J. Biol. Chem. 2010; 285(28): 21411–5.

Механизм пониженной гемолитической активности бесфосфорных алкильных катионных глицеролипидов: исследование на модельных мембранах

А.А. Маркова1, С.А. Окороченков2, Н.В. Плявник3, А.А. Штиль1

ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН», Москва, Российская Федерация

Institute of Molecular and Translational Medicine, Palacky University, Czech Republic

ФГБОУ ВПО «Московский государственный университет тонких химических технологий им. М.В. Ломоносова», Москва, Российская Федерация

Для цитирования: Маркова А.А., Окороченков С.А., Плявник Н.В., Штиль А.А. Механизм пониженной гемолитической активности бесфосфорных алкильных катионных глицеролипидов: исследование на модельных мембранах. Клин. онкогематол. 2014; 7(3): 278–81.

РЕФЕРАТ

Бесфосфорные алкильные катионные глицеролипиды вызывают гибель опухолевых клеток при минимальном повреждении эритроцитов. В работе установлено, что низкая гемолитическая активность обусловлена слабой способностью указанных соединений нарушать целостность липосом, моделирующих состав клеточных мембран. Слабая гемолитическая активность определяет преимущество бесфосфорных алкильных катионных глицеролипидов перед фосфорсодержащим липидом эдельфозином, вызывающим гемолиз.


Ключевые слова: бесфосфорные алкильные катионные глицеролипиды, эдельфозин, модельные липосомы, карбоксифлюоресцеин, гемолиз.

Принято в печать: 5 мая 2014 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Duclos R., Hwa Hwoy C., Abdelmageed O. et al. Syntheses of racemic and nearly optically pure ether lipids and evaluation of in vitro antineoplastic activities. J. Med. Chem. 1994; 37: 4147–54.
  2. Naseer A., Bok Hee B., Jongki H. et al. Additional bioactive lyso-PAF congeners from the sponge Spirastrella abata. J. Nat. Prod. 2001; 6: 533–5.
  3. Ahmad I., Filep J., Franklin J. et al. Enhanced therapeutic effects of liposome-associated 1-O-octadecyl-2-O-methyl-sn-glycero-3-phosphocholine. Cancer Res. 1997; 57: 1915–21.
  4. Busto J., del Canto-Janes E., Goni F. et al. Combination of the anti-tumor cell ether lipid edelfosine with sterols abolishes haemolytic side effects of the drug. J. Chem. Biol. 2008; 1(1–4): 89–94.
  5. Mayhew E., Ahmad I., Bhatia S. et al. Stability of association of 1-O-octadecyl-2-O-methyl-sn-glycero-3-phosphocholine with liposomes is composition dependent. Biochim. Biophys. Acta. 1997; 1329: 139–48.
  6. Perkins W.R., Dause R.B., Li X. et al. Combination of antitumor ether lipid with lipids of complementary molecular shape reduces its hemolytic activity. Biochim. Biophys. Acta. 1997; 1327: 61–8.
  7. Плявник Н.В., Крамарева Т.В., Серебренникова Г.А. Синтез катионных алкильных глицеролипидов с гетероциклическими азотистыми основаниями в качестве полярного домена. Биоорган. хим. 2011; 37(4): 552–8.  [Plyavnik N.V., Kramareva T.V., Serebrennikova G.A. Synthesis of cationic alkyl glycerolipids with heterocyclic nitrous bases as a polar domain. Bioorgan. khim. 2011; 37(4): 552–8. (In Russ.)].
  8. Маркова A.A., Плявник Н.В., Плетнева М.В., Серебренникова Г.А., Штиль А.А. Противоопухолевые бесфосфорные алкильные катионные глицеролипиды с гетероциклическими полярными доменами вызывают значительно меньший гемолиз, чем препарат-прототип эдельфозин. Клин. онкогематол. 2012; 5(2): 141–3.  [Markova A.A., Plyavnik N.V., Pletneva M.V., Serebrennikova G.A., Shtil’ A.A. Anti-tumor non-phosphorous alkyl cationic glycerolipids with heterocyclic polar domains cause significantly less hemolysis than the prototype drug edelfosine. Klin. onkogematol. 2012; 5(2): 141–3. (In Russ.)].
  9. Стоилова Т.Б., Дуцева Е.А., Пашковская А.А. и др. Различные типы ионных каналов, индуцированные в липидных мембранах производными грамицидина А, несущими на С-конце катионную последовательность. Биоорган. хим. 2007; 33(5): 511–9. [Stoilova T.B., Duceva E.A., Pashkovskaja A.A. et al. Different types of ion channels induced in lipid membranes by gramicidin A derivatives bearing a cationic sequence on their C-terminus. Bioorgan. him. 2007; 33(5): 511–9. (In Russ.)].

Роль ферментативной активности в реализации антипролиферативного эффекта L-аспарагиназ

Покровский В.С. 1, Комарова  М.В.2, Александрова С.С. 3, Покровская  М.В.3, Калишьян М.С. 1,  Каршиева С.Ш.1, Трещалина Е.М. 1

1 ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

2 ФГАОУ ВО «Самарский государственный аэрокосмический университет им. акад. С.П. Королева (национальный исследовательский университет)», Московское ш., д. 34, Самара, Российская Федерация, 443086

3 ФГБНУ «Научно-исследовательский институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича», ул. Погодинская, д. 10, стр. 8, Москва, Российская Федерация, 119121

Для переписки: Вадим Сергеевич Покровский, канд. мед. наук, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)324-14-09; e-mail: vadimpokrovsky@gmail.com

Для цитирования: Покровский В.С., Комарова М.В., Александрова С.С. и др. Роль ферментативной активности в реализации антипролиферативного эффекта L-аспарагиназ. Клиническая онкогематология. 2015;8(2):120–8.


РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Начиная с 70-х годов прошлого века и по настоящее время L-аспарагиназы E. coli (EcA) и Erwinia chrysanthemi (ErA) используются в составе схем противоопухолевой химиотерапии острых лимфобластных лейкозов. В последние годы появились сообщения об их эффективности в комбинированной терапии NK/T-клеточных и кожных Т-клеточных лимфом. Целью исследование было изучить взаимосвязь антипролиферативной и ферментативной активности L-аспарагиназ различного происхождения.

Методы. Выполнено проспективное исследование ферментативной и антипролиферативной активности in vitro/in vivo ряда новых L-аспарагиназ: Yersinia pseudotuberculosis (YpA), Rhodospirillum rubrum (RrA), Wollinella succinogenes (WsA), Erwinia carotovora (EwA) в сравнении с L-аспарагиназой Escherichia coli (EcA). Для оценки кинетических параметров рассчитывали Km, kcat и Vmax. С целью анализа цитотоксической активности использовались клеточные линии перевиваемых опухолей человека, а для оценки противоопухолевой активности — мышей-самок линии DBA2 массой тела 18–24 г с внутрибрюшинно трансплантированным лимфаденозом Фишера L5178Y (3–12-й пассаж) из банка ФГБНУ «РОНЦ им Н.Н. Блохина».

Результаты. Использование L-аспарагиназы II типа (EcA, EwA, YpA и WsA) позволило выявить отчетливую тенденцию: с повышением Km увеличивалась IC50 (r = 0,66; p = 0,007). В диапазоне разовой дозы 2000–8000 МЕ/кг лучшими по выживаемости и излечению оказались L-аспарагиназы с Km = 0,017 и 0,054 ммоль/л по сравнению с L-аспарагиназами с меньшей ферментативной активностью, что подтверждено соответствующими значениями относительных рисков в регрессионной модели Кокса. По результатам попарного сравнения кривых Каплана—Мейера и метода регрессии Кокса лучший профиль соотношения Km и антипролиферативной активности in vitro/in vivo показала WsА. По сравнению с препаратами L-аспарагиназ с Km = 0,017 ммоль/л (EcA и YpA) у мышей с L5178 WsА риск неизлеченности статистически значимо снижался в 4–6 раз при диапазонах разовой дозы 500–1000 и 2000–8000 МЕ/кг (относительный риск 0,16 и 0,28) соответственно.

Заключение. Полученные результаты позволили установить прогностическое значение L-аспарагиназной активности ферментов для проявления достоверной антипролиферативной in vitro/in vivo. В то же время статистический анализ показал, что для отдельных ферментов или дозовых диапазонов этот прогноз не является абсолютным. В частности, для диапазона высоких эффективных доз более 12 000 МЕ/кг такая взаимосвязь может отсутствовать.


Ключевые слова: L-аспарагиназа, противоопухолевая активность, ферментативная активность, механизм действия.

Получено: 8 ноября 2014 г.

Принято в печать: 28 января 2015 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Rizzari C, Conter V, Stary J, et al. Optimizing asparaginase therapy for acute lymphoblastic leukemia. Curr Opin Oncol. 2013;25(Suppl 1):S1–9. doi: 10.1097/CCO.0b013e32835d7d85.
  2. Salzer W, Seibel N, Smith M. Erwinia asparaginase in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Expert Opin Biol Ther. 2012;12(10):1407–14. doi: 10.1517/14712598.2012.718327.
  3. Gui W, Yang B, Shen Q, et al. Successful treatment with L-asparaginase based regimen for primary pulmonary NK/T cell lymphoma: a case report and review of the literature. Clin Respir J. 2014;9(4):493–6. doi: 10.1111/crj.12156.
  4. Emadi A, Zokaee H, Sausville EA. Asparaginase in the treatment of non-ALL hematologic malignancies. Cancer Chemother Pharmacol. 2014;73(5):875–83. doi: 10.1007/s00280-014-2402-3.
  5. Tse E, Kwong YL. Practical management of natural killer/T-cell lymphoma. Curr Opin Oncol. 2012;24(5):480–6. doi: 10.1097/CCO.0b013e3283556142.
  6. Avramis VI, Panosyan EH. Pharmacokinetic/pharmacodynamic relationships of asparaginase formulations: the past, the present and recommendations for the future. Clin Pharmacokinet. 2005;44(4):367–93. doi: 10.2165/00003088-200544040-00003.
  7. Avramis VI, Tiwari PN. Asparaginase (native ASNase or pegylated ASNase) in the treatment of acute lymphoblastic leukemia. Int J Nanomed. 2006;1(3):241–54.
  8. Panosyan EH, Grigoryan RS, Avramis IA, et al. Deamination of glutamine is a prerequisite for optimal asparagine deamination by asparaginases in vivo (CCG-1961). Anticancer Res. 2004;24(2C):1121–5.
  9. Rotoli BM, Uggeri J, Dall’Asta V, et al. Inhibition of glutamine synthetase triggers apoptosis in asparaginase-resistant cells. Cell Physiol Biochem. 2005;15(6):281–92. doi: 10.1159/000087238.
  10. Tardito S, Uggeri J, Bozzetto C, et al. The inhibition of glutamine synthetase sensitizes human sarcoma cells to L-asparaginase. Cancer Chemother Pharmacol. 2007;60(5):751–8. doi: 10.1007/s00280-007-0421-z.
  11. Ankel EG, Zirneski J, Ring BJ, Holcenberg JS. Effect of asparaginase on cell membranes of sensitive and resistant mouse lymphoma cells. In Vitro. 1984;20(5):376–84. doi: 10.1007/bf02619582.
  12. Liu JJ, Dai XJ, Xu Y, et al. Inhibition of lymphoma cell proliferation by peroxisomal proliferator-activated receptor-g ligands via Wnt signaling pathway. Cell Biochem Biophys. 2012;62(1):19–27. doi: 10.1007/s12013-011-9253-x.
  13. Fidler IJ, Montgomery PC. Effects of L-asparaginase on lymphocyte surface and blastogenesis. Cancer Res. 1972;32(11):2400–6.
  14. Покровский В.С., Лесная Н.А., Трещалина Е.М. и др. Перспективы разработки новых ферментных противоопухолевых препаратов. Вопросы онкологии. 2011;57(2):155–64. [Pokrovskii VS, Lesnaya NA, Treshchalina EM, et al. Perspectives of development of new enzymatic antitumor agents. Voprosy onkologii. 2011;57(2):155–64. (In Russ)]
  15. Sidoruk KV, Pokrovsky VS, Borisova AA, et al. Creation of producent, optimization of expression and purification of recombinant Yersinia pseudotuberculosis L-asparaginase. Bull Exp Biol Med. 2011;152(2):219–23. doi: 10.1007/s10517-011-1493-7.
  16. Pokrovskaya MV, Pokrovsky VS, Aleksandrova SS, et al. Recombinant intracellular Rhodospirillum riubrum L-asparaginase with low L-glutaminase activity and antiproliferative effect. Biochemistry (Mosc.). Suppl B: Biomed Chem. 2012;6(2):121–31. doi: 10.1134/s1990750812020096.
  17. Покровский В.С., Анисимова Н.Ю., Покровская М.В. и др. Антипролиферативная активность рекомбинантной L-аспарагиназы Rhodospirillum rubrum. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2011;22(4):24–31. [Pokrovskii VS, Anisimova NYu, Pokrovskaya MV, et al. Antiproliferative activity of recombinant Rhodospirillum rubrum L-asparaginase. Vestnik RONTs im. N.N. Blokhina RAMN. 2011;22(4):24–31. (In Russ)]
  18. Трещалина Е.М. Коллекция опухолевых штаммов человека. М.: Практическая медицина, 2009. 171 с. [Treshchalina EM. Kollektsiya opukholevykh shtammov cheloveka. (Collection of human tumor strains.) Moscow: Prakticheskaya Meditsina Publ.; 2009. 171 p. (In Russ)]
  19. Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К. и др. Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств. В кн.: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. I. М.: Гриф и К, 2012. С. 642–57. [Treshchalina EM, Zhukova OS, Gerasimova GK, et al. Guidelines for preclinical studies of antitumor activity of medicinal agents. In: Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskikh issledovanii lekarstvennykh sredstv. (Guidelines for preclinical studies of medicinal agents.) Part I. Moscow: Grif & K Publ.; 2012. pp. 642–57. (In Russ)]
  20. Трещалина Е.М. Противоопухолевая активность веществ природного происхождения. М.: Практическая медицина, 2005. [Treshchalina EM. Protivoopukholevaya aktivnost’ veshchestv prirodnogo proiskhozhdeniya. (Antitumor activity of substances of natural origin.) Moscow: Prakticheskaya Meditsina Publ.; 2005. (In Russ)]
  21. Chabner BA, Longo DL. Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice. Philadelphia: Lippincott-Raven; 2001.
  22. Newson R. Parameters behind “nonparametric” statistics: Kendall’s tau, Somers’ D and median differences. Stata J. 2002;2(1):45–64.
  23. Newcombe RG. Two-sided confidence intervals for the single proportion: comparison of seven methods. Statist Med. 1998;17(8):857–72. doi: 10.1002/(sici)1097-0258(19980430)17:8<857::aid-sim777>3.0.co;2-e.
  24. Borek D, Jaskolski M. Sequence analysis of enzymes with asparaginase activity. Acta Biochimica Polonica. 2001;48(4):893–902.

Корреляция экспрессии транскрипционного фактора RARα и генов VEGFR3-зависимой сигнальной системы при множественной миеломе

Калитин Н.Н.,  Буравцова  И.В.

ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Николай Николаевич Калитин, канд. биол. наук, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)324-17-69; e-mail: f.oskolov@mail.ru

Для цитирования: Калитин Н.Н., Буравцова И.В. Корреляция экспрессии транскрипционного фактора RARa и генов VEGFR3-зависимой сигнальной системы при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2015;8(1):31–5.


РЕФЕРАТ

Обоснование. Полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA) — естественный метаболит витамина А, способный регулировать экспрессию генов за счет взаимодействия с различными типами ядерных рецепторов ретиноевой кислоты (RAR). Показано, что это может приводить как к торможению роста опухолевых клеток in vivo и in vitro, так и способствовать увеличению их выживаемости. Так, в ряде работ было продемонстрировано, что один из субтипов RAR — RARa — может изменять экспрессию эндотелиальных факторов роста сосудов (VEGF), главным образом VEGF-А. Вместе с тем точные механизмы, благодаря которым осуществляется RARa-опосредованная регуляция экспрессии VEGF, в особенности VEGF-C и VEGF-D, а также их рецептора VEGFR3, все еще практически не изучены.

Методы. В работе были исследованы изменения экспрессии мРНК генов VEGF-C, VEGF-D и их рецептора VEGFR3 в группе из 17 больных множественной миеломой до и после лечения. В дальнейшем полученные данные были сопоставлены с изменениями экспрессии гена рецептора RARa.

Результаты. Обнаружено, что суммарные уровни экспрессии генов VEGF-C, VEGF-D и VEGFR3 были снижены в ответ на проведенную терапию. Изменения экспрессии этих генов коррелировали с изменениями экспрессии гена RARa.

Выводы. Корреляция между экспрессиями генов VEGF-C, VEGF-D, VEGFR3 и RARa может указывать на возможное участие белкового продукта гена RARa, транскрипционного фактора RARa, в регуляции экспрессии генов VEGFR3-зависимой сигнальной системы.

Научная значимость. Полученные результаты, возможно, описывают новый механизм регуляции экспрессии генов VEGF-C, VEGF-D и VEGFR3 с помощью транскрипционного фактора RARa.


Ключевые слова: множественная миелома, экспрессия генов, VEGFR3-зависимая система, RARa.

Получено: 27 августа 2014 г.

Принято в печать: 20 октября 2014 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Neufeld G. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors. FASEB J. 1999;13(1):9–22.
  2. Pugh CW, Ratcliffe PJ. Regulation of angiogenesis by hypoxia: role of the HIF system. Nat Med. 2003;9(6):677–84. doi: 10.1038/nm0603-677.
  3. Ristimaki A, Narko K, Enholm B, et al. Proinflammatory cytokines regulate expression of the lymphatic endothelial mitogen vascular endothelial growth factor-C. J Biol Chem. 1998;273(14):8413–8.
  4. Chambon P. A decade of molecular biology of retinoic acid receptors. FASEB J. 1996;10(9):940–54.
  5. Leid M, Kastner P, Chambon P. Multiplicity generates diversity in the retinoic acid signalling pathways. Trends Biochem Sci. 1992;17(10):427–33. doi: 10.1016/0968-0004(92)90014-z.
  6. Mangelsdorf DJ, Evans RM. The RXR heterodimers and orphan receptors. Cell. 1995;83(6):841–50. doi: 10.1016/0092-8674(95)90200-7.
  7. Delacroix L, Moutier E, Altobelli G, et al. Cell-specific interaction of retinoic acid receptors with target genes in mouse embryonic fibroblasts and embryonic stem cells. Mol Cell Biol. 2010;30(1):231–44. doi: 10.1128/mcb.00756-09.
  8. Eifert C, Sangster-Guity N, Yu LM, et al. Global gene expression profiles associated with retinoic acid-induced differentiation of embryonal carcinoma cells. Mol Reprod Dev. 2006;73(7):796–824. doi: 10.1002/mrd.20444.
  9. Maeno T, Tanaka T, Sando Y, et al. Stimulation of vascular endothelial growth factor gene transcription by all trans retinoic acid through Sp1 and Sp3 sites in human bronchioloalveolar carcinoma cells. Am J Respir Cell Mol Biol. 2002;26(2):246–53. doi: 10.1165/ajrcmb.26.2.4509.
  10. Tsuzuki S, Kitajima K, Nakano T, et al. Cross talk between retinoic acid signaling and transcription factor GATA-2. Mol Cell Biol. 2004;24(15):6824–36. doi: 10.1128/mcb.24.15.6824-6836.2004.
  11. Kappel A, Schlaeger TM, Flamme I, et al. Role of SCL/Tal-1, GATA, and its transcription factor binding sites for the regulation of flk-1 expression during murine vascular development. Blood. 2000;96(9):3078–85.
  12. Durie BGM, Salmon SE. A clinical staging system for multiple myeloma. Cancer. 1975;36(3):842–54. doi: 10.1002/1097-0142(197509)36:3<842::aid-cncr2820360303>3.0.co;2-u.
  13. Rajkumar SV, Leong T, Roche PC, et al. Prognostic value of bone marrow angiogenesis in multiple myeloma. Clin Cancer Res. 2000;6(8):3111–6.
  14. Vacca A, Ribatti D, Presta M, et al. Bone marrow neovascularization, plasma cell angiogenic potential, and matrix metalloproteinase-2 secretion parallel progression of human multiple myeloma. Blood. 1999;93(9):3064–73.
  15. Schafer G, Wissmann C, Hertel J, et al. Regulation of vascular endothelial growth factor D by orphan receptors hepatocyte nuclear factor-4A and chicken ovalbumin upstream promoter transcription factors 1 and 2. Cancer Res. 2008;68(2):457–66. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-5136.
  16. Калитин Н.Н., Какпакова Е.С., Карамышева А.Ф. Влияние ретиноевой кислоты на экспрессию мРНК генов факторов роста эндотелия сосудов VEGF и рецептора VEGFR1 в культурах клеток множественной миеломы человека. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2012;10:64–8. [Kalitin NN, Kakpakova ES, Karamysheva AF. Effect of retinoid acid on expression of mRNA in genes of vascular endothelial growth factor VEGF and VEGFR1 receptor in cultures of human multiple myeloma cells. Voprosy biologicheskoi, meditsinskoi i farmatsevticheskoi khimii. 2012;10:64–8. (In Russ)]

Факторы, определяющие выживаемость клеток множественной миеломы человека in vitro

С.С. Шушанов1, Т.А. Кравцова1, Ю.Б. Черных2

1 ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва, Российская Федерация

2 ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», Москва, Российская Федерация


РЕФЕРАТ

В настоящей работе проведено исследование выживаемости линий клеток множественной миеломы (ММ) человека RPMI1640, RPMI8226 и IM9 в зависимости от степени их дифференцировки в среде без сыворотки и/или при воздействии экзогенного инсулиноподобного фактора роста 1-го типа (IGF-1). Установлено, что наиболее чувствительны к сывороточным факторам роста клетки IM9 с иммунофенотипом CD138+, CD38–, CD45+, CD56–, CD19+ и наименее чувствительны клетки RPMI1640 и RPMI8226, имеющие иммунофенотип CD138+, CD38+, CD45–, CD56+/–, CD19–. Исследование генов показало, что в клетках IM9 уровень экспрессии мРНК IGF-1R и IR-A значительно ниже, чем в клетках RPMI1640 и RPMI8226. Кроме того, установлено, что экзогенный IGF-1 может по-разному влиять на выживаемость и рост клеток ММ. Изолированное воздействие IGF-1 не влияет на жизнеспособность миеломных клеток, а в сочетании с факторами роста — усиливает.


Ключевые слова: множественная миелома (ММ), инсулиноподобный фактор роста 1-го типа (IGF-1), выживаемость клеток, экспрессия мРНК.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Вотякова О.М., Демина Е.А. Множественная миелома. В кн.: Клиниче- ская онкогематология. Руководство для врачей, 2-е изд., перераб и доп. Под ред. М.А. Волковой. М.: Медицина, 2007: 847–73. [Votyakova O.M., Demina Ye.A. Mnozhestvennaya miyeloma. V kn.: Klinicheskaya onkogematologiya. Rukovodstvo dlya vrachey, 2-e izd., pererab i dop. Pod red. M.A. Volkovoy. (Multiple myeloma. In: Clinical oncohematology. Manual for medical practitioners. 2nd ed., rev.&upd. Ed by: M.A. Volkova). M.: Meditsina, 2007: 847–73.]
  2. Jaffe E.E., Harris N., Stein H. et al. World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and Genetics of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC Press, 2001: 351.
  3. Raab M.S, Podar K., Breitkreutz I. et al. Multiple myeloma. Lancet 2009; 374: 324–39.
  4. Dispenzieri A., Kyle R.A. Multiple myeloma: clinical features and indications for therapy. Best Pract. Res. Clin. Haematol. 2005; 18: 553–68.
  5. Hideshima T., Bergsagel P.L., Kuehl W.M. et al. Advances in Biology of Multiple Myeloma: Clinical Applications. Blood 2004; 104: 607–18.
  6. Sprynski A.C., Hose D., Caillot L. et al. The role of IGF-1 as a major growth factor for myeloma cell lines and the prognostic relevance of the expression of its receptor. Blood 2009; 113: 4614–26.
  7. Mitsiades C.S., Mitsiades N., Kung A.L. et al. The IGF/IGF-1R system is a major therapeutic target for multiple myeloma, other hematologic malignancies and solid tumors. Blood 2002; 100(11): Abstract 637.
  8. Samani A.A., Yakar S., LeRoith D. et al. The role of the IGF system in cancer growth and metastasis: Overview and recent insights. Endocr. Rev. 2007; 28: 20–47.
  9. Hernandez-Sanchez С., Werner H., Roberts C.T. et al. Differential Regulation of Insulin-like Growth Factor-I (IGF-I) Receptor Gene Expression by IGF-I and Basic Fibroblastic Growth Factor: JBC 1997; 272(8): 4663–70.
  10. Kalitin N., Kostjukova M., Kakpakova E. et al. Vascular endothelial growth factor 1 (VEGFR1) gene expression depends on immunophenotype of human multiple myeloma сells. Eur. J. Cancer 2011; 47(1): S644.
  11. Шушанов С.С., Кравцова Т.А. Цитотоксическое действие доксору- бицина in vitro на клетки множественной миеломы человека. Бюл. экспер. биол. и мед. 2013; 155(2): 195–200. [Shushanov S.S., Kravtsova T.A. Doxorubicine cytotoxic in vitro effect on cells of human multiple myeloma. Byul. eksper. biol. i med. 2013; 155(2): 195–200. (In Russ.)].
  12. Шушанов C.C. Роль инсулиноподобного фактора роста 1 типа (IGF-1) и некоторых других членов системы IGF/инсулин в прогрессии множественной миеломы. Рос. биотер. журн. 2012; 11(3):71–80. [Shushanov C.C. Role of insulin-like growth factor 1 and some other members of IGF/insulin system in progression of multiple myeloma. Ros. bioter. zhurn. 2012; 11(3):71–80. (In Russ.)].
  13. Ludwig T., EggenschwillerJ., Fisher P. et al. Mouse mutants lacking the type 2 IGF receptor (IGF2R) are rescued from perinatal lethality in igf2 and igf-1r null backgrounds. Dev. Biol. 1996; 177: 517–35.
  14. Sacco A., Morcavallo A., Pandini G. et al. Differential signaling activation by insulin and insulin-like growth factors I and II upon binding to insulin receptor isoform A. Endocrinology 2009; 150(8): 3594–602.
  15. Moxham C.P., Duronio V., Jacobs S. et al. Insulin-like growth factor 1 receptor beta–subunit geterogeneity. Evidence for hybrid tetramers composed of insulin-like growth factor 1 and insulin receptor heterodimers. J. Biol. Chem. 1989; 264: 13238–44.
  16. Frasca F., Pandini G., Scalia P. et al. Insulin receptor isoform A a newly recognized, high-affinity insulin-like growth factor II receptor in fetal and cancer cells. Mol. Cell Biol. 1999; 19: 3278–88.
  17. Yamaguchi Y., Flier J.S., Yokoto A. et al. Functional properties of two naturally occurring isoforms of the human insulin receptor in Chinese hamster ovary cells. Endocrinology 1991; 129: 2058–66.
  18. Yu H., Rohan T. Role of insulin-like growth factor family in cancer development and Progression. J. Natl. Cancer Inst. 2000; 92: 1472–89.
  19. Weber J.D., Kuo M.L., Bothner B. et al. Cooperative signals governing ARF mdm2 interaction and nucleolar localization of the complex. Mol. Cell Biol. 2000; 20: 2517–28.
  20. Barton E.R. The ABCs of IGF-1 isoforms: impact of muscle hypertrophy and implications for repair. Appl. Physiol. Nutr. Metab. 2006; 31: 791–7.
  21. Parker A., Cheville J.C., Lohse C. et al. Expression of insulin-like growth factor I receptor and survival in patients with clear cell renal cell carcinoma. J. Urol. 2003; 170: 420–4.
  22. Parker A.S., Cheville J.C., Janney C.A. High expression levels of insulinlike growth factor-I receptor predict poor survival among women with clear-cell renal cell carcinomas. Hum. Pathol. 2002; 33(8): 801–5.
  23. Gicquel C., Bertagna X., Gaston V. et al. Molecular Markers and LongTerm Recurrences in a Large Cohort of Patients with Sporadic Adrenocortical Tumors. Cancer Res. 2001; 61: 6762–67.
  24. Sayer R.A., Lancaster J.M., Pittman J. et al. High insulin-like growth factor-2 (IGF-2) gene expression is an independent predictor of poor survival for patients with advanced stage serous epithelial ovarian cancer. Gynecol. Oncol. 2005; 96(2): 355–61.
  25. Shariat S.F., Kim J., Nguyen C. et al. Correlation of preoperative levels of IGF-I and IGFBP-3 with pathologic parameters and clinical outcome in patients with bladder cancer. Urology 2003; 61(2): 359–64.
  26. Hernandez-Sanchez S., Werner H. et al. Differential regulation of insulinlike growth factor-1 (IGF-1) receptor gene expression by IGF-1 and basic fibroblastic growth factor. Biol. Chem. 1997; 272(8): 4663–70.
  27. Rubini M., Werner H. Gandini E. et al. Platelet-derived growth factor increases the activity of the promotor of the insulin-like growth factor-1 (IGF-1) receptor gene. Exp. Cell Res. 1994; 211(2): 374–9.
  28. Van Riet I., Vande Broek I., Asosingh K. et al. Endothelial cell-tumor cell interactions in multiple myeloma. Hematol. J. 2003; 4(Suppl. 1): P6.3 (abstract).
  29. Vanderkerken K., De Greef C., Asosingh K. et al. Selective initial in vivo homing pattern of 5T2 multiple myeloma cells in the C57BL/KalwRij mouse. Br. J. Cancer 2000; 82: 953–9.
  30. Coppola D., Ferber A., Miura M. et al. A functional insulin-like growth factor 1 receptor is required for the mitogenic and transforming activities of the epidermal growth factor receptor. Mol. Cell Biol. 1994; 14(7): 4588–99.
  31. DeAngelis T., Ferber A., Baserga R. A functional insulin-like growth factor 1 receptor is required for the mitogenic and transforming activities of the platelet derived growth factor receptor. J. Cell Physiol. 1995; 164(1): 214–21.
  32. Ferlin M., Noraz N., Hertogh C. Insulin-like growth factor induces the survival and proliferation of myeloma cells through an interleukin-6-independent transduction pathway. Br. J. Haematol. 2000; 111: 626–4.
  33. Georgii-Hemming P., Wiklund H.J., Ljunggren O. et al. Insulin-like growth factor I is a growth and survival factor in human multiple myeloma cell lines. Blood 1996; 88: 2250–8.
  34. Qiang Y.W., Kopantzev E., Rudikoff S. et al. Insulin like growth factor-I signaling in multiple myeloma: downstream elements, functional correlates, and pathway cross-talk. Blood 2002; 99: 4138–46.