Эритродермическая форма грибовидного микоза: алгоритм диагностики и лечения

О.Ю. Олисова1, А.А. Сыдиков2, И.Н. Чупров3, Л.Г. Горенкова4, С.А. Черныш5, В.А. Доронин6, Е.В. Грекова1

1 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, Москва, Российская Федерация, 119991

2 ФГБОУ ВО «Cанкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, ул. Литовская, д. 2, Cанкт-Петербург, Российская Федерация, 194100

3 ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, ул. Кирочная, д. 41, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191015

4 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

5 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

6 ГБУЗ «Городская клиническая больница № 40 ДЗМ», ул. Касаткина, д. 7, Москва, Российская Федерация, 129301

Для переписки: Екатерина Владимировна Грекова, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, Москва, Россия, 119991; e-mail: grekova_kate@mail.ru

Для цитирования: Олисова О.Ю., Сыдиков А.А., Чупров И.Н. и др. Эритродермическая форма грибовидного микоза: алгоритм диагностики и лечения. Клиническая онкогематология. 2018;11(4):295–302.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-4-295-302


РЕФЕРАТ

Эритродермическая форма грибовидного микоза (ЭГМ) является атипичной тяжелой формой заболевания и развивается при длительном, не поддающемся терапии течении. Клинически ЭГМ проявляется генерализованным поражением кожного покрова с синюшным оттенком, сильным зудом, реактивной лимфаденопатией, значительным ухудшением качества жизни. Для проведения дифференциальной диагностики различных форм эритродермии предложен алгоритм обследования. В статье приводится описание клинического наблюдения ЭГМ в результате прогрессирования из пятнисто-бляшечной стадии заболевания, минуя опухолевую. Представлен опыт лечения ЭГМ с применением следующих препаратов: вориностат, гемцитабин, доксорубицин, алемтузумаб.

Ключевые слова: эритродермическая форма грибовидного микоза, лимфома кожи, алгоритмы диагностики, вориностат.

Получено: 8 мая 2018 г.

Принято в печать: 15 августа 2018 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Willemze R, Meijer CJ. Classification of cutaneous T-cell lymphoma: from Alibert to WHO-EORTC. J Cutan Pathol. 2006;33(Suppl 1):18–26. doi: 10.1111/j.0303-6987.2006.00494.x.

  2. Willemze R, Jaffe ES, Burg G, et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood. 2005;105(1):3768–85. doi: 10.1182/blood-2004-09-3502.

  3. Ястребов В.В., Разнатовский И.М. Лимфомы кожи. Урогенитальная герпесвирусная инфекция. СПб.: Сотис, 2000. 185 c.

    [Yastrebov VV, Raznatovskii IM. Limfomy kozhi. Urogenital’naya gerpesvirusnaya infektsiya. (Cutaneous lymphomas. Urogenital herpes virus infection.) Saint Petersburg: Sotis Publ.; 2000. 185 p. (In Russ)]

  4. Заславский Д.В., Раводин Р.А., Татарская О.Б. и др. Эритродермия: современные вопросы диагностики и лечения. Педиатр. 2014;5(1):97–102.

    [Zaslavskii DV, Ravodin RA, Tatarskaya OB, et al. Erythrodermia: Current issues of diagnosis and treatment. Pediatr. 2014;5(1):97–102. (In Russ)]

  5. Calonje E, Brenn T, Lazar A, McKee PH. McKee’s pathology of the skin with clinical correlations. 4th edition. Elsevier/Saunders; 2012. pp. 1311–420.

  6. Vidulich KA, Talpur R, Bassett RL, Duvic M. Overall survival in erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma: an analysis of prognostic factors in a cohort of patients with erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma. Int J Dermatol. 2009;48(3):243–52. doi: 10.1111/j.1365-4632.2009.03771.x.

  7. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М.: Буки Веди, 2016. С. 84–113.

    [Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. (Russian clinical guidelines on diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders). Moscow: Buki Vedi Publ.; 2016. pp. 84–113. (In Russ)]

  8. Белоусова И.Э., Самцов А.В. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных лимфомами кожи [электронный документ]. Доступно по: https://mzdrav.rk.gov.ru/file/Limfomy_kozhi_05052014_Klinicheskie_rekomendacii.pdf. Ссылка активна на 29.05.2018.

    [Federal clinical guidelines on management of patients with cutaneous lymphomas [Internet]. Available from: https://mzdrav.rk.gov.ru/file/Limfomy_kozhi_05052014_Klinicheskie_rekomendacii.pdf. (accessed 29.05.2018) (In Russ)]

  9. Кунгуров Н.В.,Куклин И.А., Кохан М.М., Сазонов С.В. Дифференциальная диагностика эритродермической формы грибовидного микоза и других эритродермий. Вестник дерматологии и венерологии. 2009;1:27–32.

    [Kungurov NV, Kuklin IA, Kokhan MM, Sazonov SV. Differential diagnosis of erythrodermic mycosis fungoides and other erythrodermias. Vestnik dermatologii i venerologii. 2009;1:27–32. (In Russ)]

  10. Trautingera F, Knobler R, Willemzeb R, et al. EORTC consensus recommendations for the treatment of mycosis fungoides/Sezary syndrome. Eur J Cancer. 2006;42(8):1014–30. doi: 10.1016/j.ejca.2006.01.025.

  11. Olsen EA, Whittaker S, Kim YH, et al. Clinical end points and response criteria in mycosis fungoides and Sezary syndrome: a consensus statement of the International Society for Cutaneous Lymphomas, the United States Cutaneous Lymphoma Consortium, and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer. J Clin Oncol. 2011;29(18):2598–607. doi: 10.1200/jco.2010.32.0630.

  12. Заславский Д.В., Родионов А.Н., Чупров И.Н. и др. Эволюция взглядов на эритродермию. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2017;20(1):10–4. doi: 10.18821/1560-9588-2017-20-1-10-14.

    [Zaslavsky DV, Rodionov AN, Chuprov IN, et al. The evolution of views on the erythroderma. Rossiiskii zhurnal kozhnykh i venericheskikh boleznei. 2017;20(1):10–4. doi: 10.18821/1560-9588-2017-20-1-10-14. (In Russ)]

  13. Сыдиков А.А., Заславский Д.В., Зайцев В.С., Насыров Р.А. Об эволюции взглядов на группы парапсориазов Брока. Современные проблемы науки и образования. 2013;5:317.

    [Sydikov AA, Zaslavskii DV, Zaitsev VS, Nasyrov RA. The evolution of views on the group parapsoriasis of Brocq. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. 2013;5:317. (In Russ)]

  14. Олисова О.Ю., Смирнов К.В., Грекова Е.В. Комбинация ПУВА-терапии с интерфероном А у больных грибовидным микозом. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2017;20(3):132–9. doi: 10.18821/1560-9588-2017-20-3-132-139.

    [Olisova OYu, Smirnov KV, Grekova EV. PUVA and interferon Α combined therapy in patients with mycosis fungoides. Rossiiskii zhurnal kozhnykh i venericheskikh boleznei. 2017;20(3):132–9. doi: 10.18821/1560-9588-2017-20-3-132-139. (In Russ)]

  15. Заславский Д.В., Юновидова А.А., Волькенштейн П. и др. Комплексная терапия синдрома Сезари. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2016;1:6–13. doi: 10.14427/jipai.2016.1.6.

    [Zaslavsky DV, Yunovidova AA, Wolkenstein P, et al. Combined therapy Sezary syndrome. Immunopathology, allergology, infectology. 2016;1:6–13. doi: 10.14427/jipai.2016.1.6. (In Russ)]

  16. Горенкова Л.Г., Пенская Е.А., Кравченко С.К. и др. Лечение резистентных форм грибовидного микоза и синдрома Сезари. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):366–71. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-366-371.

    [Gorenkova LG, Penskaya EA, Kravchenko SK, et al. Treatment of Drug-Resistant Mycosis Fungoides and Sezary Syndrome. Clinical oncohematology. 2017;10(3):366–71. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-366-371. (In Russ)]

  17. Доронин В.А. Т-клеточные лимфомы: возможности терапии при ограниченном выборе. Клиническая онкогематология. 2013;6(2):127–38.

    [Doronin VA. T­cell lymphomas: therapeutic possibilities for a limited choice. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(2):127–38. (In Russ)]

  18. Olsen EA, Kim YH, Kuzel TM, et al. Phase IIb multicenter trial of vorinostat in patients with persistent, progressive, or treatment Refractory Cutaneous T-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25(21):3009–15. doi: 10.1200/jco.2006.10.2434.

Опыт и перспективы клинического применения бозутиниба у пациентов с хроническим миелолейкозом

В.А. Шуваев1, О.Ю. Виноградова2,3,4, И.С. Мартынкевич1, Н.В. Новицкая2, М.С. Фоминых1, С.Н. Царева2, Д.И. Шихбабаева2, М.М. Панкрашкина2,3, М.В. Черников2, Н.Н. Шаркунов2, И.И. Зотова1, В.Ю. Удальева1, Е.В. Мотыко1, С.В. Волошин1,5,6

1 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

2 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

3 ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117198

4 ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

5 ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, ул. Академика Лебедева, д. 6, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194044

6 ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, ул. Кирочная, д. 41, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191015

Для переписки: Ольга Юрьевна Виноградова, д-р мед. наук, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Moсква, Российская Федерация, 125284; тел.: +7(495)945-97-61; e-mail: olgavinz@mail.ru.

Для цитирования: Шуваев В.А., Виноградова О.Ю., Мартынкевич И.С. и др. Опыт и перспективы клинического применения бозутиниба у пациентов с хроническим миелолейкозом. Клиническая онкогематология. 2018;11(4):288–94.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-4-288-294


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить собственный опыт использования бозутиниба у больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ) при непереносимости и резистентности к другим ингибиторам тирозинкиназ (ИТК), а также сравнить полученные результаты с данными клинических исследований.

Материалы и методы. Для анализа использовались амбулаторные карты 51 больного (25 мужчин и 26 женщин; возраст 28–86 лет, медиана 56 лет) с диагнозом ХМЛ. Фаза заболевания к началу терапии бозутинибом: хроническая — у 37 пациентов, акселерации — у 8, бластный криз — у 6. Бозутиниб назначался в следующих линиях терапии ИТК: вторая — у 10 пациентов, третья — у 18, четвертая — у 23. Причины перехода на бозутиниб: непереносимость предыдущего ИТК — у 21 пациента, резистентность к предыдущему ИТК — у 30.

Результаты. Медиана продолжительности терапии бозутинибом составила 6 мес. (диапазон 1–50 мес.). Профиль токсичности и переносимость бозутиниба в обычной клинической практике соответствовали данным клинических исследований. Лечение было прекращено по причине нежелательных явлений только у 5 (10 %) больных. Частота ответов во всей группе больных составила: полный гематологический — 88 %, при этом у 76 % пациентов он сохранялся; полный цитогенетический (ПЦО) — 39 %, в 37 % случаев — стойкий; большой молекулярный (БМО) — 31 %, у 25 % пациентов он сохранялся при последнем обследовании. Наблюдавшаяся в реальной клинической практике эффективность бозутиниба была немного выше по сравнению с результатами клинических исследований. Факторами, обусловившими разную эффективность терапии бозутинибом, были фаза заболевания, причина отмены предыдущего ИТК, линия терапии, а также наличие мутаций BCRABL и их вид. Терапия продолжена у 22 (43 %) больных, большинство из них достигли стойкого оптимального ответа (ПЦО и БМО).

Заключение. Бозутиниб служит целесообразной альтернативой другим ИТК, имеет свои особенности механизма действия и спектр побочных явлений. Использование бозутиниба в рамках рутинной клинической практики показало его эффективность и безопасность, что позволяет рекомендовать его применение в отечественной гематологии.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, бозутиниб, таргетная терапия, ингибиторы тирозинкиназ, клиническая практика.

Получено: 9 мая 2018 г.

Принято в печать: 10 августа 2018 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Hehlmann R, Lauseker M, Saussele S, et al. Assessment of imatinib as first-line treatment of chronic myeloid leukemia: 10-year survival results of the randomized CML study IV and impact of non-CML determinants. Leukemia. 2017;31(11):2398–406. doi: 10.1038/leu.2017.253.

  2. Deininger M, O’Brien SG, Guilhot F, et al. International Randomized Study of Interferon Vs STI571 (IRIS) 8-Year Follow up: Sustained Survival and Low Risk for Progression or Events in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Treated with Imatinib. Blood. 2009;114(22):1126.

  3. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. и др. Хронический миелолейкоз: многолетний опыт таргетной терапии. Клиническая онкогематология. 2016;9(1):54–60. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-1-54-60.

    [Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Martynkevich IS, et al. Chronic Myeloid Leukemia: Long-Term Experience of Target Therapy. Clinical oncohematology. 2016;9(1):54–60. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-1-54-60. (In Russ)]

  4. Шухов О.А., Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. и др. Отдаленные результаты терапии ингибиторами тирозинкиназ у больных хроническим миелолейкозом в ранней и поздней хронической фазе. Клиническая онкогематология. 2016;9(3):368.

    [Shukhov OA, Turkina AG, Chelysheva EYu, et al. Long-Term Results of Tyrosine Kinase Inhibitors Treatment in Chronic Myeloid Leukemia Patients in Early and Late Chronic Phase. Clinical oncohematology. 2016;9(3):368, abstract. (In Russ)]

  5. Steegmann JL, Michallet M, Morra E, et al. Imatinib use in chronic phase CML in clinical practice: the UNIC study. J Clin Oncol. 2008;26(15 Suppl):7077. doi: 10.1200/jco.2008.26.15_suppl.7077.

  6. Michallet M, Tulliez M, Corm S, et al. Management of chronic myeloid leukaemia in clinical practice in France: results of the French subset of patients from the UNIC study. Curr Med Res Opin. 2010;26(2):307–17. doi: 10.1185/03007990903479299.

  7. Goldberg SL, Cortes JE, Gambacorti‐Passerini C, et al. First‐line treatment selection and early monitoring patterns in chronic phase‐chronic myeloid leukemia in routine clinical practice: SIMPLICITY. Am J Hematol. 2017;92(11):1214–23. doi: 10.1002/ajh.24887.

  8. Туркина А.Г., Зарицкий А.Ю., Шуваев В.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):294–316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316.

    [Turkina AG, Zaritskii AYu, Shuvaev VA, et al. Clinical Recommendations for the Diagnosis and Treatment of Chronic Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2017;10(3):294–316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316. (In Russ)]

  9. Стахина О.В., Туркина А.Г., Гусарова Г.А. и др. Отдаленные результаты выживаемости больных в поздней хронической фазе Ph+ хронического миелолейкоза при лечении иматиниб мезилатом (Гливек®). Вестник гематологии. 2009;5(2):42.

    [Stakhina OV, Turkina AG, Gusarova GA, et al. Long-term results of survival rates of patients in late chronic phase of Ph+ chronic myeloid leukemia treated with imatinib mesylate (Glivec®). Vestnik gematologii. 2009;5(2):42. (In Russ)]

  10. Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. Стратегия терапии хронического миелолейкоза: возможности и перспективы. Терапевтический архив. 2013;85(7):4–9.

    [Turkina AG, Chelysheva EYu. Therapeutic strategy for chronic myeloid leukemia: possibilities and prospects. Terapevticheskii arkhiv. 2013;85(7):4–9. (In Russ)]

  11. Branford S, Lawrence R, Grigg A, et al. Long Term Follow up of Patients with CML in Chronic Phase Treated with First-Line Imatinib Suggests That Earlier Achievement of a Major Molecular Response Leads to Greater Stability of Response. Blood. 2008;112(11):2113.

  12. Hasford J, Baccarani M, Hoffmann V, et al. Predicting complete cytogenetic response and subsequent progression-free survival in 2060 patients with CML on imatinib treatment: the EUTOS score. Blood. 2011;118(3):686–92. doi: 10.1182/blood-2010-12-319038.

  13. Kantarjian H, Cortes JE. Complete Cytogenetic Response, Not Deep Molecular Response, Is Associated With Survival in Chronic Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2014;32(27):3077. doi: 10.1200/jco.2014.56.0904.

  14. Hughes TP, Hochhaus A, Branford S, et al. Long-term prognostic significance of early molecular response to imatinib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia: an analysis from the International Randomized Study of Interferon and STI571 (IRIS). Blood. 2010;116(19):3758–65. doi: 10.1182/blood-2010-03-273979.

  15. Smith AG, Painter D, Howell DA, et al. Determinants of survival in patients with chronic myeloid leukaemia treated in the new era of oral therapy: findings from a UK population-based patient cohort. BMJ Open. 2014;4(1):e004266. doi: 10.1136/bmjopen-2013-004266.

  16. Шуваев В.А., Абдулкадырова А.С., Мартынкевич И.С. и др. Опыт лечения хронического миелолейкоза в Санкт-Петербурге. Вестник гематологии. 2011;7(1):43.

    [Shuvaev VA, Abdulkadyrova AS, Martynkevich IS, et al. Experience of chronic myeloid leukemia treatment in Saint Petersburg. Vestnik gematologii. 2011;7(1):43. (In Russ)]

  17. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.

  18. NCCN Guidelines. Chronic Myelogenous Leukemia Version 4.2018. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cml.pdf. (accessed 10.05.2018).

  19. Hochhaus A, Kantarjian HM, Baccarani M, et al. Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy. Blood. 2007;109(6):2303–9. doi: 10.1182/blood-2006-09-047266.

  20. Mauro MJ, Baccarani M, Cervantes F, et al. Dasatinib 2-year efficacy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia (CML-CP) with resistance or intolerance to imatinib (START-C). J Clin Oncol. 2008;26(15 Suppl):1. doi: 10.1200/jco.2008.26.15_suppl.7009.

  21. Nicolini FE, Turkina A, Shen Z-X, et al. Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials (ENACT). Cancer. 2012;118(1):118–26. doi: 10.1002/cncr.26249.

  22. Tefferi A, Letendre L. Nilotinib treatment-associated peripheral artery disease and sudden death: Yet another reason to stick to imatinib as front-line therapy for chronic myelogenous leukemia. Am J Hematol. 2011;86(7):610–1. doi: 10.1002/ajh.22051.

  23. Valent P, Hadzijusufovic E, Schernthaner G-H, et al. Vascular safety issues in CML patients treated with BCR/ABL1 kinase inhibitors. Blood. 2014;125(6):901–6. doi: 10.1182/blood-2014-09-594432.

  24. Quintas-Cardama A, Han X, Kantarjian H, et al. Tyrosine kinase inhibitor–induced platelet dysfunction in patients with chronic myeloid leukemia. Blood. 2009;114(2):261–3. doi: 10.1182/blood-2008-09-180604.

  25. Quintas-Cardama A, Kantarjian H, O’Brien S, et al. Pleural Effusion in Patients With Chronic Myelogenous Leukemia Treated With Dasatinib After Imatinib Failure. J Clin Oncol. 2007;25(25):3908–14. doi: 10.1200/jco.2007.12.0329.

  26. Krauth M-T, Herndlhofer S, Schmook M-T, et al. Extensive pleural and pericardial effusion in chronic myeloid leukemia during treatment with dasatinib at 100 mg or 50 mg daily. Haematologica. 2011;96(1):163–6. doi: 10.3324/haematol.2010.030494.

  27. Cortes JE, Kantarjian HM, Brummendorf TH, et al. Safety and efficacy of bosutinib (SKI-606) in chronic phase Philadelphia chromosome–positive chronic myeloid leukemia patients with resistance or intolerance to imatinib. Blood. 2011;118(17):4567–76. doi: 10.1182/blood-2011-05-355594.

  28. Puttini M, Coluccia AML, Boschelli F, et al. In vitro and In vivo Activity of SKI-606, a Novel Src-Abl Inhibitor, against Imatinib-Resistant Bcr-Abl+ Neoplastic Cells. Cancer Res. 2006;66(23):11314–22. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-1199.

  29. Redaelli S, Piazza R, Rostagno R, et al. Activity of Bosutinib, Dasatinib, and Nilotinib Against 18 Imatinib-Resistant BCR/ABL Mutants. J Clin Oncol. 2009;27(3):469–71. doi: 10.1200/jco.2008.19.8853.

  30. Khoury HJ, Cortes JE, Kantarjian HM, et al. Bosutinib is active in chronic phase chronic myeloid leukemia after imatinib and dasatinib and/or nilotinib therapy failure. Blood. 2012;119(15):3403–12. doi: 10.1182/blood-2011-11-390120.

  31. Cortes JE, Gambacorti-Passerini C, Deininger MW, et al. Bosutinib Versus Imatinib for Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia: Results From the Randomized BFORE Trial. J Clin Oncol. 2017;36(3):231–7. doi: 10.1200/jco.2017.74.7162.

  32. Бозулиф® (инструкция по медицинскому применению). Pfizer, США. Доступно по: https://www.24farm.ru/preparats/bozulif_pfizer/. Ссылка активна на 30.05.2018.

    [Bosulif® (package insert). Pfizer, USA. Available from: https://www.24farm.ru/preparats/bozulif_pfizer/. (accessed 30.05.2018) (In Russ)]

  33. National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.03 (CTCAE). Available from: https://www.eortc.be/services/doc/ctc/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf. (accessed 29.04.2018).

Помалидомид в лечении рецидивов и рефрактерной множественной миеломы у пациентов с почечной недостаточностью

И.Г. Рехтина, М.В. Нарейко, Л.П. Менделеева

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава РФ, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Ирина Германовна Рехтина, д-р мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-49-66; e-mail: rekhtina.i@blood.ru

Для цитирования: Рехтина И.Г., Нарейко М.В., Менделеева Л.П. Помалидомид в лечении рецидивов и рефрактерной множественной миеломы у пациентов с почечной недостаточностью. Клиническая онкогематология. 2018;11(4):283–7.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-4-283-287


РЕФЕРАТ

В обзоре представлены данные по эффективности и безопасности применения иммуномодулирующего препарата III поколения помалидомида в лечении рецидивов и рефрактерной множественной миеломы у пациентов с почечной недостаточностью. Результаты многоцентровых рандомизированных исследований доказали сходную эффективность и сопоставимый профиль безопасности у пациентов с нормальной функцией почек и умеренной и/или тяжелой степенью почечной недостаточности. Стартовая доза препарата — стандартная. Снижение дозы помалидомида бывает необходимо при возникновении гематологической токсичности. Представлены практические рекомендации по применению помалидомида и коррекции нежелательных явлений на основании консенсуса международных экспертов. Современные подходы к лечению множественной миеломы с почечной недостаточностью, в т. ч. применение помалидомида, продемонстрированы на конкретном клиническом примере.

Ключевые слова: множественная миелома, помалидомид, почечная недостаточность.

Получено: 28 марта 2018 г.

Принято в печать: 16 июля 2018 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Qian Y, Bhowmik D, Bond C, et al. Renal impairment and use of nephrotoxic agents in patients with multiple myeloma in the clinical practice setting in the United States. Cancer Med. 2017;6(7):1523–30. doi: 10.1002/cam4.1075.

  2. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.С. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1, прил. 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1(Прил.2).

    [Mendeleeva LP, Votyakova OM, Pokrovskaya OS, et al. National clinical guidelines on diagnosis and treatment of multiple myeloma. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1, Suppl 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1(Прил.2). (In Russ)]

  3. Имновид® (инструкция по медицинскому применению). Будри, Швейцария: Celgene International, Sarl. Доступно по: https://www.vidal.ru/drugs/imnovid__44356. Ссылка активна на 30.06.2018.

    [Imnovid® (package insert). Boudry, Switzerland: Celgene International, Sarl. Available from: https://www.vidal.ru/drugs/imnovid__44356. (accessed 30.06.2018) (In Russ)]

  4. Dimopoulos MA, Palumbo A, Corradini P, et al. Safety and efficacy of pomalidomide plus low-dose dexamethasone in STRATUS (MM-010): a phase 3b study in refractory multiple myeloma. Blood. 2016;128(4):497–503. doi: 10.1182/blood-2016-02-700872.

  5. Richardson PG, Siegel DS, Vij R, et al. Pomalidomide alone or in combination with low-dose dexamethasone in relapsed and refractory multiple myeloma: a randomized phase 2 study. Blood. 2014;123(12):1826–32. doi: 10.1182/blood-2014-04-566661.

  6. Miguel JS, Weisel K, Moreau P, et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomized, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14(11):1055–66. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70380-2.

  7. Siegel DS, Weisel KC, Dimopoulosc MA, et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma and moderate renal impairment: a pooled analysis of three clinical trials. Leuk Lymphoma. 2016:57(12):2833–8. doi: 10.1080/10428194.2016.1177181.

  8. Matous J, Siegel DS, Lonial S, et al. A Phase 1 Study of the Pharmacokinetics (PK) and Safety of Pomalidomide + Low Dose Dexamethasone (POM+LODEX) in Patients (PTS) With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (RRMM) and Renal Impairment (RI). Clin Lymph Myel Leuk. 2015;15:e265. doi: 10.1016/j.clml.2015.07.557.

  9. Sonneveld P, Dimopoulos M, Ramasamy K, et al. Treatment (Tx) With Pomalidomide (POM) and Low-Dose Dexamethasone (LoDEX) in Patients (Pts) With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (RRMM) and Renal Impairment (RI) Including Those on Dialysis. Clin Lymph Myel Leuk. 2015;15:e265. doi: 10.1016/j.clml.2015.07.556.

  10. Weisel K, Dimopoulos M, Van de Donk N, et al. Phase 2 Multicenter Study of Pomalidomide (POM) Plus Low-Dose Dexamethasone (LoDEX) in Patients (Pts) With Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM) and Renal Impairment (RI): An Updated Safety Analysis. Clin Lymph Myel Leuk. 2017;17(1):e145. doi: 10.1016/j.clml.2017.03.261.

  11. Sonneveld P, Weisel K, Van de Donk N et al. MM-013 phase 2 multicenter study of pomalidomide plus low-dose dexamethasone in patients with RRMM and renal impairment. 22nd Congress of the European Hematology Association (EHA). 2017. Abstract P343.

  12. Li Y, Wang X, O’Mara E, et al. Population pharmacokinetics of pomalidomide in patients with relapsed or refractory multiple myeloma with various degrees of impaired renal function. Clin Pharmacol Adv Appl. 2017;9:133–45. doi: 10.2147/CPAA.S144606.

  13. Dimopoulos M, Leleu X, Palumbo A, et al. Expert panel consensus statement on the optimal use of pomalidomide in relapsed and refractory multiple myeloma. Leukemia. 2014;28(8):1573–85. doi: 10.1038/leu.2014.60.

Блокада PD-1-пути ниволумабом — новая возможность иммунотерапии классической лимфомы Ходжкина

Е.А. Демина

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Елена Андреевна Демина, д-р мед. наук, профессор, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; e-mail: drdemina@yandex.ru

Для цитирования: Демина Е.А. Блокада PD-1-пути ниволумабом — новая возможность иммунотерапии классической лимфомы Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2018;11(3):213–19.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-3-213-219


РЕФЕРАТ

За последние два десятилетия показано, что индивидуализация программного лечения с одновременной интенсификацией химиотерапии позволяет излечить большинство больных классической лимфомой Ходжкина (кЛХ). Однако у 10–30 % больных развиваются рецидивы или отмечается резистентное течение заболевания. Дальнейшая интенсификация терапии сопровождается токсичностью, снижающей общую выживаемость и качество жизни больных. Современный стандарт терапии второй линии, включающий высокодозную химиотерапию (ВДХТ) с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК), позволяет достичь длительной 5-летней выживаемости без прогрессирования лишь у 50–60 % больных с рецидивами и не более 40–45 % — при рефрактерном течении. Приблизительно у 50 % больных после ВДХТ и аутоТГСК наблюдается возврат заболевания. Медиана общей выживаемости у пациентов с рецидивами не превышает 2 лет. АллоТГСК несколько улучшает результаты, но ее выполнение возможно далеко не у всех больных. Необходимость повышения эффективности терапии рецидивов и резистентных форм кЛХ и снижения токсичности высокоэффективных программ послужила основанием для поиска новых возможностей лечения. Идея использовать анти-CD30-моноклональные антитела против специфичного маркера опухолевых клеток Березовского—Рид—Штернберга в качестве средства для доставки высокоэффективного противоопухолевого соединения монометилауристатина Е непосредственно в опухолевую клетку привела к созданию нового CD30-таргетного конъюгата брентуксимаба ведотина. Препарат продемонстрировал высокую эффективность, но не решил проблему полностью. Создание анти-PD1-антител ниволумаба открыло новые возможности в лечении кЛХ. В настоящем обзоре представлены сведения о фармакологии препарата, механизме противоопухолевого действия, а также результаты крупных международных рандомизированных клинических исследований.

Ключевые слова: ниволумаб, лимфома Ходжкина, рецидив, резистентность, лечение.

Получено: 5 февраля 2018 г.

Принято в печать: 30 апреля 2018 г.

Читать статью в PDF 
ЛИТЕРАТУРА
  1. Engert A, Jounes A, Hematologic malignancies: Hodgkin lymphoma. A Comprehensive Overview. 2nd edition. Berlin, Heidelberg: Springer; 2015. pp. 437. doi: 10.1007/978-3-319-12505-3.
  2. Skoetz N, Trelle S, Rancea M, et al. Effect of initial treatment strategy on survival of patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Oncol. 2013;14(10):943–52. doi:1016/s1470-2045(13)70341-3.
  3. Czyz J, Szydlo R, Knopinska-Posluszny W, et al. Treatment for primary refractory Hodgkin’s disease: a comparison of high-dose chemotherapy followed by ASCT with conventional therapy. Bone Marrow Transplant. 2004;33(12):1225–9. doi: 10.1038/sj.bmt.1704508.
  4. Gerrie AS, Power MM, Shepherd JD, et al. Chemoresistance can be overcome with high-dose chemotherapy and autologous stem-cell transplantation for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. Ann Oncol. 2014;25(11):2218–23. doi: 10.1093/annonc/mdu387.
  5. Sureda A, Constans M, Iriondo A, et al. Prognostic factors affecting long-term outcome after stem cell transplantation in Hodgkin’s lymphoma autografted after a first relapse. Ann Oncol. 2005;16(4):625–33. doi: 10.1093/annonc/mdi119.
  6. Brice P, Bouabdallah R, Moreau P, et al. Prognostic factors for survival after high-dose therapy and autologous stem cell transplantation for patients with relapsing Hodgkin’s disease: analysis of 280 patients from the French registry. Societe Francaise de Greffe de Moelle. Bone Marrow Transplant. 1997;20(1):21–6. doi: 10.1038/sj.bmt.1700838.
  7. Crump M. Management of Hodgkin lymphoma in relapse after autologous stem cell transplant. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2008;2008(1):326–33. doi: 10.1182/asheducation-2008.1.326.
  8. Francisco JA, Cerveny CG, Meyer DL, et al. cAC10-vcMMAE, an antiCD30–monomethyl auristatin E conjugate with potent and selective antitumor activity. Blood. 2003;102(4):1458–65. doi: 10.1182/blood-2003-01-0039.
  9. Sutherland MSK, Sanderson RJ, Gordon KA, et al. Lysosomal Trafficking and Cysteine Protease Metabolism Confer Target-specific Cytotoxicity by Peptide-linked Anti-CD30-Auristatin Conjugates. J Biol Chem. 2006;281(15):10540–7. doi: 10.1074/jbc.M510026200.
  10. Gopal AK, Chen R, Smith SE, et al. Durable remissions in a pivotal phase 2 study of brentuximab vedotin in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2015;125(8):1236–43. doi: 10.1182/blood-2014-08-595801.
  11. Arai S, Fanale M, DeVos S, et al. Defining a Hodgkin lymphoma population for novel therapeutics after relapse from autologous hematopoietic cell transplant. Leuk Lymphoma. 2013;54(11):2531–3. doi: 10.3109/10428194.2013.798868.
  12. Moskowitz CH, Nademanee A, Masszi T, et Brentuximab vedotin as consolidation therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with Hodgkin’s lymphoma at risk of relapse or progression (AETHERA): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2015;385(9980):1853–62. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60165-9.
  13. Boussiotis VA. Molecular and Biochemical Aspects of the PD-1 Checkpoint Pathway. N Engl J Med. 2016;375(18):1767–78. doi: 10.1056/NEJMra1514296.
  14. Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, et al. Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma. N Engl J Med. 2015;372(21):2006–17. doi: 10.1056/NEJMoa1414428.
  15. Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2016;375(19):1823–33. doi: 10.1056/NEJMoa1606774
  16. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2015;373(19):1803–13. doi: 10.1056/NEJMoa1510665.
  17. Kuppers R. The biology of Hodgkin’s lymphoma. Nat Rev Cancer. 2009;9(1):15–27. doi: 10.1038/nrc2542.
  18. Yamamoto R, Nishikori M, Kitawaki T, et al. PD-1-PD-1 ligand interaction contributes to immunosuppressive microenvironment of Hodgkin lymphoma. Blood. 2008;111(6):3220–4. doi: 1182/blood-2007-05-085159.
  19. Green MR, Monti S, Rodig SJ, et al. Integrative analysis reveals selective 9p24.1 amplification, increased PD-1 ligand expression, and further induction via JAK2 in nodular sclerosing Hodgkin lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2010;116(17):3268–77. doi: 10.1182/blood-2010-05-282780.
  20. Roemer MG, Advani RH, Ligon AH, et al. PD-L1 and PD-L2 Genetic Alterations Define Classical Hodgkin Lymphoma and Predict Outcome. J Clin Oncol. 2016;34(23):2690–7. doi: 10.1200/JCO.2016.66.4482.
  21. Green MR, Rodig S, Juszczynski P, et al. Constitutive AP-1 activity and EBV infection induce PD-L1 in Hodgkin lymphomas and posttransplant lymphoproliferative disorders: implications for targeted therapy. Clin Cancer Res. 2012;18(6):1611–8. doi: 1158/1078-0432.ccr-11-1942.
  22. Chen BJ, Chapuy B, Ouyang J, et al. PD-L1 expression is characteristic of a subset of aggressive B-cell lymphomas and virus-associated malignancies. Clin Cancer Res. 2013;19(13):3462–73. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0855.
  23. Merryman R, Armand Ph. Hodgkin lymphoma and PD-1 blockade: an unfinished story. Ann Lymphoma. 2017;1:4. doi: 10.21037/aol.2017.08.03.
  24. Ansell SM. Nivolumab in the Treatment of Hodgkin Lymphoma. Clin Cancer Res. 2017;23(7):1623–6. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-1387.
  25. Ferris RL, Blumenschein G, Fayette J, et al. Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck. N Engl J Med. 2016;375(19):1856–67. doi: 10.1056/NEJMoa1602252.
  26. Sharma P, Retz M, Siefker-Radtke A, et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017;18(3):312–22. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30065-7.
  27. Borghaei H, Paz‑Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015;373(17):1627–39. doi: 10.1056/NEJMoa1507643.
  28. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015;373(2):123–35. doi: 10.1056/NEJMoa1504627.
  29. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2015;373(19):1803–13. doi: 10.1056/NEJMoa1510665.
  30. Wolchok JD, Rollin L, Larkin J. Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2017;377(25):2503–4. doi: 10.1056/NEJMc1714339.
  31. Ansell SM, Lesokhin AM, Borrello I, et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 2015;372(4):311–9. doi: 10.1056/NEJMoa1411087.
  32. Armand P. Immune checkpoint blockade in hematologic malignancies. Blood. 2015;125(22):3393–400. doi: 10.1182/blood-2015-02-567453.
  33. Kasamon YL, De Carlo RA, Wang Y, et al. FDA Approval Summary: Nivolumab for the Treatment of Relapsed or Progressive Classical Hodgkin Lymphoma. 2017;22(5):585–91. doi: 10.1634/theoncologist.2017-0004.
  34. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25(5):579–86. doi: 10.1200/JCO.2006.09.2403.
  35. Fanale M, Engert A, Younes A. Nivolumab for relapsed/refractory classical Hodgkin lymphoma after autologous transplant: full results after extended follow-up of the phase 2 CheckMate 205 trail. Hematol Oncol. 2017;35:135–6. doi: 10.1002/hon.2437_124.
  36. Majhail NS, Weisdorf DJ, Defor TE, et al. Long-Term Results of Autologous Stem Cell Transplantation for Primary Refractory or Relapsed Hodgkin’s Lymphoma. Biol Blood Marrow 2006;12(10):1065–72. doi: 10.1016/j.bbmt.2006.06.006
  37. Merryman RW, Kim HT, Zinzani PL, et al. Safety and efficacy of allogeneic hematopoietic stem cell transplant after PD-1 blockade in relapsed/refractory lymphoma. Blood. 2017;129(10):1380–8. doi: 10.1182/blood-2016-09-738385.
  38. Saha A, Aoyama K, Taylor PA, et al. Host programmed death ligand 1 is dominant over programmed death ligand 2 expression in regulating graft-versus-host disease lethality. Blood. 2013;122(17):3062–73. doi: 10.1182/blood-2013-05-500801.
  39. Ciurea SO, Zhang MJ, Bacigalupo AA, et al. Haploidentical transplant with posttransplant cyclophosphamidevs matched unrelated donor transplant for acute myeloid leukemia. Blood. 2015;126(8):1033–40. doi: 10.1182/blood-2015-04-639831.
  40. Опдиво® [инструкция по медицинскому применению]. Принстон, США: Bristol-Myers Squibb Company. Доступно по: https://www.vidal.ru/drugs/opdivo. Ссылка активна на 30.03.2018.[Opdivo® [package insert]. Princeton, NJ, USA: Bristol-Myers Squibb Company. Available from: https://www.vidal.ru/drugs/opdivo. (accessed 30.03.2018) (In Russ)]
  41. Hoppe RT, Advani RH, Ai WZ, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Hodgkin Lymphoma. Version 1.2018. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/hodgkins.pdf (accessed 05.04.2018).
  42. Herrera AF, Moskowitz AJ, Bartlett NL, et al. Interim results from a phase 1/2 study of brentuximab vedotin in combination with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Hematol Oncol. 2017;35:85–6. doi: 10.1002/hon.2437_73.
  43. Ramchandren R, Fanale MA, Rueda A, et al. Nivolumab for Newly Diagnosed Advanced-Stage Classical Hodgkin Lymphoma (cHL): Results from the Phase 2 CheckMate 205 Study. ASH Annual Meeting Abstracts. 2017: Abstract 651.
  44. Mikhailova N, Lepik K, Kondakova E, et al. Regaining the Tumor Control in Relapsed/Refractory Hodgkin Lymphoma after Nivolumab Failure with Addition of Another Antineoplastic Agent. ASH Annual Meeting Abstracts. 2017: Abstract

Брентуксимаб ведотин в терапии рецидивов и рефрактерной лимфомы Ходжкина: опыт применения в Краснодарском крае

О.Д. Сердюк, Д.А. Яскульский

ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер № 1» Минздрава Краснодарского края, ул. Димитрова, д. 146, Краснодар, Российская Федерация, 350040

Для переписки: Ольга Дмитриевна Сердюк, ул. Димитрова, д. 146, Краснодар, Российская Федерация, 350040; тел.: +7(918)441-08-33; e-mail: 7-18@mail.ru

Для цитирования: Сердюк О.Д., Яскульский Д.А. Брентуксимаб ведотин в терапии рецидивов и рефрактерной лимфомы Ходжкина: опыт применения в Краснодарском крае. Клиническая онкогематология. 2018;11(1):50–3.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-50-53


РЕФЕРАТ

Проблема терапии рецидивов и рефрактерных форм лимфомы Ходжкина (ЛХ) остается актуальной. Заболеваемость ЛХ в Краснодарском крае увеличивается. Несмотря на успехи лечения ЛХ, в целом число больных с рецидивами остается достаточно высоким. Стандартная терапия второй линии позволяет достичь контроля над заболеванием только у половины пациентов с рецидивами ЛХ. Однако при рецидивах после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) до недавнего времени не было дополнительных лечебных опций. Ограничивались сдерживающими курсами полихимиотерапии. Применение конъюгата моноклонального антитела к CD30 и цитотоксического препарата позволяет контролировать болезнь у пациентов с рецидивами после высокодозной химиотерапии с последующей аутоТГСК. В настоящей статье представлены сведения о фармакологии брентуксимаба ведотина, механизме его противоопухолевого действия, а также описано собственное клиническое наблюдение по применению препарата после аутоТГСК у пациентки с ЛХ.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, брентуксимаб ведотин, таргетная терапия, рецидив.

Получено: 25 ноября 2017 г.

Принято в печать: 8 января 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М.: Буки Веди, 2016. С. 9, 22. [Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. (Russian clinical guidelines in diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders.) Moscow: Buki Vedi Publ.; 2016. pp. 9, 22. (In Russ)]
  2. Злокачественные новообразования в России в 2013 г. (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Стравинского, Г.В. Петровой. М., 2017. С. 113, 212. [Kaprina AD, Stravinskii VV, Petrova GV, eds. Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2013 godu (zabolevaemost’ i smertnost’). (Malignant Tumors in Russia 2013 (Morbidity and Mortality.) Moscow; 2015. pp. 113, 212. (In Russ)]
  3. Казанцева М.В., Тесленко Л.Г., Бондарева И.С. и др. Злокачественные новообразования в Краснодарском крае (2010–2014 годы). Состояние онкологической помощи населению. Краснодар, 2015. С. 262. [Kazantseva MV, Teslenko LG, Bondareva IS, et al. Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Krasnodarskom krae (2010–2014 gody). Sostoyanie onkologicheskoi pomoshchi naseleniyu. (Malignant tumors in the Krasnodar region (2010–2014). The state of cancer care.) Krasnodar; 2015. pp. 262. (In Russ)]
  4. Ferrero S, Drandi D, Mantoan B, et al. Minimal residual disease detection in lymphoma and multiple myeloma: impact on therapeutic paradigms. Hematol Oncol. 2011;29(4):167–76. doi: 10.1002/hon.989.
  5. Демина Е.А. Брентуксимаб ведотин: новые возможности лечения рецидивов и рефрактерных форм лимфомы Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2016;9(4):398–405. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-398-405. [Demina EA. Brentuximab Vedotin: New Possibilities for Treatment of Relapses and Refractory Hodgkin’s Lymphomas. Clinical oncohematology. 2016;9(4):398–405. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-398-405. (In Russ)]
  6. Katz J, Janik JA, Yones A. Brentuximab vedotin (SGN-35). Clin Cancer Res. 2011;17(20):6428–36. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-0488.
  7. Chen R, Gopal AK, Smith SE, et al. Five-year survival and durability results of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2016;128(12):1562–6. doi: 10.1182/blood-2016-02-699850.
  8. Younes A, Gopal AK, Smith SE, et al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2012;30(18):2183–9. doi: 10.1200/jco.2011.38.0410.
  9. Gopal AK, Chen R, Smith SE, et al. Durable remissions in a pivotal phase 2 study of brentuximab vedotin in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2015;125(8):1236–43. doi: 10.1182/blood-2014-08-595801.

Ибрутиниб в лечении рецидивов хронического лимфолейкоза

Е.А. Стадник, Н.С. Тимофеева, В.В. Стругов, А.Ю. Зарицкий

ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

Для переписки: Елена Александровна Стадник, канд. мед. наук, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197431; тел.: +7(921)575-54-55; e-mail: elena_stadnik@mail.ru

Для цитирования: Стадник Е.А., Тимофеева Н.С., Стругов В.В., Зарицкий А.Ю. Ибрутиниб в лечении рецидивов хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2018;11(1):42-9.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-42-49


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить эффективность ибрутиниба при первых ранних рецидивах хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) и у больных, получивших 2 и более линий предшествующей терапии. Анализ результатов лечения у пациентов с del(17p), мониторинг минимальной остаточной болезни (МОБ) и профиля безопасности ибрутиниба.

Материалы и методы. Анализу подвергнуты результаты терапии ибрутинибом у 31 пациента c ХЛЛ. Бендамустин- и флударабин-содержащие режимы получили 28 человек. Медиана линий предшествующей терапии была 2 (диапазон 1–10). Показанием к началу лечения служил первый ранний рецидив (51 %, n = 16) и рецидив после 2 и более линий (49 %, n = 15). Ибрутиниб использовался в монорежиме (n = 15), в комбинации с ритуксимабом (n = 14) и в сочетании с режимом R-BAC (n = 2). Методом FISH del(17p) выявлена у 9 (34 %) пациентов.

Результаты. При медиане наблюдения 18 мес. (диапазон 7–42+ мес.) общая выживаемость (ОВ) составила 87 %, выживаемость без прогрессирования (ВБП) — 77 %. Наиболее глубокая МОБ через 1 год от начала терапии ибрутинибом отмечалась при комбинированном использовании препарата с режимами иммунохимиотерапии (например, R-BAC). На срок 18 мес. ОВ в группе первых ранних рецидивов составила 100 %, а в группе после 2 линий терапии и более — 66 % (= 0,02). ВБП на этот же срок наблюдения была значимо выше в группе первых ранних рецидивов (94 %) по сравнению с пациентами с предшествующим лечением (60 %) (= 0,034). Наиболее частые нежелательные явления: геморрагический диатез I–II степени (30 %), диарея I–II степени (10 %), пароксизмы фибрилляции предсердий (10 %) и артериальная гипертензия (10 %). У 3 (6 %) пациентов зарегистрированы тяжелые инфекционные осложнения, успешно разрешившиеся на фоне комбинированной антибактериальной и антимикотической терапии.

Заключение. Ибрутиниб эффективен при рецидивах ХЛЛ. Показатели ОВ и ВБП статистически значимо лучше у больных с первыми ранними рецидивами по сравнению с пациентами после 2 и более линий предшествующей ибрутинибу терапии. Наиболее глубокая элиминация опухолевого клона наблюдается при использовании комбинированных режимов иммунохимиотерапии с ибрутинибом. Отмечалась удовлетворительная переносимость препарата при приемлемом профиле токсичности. Летальных исходов от инфекционных осложнений не наблюдалось.

Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, первый ранний рецидив, делеция 17p, ибрутиниб, минимальная остаточная болезнь.

Получено: 20 августа 2017 г.

Принято в печать: 16 ноября 2017 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Fornecker LM, Aurran-Schleinitz T, Michallet AS, et al. Salvage outcomes in patients with first relapse after fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab for chronic lymphocytic leukemia: the French intergroup experience. Am J Hematol. 2015;90(6):511–4. doi: 10.1002/ajh.23999.
  2. Стадник Е.А., Стругов В.В., Андреева Т.О. и др. Эффективность комбинации бендамустина ритуксимаба в первой линии терапии ХЛЛ: результаты исследования BEN-001. Терапевтический архив. 2017;89(7):57–64. doi: 10.17116/terarkh201789757-64. [Stadnik EA, Strugov VV, Andreeva TO, et al. Efficacy of a bendamustine and rituximab combination in first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia: Results of the BEN-001 study. Terapevticheskii arkhiv. 2017;89(7):57–64. doi: 10.17116/terarkh201789757-64. (In Russ)]
  3. Стругов В.В., Стадник Е.А., Вирц Ю.В. и др. Значение возраста и сопутствующих заболеваний в терапии хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2016;9(2):162–75. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-2-162-175. [Strugov VV, Stadnik EA, Virts YuV, et al. Role of Patient’s Age and Comorbidities in Therapy of Chronic Lymphocytic Leukemia. Clinical oncohematology. 2016;9(2):162–75. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-2-162-175. (In Russ)]
  4. Никитин Е.А., Стадник Е.А., Лорие Ю.Ю. и др. Прогностическое значение мутационного статуса генов вариабельного региона иммуноглобулинов у больных хроническим лимфолейкозом, получавших комбинированную терапию флударабином и циклофосфаном. Терапевтический архив. 2007;79(7):66–70. [Nikitin EA., Stadnik EA, Lorie YuYu, et al. Prognostic significance of immunoglobulin variable region mutations in B-CLL patients treated with combination therapy fludarabine plus cyclophosphamide. Terapevticheskii arkhiv. 2007;79(7):66–70. (In Russ)]
  5. Thompson PA, Tam CS, O’Brien SM, et al. Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab treatment achieves long-term disease-free survival in IGHV-mutated chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2016;127(3):303–9. doi: 10.1182/blood-2015-09-667675.
  6. Fischer K, Bahlo J, Fink AM, et al. Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial. Blood. 2016;127(2):208–15. doi: 10.1182/blood-2015-06-651125.
  7. Robbe P, Ridout K, Becq J, et al. Identifying High-Risk CLL to Predict Early Relapse after FCR Based Treatment Using Whole Genome Sequencing: First Results from the Genomics England CLL Pilot. Blood. 2016;128:2022.
  8. Castro JE, James DF, Sandoval-Sus JD, et al. Rituximab in combination with high-dose methylprednisolone for the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2009;23(10):1779–89. doi: 10.1038/leu.2009.133.
  9. Cramer P, Fink A-M, Busch R, et al. Second-line therapies of patients initially treated with fludarabine and cyclophosphamide or fludarabine, cyclophosphamide and rituximab for chronic lymphocytic leukemia within the CLL8 protocol of the German CLL Study Group. Leuk Lymphoma. 2013;54(8):1821–2. doi: 10.3109/10428194.2013.796050.
  10. Brown JR. The Treatment of Relapsed Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. Hematology. 2011;2011(1):110–8. doi: 10.1182/asheducation-2011.1.110.
  11. Tam CS, O’Brien S, Plunkett W. Long-term results of first salvage treatment in CLL patients treated initially with FCR (fludarabine, cyclophosphamide, rituximab). Blood. 2014;124(20):3059–64. doi: 10.1182/blood-2014-06-583765.
  12. Zenz T, Busch R, Fink A, et al. Genetics of patients with F-refractory CLL or early relapse after FC or FCR: Results from the CLL8 trial of the GCLLSG [Abstract]. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2010;116(21):2427.
  13. Stilgenbauer S, Zenz T, Winkler D, et al. Genomic Aberrations, VH Mutation Status and Outcome after Fludarabine and Cyclophosphamide (FC) or FC Plus Rituximab (FCR) in the CLL8 Trial. Blood. 2008;112(11): Abstract 781.
  14. Montserrat E, Dreger P. Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia With del(17p)/TP53 Mutation: Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation or BCR-Signaling Inhibitors? Clin Lymph Myel Leuk. 2016;16:S74–S81. doi: 10.1016/j.clml.2016.02.013.
  15. Gladstone DE, Blackford A, Cho E, et al. The Importance of IGHV Mutational Status in del(11q) and del(17p) Chronic Lymphocytic Leukemia. Clin Lymph Myel Leuk. 2012;12(2):132–7. doi: 10.1016/j.clml.2011.12.005.
  16. The International CLL-IPI working group. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2016;17(6):779–90. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30029-8.
  17. Byrd JC, Brown JR, O’Brien S, et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2014;371(3):213–23. doi: 10.1056/nejmoa1400376.
  18. O’Brien S, Jones JA, Coutre SE, et al. Ibrutinib for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion (RESONATE-17): a phase 2, open-label, multicentre study. Lancet Oncol. 2016;17(10):1409–18. doi: 10.1016/s1470-2045(16)30212-1.
  19. Visco C, Finotto S, Pomponi F, et al. The combination of rituximab, bendamustine, and cytarabine for heavily pretreated relapsed/refractory cytogenetically high-risk patients with chronic lymphocytic leukemia. Am J Hematol. 2013;88(4):289–93. doi: 10.1002/ajh.23391.
  20. Castegnaro S, Visco C, Chieregato K. et al. Cytosine arabinoside potentiates the apoptotic effect of bendamustine on several B- and T-cell leukemia/lymphoma cells and cell lines. Leuk Lymphoma. 2012;53(11):2262–8. doi: 10.3109/10428194.2012.688200.
  21. Brown JR, Hillmen P, O’Brien S, et al. Updated Efficacy Including Genetic and Clinical Subgroup Analysis and Overall Safety in the Phase 3 RESONATE TM Trial of Ibrutinib Versus Ofatumumab. Blood. 2014;124(21): Abstract 3331.
  22. Jones J, Coutr S, Byrd JC, et al. Evaluation of 243 patients with deletion 17p chronic lymphocytic leukemia treated with ibrutinib: a cross-study analysis of treatment outcomes. EHA Learning Center. 2016;135185: Abstract S429.
  23. Burger JA, Keating MJ, Wierda WG. Safety and activity of ibrutinib plus rituximab for patients with high-risk chronic lymphocytic leukemia: a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2014;15(10):1090–9. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70335-3.
  24. Fraser G, Cramer P, Hallek M, et al. Three-Year Follow-up of Patients With Previously Treated Chronic Lymphocytic Lymphoma (CLL) Receiving Ibrutinib Plus Bendamustine and Rituximab (BR) Versus Placebo Plus BR. An Update of the HELIOS Study. XVII iwCLL. 2017: Abstract 400.
  25. Burger JA, Tedeschi A, Bar PM. Ibrutinib as Initial Therapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2015;373(25):2425–37. doi: 10.1056/NEJMoa1509388.

Современные возможности оптимизации лечения грибовидного микоза и синдрома Сезари

Н.Г. Чернова1, О.А. Коломейцев2

1 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

2 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Наталья Геннадьевна Чернова, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-48-10; е-mail: ngchernova@mail.ru

Для цитирования: Чернова Н.Г., Коломейцев О.А. Современные возможности оптимизации лечения грибовидного микоза и синдрома Сезари. Клиническая онкогематология. 2018;11(1):34–41.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-34-41


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить эффективность вориностата у больных с рецидивами и рефрактерным течением грибовидного микоза и синдрома Сезари.

Материалы и методы. С 2014 по 2017 г. наблюдали 21 больного с рефрактерным и прогрессирующим течением грибовидного микоза и синдрома Сезари, получавших вориностат ежедневно в дозе 400 мг внутрь однократно. Медиана возраста составила 62 года (диапазон 34–79 лет). Соотношение мужчин/женщин — 10:11. Медиана количества различных режимов предшествующей системной терапии составила 4 (диапазон 1–7). Прогрессирование опухолевого процесса перед началом терапии вориностатом после моно- и полихимиотерапии наблюдали у 85,7 % больных.

Результаты. В исследуемую группу включено 15 больных с грибовидным микозом и 6 — с синдромом Сезари. Ранние стадии первичных Т-клеточных лимфом кожи были диагностированы у 4 пациентов, поздние — у 17. Вориностат в монорежиме получало 17 больных. У 4 больных вориностат использовался в сочетании с метотрексатом или интерфероном-α. Медиана продолжительности приема вориностата составила 6 мес. (диапазон 1–38 мес.). Стабилизация опухолевого процесса отмечена у 47,6 % больных, объективный ответ — у 38,1 % (полный ответ наблюдался в 5 случаях, частичный — в 3), прогрессирование — у 14,3 %. Уменьшение интенсивности кожного зуда имело место у 38,1 % пациентов. Кожный зуд прекратился в 28,6 % случаев. В связи с развитием нежелательных явлений у 3 больных дозу вориностата корректировали, у 3 других — прием препарата прекращен. Терапию вориностатом продолжают 9 пациентов.

Заключение. Вориностат эффективен у пациентов с рефрактерным и прогрессирующим течением грибовидного микоза и синдрома Сезари, резистентных к различным видам наружной, моно- и полихимиотерапии, и позволяет увеличить продолжительность и улучшить качество жизни.

Ключевые слова: вориностат, грибовидный микоз, синдром Сезари, рефрактерное и прогрессирующее течение, первичные Т-клеточные лимфомы кожи.

Получено: 18 августа 2017 г.

Принято в печать: 1 декабря 2017 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Girardi M, Heald PW, Wilson LD. The pathogenesis of mycosis fungoides. N Engl J Med. 2004;350(19):1978–88. doi: 10.1056/NEJMra032810.
  2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.
  3. Vose J, Armitage J, Weisenburger D. International peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study: pathology findings and clinical outcomes. J Clin Oncol. 2008;26(25):4124–30. doi: 10.1200/JCO.2008.16.4558.
  4. Виноградова Ю.Е., Луценко И.Н., Кременецкая А.М. и др. Структура T/NK-клеточных лимфатических опухолей в Гематологическом научном центре РАМН. Проблемы гематологии и переливания крови. 2005;4:30–4. [Vinogradova YuE, Lutsenko IN, Kremenetskaya AM, et al. Distribution of T/NK cell lymphoma types in Hematology Research Centre. Problemy gematologii i perelivaniya krovi. 2005;4:30–4. (In Russ)]
  5. Willemze R, Jaffe ES, Burg G, et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood. 2005;105(10):3768–85. doi: 10.1182/blood-2004-09-3502.
  6. Gemmill R. Cutaneous T-cell lymphoma. Semin Oncol Nurs. 2006;22(2):90–6. doi: 10.1016/j.soncn.2006.01.005.
  7. Olsen EA, Rook AH, Zic J, et al. Sezary syndrome: immunopathogenesis, literature review of therapeutic options, and recommendations for therapy by the United States Cutaneous Lymphoma Consortium (USCLC). J Am Acad Dermatol. 2011;64(2):352–404. doi: 10.1016/j.jaad.2010.08.037.
  8. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М.: Буки Веди, 2016. С. 84–113. [Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. (Russian clinical guidelines in diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders) Moscow: Buki Vedi Publ.; 2016. pp. 84–113. (In Russ)]
  9. Stowell JC, Huot RI, Van Voast L. The synthesis of N-hydroxy-N’-phenyloctanediamide and its inhibitory effect on proliferation of AXC rat prostate cancer cells. J Med Chem. 1995;38(8):1411–3.
  10. Lai JP, Yu C, Moser CD, et al. SULF1 inhibits tumor growth and potentiates the effects of histone deacetylase inhibitors in hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2006;130(7):2130–44. doi: 10.1053/j.gastro.2006.02.056.
  11. Marks PA. Discovery and development of SAHA as an anticancer agent. Oncogene. 2007;26(9)1351–6. doi: 10.1038/sj.onc.1210204.
  12. Duvic M, Talpur R, Ni X, et al. Phase 2 trial of oral vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA) for refractory cutaneous T-cell lymphoma (CTCL). Blood. 2007;109(1):31–9. doi: 10.1182/blood-2006-06-025999.
  13. Olsen EA, Kim YH, Kuzel TM, et al. Phase IIb multicenter trial of vorinostat in patients with persistent, progressive, or treatment refractory cutaneous T-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25(21):3109–15. doi: 10.1200/JCO.2006.10.2434.
  14. Duvic M, Olsen EA, Breneman D, et al. Evaluation of the long-term tolerability and clinical benefit of vorinostat in patients with advanced cutaneous T-cell lymphoma. Clin Lymph Myel. 2009;9(6):412–6. doi: 10.3816/CLM.2009.n.082.
  15. Mann BS, Johnson JR, He K, et al. Vorinostat for treatment of cutaneous manifestations of advanced primary cutaneous T-cell lymphoma. Clin Cancer Res. 2007;13:2318–22. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-2672.

Новые препараты при хроническом лимфолейкозе

Интервью с Яном Бёргером1

1 Д-р мед. наук, профессор Онкологического центра MD Anderson Техасского университета, отделение лейкозов, кафедра онкологии (Хьюстон, США)

Интервью проводили д-р мед. наук, профессор Е.А. Османов и д-р мед. наук Е.А. Никитин.

Читать статью в PDFpdficon

Ибрутиниб в лечении хронического лимфолейкоза

Интервью с Е.А. Никитиным1

1 Д-р мед. наук, заведующий дневным стационаром гематологии, онкологии и химиотерапии ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ»

Интервью проводил д-р мед. наук, профессор Е.А. Османов.

Читать статью в PDFpdficon

Ибрутиниб в лечении рефрактерного хронического лимфолейкоза

Е.А. Никитин1, Е.А. Дмитриева1, М.А. Пантелеев2, Е.И. Емелина3, В.Л. Иванова1, Ю.Б. Кочкарева1, Е.Г. Аршанская1, И.Е. Лазарев1, Е.Е. Маркова1, Л.А. Муха1, Н.Г. Новицкая1, М.М. Панкрашкина1, В.В. Глазунова1, А.В. Шубина1, С.А. Черныш1, Н.К. Хуажева1, Е.В. Наумова4, С.А. Луговская4, М.Е. Почтарь4, Т.Н. Обухова5, О.Ю. Виноградова1, Г.Е. Гендлин3, В.В. Птушкин1

1 ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

2 ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117198

3 ФГБОУ «Российский национальный исследовательский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

4 Кафедра клинической лабораторной диагностики Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования Минздрава России, 2-й Боткинский пр-д, д. 7, корп. 2, Москва, Российская Федерация, 125284

5 ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Евгений Александрович Никитин, д-р мед. наук, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284; тел.: +7(916)572-06-44; e-mail: eugene_nikitin@mail.ru

Для цитирования: Никитин Е.А., Дмитриева Е.А., Пантелеев М.А. и др. Ибрутиниб в лечении рефрактерного хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):271–81.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-271-281


РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. В работе представлены результаты наблюдательного исследования ибрутиниба у больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), проведенного на базе ГКБ им. С.П. Боткина. Основная цель — анализ осложнений ибрутиниба и определение факторов, влияющих на режим приема препарата; второстепенная — оценка общего эффекта, бессобытийной и общей выживаемости.

Материалы и методы. В исследование включено 96 пациентов с ХЛЛ, имевших показания к терапии ибрутинибом. Медиана возраста составила 64,9 года (диапазон 32–91 год), мужчин было 69 (72 %), женщин — 27 (28 %). Состояние 25 (26 %) больных по шкале ECOG было более 3 баллов. Стадию C имело 36 (37 %) больных. Делеция 17p/мутации TP53 выявлены у 29 (33 %) из 87 пациентов, у которых их определяли. У 70 пациентов имел место рефрактерный ХЛЛ. Медиана числа линий предшествующей терапии равнялась 3 (диапазон 1–9). Побочные явления оценивались в соответствии с критериями CTCAE, версия 4; кровоточивость — с помощью ИТП-специфичной шкалы; гематологические осложнения — согласно рекомендациям IWCLL-2008.

Результаты. Ибрутиниб назначали в дозе 420 мг в сутки постоянно ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Медиана срока приема ибрутиниба составила 10,3 мес. Препарат отличается умеренной токсичностью, чаще I–II степени тяжести. Самым частым осложнением была кровоточивость. Из гематологических осложнений чаще отмечалась тромбоцитопения (35 %). Нейтропения менее 1 × 109/л наблюдалась только у 4 больных. Осложнения со стороны ЖКТ выявлены у 51 (53 %) пациента. Фибрилляция предсердий возникла на фоне исходно синусового ритма у 5 пациентов. Суммарно зарегистрировано 144 эпизода инфекций у 64 (66 %) больных. Инфекции выше III степени тяжести развились у 26 % пациентов. Ответ оценен у 92 больных. Общий ответ составил 89 %. Полные ремиссии достигнуты у 4 (4 %) больных, частичные — у 57 (62 %), частичные ремиссии с лимфоцитозом — у 21 (23 %). Бессобытийная выживаемость к 10-му месяцу наблюдения составила 90 %, общая — 91 %. При данном сроке наблюдения прогностическое значение имели статус по ECOG и число линий терапии, предшествующих ибрутинибу.

Заключение. Ибрутиниб характеризуется высокой эффективностью при рецидивах/рефрактерных формах ХЛЛ. Характер токсичности препарата принципиально отличается от химиотерапии. Частота осложнений и нарушений режима приема ибрутиниба зависит от интенсивности предшествующего лечения ХЛЛ. Несмотря на малый срок наблюдения, можно заключить, что препарат оказывает наибольшее влияние на качество жизни пациента при назначении в первом рецидиве. Низкая токсичность ибрутиниба, вероятно, позволит сочетать его с другими противоопухолевыми лекарственными средствами.

Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, делеция 17p, TP53, рефрактерный ХЛЛ, ибрутиниб, кровоточивость, мерцательная аритмия.

Получено: 14 января 2017 г.

Принято в печать: 14 апреля 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2010;376(9747):1164–74. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61381-5.
  2. Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol. 2012;30(26):3209–16. doi: 10.1200/jco.2011.39.2688.
  3. Fischer K, Bahlo J, Fink AM, et al. Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial. Blood. 2016;127(2):208–15. doi: 10.1182/blood-2015-06-651125.
  4. Thompson PA, Tam CS, O’Brien SM, et al. Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab treatment achieves long-term disease-free survival in IGHV-mutated chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2016;127(3):303–9. doi: 10.1182/blood-2015-09-667675.
  5. Rossi D, Terzi-di-Bergamo L, De Paoli L, et al. Molecular prediction of durable remission after first-line fludarabine-cyclophosphamide-rituximab in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2015;126(16):1921–4. doi: 10.1182/blood-2015-05-647925.
  6. Shvidel L, Shtalrid M, Bairey O, et al. Conventional dose fludarabine-based regimens are effective but have excessive toxicity in elderly patients with refractory chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2003;44(11):1947–50. doi: 10.1080/1042819031000110991.
  7. Marotta G, Bigazzi C, Lenoci M, et al. Low-dose fludarabine and cyclophosphamide in elderly patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia refractory to conventional therapy. Haematologica. 2000;85(12):1268–70.
  8. Smolej L, Spacek M, Doubek M, et al. Low-Dose Fludarabine and Cyclophosphamide Combined With Rituximab Is a Safe and Effective Treatment Option for Elderly and Comorbid Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma: Preliminary Results of Project Q-lite, by the Czech CLL Study Group. Clin Lymph Myel Leuk. 2011;11:S261. doi: 10.1016/j.clml.2011.09.181.
  9. Mulligan SP, Gill D, Turner P, et al. A Randomised Dose De-Escalation Safety Study of Oral Fludarabine, ±Oral Cyclophosphamide and Intravenous Rituximab (OFOCIR) As First-Line Therapy of Fit Patients with Chronic Lymphocytic Leukaemia (CLL) Aged ≥65 Years: Final Analysis of Response and Toxicity. Blood. 2014;124:3325.
  10. Nikitin E, Kisilichina D, Zakharov O, et al. Randomised Comparison Of FCR-Lite And ClbR (Chlorambucil Plus Rituximab) Regimens In Elderly Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia. Hematologica. 2013;98(Suppl 1):473, abstract NS1147.
  11. Foon KA, Mehta D, Lentzsch S, et al. Long-term results of chemoimmunotherapy with low-dose fludarabine, cyclophosphamide and high-dose rituximab as initial treatment for patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2012;119(13):3184–5. doi: 10.1182/blood-2012-01-408047.
  12. Goede V, Fischer K, Busch R, et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med. 2014;370(12):1101–10. doi: 10.1056/nejmoa1313984.
  13. Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol. 2011;29(26):3559–66. doi: 10.1200/jco.2010.33.8061.
  14. Robak T, Dmoszynska A, Solal-Celigny Ph, et al. Rituximab plus fludarabine and cyclophosphamide prolongs progression-free survival compared with fludarabine and cyclophosphamide alone in previously treated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(10):1756–65. doi: 10.1200/jco.2009.26.4556.
  15. Badoux XC, Keating MJ, Wen S, et al. Phase II study of lenalidomide and rituximab as salvage therapy for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2013;31(5):584–91. doi: 10.1200/jco.2012.42.8623.
  16. Keating MJ, O’Brien S, Kontoyiannis D, et al. Results of first salvage therapy for patients refractory to a fludarabine regimen in chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2002;43(9):1755–62. doi: 10.1080/1042819021000006547.
  17. Keating M.J. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1H) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study. Blood. 2002;99(10):3554–61. doi: 10.1182/blood.v99.10.3554.
  18. Stilgenbauer S, Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia. Treatment and genetic risk profile. Internist (Berl). 2013;54(2):164, 166–70.
  19. Stilgenbauer S, Zenz Th, Winkler D, et al. Subcutaneous alemtuzumab in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia: clinical results and prognostic marker analyses from the CLL2H study of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol. 2009;27(24):3994–4001. doi: 10.1200/jco.2008.21.1128.
  20. Advani RH, Buggy JJ, Sharman JP, et al. Bruton tyrosine kinase inhibitor ibrutinib (PCI-32765) has significant activity in patients with relapsed/refractory B-cell malignancies. J Clin Oncol. 2013;31(1):88–94. doi: 10.1200/jco.2012.42.7906.
  21. Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2013;369(1):32–42. doi: 10.1056/NEJMoa1215637.
  22. Buggy JJ, Elias L. Bruton tyrosine kinase (BTK) and its role in B-cell malignancy. Int Rev Immunol. 2012;31(2):119–32. doi: 10.3109/08830185.2012.664797.
  23. Ponader S, Chen S-S, Buggy JJ, et al. The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 thwarts chronic lymphocytic leukemia cell survival and tissue homing in vitro and in vivo. Blood. 2012;119(5):1182–9. doi: 10.1182/blood-2011-10-386417.
  24. Chun JK, Lee TJ, Song JW, et al. Analysis of clinical presentations of Bruton disease: a review of 20 years of accumulated data from pediatric patients at Severance Hospital. Yonsei Med J. 2008;49(1):28–36. doi: 10.3349/ymj.2008.49.1.28.
  25. Bruton OC, Apt L, Gitlin D, Janeway CA. Absence of serum gamma globulins. AMA Am J Dis Child. 1952;84(5):632–6.
  26. Byrd JC, Brown JR, O’Brien S, et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2014;371(3):213–23. doi: 10.1056/nejmoa1400376.
  27. Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al. Three-year follow-up of treatment-naive and previously treated patients with CLL and SLL receiving single-agent ibrutinib. Blood. 2015;125(16):2497–506. doi: 10.1182/blood-2014-10-606038.
  28. O’Brien S, Jones JA, Coutre SE, et al. Ibrutinib for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion (RESONATE-17): a phase 2, open-label, multicentre study. Lancet Oncol. 2016;17(10):1409–18. doi: 10.1016/s1470-2045(16)30212-1.
  29. Burger JA, Tedeschi A, Barr PM, et al. Ibrutinib as Initial Therapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2015;373(25):2425–37. doi: 10.1056/NEJMoa1509388.
  30. Choi MY, Kipps TJ. Inhibitors of B-cell receptor signaling for patients with B-cell malignancies. Cancer J. 2012;18(5):404–10. doi: 10.1097/ppo.0b013e31826c5810.
  31. de Rooij MF, Kuil A, Geest CR, et al. The clinically active BTK inhibitor PCI-32765 targets B-cell receptor- and chemokine-controlled adhesion and migration in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2012;119(11):2590–4. doi: 10.1182/blood-2011-11-390989.
  32. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111(12):5446–56. doi: 10.1182/blood-2007-06-093906.
  33. Jones JA, Hillmen P, Coutre S, et al. Pattern of Use of Anticoagulation and/or Antiplatelet Agents in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Treated with Single-Agent Ibrutinib Therapy. Blood. 2014;124(21):1990.
  34. Rodeghiero F, Michel M, Gernsheimer T, et al. Standardization of bleeding assessment in immune thrombocytopenia: report from the International Working Group. Blood. 2013;121(14):2596–606. doi: 10.1182/blood-2012-07-442392.
  35. Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B, et al. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin’s lymphomas. J Clin Oncol. 1999;17(4):1244. doi: 10.1200/jco.1999.17.4.1244.
  36. Pettitt AR, Jackson R, Carruthers S, et al. Alemtuzumab in combination with methylprednisolone is a highly effective induction regimen for patients with chronic lymphocytic leukemia and deletion of TP53: final results of the national cancer research institute CLL206 trial. J Clin Oncol. 2012;30(14):1647–55. doi: 10.1200/jco.2011.35.9695.
  37. Perkins JG, Flynn JM, Howard RS, Byrd JC. Frequency and type of serious infections in fludarabine-refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma: implications for clinical trials in this patient population. Cancer. 2002;94(7):2033–9. doi: 10.1002/cncr.0680.abs.
  38. Wierda WG, Kipps TJ, Mayer J, et al. Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(10):1749–55. doi: 10.1200/jco.2009.25.3187.