Блокада PD-1-пути ниволумабом — новая возможность иммунотерапии классической лимфомы Ходжкина

Е.А. Демина

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Елена Андреевна Демина, д-р мед. наук, профессор, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; e-mail: drdemina@yandex.ru

Для цитирования: Демина Е.А. Блокада PD-1-пути ниволумабом — новая возможность иммунотерапии классической лимфомы Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2018;11(3):213–19.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-3-213-219


РЕФЕРАТ

За последние два десятилетия показано, что индивидуализация программного лечения с одновременной интенсификацией химиотерапии позволяет излечить большинство больных классической лимфомой Ходжкина (кЛХ). Однако у 10–30 % больных развиваются рецидивы или отмечается резистентное течение заболевания. Дальнейшая интенсификация терапии сопровождается токсичностью, снижающей общую выживаемость и качество жизни больных. Современный стандарт терапии второй линии, включающий высокодозную химиотерапию (ВДХТ) с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК), позволяет достичь длительной 5-летней выживаемости без прогрессирования лишь у 50–60 % больных с рецидивами и не более 40–45 % — при рефрактерном течении. Приблизительно у 50 % больных после ВДХТ и аутоТГСК наблюдается возврат заболевания. Медиана общей выживаемости у пациентов с рецидивами не превышает 2 лет. АллоТГСК несколько улучшает результаты, но ее выполнение возможно далеко не у всех больных. Необходимость повышения эффективности терапии рецидивов и резистентных форм кЛХ и снижения токсичности высокоэффективных программ послужила основанием для поиска новых возможностей лечения. Идея использовать анти-CD30-моноклональные антитела против специфичного маркера опухолевых клеток Березовского—Рид—Штернберга в качестве средства для доставки высокоэффективного противоопухолевого соединения монометилауристатина Е непосредственно в опухолевую клетку привела к созданию нового CD30-таргетного конъюгата брентуксимаба ведотина. Препарат продемонстрировал высокую эффективность, но не решил проблему полностью. Создание анти-PD1-антител ниволумаба открыло новые возможности в лечении кЛХ. В настоящем обзоре представлены сведения о фармакологии препарата, механизме противоопухолевого действия, а также результаты крупных международных рандомизированных клинических исследований.

Ключевые слова: ниволумаб, лимфома Ходжкина, рецидив, резистентность, лечение.

Получено: 5 февраля 2018 г.

Принято в печать: 30 апреля 2018 г.

Читать статью в PDF 
ЛИТЕРАТУРА
  1. Engert A, Jounes A, Hematologic malignancies: Hodgkin lymphoma. A Comprehensive Overview. 2nd edition. Berlin, Heidelberg: Springer; 2015. pp. 437. doi: 10.1007/978-3-319-12505-3.
  2. Skoetz N, Trelle S, Rancea M, et al. Effect of initial treatment strategy on survival of patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Oncol. 2013;14(10):943–52. doi:1016/s1470-2045(13)70341-3.
  3. Czyz J, Szydlo R, Knopinska-Posluszny W, et al. Treatment for primary refractory Hodgkin’s disease: a comparison of high-dose chemotherapy followed by ASCT with conventional therapy. Bone Marrow Transplant. 2004;33(12):1225–9. doi: 10.1038/sj.bmt.1704508.
  4. Gerrie AS, Power MM, Shepherd JD, et al. Chemoresistance can be overcome with high-dose chemotherapy and autologous stem-cell transplantation for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. Ann Oncol. 2014;25(11):2218–23. doi: 10.1093/annonc/mdu387.
  5. Sureda A, Constans M, Iriondo A, et al. Prognostic factors affecting long-term outcome after stem cell transplantation in Hodgkin’s lymphoma autografted after a first relapse. Ann Oncol. 2005;16(4):625–33. doi: 10.1093/annonc/mdi119.
  6. Brice P, Bouabdallah R, Moreau P, et al. Prognostic factors for survival after high-dose therapy and autologous stem cell transplantation for patients with relapsing Hodgkin’s disease: analysis of 280 patients from the French registry. Societe Francaise de Greffe de Moelle. Bone Marrow Transplant. 1997;20(1):21–6. doi: 10.1038/sj.bmt.1700838.
  7. Crump M. Management of Hodgkin lymphoma in relapse after autologous stem cell transplant. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2008;2008(1):326–33. doi: 10.1182/asheducation-2008.1.326.
  8. Francisco JA, Cerveny CG, Meyer DL, et al. cAC10-vcMMAE, an antiCD30–monomethyl auristatin E conjugate with potent and selective antitumor activity. Blood. 2003;102(4):1458–65. doi: 10.1182/blood-2003-01-0039.
  9. Sutherland MSK, Sanderson RJ, Gordon KA, et al. Lysosomal Trafficking and Cysteine Protease Metabolism Confer Target-specific Cytotoxicity by Peptide-linked Anti-CD30-Auristatin Conjugates. J Biol Chem. 2006;281(15):10540–7. doi: 10.1074/jbc.M510026200.
  10. Gopal AK, Chen R, Smith SE, et al. Durable remissions in a pivotal phase 2 study of brentuximab vedotin in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2015;125(8):1236–43. doi: 10.1182/blood-2014-08-595801.
  11. Arai S, Fanale M, DeVos S, et al. Defining a Hodgkin lymphoma population for novel therapeutics after relapse from autologous hematopoietic cell transplant. Leuk Lymphoma. 2013;54(11):2531–3. doi: 10.3109/10428194.2013.798868.
  12. Moskowitz CH, Nademanee A, Masszi T, et Brentuximab vedotin as consolidation therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with Hodgkin’s lymphoma at risk of relapse or progression (AETHERA): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2015;385(9980):1853–62. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60165-9.
  13. Boussiotis VA. Molecular and Biochemical Aspects of the PD-1 Checkpoint Pathway. N Engl J Med. 2016;375(18):1767–78. doi: 10.1056/NEJMra1514296.
  14. Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, et al. Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma. N Engl J Med. 2015;372(21):2006–17. doi: 10.1056/NEJMoa1414428.
  15. Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2016;375(19):1823–33. doi: 10.1056/NEJMoa1606774
  16. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2015;373(19):1803–13. doi: 10.1056/NEJMoa1510665.
  17. Kuppers R. The biology of Hodgkin’s lymphoma. Nat Rev Cancer. 2009;9(1):15–27. doi: 10.1038/nrc2542.
  18. Yamamoto R, Nishikori M, Kitawaki T, et al. PD-1-PD-1 ligand interaction contributes to immunosuppressive microenvironment of Hodgkin lymphoma. Blood. 2008;111(6):3220–4. doi: 1182/blood-2007-05-085159.
  19. Green MR, Monti S, Rodig SJ, et al. Integrative analysis reveals selective 9p24.1 amplification, increased PD-1 ligand expression, and further induction via JAK2 in nodular sclerosing Hodgkin lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2010;116(17):3268–77. doi: 10.1182/blood-2010-05-282780.
  20. Roemer MG, Advani RH, Ligon AH, et al. PD-L1 and PD-L2 Genetic Alterations Define Classical Hodgkin Lymphoma and Predict Outcome. J Clin Oncol. 2016;34(23):2690–7. doi: 10.1200/JCO.2016.66.4482.
  21. Green MR, Rodig S, Juszczynski P, et al. Constitutive AP-1 activity and EBV infection induce PD-L1 in Hodgkin lymphomas and posttransplant lymphoproliferative disorders: implications for targeted therapy. Clin Cancer Res. 2012;18(6):1611–8. doi: 1158/1078-0432.ccr-11-1942.
  22. Chen BJ, Chapuy B, Ouyang J, et al. PD-L1 expression is characteristic of a subset of aggressive B-cell lymphomas and virus-associated malignancies. Clin Cancer Res. 2013;19(13):3462–73. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0855.
  23. Merryman R, Armand Ph. Hodgkin lymphoma and PD-1 blockade: an unfinished story. Ann Lymphoma. 2017;1:4. doi: 10.21037/aol.2017.08.03.
  24. Ansell SM. Nivolumab in the Treatment of Hodgkin Lymphoma. Clin Cancer Res. 2017;23(7):1623–6. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-1387.
  25. Ferris RL, Blumenschein G, Fayette J, et al. Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck. N Engl J Med. 2016;375(19):1856–67. doi: 10.1056/NEJMoa1602252.
  26. Sharma P, Retz M, Siefker-Radtke A, et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017;18(3):312–22. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30065-7.
  27. Borghaei H, Paz‑Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015;373(17):1627–39. doi: 10.1056/NEJMoa1507643.
  28. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015;373(2):123–35. doi: 10.1056/NEJMoa1504627.
  29. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2015;373(19):1803–13. doi: 10.1056/NEJMoa1510665.
  30. Wolchok JD, Rollin L, Larkin J. Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2017;377(25):2503–4. doi: 10.1056/NEJMc1714339.
  31. Ansell SM, Lesokhin AM, Borrello I, et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 2015;372(4):311–9. doi: 10.1056/NEJMoa1411087.
  32. Armand P. Immune checkpoint blockade in hematologic malignancies. Blood. 2015;125(22):3393–400. doi: 10.1182/blood-2015-02-567453.
  33. Kasamon YL, De Carlo RA, Wang Y, et al. FDA Approval Summary: Nivolumab for the Treatment of Relapsed or Progressive Classical Hodgkin Lymphoma. 2017;22(5):585–91. doi: 10.1634/theoncologist.2017-0004.
  34. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25(5):579–86. doi: 10.1200/JCO.2006.09.2403.
  35. Fanale M, Engert A, Younes A. Nivolumab for relapsed/refractory classical Hodgkin lymphoma after autologous transplant: full results after extended follow-up of the phase 2 CheckMate 205 trail. Hematol Oncol. 2017;35:135–6. doi: 10.1002/hon.2437_124.
  36. Majhail NS, Weisdorf DJ, Defor TE, et al. Long-Term Results of Autologous Stem Cell Transplantation for Primary Refractory or Relapsed Hodgkin’s Lymphoma. Biol Blood Marrow 2006;12(10):1065–72. doi: 10.1016/j.bbmt.2006.06.006
  37. Merryman RW, Kim HT, Zinzani PL, et al. Safety and efficacy of allogeneic hematopoietic stem cell transplant after PD-1 blockade in relapsed/refractory lymphoma. Blood. 2017;129(10):1380–8. doi: 10.1182/blood-2016-09-738385.
  38. Saha A, Aoyama K, Taylor PA, et al. Host programmed death ligand 1 is dominant over programmed death ligand 2 expression in regulating graft-versus-host disease lethality. Blood. 2013;122(17):3062–73. doi: 10.1182/blood-2013-05-500801.
  39. Ciurea SO, Zhang MJ, Bacigalupo AA, et al. Haploidentical transplant with posttransplant cyclophosphamidevs matched unrelated donor transplant for acute myeloid leukemia. Blood. 2015;126(8):1033–40. doi: 10.1182/blood-2015-04-639831.
  40. Опдиво® [инструкция по медицинскому применению]. Принстон, США: Bristol-Myers Squibb Company. Доступно по: https://www.vidal.ru/drugs/opdivo. Ссылка активна на 30.03.2018.[Opdivo® [package insert]. Princeton, NJ, USA: Bristol-Myers Squibb Company. Available from: https://www.vidal.ru/drugs/opdivo. (accessed 30.03.2018) (In Russ)]
  41. Hoppe RT, Advani RH, Ai WZ, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Hodgkin Lymphoma. Version 1.2018. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/hodgkins.pdf (accessed 05.04.2018).
  42. Herrera AF, Moskowitz AJ, Bartlett NL, et al. Interim results from a phase 1/2 study of brentuximab vedotin in combination with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Hematol Oncol. 2017;35:85–6. doi: 10.1002/hon.2437_73.
  43. Ramchandren R, Fanale MA, Rueda A, et al. Nivolumab for Newly Diagnosed Advanced-Stage Classical Hodgkin Lymphoma (cHL): Results from the Phase 2 CheckMate 205 Study. ASH Annual Meeting Abstracts. 2017: Abstract 651.
  44. Mikhailova N, Lepik K, Kondakova E, et al. Regaining the Tumor Control in Relapsed/Refractory Hodgkin Lymphoma after Nivolumab Failure with Addition of Another Antineoplastic Agent. ASH Annual Meeting Abstracts. 2017: Abstract

Брентуксимаб ведотин в терапии рецидивов и рефрактерной лимфомы Ходжкина: опыт применения в Краснодарском крае

О.Д. Сердюк, Д.А. Яскульский

ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер № 1» Минздрава Краснодарского края, ул. Димитрова, д. 146, Краснодар, Российская Федерация, 350040

Для переписки: Ольга Дмитриевна Сердюк, ул. Димитрова, д. 146, Краснодар, Российская Федерация, 350040; тел.: +7(918)441-08-33; e-mail: 7-18@mail.ru

Для цитирования: Сердюк О.Д., Яскульский Д.А. Брентуксимаб ведотин в терапии рецидивов и рефрактерной лимфомы Ходжкина: опыт применения в Краснодарском крае. Клиническая онкогематология. 2018;11(1):50–3.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-50-53


РЕФЕРАТ

Проблема терапии рецидивов и рефрактерных форм лимфомы Ходжкина (ЛХ) остается актуальной. Заболеваемость ЛХ в Краснодарском крае увеличивается. Несмотря на успехи лечения ЛХ, в целом число больных с рецидивами остается достаточно высоким. Стандартная терапия второй линии позволяет достичь контроля над заболеванием только у половины пациентов с рецидивами ЛХ. Однако при рецидивах после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) до недавнего времени не было дополнительных лечебных опций. Ограничивались сдерживающими курсами полихимиотерапии. Применение конъюгата моноклонального антитела к CD30 и цитотоксического препарата позволяет контролировать болезнь у пациентов с рецидивами после высокодозной химиотерапии с последующей аутоТГСК. В настоящей статье представлены сведения о фармакологии брентуксимаба ведотина, механизме его противоопухолевого действия, а также описано собственное клиническое наблюдение по применению препарата после аутоТГСК у пациентки с ЛХ.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, брентуксимаб ведотин, таргетная терапия, рецидив.

Получено: 25 ноября 2017 г.

Принято в печать: 8 января 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М.: Буки Веди, 2016. С. 9, 22. [Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. (Russian clinical guidelines in diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders.) Moscow: Buki Vedi Publ.; 2016. pp. 9, 22. (In Russ)]
  2. Злокачественные новообразования в России в 2013 г. (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Стравинского, Г.В. Петровой. М., 2017. С. 113, 212. [Kaprina AD, Stravinskii VV, Petrova GV, eds. Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2013 godu (zabolevaemost’ i smertnost’). (Malignant Tumors in Russia 2013 (Morbidity and Mortality.) Moscow; 2015. pp. 113, 212. (In Russ)]
  3. Казанцева М.В., Тесленко Л.Г., Бондарева И.С. и др. Злокачественные новообразования в Краснодарском крае (2010–2014 годы). Состояние онкологической помощи населению. Краснодар, 2015. С. 262. [Kazantseva MV, Teslenko LG, Bondareva IS, et al. Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Krasnodarskom krae (2010–2014 gody). Sostoyanie onkologicheskoi pomoshchi naseleniyu. (Malignant tumors in the Krasnodar region (2010–2014). The state of cancer care.) Krasnodar; 2015. pp. 262. (In Russ)]
  4. Ferrero S, Drandi D, Mantoan B, et al. Minimal residual disease detection in lymphoma and multiple myeloma: impact on therapeutic paradigms. Hematol Oncol. 2011;29(4):167–76. doi: 10.1002/hon.989.
  5. Демина Е.А. Брентуксимаб ведотин: новые возможности лечения рецидивов и рефрактерных форм лимфомы Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2016;9(4):398–405. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-398-405. [Demina EA. Brentuximab Vedotin: New Possibilities for Treatment of Relapses and Refractory Hodgkin’s Lymphomas. Clinical oncohematology. 2016;9(4):398–405. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-398-405. (In Russ)]
  6. Katz J, Janik JA, Yones A. Brentuximab vedotin (SGN-35). Clin Cancer Res. 2011;17(20):6428–36. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-0488.
  7. Chen R, Gopal AK, Smith SE, et al. Five-year survival and durability results of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2016;128(12):1562–6. doi: 10.1182/blood-2016-02-699850.
  8. Younes A, Gopal AK, Smith SE, et al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2012;30(18):2183–9. doi: 10.1200/jco.2011.38.0410.
  9. Gopal AK, Chen R, Smith SE, et al. Durable remissions in a pivotal phase 2 study of brentuximab vedotin in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2015;125(8):1236–43. doi: 10.1182/blood-2014-08-595801.

Ибрутиниб в лечении рецидивов хронического лимфолейкоза

Е.А. Стадник, Н.С. Тимофеева, В.В. Стругов, А.Ю. Зарицкий

ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

Для переписки: Елена Александровна Стадник, канд. мед. наук, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197431; тел.: +7(921)575-54-55; e-mail: elena_stadnik@mail.ru

Для цитирования: Стадник Е.А., Тимофеева Н.С., Стругов В.В., Зарицкий А.Ю. Ибрутиниб в лечении рецидивов хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2018;11(1):42-9.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-42-49


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить эффективность ибрутиниба при первых ранних рецидивах хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) и у больных, получивших 2 и более линий предшествующей терапии. Анализ результатов лечения у пациентов с del(17p), мониторинг минимальной остаточной болезни (МОБ) и профиля безопасности ибрутиниба.

Материалы и методы. Анализу подвергнуты результаты терапии ибрутинибом у 31 пациента c ХЛЛ. Бендамустин- и флударабин-содержащие режимы получили 28 человек. Медиана линий предшествующей терапии была 2 (диапазон 1–10). Показанием к началу лечения служил первый ранний рецидив (51 %, n = 16) и рецидив после 2 и более линий (49 %, n = 15). Ибрутиниб использовался в монорежиме (n = 15), в комбинации с ритуксимабом (n = 14) и в сочетании с режимом R-BAC (n = 2). Методом FISH del(17p) выявлена у 9 (34 %) пациентов.

Результаты. При медиане наблюдения 18 мес. (диапазон 7–42+ мес.) общая выживаемость (ОВ) составила 87 %, выживаемость без прогрессирования (ВБП) — 77 %. Наиболее глубокая МОБ через 1 год от начала терапии ибрутинибом отмечалась при комбинированном использовании препарата с режимами иммунохимиотерапии (например, R-BAC). На срок 18 мес. ОВ в группе первых ранних рецидивов составила 100 %, а в группе после 2 линий терапии и более — 66 % (= 0,02). ВБП на этот же срок наблюдения была значимо выше в группе первых ранних рецидивов (94 %) по сравнению с пациентами с предшествующим лечением (60 %) (= 0,034). Наиболее частые нежелательные явления: геморрагический диатез I–II степени (30 %), диарея I–II степени (10 %), пароксизмы фибрилляции предсердий (10 %) и артериальная гипертензия (10 %). У 3 (6 %) пациентов зарегистрированы тяжелые инфекционные осложнения, успешно разрешившиеся на фоне комбинированной антибактериальной и антимикотической терапии.

Заключение. Ибрутиниб эффективен при рецидивах ХЛЛ. Показатели ОВ и ВБП статистически значимо лучше у больных с первыми ранними рецидивами по сравнению с пациентами после 2 и более линий предшествующей ибрутинибу терапии. Наиболее глубокая элиминация опухолевого клона наблюдается при использовании комбинированных режимов иммунохимиотерапии с ибрутинибом. Отмечалась удовлетворительная переносимость препарата при приемлемом профиле токсичности. Летальных исходов от инфекционных осложнений не наблюдалось.

Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, первый ранний рецидив, делеция 17p, ибрутиниб, минимальная остаточная болезнь.

Получено: 20 августа 2017 г.

Принято в печать: 16 ноября 2017 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Fornecker LM, Aurran-Schleinitz T, Michallet AS, et al. Salvage outcomes in patients with first relapse after fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab for chronic lymphocytic leukemia: the French intergroup experience. Am J Hematol. 2015;90(6):511–4. doi: 10.1002/ajh.23999.
  2. Стадник Е.А., Стругов В.В., Андреева Т.О. и др. Эффективность комбинации бендамустина ритуксимаба в первой линии терапии ХЛЛ: результаты исследования BEN-001. Терапевтический архив. 2017;89(7):57–64. doi: 10.17116/terarkh201789757-64. [Stadnik EA, Strugov VV, Andreeva TO, et al. Efficacy of a bendamustine and rituximab combination in first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia: Results of the BEN-001 study. Terapevticheskii arkhiv. 2017;89(7):57–64. doi: 10.17116/terarkh201789757-64. (In Russ)]
  3. Стругов В.В., Стадник Е.А., Вирц Ю.В. и др. Значение возраста и сопутствующих заболеваний в терапии хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2016;9(2):162–75. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-2-162-175. [Strugov VV, Stadnik EA, Virts YuV, et al. Role of Patient’s Age and Comorbidities in Therapy of Chronic Lymphocytic Leukemia. Clinical oncohematology. 2016;9(2):162–75. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-2-162-175. (In Russ)]
  4. Никитин Е.А., Стадник Е.А., Лорие Ю.Ю. и др. Прогностическое значение мутационного статуса генов вариабельного региона иммуноглобулинов у больных хроническим лимфолейкозом, получавших комбинированную терапию флударабином и циклофосфаном. Терапевтический архив. 2007;79(7):66–70. [Nikitin EA., Stadnik EA, Lorie YuYu, et al. Prognostic significance of immunoglobulin variable region mutations in B-CLL patients treated with combination therapy fludarabine plus cyclophosphamide. Terapevticheskii arkhiv. 2007;79(7):66–70. (In Russ)]
  5. Thompson PA, Tam CS, O’Brien SM, et al. Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab treatment achieves long-term disease-free survival in IGHV-mutated chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2016;127(3):303–9. doi: 10.1182/blood-2015-09-667675.
  6. Fischer K, Bahlo J, Fink AM, et al. Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial. Blood. 2016;127(2):208–15. doi: 10.1182/blood-2015-06-651125.
  7. Robbe P, Ridout K, Becq J, et al. Identifying High-Risk CLL to Predict Early Relapse after FCR Based Treatment Using Whole Genome Sequencing: First Results from the Genomics England CLL Pilot. Blood. 2016;128:2022.
  8. Castro JE, James DF, Sandoval-Sus JD, et al. Rituximab in combination with high-dose methylprednisolone for the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2009;23(10):1779–89. doi: 10.1038/leu.2009.133.
  9. Cramer P, Fink A-M, Busch R, et al. Second-line therapies of patients initially treated with fludarabine and cyclophosphamide or fludarabine, cyclophosphamide and rituximab for chronic lymphocytic leukemia within the CLL8 protocol of the German CLL Study Group. Leuk Lymphoma. 2013;54(8):1821–2. doi: 10.3109/10428194.2013.796050.
  10. Brown JR. The Treatment of Relapsed Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. Hematology. 2011;2011(1):110–8. doi: 10.1182/asheducation-2011.1.110.
  11. Tam CS, O’Brien S, Plunkett W. Long-term results of first salvage treatment in CLL patients treated initially with FCR (fludarabine, cyclophosphamide, rituximab). Blood. 2014;124(20):3059–64. doi: 10.1182/blood-2014-06-583765.
  12. Zenz T, Busch R, Fink A, et al. Genetics of patients with F-refractory CLL or early relapse after FC or FCR: Results from the CLL8 trial of the GCLLSG [Abstract]. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2010;116(21):2427.
  13. Stilgenbauer S, Zenz T, Winkler D, et al. Genomic Aberrations, VH Mutation Status and Outcome after Fludarabine and Cyclophosphamide (FC) or FC Plus Rituximab (FCR) in the CLL8 Trial. Blood. 2008;112(11): Abstract 781.
  14. Montserrat E, Dreger P. Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia With del(17p)/TP53 Mutation: Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation or BCR-Signaling Inhibitors? Clin Lymph Myel Leuk. 2016;16:S74–S81. doi: 10.1016/j.clml.2016.02.013.
  15. Gladstone DE, Blackford A, Cho E, et al. The Importance of IGHV Mutational Status in del(11q) and del(17p) Chronic Lymphocytic Leukemia. Clin Lymph Myel Leuk. 2012;12(2):132–7. doi: 10.1016/j.clml.2011.12.005.
  16. The International CLL-IPI working group. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2016;17(6):779–90. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30029-8.
  17. Byrd JC, Brown JR, O’Brien S, et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2014;371(3):213–23. doi: 10.1056/nejmoa1400376.
  18. O’Brien S, Jones JA, Coutre SE, et al. Ibrutinib for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion (RESONATE-17): a phase 2, open-label, multicentre study. Lancet Oncol. 2016;17(10):1409–18. doi: 10.1016/s1470-2045(16)30212-1.
  19. Visco C, Finotto S, Pomponi F, et al. The combination of rituximab, bendamustine, and cytarabine for heavily pretreated relapsed/refractory cytogenetically high-risk patients with chronic lymphocytic leukemia. Am J Hematol. 2013;88(4):289–93. doi: 10.1002/ajh.23391.
  20. Castegnaro S, Visco C, Chieregato K. et al. Cytosine arabinoside potentiates the apoptotic effect of bendamustine on several B- and T-cell leukemia/lymphoma cells and cell lines. Leuk Lymphoma. 2012;53(11):2262–8. doi: 10.3109/10428194.2012.688200.
  21. Brown JR, Hillmen P, O’Brien S, et al. Updated Efficacy Including Genetic and Clinical Subgroup Analysis and Overall Safety in the Phase 3 RESONATE TM Trial of Ibrutinib Versus Ofatumumab. Blood. 2014;124(21): Abstract 3331.
  22. Jones J, Coutr S, Byrd JC, et al. Evaluation of 243 patients with deletion 17p chronic lymphocytic leukemia treated with ibrutinib: a cross-study analysis of treatment outcomes. EHA Learning Center. 2016;135185: Abstract S429.
  23. Burger JA, Keating MJ, Wierda WG. Safety and activity of ibrutinib plus rituximab for patients with high-risk chronic lymphocytic leukemia: a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2014;15(10):1090–9. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70335-3.
  24. Fraser G, Cramer P, Hallek M, et al. Three-Year Follow-up of Patients With Previously Treated Chronic Lymphocytic Lymphoma (CLL) Receiving Ibrutinib Plus Bendamustine and Rituximab (BR) Versus Placebo Plus BR. An Update of the HELIOS Study. XVII iwCLL. 2017: Abstract 400.
  25. Burger JA, Tedeschi A, Bar PM. Ibrutinib as Initial Therapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2015;373(25):2425–37. doi: 10.1056/NEJMoa1509388.

Современные возможности оптимизации лечения грибовидного микоза и синдрома Сезари

Н.Г. Чернова1, О.А. Коломейцев2

1 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

2 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Наталья Геннадьевна Чернова, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-48-10; е-mail: ngchernova@mail.ru

Для цитирования: Чернова Н.Г., Коломейцев О.А. Современные возможности оптимизации лечения грибовидного микоза и синдрома Сезари. Клиническая онкогематология. 2018;11(1):34–41.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-34-41


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить эффективность вориностата у больных с рецидивами и рефрактерным течением грибовидного микоза и синдрома Сезари.

Материалы и методы. С 2014 по 2017 г. наблюдали 21 больного с рефрактерным и прогрессирующим течением грибовидного микоза и синдрома Сезари, получавших вориностат ежедневно в дозе 400 мг внутрь однократно. Медиана возраста составила 62 года (диапазон 34–79 лет). Соотношение мужчин/женщин — 10:11. Медиана количества различных режимов предшествующей системной терапии составила 4 (диапазон 1–7). Прогрессирование опухолевого процесса перед началом терапии вориностатом после моно- и полихимиотерапии наблюдали у 85,7 % больных.

Результаты. В исследуемую группу включено 15 больных с грибовидным микозом и 6 — с синдромом Сезари. Ранние стадии первичных Т-клеточных лимфом кожи были диагностированы у 4 пациентов, поздние — у 17. Вориностат в монорежиме получало 17 больных. У 4 больных вориностат использовался в сочетании с метотрексатом или интерфероном-α. Медиана продолжительности приема вориностата составила 6 мес. (диапазон 1–38 мес.). Стабилизация опухолевого процесса отмечена у 47,6 % больных, объективный ответ — у 38,1 % (полный ответ наблюдался в 5 случаях, частичный — в 3), прогрессирование — у 14,3 %. Уменьшение интенсивности кожного зуда имело место у 38,1 % пациентов. Кожный зуд прекратился в 28,6 % случаев. В связи с развитием нежелательных явлений у 3 больных дозу вориностата корректировали, у 3 других — прием препарата прекращен. Терапию вориностатом продолжают 9 пациентов.

Заключение. Вориностат эффективен у пациентов с рефрактерным и прогрессирующим течением грибовидного микоза и синдрома Сезари, резистентных к различным видам наружной, моно- и полихимиотерапии, и позволяет увеличить продолжительность и улучшить качество жизни.

Ключевые слова: вориностат, грибовидный микоз, синдром Сезари, рефрактерное и прогрессирующее течение, первичные Т-клеточные лимфомы кожи.

Получено: 18 августа 2017 г.

Принято в печать: 1 декабря 2017 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Girardi M, Heald PW, Wilson LD. The pathogenesis of mycosis fungoides. N Engl J Med. 2004;350(19):1978–88. doi: 10.1056/NEJMra032810.
  2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.
  3. Vose J, Armitage J, Weisenburger D. International peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study: pathology findings and clinical outcomes. J Clin Oncol. 2008;26(25):4124–30. doi: 10.1200/JCO.2008.16.4558.
  4. Виноградова Ю.Е., Луценко И.Н., Кременецкая А.М. и др. Структура T/NK-клеточных лимфатических опухолей в Гематологическом научном центре РАМН. Проблемы гематологии и переливания крови. 2005;4:30–4. [Vinogradova YuE, Lutsenko IN, Kremenetskaya AM, et al. Distribution of T/NK cell lymphoma types in Hematology Research Centre. Problemy gematologii i perelivaniya krovi. 2005;4:30–4. (In Russ)]
  5. Willemze R, Jaffe ES, Burg G, et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood. 2005;105(10):3768–85. doi: 10.1182/blood-2004-09-3502.
  6. Gemmill R. Cutaneous T-cell lymphoma. Semin Oncol Nurs. 2006;22(2):90–6. doi: 10.1016/j.soncn.2006.01.005.
  7. Olsen EA, Rook AH, Zic J, et al. Sezary syndrome: immunopathogenesis, literature review of therapeutic options, and recommendations for therapy by the United States Cutaneous Lymphoma Consortium (USCLC). J Am Acad Dermatol. 2011;64(2):352–404. doi: 10.1016/j.jaad.2010.08.037.
  8. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М.: Буки Веди, 2016. С. 84–113. [Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. (Russian clinical guidelines in diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders) Moscow: Buki Vedi Publ.; 2016. pp. 84–113. (In Russ)]
  9. Stowell JC, Huot RI, Van Voast L. The synthesis of N-hydroxy-N’-phenyloctanediamide and its inhibitory effect on proliferation of AXC rat prostate cancer cells. J Med Chem. 1995;38(8):1411–3.
  10. Lai JP, Yu C, Moser CD, et al. SULF1 inhibits tumor growth and potentiates the effects of histone deacetylase inhibitors in hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2006;130(7):2130–44. doi: 10.1053/j.gastro.2006.02.056.
  11. Marks PA. Discovery and development of SAHA as an anticancer agent. Oncogene. 2007;26(9)1351–6. doi: 10.1038/sj.onc.1210204.
  12. Duvic M, Talpur R, Ni X, et al. Phase 2 trial of oral vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA) for refractory cutaneous T-cell lymphoma (CTCL). Blood. 2007;109(1):31–9. doi: 10.1182/blood-2006-06-025999.
  13. Olsen EA, Kim YH, Kuzel TM, et al. Phase IIb multicenter trial of vorinostat in patients with persistent, progressive, or treatment refractory cutaneous T-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25(21):3109–15. doi: 10.1200/JCO.2006.10.2434.
  14. Duvic M, Olsen EA, Breneman D, et al. Evaluation of the long-term tolerability and clinical benefit of vorinostat in patients with advanced cutaneous T-cell lymphoma. Clin Lymph Myel. 2009;9(6):412–6. doi: 10.3816/CLM.2009.n.082.
  15. Mann BS, Johnson JR, He K, et al. Vorinostat for treatment of cutaneous manifestations of advanced primary cutaneous T-cell lymphoma. Clin Cancer Res. 2007;13:2318–22. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-2672.

Новые препараты при хроническом лимфолейкозе

Интервью с Яном Бёргером1

1 Д-р мед. наук, профессор Онкологического центра MD Anderson Техасского университета, отделение лейкозов, кафедра онкологии (Хьюстон, США)

Интервью проводили д-р мед. наук, профессор Е.А. Османов и д-р мед. наук Е.А. Никитин.

Читать статью в PDFpdficon

Ибрутиниб в лечении хронического лимфолейкоза

Интервью с Е.А. Никитиным1

1 Д-р мед. наук, заведующий дневным стационаром гематологии, онкологии и химиотерапии ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ»

Интервью проводил д-р мед. наук, профессор Е.А. Османов.

Читать статью в PDFpdficon

Ибрутиниб в лечении рефрактерного хронического лимфолейкоза

Е.А. Никитин1, Е.А. Дмитриева1, М.А. Пантелеев2, Е.И. Емелина3, В.Л. Иванова1, Ю.Б. Кочкарева1, Е.Г. Аршанская1, И.Е. Лазарев1, Е.Е. Маркова1, Л.А. Муха1, Н.Г. Новицкая1, М.М. Панкрашкина1, В.В. Глазунова1, А.В. Шубина1, С.А. Черныш1, Н.К. Хуажева1, Е.В. Наумова4, С.А. Луговская4, М.Е. Почтарь4, Т.Н. Обухова5, О.Ю. Виноградова1, Г.Е. Гендлин3, В.В. Птушкин1

1 ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

2 ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117198

3 ФГБОУ «Российский национальный исследовательский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

4 Кафедра клинической лабораторной диагностики Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования Минздрава России, 2-й Боткинский пр-д, д. 7, корп. 2, Москва, Российская Федерация, 125284

5 ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Евгений Александрович Никитин, д-р мед. наук, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284; тел.: +7(916)572-06-44; e-mail: eugene_nikitin@mail.ru

Для цитирования: Никитин Е.А., Дмитриева Е.А., Пантелеев М.А. и др. Ибрутиниб в лечении рефрактерного хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):271–81.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-271-81


РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. В работе представлены результаты наблюдательного исследования ибрутиниба у больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), проведенного на базе ГКБ им. С.П. Боткина. Основная цель — анализ осложнений ибрутиниба и определение факторов, влияющих на режим приема препарата; второстепенная — оценка общего эффекта, бессобытийной и общей выживаемости.

Материалы и методы. В исследование включено 96 пациентов с ХЛЛ, имевших показания к терапии ибрутинибом. Медиана возраста составила 64,9 года (диапазон 32–91 год), мужчин было 69 (72 %), женщин — 27 (28 %). Состояние 25 (26 %) больных по шкале ECOG было более 3 баллов. Стадию C имело 36 (37 %) больных. Делеция 17p/мутации TP53 выявлены у 29 (33 %) из 87 пациентов, у которых их определяли. У 70 пациентов имел место рефрактерный ХЛЛ. Медиана числа линий предшествующей терапии равнялась 3 (диапазон 1–9). Побочные явления оценивались в соответствии с критериями CTCAE, версия 4; кровоточивость — с помощью ИТП-специфичной шкалы; гематологические осложнения — согласно рекомендациям IWCLL-2008.

Результаты. Ибрутиниб назначали в дозе 420 мг в сутки постоянно ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Медиана срока приема ибрутиниба составила 10,3 мес. Препарат отличается умеренной токсичностью, чаще I–II степени тяжести. Самым частым осложнением была кровоточивость. Из гематологических осложнений чаще отмечалась тромбоцитопения (35 %). Нейтропения менее 1 × 109/л наблюдалась только у 4 больных. Осложнения со стороны ЖКТ выявлены у 51 (53 %) пациента. Фибрилляция предсердий возникла на фоне исходно синусового ритма у 5 пациентов. Суммарно зарегистрировано 144 эпизода инфекций у 64 (66 %) больных. Инфекции выше III степени тяжести развились у 26 % пациентов. Ответ оценен у 92 больных. Общий ответ составил 89 %. Полные ремиссии достигнуты у 4 (4 %) больных, частичные — у 57 (62 %), частичные ремиссии с лимфоцитозом — у 21 (23 %). Бессобытийная выживаемость к 10-му месяцу наблюдения составила 90 %, общая — 91 %. При данном сроке наблюдения прогностическое значение имели статус по ECOG и число линий терапии, предшествующих ибрутинибу.

Заключение. Ибрутиниб характеризуется высокой эффективностью при рецидивах/рефрактерных формах ХЛЛ. Характер токсичности препарата принципиально отличается от химиотерапии. Частота осложнений и нарушений режима приема ибрутиниба зависит от интенсивности предшествующего лечения ХЛЛ. Несмотря на малый срок наблюдения, можно заключить, что препарат оказывает наибольшее влияние на качество жизни пациента при назначении в первом рецидиве. Низкая токсичность ибрутиниба, вероятно, позволит сочетать его с другими противоопухолевыми лекарственными средствами.

Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, делеция 17p, TP53, рефрактерный ХЛЛ, ибрутиниб, кровоточивость, мерцательная аритмия.

Получено: 14 января 2017 г.

Принято в печать: 14 апреля 2017 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2010;376(9747):1164–74. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61381-5.
  2. Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol. 2012;30(26):3209–16. doi: 10.1200/jco.2011.39.2688.
  3. Fischer K, Bahlo J, Fink AM, et al. Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial. Blood. 2016;127(2):208–15. doi: 10.1182/blood-2015-06-651125.
  4. Thompson PA, Tam CS, O’Brien SM, et al. Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab treatment achieves long-term disease-free survival in IGHV-mutated chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2016;127(3):303–9. doi: 10.1182/blood-2015-09-667675.
  5. Rossi D, Terzi-di-Bergamo L, De Paoli L, et al. Molecular prediction of durable remission after first-line fludarabine-cyclophosphamide-rituximab in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2015;126(16):1921–4. doi: 10.1182/blood-2015-05-647925.
  6. Shvidel L, Shtalrid M, Bairey O, et al. Conventional dose fludarabine-based regimens are effective but have excessive toxicity in elderly patients with refractory chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2003;44(11):1947–50. doi: 10.1080/1042819031000110991.
  7. Marotta G, Bigazzi C, Lenoci M, et al. Low-dose fludarabine and cyclophosphamide in elderly patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia refractory to conventional therapy. Haematologica. 2000;85(12):1268–70.
  8. Smolej L, Spacek M, Doubek M, et al. Low-Dose Fludarabine and Cyclophosphamide Combined With Rituximab Is a Safe and Effective Treatment Option for Elderly and Comorbid Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma: Preliminary Results of Project Q-lite, by the Czech CLL Study Group. Clin Lymph Myel Leuk. 2011;11:S261. doi: 10.1016/j.clml.2011.09.181.
  9. Mulligan SP, Gill D, Turner P, et al. A Randomised Dose De-Escalation Safety Study of Oral Fludarabine, ±Oral Cyclophosphamide and Intravenous Rituximab (OFOCIR) As First-Line Therapy of Fit Patients with Chronic Lymphocytic Leukaemia (CLL) Aged ≥65 Years: Final Analysis of Response and Toxicity. Blood. 2014;124:3325.
  10. Nikitin E, Kisilichina D, Zakharov O, et al. Randomised Comparison Of FCR-Lite And ClbR (Chlorambucil Plus Rituximab) Regimens In Elderly Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia. Hematologica. 2013;98(Suppl 1):473, abstract NS1147.
  11. Foon KA, Mehta D, Lentzsch S, et al. Long-term results of chemoimmunotherapy with low-dose fludarabine, cyclophosphamide and high-dose rituximab as initial treatment for patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2012;119(13):3184–5. doi: 10.1182/blood-2012-01-408047.
  12. Goede V, Fischer K, Busch R, et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med. 2014;370(12):1101–10. doi: 10.1056/nejmoa1313984.
  13. Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol. 2011;29(26):3559–66. doi: 10.1200/jco.2010.33.8061.
  14. Robak T, Dmoszynska A, Solal-Celigny Ph, et al. Rituximab plus fludarabine and cyclophosphamide prolongs progression-free survival compared with fludarabine and cyclophosphamide alone in previously treated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(10):1756–65. doi: 10.1200/jco.2009.26.4556.
  15. Badoux XC, Keating MJ, Wen S, et al. Phase II study of lenalidomide and rituximab as salvage therapy for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2013;31(5):584–91. doi: 10.1200/jco.2012.42.8623.
  16. Keating MJ, O’Brien S, Kontoyiannis D, et al. Results of first salvage therapy for patients refractory to a fludarabine regimen in chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2002;43(9):1755–62. doi: 10.1080/1042819021000006547.
  17. Keating M.J. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1H) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study. Blood. 2002;99(10):3554–61. doi: 10.1182/blood.v99.10.3554.
  18. Stilgenbauer S, Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia. Treatment and genetic risk profile. Internist (Berl). 2013;54(2):164, 166–70.
  19. Stilgenbauer S, Zenz Th, Winkler D, et al. Subcutaneous alemtuzumab in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia: clinical results and prognostic marker analyses from the CLL2H study of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol. 2009;27(24):3994–4001. doi: 10.1200/jco.2008.21.1128.
  20. Advani RH, Buggy JJ, Sharman JP, et al. Bruton tyrosine kinase inhibitor ibrutinib (PCI-32765) has significant activity in patients with relapsed/refractory B-cell malignancies. J Clin Oncol. 2013;31(1):88–94. doi: 10.1200/jco.2012.42.7906.
  21. Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2013;369(1):32–42. doi: 10.1056/NEJMoa1215637.
  22. Buggy JJ, Elias L. Bruton tyrosine kinase (BTK) and its role in B-cell malignancy. Int Rev Immunol. 2012;31(2):119–32. doi: 10.3109/08830185.2012.664797.
  23. Ponader S, Chen S-S, Buggy JJ, et al. The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 thwarts chronic lymphocytic leukemia cell survival and tissue homing in vitro and in vivo. Blood. 2012;119(5):1182–9. doi: 10.1182/blood-2011-10-386417.
  24. Chun JK, Lee TJ, Song JW, et al. Analysis of clinical presentations of Bruton disease: a review of 20 years of accumulated data from pediatric patients at Severance Hospital. Yonsei Med J. 2008;49(1):28–36. doi: 10.3349/ymj.2008.49.1.28.
  25. Bruton OC, Apt L, Gitlin D, Janeway CA. Absence of serum gamma globulins. AMA Am J Dis Child. 1952;84(5):632–6.
  26. Byrd JC, Brown JR, O’Brien S, et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2014;371(3):213–23. doi: 10.1056/nejmoa1400376.
  27. Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al. Three-year follow-up of treatment-naive and previously treated patients with CLL and SLL receiving single-agent ibrutinib. Blood. 2015;125(16):2497–506. doi: 10.1182/blood-2014-10-606038.
  28. O’Brien S, Jones JA, Coutre SE, et al. Ibrutinib for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion (RESONATE-17): a phase 2, open-label, multicentre study. Lancet Oncol. 2016;17(10):1409–18. doi: 10.1016/s1470-2045(16)30212-1.
  29. Burger JA, Tedeschi A, Barr PM, et al. Ibrutinib as Initial Therapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2015;373(25):2425–37. doi: 10.1056/NEJMoa1509388.
  30. Choi MY, Kipps TJ. Inhibitors of B-cell receptor signaling for patients with B-cell malignancies. Cancer J. 2012;18(5):404–10. doi: 10.1097/ppo.0b013e31826c5810.
  31. de Rooij MF, Kuil A, Geest CR, et al. The clinically active BTK inhibitor PCI-32765 targets B-cell receptor- and chemokine-controlled adhesion and migration in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2012;119(11):2590–4. doi: 10.1182/blood-2011-11-390989.
  32. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111(12):5446–56. doi: 10.1182/blood-2007-06-093906.
  33. Jones JA, Hillmen P, Coutre S, et al. Pattern of Use of Anticoagulation and/or Antiplatelet Agents in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Treated with Single-Agent Ibrutinib Therapy. Blood. 2014;124(21):1990.
  34. Rodeghiero F, Michel M, Gernsheimer T, et al. Standardization of bleeding assessment in immune thrombocytopenia: report from the International Working Group. Blood. 2013;121(14):2596–606. doi: 10.1182/blood-2012-07-442392.
  35. Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B, et al. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin’s lymphomas. J Clin Oncol. 1999;17(4):1244. doi: 10.1200/jco.1999.17.4.1244.
  36. Pettitt AR, Jackson R, Carruthers S, et al. Alemtuzumab in combination with methylprednisolone is a highly effective induction regimen for patients with chronic lymphocytic leukemia and deletion of TP53: final results of the national cancer research institute CLL206 trial. J Clin Oncol. 2012;30(14):1647–55. doi: 10.1200/jco.2011.35.9695.
  37. Perkins JG, Flynn JM, Howard RS, Byrd JC. Frequency and type of serious infections in fludarabine-refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma: implications for clinical trials in this patient population. Cancer. 2002;94(7):2033–9. doi: 10.1002/cncr.0680.abs.
  38. Wierda WG, Kipps TJ, Mayer J, et al. Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(10):1749–55. doi: 10.1200/jco.2009.25.3187.