Органные поражения при вторичном гемофагоцитарном синдроме у взрослых

В.Г. Потапенко1,2, А.В. Климович1, Д.Д. Авдошина3, В.В. Байков2, Н.В. Виноградова3, О.В. Голощапов2, Е.В. Догужиева3, Е.Е. Зинина4, Г.В. Каченя3, Ю.А. Криволапов5, Е.В. Карягина6, Т.Г. Кулибаба7, С.В. Лапин2, Е.Е. Леенман5, Е.С. Павлюченко5, Н.А. Потихонова8, М.Ю. Первакова2, Н.Б. Попова4, А.В. Рысев9, В.В. Рябчикова1, Е.А. Суркова2, И.П.  Федуняк3, Н.В. Медведева1

1 ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31», пр-т Динамо, д. 3, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197110

2 ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

3 ГБУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина», ул. Миргородская, д. 3, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191167

4 БУ «Сургутская окружная клиническая больница», ул. Энергетиков, д. 24, корп. 2, Сургут, Российская Федерация, 628408

5 ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, ул. Кирочная, д. 41, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191015

6 ГБУЗ «Городская больница № 15», ул. Авангардная, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198205

7 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Университетская наб., д. 7/9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034

8 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

9 ГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе», ул. Будапештская, д. 3, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 192242

Для переписки: Всеволод Геннадьевич Потапенко, канд. мед. наук, пр-т Динамо, д. 3, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197110; тел.: +7(905)284-51-38; e-mail: potapenko.vsevolod@mail.ru

Для цитирования: Потапенко В.Г., Климович А.В., Авдошина Д.Д. и др. Органные поражения при вторичном гемофагоцитарном синдроме у взрослых. Клиническая онкогематология. 2021;14(1):91–102.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-91-102


РЕФЕРАТ

Актуальность. Вторичный гемофагоцитарный синдром (ВГФС) — реакция избыточного системного воспаления вследствие инфекционного, опухолевого или аутоиммунного процесса. В отсутствие иммуносупрессивной (модулирующей) терапии большинство пациентов умирают от полиорганной недостаточности.

Цель. Описание органных поражений, характерных для больных с ВГФС.

Материалы и методы. В ретроспективное исследование включены пациенты, получавшие лечение в период с июня 2009 г. по июнь 2019 г. Для постановки диагноза ВГФС использовались критерии HLH-2004 и H-Score. Анализу подвергнуты частота и характер поражения легких, ЦНС, печени, кожи, сердечно-сосудистой системы. Все пациенты с устойчивой лихорадкой получали противоинфекционную терапию антибиотиками широкого спектра в соответствии с подходами, принятыми в клинике. Больные с коллагенозами и опухолевыми заболеваниями, приведшими к ВФГС, получали стандартную иммуносупрессивную и противоопухолевую терапию соответственно.

Результаты. Проанализированы данные 91 пациента (41 мужчина и 50 женщин), медиана возраста — 58 лет (диапазон 2–90 лет). Причинами развития ВГФС были злокачественные опухоли системы крови (n = 52; 57 %), инфекции (n = 11; 12 %), аутоиммунные заболевания (n = 5; 6 %), трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (n = 13; 14 %). У 10 (11 %) пациентов причина не установлена. Иммуносупрессивная терапия проведена 71 (78 %) пациенту. Общая выживаемость составила 27%, медиана — 15 дней при медиане периода наблюдения за выжившими 540 дней (диапазон от 7 дней до 10 лет). Клинически значимые органные нарушения имели место у 76 (83 %) пациентов. Чаще всего при ВГФС отмечались полисерозит, расстройства дыхания, печеночные нарушения, неврологическая симптоматика от фокального дефицита до судорожного статуса. Реже развивались поражение кожи (от макулезной сыпи до булл с эпидермолизом), нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы в виде аритмии и/или артериальной гипотензии. Проведение эффективной терапии ВГФС сопровождалось разрешением органных поражений.

Заключение. ВГФС может быть причиной дыхательной недостаточности, полисерозита, различных неврологических нарушений, цитопении у больных с необъяснимыми лихорадкой, цитолитическим и/или холестатическим синдромом. Преимущественное поражение органа, а также клинические и лабораторные проявления ВГФС могут отличаться у разных пациентов.

Ключевые слова: гемофагоцитарный синдром, ферритин, воспаление, «цитокиновый шторм», этопозид, инфекция вирусом Эпштейна—Барр.

Получено: 2 августа 2020 г.

Принято в печать: 29 ноября 2020 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Janka GE, Lehmberg K. Hemophagocytic syndromes – an update. Blood Rev. 2014;28(4):135–42. doi: 10.1016/j. blre.2014.03.002.
  2. Farquhar JW, Claireaux AE. Familial haemophagocytic reticulosis. Arch Dis Childhood. 1952;27(136):519–25. doi: 10.1136/adc.27.136.519.
  3. Emile JF, Abla O, Fraitag S, et al. Revised classification of histiocytoses and neoplasms of the macrophage-dendritic cell lineages. Blood. 2016;127(22):2672–81. doi: 10.1182/blood-2016-01-690636.
  4. Birndt S, Schenk T, Heinevetter B, et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults: collaborative analysis of 137 cases of a nationwide German registry. J Cancer Res Clin Oncol. 2020;146(4):1065–77. doi: 10.1007/s00432-020-03139-4.
  5. Arca M, Fardet L, Galicier L. Prognostic factors of early death in a cohort of 162 adult haemophagocytic syndrome: impact of triggering disease and early treatment with etoposide. Br J Haematol. 2015;168(1):63–8. doi: 10.1111/bjh.13102.
  6. Zhang Q, Li L, Zhu L, et al. Adult onset haemophagocytic lymphohistiocytosis prognosis is affected by underlying disease: analysis of a single-institution series of 174 patients. Swiss Med Wkly. 2018;148:w doi: 10.4414/smw.2018.14641.
  7. Масчан М.А. Молекулярно-генетическая диагностика и дифференцированная терапия гистиоцитарных пролиферативных заболеваний у детей: Автореф. дис.… д-ра мед. наук. М., 2011. 62 с.
    [Maschan MA. Molekulyarno-geneticheskaya diagnostika i differentsirovannaya terapiya gistiotsitarnykh proliferativnykh zabolevanii u detei. (Molecular genetic diagnosis and differential therapy of histiocytic proliferative diseases in children.) [dissertation] Moscow; 2011. 62 p. (In Russ)]
  8. Trottestam H, Horne A, Arico M, et al. Chemoimmunotherapy for hemophagocytic lymphohistiocytosis: long-term results of the HLH-94 treatment protocol. 2011;118(17):4577–84. doi: 10.1182/blood-2011-06-356261.
  9. Harris P, Dixit R, Norton R. Coxiella burnetii causing haemophagocytic syndrome: a rare complication of an unusual pathogen. Infection. 2011;39(6):579–82. doi: 10.1007/s15010-011-0142-4.
  10. Lambotte O, Fihman V, Poyart C, et al. Listeria monocytogenes skin infection with cerebritis and haemophagocytosis syndrome in a bone marrow transplant recipient. J Inf Secur. 2005;50(4):356–8. doi: 10.1016/j.jinf.2004.03.016.
  11. La Rosee P, Horne A, Hines M, et al. Recommendations for the management of hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults. Blood. 2019;133(23):2465–77. doi: 10.1182/blood.2018894618.
  12. Henter JI, Horne A, Arico M, et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2007;48(2):124–31. doi: 10.1002/pbc.21039.
  13. Rhoades CJ, Williams MA, Kelsey SM, et al. Monocyte-macrophage system as targets for immunomodulation by intravenousimmunoglobulin. Blood Rev. 2000;14(1):14–30. doi: 10.1054/blre.1999.0121.
  14. Li J, Wang Q, Zheng W, et al. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis: Clinical Analysis of 103 Adult Patients. Medicine (Baltimore). 2014;93(2):100–5. doi: 10.1097/md.0000000000000022.
  15. Костик М.М., Дубко М.Ф., Масалова В.В. и др. Современные подходы к диагностике и лечению синдрома активации макрофагов у детей с ревматическими заболеваниями. Современная ревматология. 2015;9(1):55–9. doi: 10.14412/1996-7012-2015-1-55-59.
    [Kostik MM, Dubko MF, Masalova VV, et al. Current approaches to diagnosing and treating macrophage activation syndrome in children with rheumatic diseases. Modern rheumatology. 2015;9(1):55–9. doi: 10.14412/1996-7012-2015-1-55-59. (In Russ)]
  16. Machaczka M, Vaktna SJ, Klimkowska M, Hagglund H. Malignancy-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults: a retrospective population-based analysis from a single center. Leuk Lymphoma. 2011;52(4):613–9. doi: 10.3109/10428194.2010.551153.
  17. Sano H, Kobayashi R, Tanaka J, et al. Risk factor analysis of non-Hodgkin lymphoma associated haemophagocytic syndromes: a multicentre study. Br J Haematol. 2014;165(6):786–92. doi: 10.1111/bjh.12823.
  18. Delavigne K, Berard E, Bertoli S, et al. Hemophagocytic syndrome in patients with acute myeloid leukemia undergoing intensive chemotherapy. Haematologica. 2014;99(3):474–80. doi: 10.3324/haematol.2013.097394.
  19. Seguin A, Galicier L, Boutboul D, et al. Pulmonary Involvement in Patients With Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Chest. 2016;149(5):1294–301. doi: 10.1016/j.chest.2015.11.004.
  20. Reginato AJ, Schumacher HR Jr, Baker DG, et al. Adult onset Still’s disease: experience in 23 patients and literature review with emphasis on organ failure. Semin Arthrit Rheumatol. 1987;17(1):39–57. doi: 10.1016/0049-0172(87)90015-1.
  21. Fardet L, Galicier L, Lambotte O, et al. Development and validation of the HScore, a Score for the diagnosis of reactive hemophagocytic syndrome. Arthrit Rheumatol. 2014;66(9):2613–20. doi: 10.1002/art.38690.
  22. Практическое руководство по ультразвуковой диагностике. Общая ультразвуковая диагностика. Под ред. В.В. Митькова. М.: Издательский дом Видар, 2005. 720 с.
    [Mitkov VV, ed. Prakticheskoe rukovodstvo po ul’trazvukovoi diagnostike. Obshchaya ul’trazvukovaya diagnostika. (Practice guidelines for sonography. General sonography.) Moscow: Vidar Publ.; 2005. 720 p. (In Russ)]
  23. Клиническая оценка лабораторных тестов: Пер. с англ. Под ред. Н.У. Тица. М.: Медицина, 1986. 480 с.
    [Tietz NW, ed. Clinical guide to laboratory tests. (Russ. ed.: Tits NU. Klinicheskaya otsenka laboratornykh testov. Moscow: Meditsina; 1986. 480 p.)]
  24. Worwood M, Cragg SJ, Williams AM, et al. The clearance of 131I-human plasma ferritin in man. Blood. 1982;60(4):827–33. doi: 10.1182/blood.v4.827.827.
  25. Потапенко В.Г., Первакова М.Ю., Титов А.В. и др. Клинико-лабораторная характеристика и дифференциальная диагностика вторичного гемофагоцитарного синдрома и сепсиса. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):329–37. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-329-337.
    [Potapenko VG, Pervakova MYu, Titov AV, et al. Clinical and Laboratory Characteristics and Differential Diagnosis between Secondary Hemophagocytic Syndrome and Sepsis. Clinical oncohematology. 2019;12(3):329–37. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-329-337. (In Russ)]
  26. Сборник протоколов и алгоритмов химиотерапии и сопроводительного лечения лейкозов, миелодисплазий и аплазий кроветворения. Под ред. В.Г. Савченко. М., 2008. Том I.
    [Savchenko VG, ed. Sbornik protokolov i algoritmov khimioterapii i soprovoditel’nogo lecheniya leikozov, mielodisplazii i aplazii krovetvoreniya. (Collection of protocols and algorithms for chemotherapy and accompanying treatment of leukemias, myelodysplasias and aplasias.) Moscow; 2008. Vol. I. (In Russ)]
  27. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Афанасьев Б.В. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению острых миелоидных лейкозов взрослых [электронный документ]. Доступно по: https://www.blood.ru/documents/clinical%20guidelines/21.%20klinicheskie-rekomendacii-2014-oml.pdf. Ссылка активна на 29.10.2020.
    [Savchenko VG, Parovichnikova ЕN, Afanasyev BV, et al. Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of acute myeloid leukemias in adults. [Internet] Available from: https://www.blood.ru/documents/clinical%20guidelines/21.%20klinicheskie-rekomendacii-2014-oml.pdf. (accessed 10.2020) (In Russ)]
  28. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Афанасьев Б.В. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению острых лимфобластных лейкозов взрослых. (редакция 2018) [электронный документ]. Доступно по: https://npngo.ru/uploads/media_document/293/556718e9-0ff5-46f3-bff8-bd592c83bpdf. Ссылка активна на 29.10.2020.
    [Savchenko VG, Parovichnikova ЕN, Afanasyev BV, et al. Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of acute lymphoblastic leukemias in adults. [Internet] Available from: https://npngo.ru/uploads/media_document/293/556718e9-0ff5-46f3-bff8-bd592c83b992.pdf. (accessed 29.10.2020) (In Russ)]
  29. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М.: Буки Веди, 2018.
    [Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. (Russian clinical guidelines on diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders.) Moscow: Buki Vedi Publ.; 2018. (In Russ)]
  30. Okano M, Kawa K, Kimura H, et al. Proposed Guidelines for Diagnosing Chronic Active Epstein-Barr Virus Infection. Am J Hematol. 2005;80(1):64–9. doi: 10.1002/ajh.20398.
  31. Румянцев А.Г., Масчан А.А. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. М., 2014.
    [Rumyantsev AG, Maschan AA. Federalnye klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu gemofagotsitarnogo limfogistiotsitoza. (Federal guidelines for the diagnosis and treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis.) Moscow; 2014. (In Russ)]
  32. Руднов В.А. Клинические рекомендации по диагностике и лечению тяжелого сепсиса и септического шока в лечебно-профилактических организациях Санкт-Петербурга. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2016;13(5):88–94.
    [Rudnov VA. Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of severe sepsis and septic shock in health and preventive facilities of Saint Petersburg. Vestnik anesteziologii i reanimatologii. 2016;13(5):88–94. (In Russ)]
  33. Xu XJ, Tang YM, Song H, et al. Diagnostic accuracy of a specific cytokine pattern in hemophagocytic lymphohistiocytosis in children. J Pediatr. 2012;160(6):984–90. doi: 10.1016/j.jpeds.2011.11.046.
  34. Jenkins MR, Rudd-Schmidt JA, Lopez JA, et al. Failed CTL/NK cell killing and cytokine hypersecretion are directly linked through prolonged synapse time. J Exp Med. 2015;212(3):307–17. doi: 10.1084/jem.20140964.
  35. Put K, Avau A, Brisse E, et al. Cytokines in systemic juvenile idiopathic arthritis and haemophagocytic lymphohistiocytosis: tipping the balance between interleukin-18 and interferon-gamma. Rheumatology. 2015;54(8):1507–17. doi: 10.1093/rheumatology/keu524.
  36. Kerguenec C, Hillaire S, Molinie V, et al. Hepatic manifestations of hemophagocytic syndrome: a study of 30 cases. Am J Gastroenterol 2001;96(3):852–7. doi: 10.1111/j.1572-0241.2001.03632.x.
  37. Tsui WM, Wong KF, Tse CC. Liver changes in reactive haemophagocytic syndrome. Liver. 2008;12(6):363–7. doi: 10.1111/j.1600-0676.1992.tb00590.x.
  38. Schmidt MH, Sung L, Shuckett BM. Hemophagocytic lymphohistiocytosis in children: abdominal US findings within 1 week of presentation. Radiology. 2004;230(3):685–9. doi: 10.1148/radiol.2303030223.
  39. Fitzgerald NE, MacClain KL. Imaging characteristics of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Radiol. 2003;33(6):392–401. doi: 10.1007/s00247-003-0894-9.
  40. Strenger V, Merth G, Lackner H, et al. Malignancy and chemotherapy induced haemophagocytic lymphohistiocytosis in children and adolescents–a single centre experience of 20 years. Ann Hematol. 2018;97(6):989–98. doi: 10.1007/s00277-018-3254-4.
  41. Yoshida N, Ishii E, Oshima K, et al. Engraftment and dissemination of T lymphocytes from primary haemophagocytic lymphohistiocytosis in scid mice. Br J Haematol. 2003;121(2):349–58. doi: 10.1046/j.1365-2141.2003.04273.x.
  42. Gratton SM, Powell TR, Theeler BJ, et al. Neurological involvement and characterization in acquired hemophagocytic lymphohistiocytosisin adulthood. J Neurol Sci. 2015;357(1–2):136–42. doi: 10.1016/j.jns.2015.07.017.
  43. Cai G, Wang Y, Liu X, et al. Central nervous system involvement in adults with haemophagocytic lymphohistiocytosis: a single-center study. Ann Hematol. 2017;96(8):1279–85. doi: 10.1007/s00277-017-3035-5.
  44. Algahtani H, Absi A, Bassuni W, et al. Adult-onset hemophagocytic lymphohistiocytosis type 2 presenting as a demyelinating disease. Mult Scler Relat Disord. 2018;25:77–82. doi: 10.1016/j.msard.2018.07.031.
  45. Fan ZD, Qian XQ, Yu HG. Pancytopenia as an early indicator for Stevens-Johnson syndrome complicated with hemophagocytic lymphohistiocytosis: a case report. BMC Pediatr. 2014;14(1):38. doi: 10.1186/1471-2431-14-38.
  46. Jun HJ, Kim HO, Lee JY, et al. Preceding Annular Skin Lesions in a Patient with Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Ann Dermatol. 2015;27(5):608–11. doi: 10.5021/ad.2015.27.5.608.
  47. Zerah ML, DeWitt CA. Cutaneous findings in hemophagocytic lymphohistiocytosis. Dermatology. 2015;230(3):234–43. doi: 10.1159/000368552.
  48. Thornton CS, Minoo P, Schneider M, et al. Severe skin disease in lupus associated with hemophagocytic lymphohistiocytosis: case reports and review of the literature. BMC Rheumatol. 2019;3(1):7. doi: 10.1186/s41927-019-0055-x.
  49. Dolinay T, Kim YS, Howrylak J, et al. Inflammasome-regulated cytokines are critical mediators of acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185(11):1225–34. doi: 10.1164/rccm.201201-0003OC.
  50. Потапенко В.Г., Потихонова Н.А., Байков В.В. и др. Вторичный гемофагоцитарный синдром у взрослых в клинической практике гематолога: обзор литературы и собственные данные. Клиническая онкогематология. 2015;8(2):169–84. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-2-169-184.
    [Potapenko VG, Potikhonova NA, Baikov VV, et al. Secondary Hemophagocytic Syndrome in Adult Patients: Literature Review and Authors’ Experience. Clinical oncohematology. 2015;8(2):169–84. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-2-169-184. (In Russ)]
  51. Bal A, Mishra B, Singh N, et al. Fulminant parvovirus B19-associated pancarditis with haemophagocytic lympho-histiocytosis in an immunocompetent adult. APMIS. 2009;117(10):773–7. doi: 10.1111/j.1600-0463.2009.02528.x.
  52. Letsas KP, Filippatos GS, Delimpasi S, et al. Enterovirus-induced fulminant myocarditis and hemophagocytic syndrome. J Infect. 2007;54(2):e75–е77. doi: 10.1016/j.jinf.2006.04.006.
  53. Kwon CM, Jung YW, Yun DY, et al. A case of acute pericarditis with hemophagocytic syndrome, cytomegalovirus infection and systemic lupus erythematosus. Rheumatol Int. 2008;28(3):271–3. doi: 10.1007/s00296-007-0401-y.
  54. Kawamura Y, Miura H, Matsumoto Y, et al. A case of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis with severe cardiac complications. BMC Pediatr. 2016;16(1):172. doi: 10.1186/s12887-016-0718-3.
  55. Altook R, Ruzieh M, Singh A, et al. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in the Elderly. Am J Med Sci. 2019;357(1):67–74. doi: 10.1016/j.amjms.2018.07.004.
  56. Vandergheynst F, Gosset J, van de Borne P, et al. Myopericarditis revealing adult-onset Still’s disease. Acta Clin Belg. 2005;60(4):205–8. doi: 10.1179/acb.2005.037.
  57. Brito-Zeron P, Kostov B, Moral-Moral P, et al. Prognostic factors of death in 151 adults with hemophagocytic syndrome: etiopathogenically driven analysis. Mayo Clin Proceed Innov Qual Outcome. 2018;2(3):267–76. doi: 10.1016/j.mayocpiqo.2018.06.006.
  58. Schaer DJ, Schaer CA, Schoedon G, et al. Hemophagocytic macrophages constitute a major compartment of heme oxygenase expression in sepsis. Eur J Haematol. 2006;77(5):432–6. doi: 10.1111/j.1600-0609.2006.00730.x.
  59. Listinsky CM. Common reactive erythrophagocytosis in axillary lymph nodes. Am J Clin Pathol. 1988;90(2):189–92. doi: 10.1093/ajcp/90.2.189.
  60. Потапенко В.Г., Карпушин А.А., Леенман Е.Е. и др. Лихорадка, ассоциированная с металлоконструкцией. Клиническое наблюдение. Журнал инфектологии. 2019;11(3):126–9.
    [Potapenko VG, Karpushin AA, Leenman EE, et al. Fever associated with metalwork. Case report. Zhurnal infektologii. 2019;11(3):126–9. (In Russ)]
  61. Ost A, Nilsson-Ardnor S, Henter JI. Autopsy findings in 27 children with haemophagocytic lymphohistiocytosis. Histopathology. 1998;32(4):310–6. doi: 10.1046/j.1365-2559.1998.00377.x.
  62. Gupta A, Weitzman S, Abdelhaleem M. The role of hemophagocytosis in bone marrow aspirates in the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2008;50(2):192–4. doi: 10.1002/pbc.21441.
  63. Janka GE. Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Pediatr. 2007;166(2):95–109. doi: 10.1007/s00431-006-0258-1.
  64. Jordan MB, Hildeman D, Kappler J, et al. An animal model of hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH): CD8+ T cells and interferon gamma are essential for the disorder. Blood. 2004;104(3):735– doi: 10.1182/blood-2003-10-3413.
  65. Takada H, Nomura A, Ohga S, Hara T. Interleukin-18 in hemophagocytic lymphohistiocytosis. Leuk Lymphoma. 2001;42(1–2):21– doi: 10.3109/10428190109097673.

Влияние антикоагулянтной терапии на выживаемость и исход венозных тромбозов у детей, подростков и молодых взрослых с острым лимфобластным лейкозом в рамках протоколов ALL-МВ-2008 и ALL-МВ-2015

В.В. Дмитриев, Н.В. Мигаль, О.И. Быданов, Н.В. Липай, Е.В. Дмитриев

ГУ «Республиканский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии» Минздрава РБ, ул. Фрунзенская, д. 43, д. Боровляны, Минский р-н, Республика Беларусь, 223053

Для переписки: Вячеслав Васильевич Дмитриев, д-р мед. наук, ул. Фрунзенская, д. 43, д. Боровляны, Минский район, Республика Беларусь, 223053; тел.: +375(17)265-42-22; e-mail: dmitrievhaematol@mail.ru

Для цитирования: Дмитриев В.В., Мигаль Н.В., Быданов О.И. и др. Влияние антикоагулянтной терапии на выживаемость и исход венозных тромбозов у детей, подростков и молодых взрослых с острым лимфобластным лейкозом в рамках протоколов ALL-МВ-2008 и ALL-МВ-2015. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):338–43.

doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-338-343


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить влияние антикоагулянтной терапии на выживаемость и исход венозных тромбозов у детей, подростков и молодых взрослых с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ).

Материалы и методы. Из 592 пациентов с ОЛЛ, получавших с 2008 по 2017 г. лечение по протоколам ALL-MB-2008 и ALL-MB-2015, венозный тромбоз выявлен у 42.

Результаты. Низкомолекулярный гепарин (НМГ) в дозе 150–200 МЕ/кг в сутки получало 30 пациентов. Продолжительность антикоагулянтной терапии у 4 пациентов была до 1 мес., у 8 — 2–3 мес., у 12 — 4–6 мес., у 4 — 7–12 мес. Более 24 мес. антикоагулянты получало 2 пациента. Полная реканализация тромбированного сосуда достигнута у 19 больных, частичная — у 6, облитерация преимущественно внутренней яремной вены наступила у 5 больных. В период тромбоцитопении (от 100 до 35 × 109/л) 12 пациентов получали НМГ в редуцированных дозах в течение 1–4 нед. Во время индуцированной химиотерапией тромбоцитопении суточную дозу НМГ снижали пропорционально уровню тромбоцитов в крови. После восстановления числа тромбоцитов более 100 × 109/л продолжали антитромботическое лечение в суточной дозе НМГ 150–200 анти-Ха МЕ/кг. Из 12 пациентов, получавших НМГ в редуцированных дозах, общая продолжительность антикоагулянтной терапии составила до 1 мес. у 3 больных, 2–3 мес. — у 4, 4–6 мес. — у 3, 7–12 мес. — у 2. Полная реканализация тромбированного сосуда достигнута у 8 пациентов, частичная — у 2, облитерация вены наступила у 2 человек. Корреляции между режимом дозирования НМГ и исходом тромбоза не выявлено (χ2 = 0,494; = 0,78). Из 42 больных ОЛЛ с венозными тромбозами поддерживающую (сопроводительную) терапию НМГ завершило 38. Бессобытийная выживаемость составила 83 ± 8 %, что не отличалось от таковой (81 ± 2 %) у пациентов без тромбозов (= 0,654).

Заключение. Антикоагулянтная терапия, проводимая по поводу венозных тромбозов, осложняющих течение ОЛЛ у детей, подростков и молодых взрослых, не привела к снижению общей и бессобытийной выживаемости. Снижение дозы НМГ в период индуцированной химиотерапией тромбоцитопении не повлияло на исход венозных тромбозов.

Ключевые слова: венозный тромбоз, свертывание крови, острый лимфобластный лейкоз, дети, подростки, молодые взрослые, антикоагулянтная терапия, низкомолекулярный гепарин.

Получено: 30 октября 2018 г.

Принято в печать: 5 июня 2019 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Жарков П.А., Румянцев А.Г., Новичкова Г.А. Венозные тромбозы у детей со злокачественными новообразованиями (обзор литературы). Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2015;2(1):66–74. doi: 10.17650/2311-1267-2015-1-66-74.

    [Zharkov PA, Rumyantsev AG, Novichkova GA. Venous thromboembolism in children with cancer. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology. 2015;2(1):66–74. doi: 10.17650/2311-1267-2015-1-66-74. (In Russ)]

  2. Raetz EA, Salzer WL. Tolerability and efficacy of L-asparaginase therapy in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol. 2010;32(7):554–63. doi: 10.1097/mph.0b013e3181e6f003.

  3. Payne JH, Vora AJ. Thrombosis and acute lymphoblastic leukemia. Br J Haematol. 2007;138(4):430–45. doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06677.x.

  4. Athale UH, Laverdiere C, Nayiager T, et al. Evaluation for inherited and acquired prothrombotic defects predisposing to symptomatic thromboembolism in children with acute lymphoblastic leukemia: a protocol for a prospective, observational, cohort study. BMC Cancer. 2017;17(1):313. doi: 10.1186/s12885-017-3306-5.

  5. Tuckuviene R, Ranta S, Albertsen BK, et al. Prospective study of thromboembolism in 1038 children with acute lymphoblastic leukemia: a Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO) study. J Thromb Haemost. 2016;14(3):485–94. doi: 10.1111/jth.13236.

  6. Caruso V, Iacoviello L, Di Castelnuovo A, et al. Thrombotic complications in childhood acute lymphoblastic leukemia: a meta-analysis of 17 prospective studies comprising 1752 pediatric patients. Blood, 2006;108(7):2216–22. doi: 10.1182/blood-2006-04-015511.

  7. Mitchell L, Lambers M, Flege S, et al. Validation of a predictive model for identifying an increased risk for thromboembolism in children with acute lymphoblastic leukemia: results of a multicenter cohort study. 2010;115(24):4999–5004. doi: 10.1182/blood-2010-01-263012.

  8. Appel IM, Hop WCJ, van Kessel-Bakvis C, et al. L-Asparaginase and the effect of age on coagulation and fibrinolysis in childhood acute lymphoblastic leukemia. Thromb Haemost. 2008;100(08):330–7. doi: 10.1160/th07-10-0620.

  9. Kearon С, Akl E, Ornelas J, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease. CHEST Guideline and Expert Panel Report. CHEST. 2016;149 (2):315–52. doi: 10.1016/j.chest.2015.11.026.

  10. Carrier M, Khorana AA, Zwicker JI, et al. Management of challenging cases of patients with cancer-associated thrombosis including recurrent thrombosis and bleeding: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2013;11(9):1760–5. doi: 10.1111/jth.12338.

  11. Saccullo G, Malato A, Raso S, et al. Cancer patients requiring interruption of long-term warfarin because of surgery or chemotherapy induced thrombocytopenia: the use of fixed subtherapeutic doses of low molecular weight heparin. Am J Hematol. 2012;87(4):388–91. doi: 10.1002/ajh.23122.

  12. Kerlin B, Stephens J, Hogan M, et al. Development of a Pediatric-Specific Clinical Probability Tool for Diagnosis of Venous Thromboembolism: A Feasibility Study. Pediatr Res. 2014;77(3):463–71. doi: 10.1038/pr.2014.198.

  13. Babilonia KM, Golightly LK, Gutman JA, et al. Antithrombotic Therapy in Patients With Thrombocytopenic Cancer: Outcomes Associated With Reduced-Dose, Low-Molecular-Weight Heparin During Hospitalization. Clin Appl Thromb Hemost. 2014;20(8):799–806. doi: 10.1177/1076029614543140.

  14. Dmitriev Nadroparin and dalteparin pharmacokinetics in thromboses complicated the treatment of children with oncological diseases. The Book of Abstracts The Congress on Open Issues in Thrombosis and Hemostasis 2018 jointly with the 9th Russian Conference on Clinical Hemostasiology and Hemorheology, Saint Petersburg, Russia October 4–6, 2018. pp 60.

Клинико-лабораторная характеристика и дифференциальная диагностика вторичного гемофагоцитарного синдрома и сепсиса

В.Г. Потапенко1,2, М.Ю. Первакова2, А.В. Титов1, О.В. Голощапов2, С.В. Лапин2, Е.А. Суркова2, А.В. Климович1, О.П. Миронова1, Н.Н. Петрова1, Н.Ю. Черноокая1, Е.В. Карягина3, Н.В. Скоробогатова1, Е.С. Павлюченко4, Е.А. Карев4, Н.А. Потихонова5, В.A. Дубкова6, А.Ю. Каськов7, А.В. Рысев7, Т.Г. Кулибаба6, Н.В. Медведева1

1 ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31», пр-т Динамо, д. 3, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197110

2 ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, 197022

3 ГБУ «Городская больница № 15», ул. Авангардная, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198205

4 ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, ул. Кирочная, д. 41, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191015

5 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

6 Санкт-Петербургский государственный университет, Университетская наб., д. 7/9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034

7 ГБУ «Санкт-Петербургский НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе», Будапештская ул., д. 3, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 192242

Для переписки: Всеволод Геннадьевич Потапенко, пр-т Динамо, д. 3, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197110; тел.:+7(905)284-51-38; e-mail: potapenko.vsevolod@mail.ru

Для цитирования: Потапенко В.Г., Первакова М.Ю., Титов А.В. и др. Клинико-лабораторная характеристика и дифференциальная диагностика вторичного гемофагоцитарного синдрома и сепсиса. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):329–37.

doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-329-337


РЕФЕРАТ

Актуальность. Вторичный гемофагоцитарный синдром (ВГФС) и сепсис при всей схожести клинических проявлений и лабораторных параметров принципиально различаются по применяемым при этих заболеваниях методам лечения. При ВГФС лечение направлено на достижение иммуносупрессии, а при сепсисе проводится противоинфекционная терапия. Для выбора правильной лечебной тактики необходима быстрая дифференциальная диагностика между заболеваниями.

Цель. Поиск и анализ критериев дифференциальной диагностики ВГФС и сепсиса.

Материалы и методы. Проанализированы данные 102 пациентов: 55 — с ВГФС (медиана возраста 60 лет, диапазон 18–81 год) и 47 — с сепсисом (медиана возраста 60 лет, диапазон 18–89 лет). Диагноз ВГФС установлен на основании критериев HLH-2004 и H-Score. Сепсис верифицирован при документированном очаге воспаления, наличии системной воспалительной реакции. Микробиологическое подтверждение сепсиса имело место у 10 (21 %) пациентов. У всех больных с сепсисом была полиорганная недостаточность.

Результаты. В группах пациентов с ВГФС и сепсисом выявлены статистически значимые различия (< 0,05) по уровню С-реактивного белка, прокальцитонина, креатинина, альбумина, натрия. Обнаружено также, что при ВГФС частота спленомегалии, уровень триглицеридов, ферритина, аланин- (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) статистически значимо выше, чем при сепсисе, а уровень гликозилированного ферритина (%ГФ), фибриногена, лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов — ниже. Приведены медианы (1–3-й квартиль) значений в группах пациентов с ВГФС и сепсисом соответственно: триглицериды (ммоль/л) — 3,1 (2,3–3,8) и 1,5 (0,8–2,7), общий ферритин (нг/мл) — 7170 (3159,2–12551,0) и 1274 (559,0–3041,5), %ГФ — 26,5 (16,7–37,3) и 54,5 (37,7–71,8), фибриноген (г/л) — 2,8 (1,4–4,4) и 5,3 (2,8–6,8), АлАТ (МЕ/л) — 50 (20–102) и 30 (15,3–55,5), АсАТ (МЕ/л) — 66 (40,0–105,6) и 36 (24,6–78,0), лейкоциты (×109/л) — 3,7 (2,1–5,5) и 8,9 (6,5–14,5), тромбоциты (×109/л) — 56 (25,2–93,5) и 157 (97–308). По данным ROC-анализа, площадь под кривой для уровня нейтрофилов составила 0,88, общего ферритина, %ГФ, лейкоцитов и тромбоцитов — 0,85, триглицеридов — 0,74, фибриногена — 0,71, натрия — 0,65, АлАТ и АсАТ — 0,61.

Заключение. В дифференциальной диагностике ВГФС и сепсиса наибольшее значение имеют уровни общего ферритина, его гликозилированной фракции, триглицеридов; в меньшей степени — фибриногена, нейтрофилов, тромбоцитов, а также размеры селезенки. Поскольку диагноз и дифференциальный диагноз ВГФС и сепсиса требуют учета всего комплекса клинических и лабораторных признаков, ни один из описанных показателей нельзя использовать отдельно от других.

Ключевые слова: вторичный гемофагоцитарный синдром, сепсис, ферритин, гликозилированный ферритин, триглицериды, гиперферритинемия.

Получено: 20 ноября 2018 г.

Принято в печать: 15 мая 2019 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Масчан М.А., Полтавец Н.В., Скворцова Ю.В. и др. Результаты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при первичном гемофагоцитарном лимфотистиоцитозе у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2011;10(1):6–14.

    [Maschan MA, Poltavets NV, Skvortsova YuV, et al. Results of hematopoietic stem cell transplantation in children with primary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii. 2011;10(1):6–14. (In Russ)]

  2. Li J, Wang Q, Zheng W, et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: clinical analysis of 103 adult patients. Medicine. 2014;93(2):100–5. doi: 1097/md.0000000000000022.

  3. Костик М.М., Дубко М.Ф., Масалова В.В. и др. Современные подходы к диагностике и лечению синдрома активации макрофагов у детей с ревматическими заболеваниями. Современная ревматология. 2015;9(1):55–9. doi: 10.14412/1996-7012-2015-1-55-59.

    [Kostik MM, Dubko MF, Masalova VV, et al. Current approaches to diagnosing and treating macrophage activation syndrome in children with rheumatic diseases. Sovremennaya revmatologiya. 2015;9(1):55–9. doi: 10.14412/1996-7012-2015-1-55-59. (In Russ)]

  4. Castillo L, Carcillo J. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis and severe sepsis/systemic inflammatory response syndrome/multiorgan dysfunction syndrome/macrophage activation syndrome share common intermediate phenotypes on a spectrum of inflammation. Pediatr Crit Care Med. 2009;10(3):387–92. doi: 10.1097/PCC.0b013e3181a1ae08.

  5. Halacli B, Unver N, Halacli SO, et al. Investigation of hemophagocytic lymphohistiocytosis in severe sepsis patients. J Crit Care. 2016;35:185–90. doi: 10.1016/j.jcrc.2016.04.034.

  6. Lachmann G, Spies C, Schenk T, et al. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. 2018;50(2):149–55. doi: 10.1097/shk.0000000000001048.

  7. Fardet L, Galicier L, Lambotte O, et al. Development and validation of the HScore, a Score for the diagnosis of reactive hemophagocytic syndrome. Arthritis Rheumatol. 2014;66(9):2613–20. doi: 10.1002/art.38690.

  8. Румянцев А.Г., Масчан А.А. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. М., 2014. 19 с.

    [Rumyantsev AG, Maschan AA. Federal’nye klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu gemofagotsitarnogo limfogistiotsitoza. (Federal guidelines for the diagnosis and treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis.) Moscow; 2014. 19 р. (In Russ)]

  9. Lehmberg K, Nichols KE, Henter JI, et al. Consensus recommendations for the diagnosis and management of hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with malignancies. Haematologica. 2015;100(8):997–1004. doi: 10.3324/haematol.2015.123562.

  10. La Rosee P. Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults. Hematology. 2015;2015(1):190–6. doi: 10.1182/asheducation-2015.1.190.

  11. Tsuji T, Hirano T, Yamasaki H, et al. A high sIL-2R/ferritin ratio is a useful marker for the diagnosis of lymphoma-associated hemophagocytic syndrome. Ann Hematol. 2014;93(5):821–6. doi: 10.1007/s00277-013-1925-8.

  12. Trottestam H, Horne A, Arico M, et al. Chemoimmunotherapy for hemophagocytic lymphohistiocytosis: long-term results of the HLH-94 treatment protocol. Blood. 2011;118(17):4577–84. doi: 10.1182/blood-2011-06-356261.

  13. Buda P, Gietka P, Wieteska-Klimczak A, et al. Secondary hemophagocytic syndromes. Wiad Lek. 2013;66(2 Pt 2):153–63.

  14. Piagnerelli M, Cotton F, Herpain A, et al. Time course of iron metabolism in critically ill patients. Acta Clin Belg. 2013;68(1):22–7. doi: 10.2143/acb.68.1.2062715.

  15. Colafrancesco S, Priori R, Alessandri C, et al. sCD163 in AOSD: a biomarker for macrophage activation related to hyperferritinemia. Immunol Res. 2014;60(2–3):177–83. doi: 10.1007/s12026-014-8563-7.

  16. Rosario C, Zandman-Goddard G, Meyron-Holtz EG, et al. The hyperferritinemic syndrome: macrophage activation syndrome, Still’s disease, septic shock and catastrophic antiphospholipid syndrome. BMC Med. 2013;11(1):185. doi: 10.1186/1741-7015-11-185.

  17. Fardet L, Coppo P, Kettaneh A, et al. Low glycosylated ferritin, a good marker for the diagnosis of hemophagocytic syndrome. Arthritis Rheum. 2008;58(5):1521–7. doi: 10.1002/art.23415.

  18. Клинические рекомендации по диагностике и лечению тяжелого сепсиса и септического шока в лечебно-профилактических организациях Санкт-Петербурга [электронный документ]. Доступно по: http://www.spbsepsis.ru/wp-content/uploads/Protocols_24_11_2016.pdf (ссылка активна на 30.08.2018).

    [Klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu tyazhelogo sepsisa i septicheskogo shoka v lechebno-profilakticheskikh organizatsiyakh Sankt-Peterburga. (Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of severe sepsis and septic shock in medical and preventive care institutions of Saint Petersburg.) [Internet] Available from: http://www.spbsepsis.ru/wp-content/uploads/Protocols_24_11_2016.pdf. (accessed 30.08.2018) (In Russ)]

  19. Worwood M, Cragg SJ, Williams AM, et al. The clearance of 131I-human plasma ferritin in man. Blood. 1982;60(4):827–33.

  20. Потапенко В.Г., Первакова М.Ю., Лапин С.В. и др. Роль фракционного анализа ферритина в диагностике вторичного гемофагоцитарного синдрома. Клиническая лабораторная диагностика. 2018;63(1):21–7.

    [Potapenko VG, Pervakova MYu, Lapin SV, et al. The role of fraction analysis of ferritin in diagnosis of secondary hemophagocytic syndrome. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2018;63(1):21–7. (In Russ)]

  21. Тиц Н.У. Клиническая оценка лабораторных тестов. Пер. с англ. М.: Медицина, 1986. 480 с.

    [Tits NU. Clinical evaluation of laboratory tests. (Russ. ed.: Tits Klinicheskaya otsenka laboratornykh testov. Moscow: Meditsina Publ.; 1986. 480 p.)]

  22. Schram AM, Comstock P, Campo M, et al. Haemophagocytic lymphohistiocytosis in adults: a multicentre case series over 7 years. Br J Haematol. 2016;172(3):412–9. doi: 10.1111/bjh.13837.

  23. Strauss R, Neureiter D, Westenburger B, et al. Multifactorial risk analysis of bone marrow histiocytic hyperplasia with hemophagocytosis in critically ill medical patients-a postmortem clinicopathologic analysis. Crit Care Med. 2004;32(6):1316–21. doi: 10.1097/01.ccm.0000127779.24232.15.

  24. Gupta A, Weitzman S, Abdelhaleem M. The role of hemophagocytosis in bone marrow aspirates in the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2008;50(2):192–4. doi: 10.1002/pbc.21441.

  25. Милютина Л.Н., Гринцевич М.Н., Инюшкина Е.В. Вторичный гемофагоцитарный синдром у детей. Инфекционные болезни. 2017;15(1):67–73.

    [Milyutina LN, Grintsevich MN, Inyushkina EV. Secondary hemophagocytic syndrome in children. Infektsionnye bolezni. 2017;15(1):67–73. (In Russ)]

  26. Kyriazopoulou E, Leventogiannis K, Norrby-Teglund A, et al. Macrophage activation-like syndrome: an immunological entity associated with rapid progression to death in sepsis. BMC Med. 2017;15(1):172. doi: 10.1186/s12916-017-0930-5.

  27. Santambrogio P, Cozzi A, Levi S, et al. Human serum ferritin G‐peptide is recognized by anti-L ferritin subunit antibodies and concanavalin-A. Br J Haematol. 1987;65(2):235–7. doi: 10.1111/j.1365-2141.1987.00231.x-i1.

  28. Wang Z, Wang Y, Wang J, et al. Early diagnostic value of low percentage of glycosylated ferritin in secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Int J Hematol. 2009;90(4):501–5. doi: 10.1007/s12185-009-0391-5.

  29. Nabergoj M, Marinova M, Binotto G, et al. Diagnostic and prognostic value of low percentage of glycosylated ferritin in acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis: A single-center study. Int J Lab Hematol. 2017;39(6):620–4. doi: 10.1111/ijlh.12713.

  30. Creput C, Galicier L, Buyse S, et al. Understanding organ dysfunction in hemophagocytic lymphohistiocytosis. Intens Care Med. 2008;34(7):1177–87. doi: 10.1007/s00134-008-1111-y.

  31. Li F, Li P, Zhang R, et al. Identification of clinical features of lymphoma-associated hemophagocytic syndrome (LAHS): an analysis of 69 patients with hemophagocytic syndrome from a single-center in central region of China. Med Oncol. 2014;31(4):902. doi: 10.1007/s12032-014-0902-y.

  32. Tseng YT, Sheng WH, Lin BH, et al. Causes, clinical symptoms, and outcomes of infectious diseases associated with hemophagocytic lymphohistiocytosis in Taiwanese adults. J Microbiol Immunol Infect. 2011;44(3):191–7. doi: 10.1016/j.jmii.2011.01.027.

  33. Grion CM, Cardoso LT, Perazolo TF, et al. Lipoproteins and CETP levels as risk factors for severe sepsis in hospitalized patients. Eur J Clin Invest. 2010;40(4):330–8. doi: 10.1111/j.1365-2362.2010.02269.x.

  34. Lekkou A, Mouzaki A, Siagris D, et al. Serum lipid profile, cytokine production, and clinical outcome in patients with severe sepsis. J Crit Care. 2014;29(5):723–7. doi: 10.1016/j.jcrc.2014.04.018.

  35. Soker M, Colpan L, Ece A, et al. Serum levels of IL-1 beta, sIL-2R, IL-6, IL-8, and TNF-alpha in febrile children with cancer and neutropenia. Med Oncol. 2001;18(1):51–8. doi: 10.1385/mo:18:1:51.

  36. Ambrosetti A, Nadali G, Vinante F, et al. Serum levels of soluble interleukin-2 receptor in Hodgkin disease. Relationship with clinical stage, tumor burden, and treatment outcome. Cancer. 1993;72(1):201–6. doi: 10.1002/1097-0142(19930701)72:1<201::aid-cncr2820720136>3.0.co;2-v.

  37. Goto H, Tsurumi H, Takemura M, et al. Serum-soluble interleukin-2 receptor (sIL-2R) level determines clinical outcome in patients with aggressive non-Hodgkin’s lymphoma: in combination with the International Prognostic Index. J Cancer Res Clin Oncol. 2005;131(2):73–9. doi: 10.1007/s00432-004-0600-9.

  38. Da Silva PB, Perini GF, Pereira Lde A, et al. Imbalance of Pro- and Anti-Inflammatory Cytokines in Patients With cHL Persists Despite Treatment Compared With Control Subjects. Clin Lymph Myel Leuk. 2015;15:S151–7. doi: 10.1016/j.clml.2015.02.002.

  39. Perez EM, Bello JL, Bendana A, et al. Detection of soluble interleukin-2 receptor in the serum of patients with non-Hodgkin’s lymphoma. Med Clin (Barc). 1998;111(5):161–7.

  40. Janka GE. Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Pediatr. 2007;166(2):95–109. doi: 10.1007/s00431-006-0258-1.

  41. Kinasewitz GT, Zein JG, Lee GL, et al. Prognostic value of a simple evolving disseminated intravascular coagulation Score in patients with severe sepsis. Crit Care Med. 2005;33(10):2214–21. doi: 10.1097/01.CCM.0000181296.53204.DE.

  42. Rigaud D, Hassid J, Meulemans A, et al. A paradoxical increase in resting energy expenditure in malnourished patients near death: the king penguin syndrome. Am J Clin Nutr. 2000;72(2):355–60. doi: 10.1093/ajcn/72.2.355.

  43. Luo X, Yang X, Li J, et al. The procalcitonin/albumin ratio as an early diagnostic predictor in discriminating urosepsis from patients with febrile urinary tract infection. 2018;97(28):e11078. doi: 10.1097/MD.0000000000011078.

  44. Smolar M, Dedinska I, Hosala M, et al. Importance of Markers of Sepsis in Surgical Patients. Am Surg. 2018;84(6):1058–63.

  45. Karamnov S, Brovman EY, Greco KJ, et al. Risk Factors and Outcomes Associated With Sepsis After Coronary Artery Bypass and Open Heart Valve Surgeries. Semin Cardiothorac Vasc Anesth. 2018;22(4):359–68. doi: 10.1177/1089253218785362.

  46. Lee JY, Kim JH, Lee JS, et al. Initial Characteristics and Clinical Severity of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Pediatric Patients Admitted in the Emergency Department. Pediatr Emerg Care. 2018. Published ahead of print. doi: 10.1097/PEC.0000000000001518.

  47. Gao X, Qiu HX, Wang JJ, et al. Clinical significance of serum calcium and albumin in patients with secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2017;38(12):1031–5. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2017.12.005.

  48. Huang W, Wang Y, Wang J, et al. [Clinical characteristics of 192 adult hemophagocytic lymphohistiocytosis]. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2014;35(9):796–801. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2014.09.003.

  49. Sipsas NV, Bodey GP, Kontoyiannis DP. Perspectives for the management of febrile neutropenic patients with cancer in the 21st century. Cancer. 2005;103(6):1103–13. doi: 1002/cncr.20890.

  50. Hansson LO, Lindquist L. C-reactive protein. Curr Opin Infect Dis. 1997;10(3):196–201. doi: 1097/00001432-199706000-00007.

  51. Arismendi-Morillo GJ, Briceno-Garcia AE, Romero-Amaro ZR, et al. Acute non-specific splenitis as indicator of systemic infection. Assessment of 71 autopsy cases. Invest Clin. 2004;45(2):131–5.

  52. Dhote R, Simon J, Papo T, et al. Reactive hemophagocytic syndrome in adult systemic disease: report of twenty-six cases and literature review. Arthritis Rheum. 2003;49(5):633–9. doi: 10.1002/art.11368.

  53. Artero EA, Nunez AC, Severo BA, et al. Severe liver disease as first sign of a haemophagocytic syndrome. Gastroenterologia y Hepatologia. 2017;40(5):348–9. doi: 10.1016/j.gastre.2016.04.015.