Фармакокинетика, безопасность и переносимость первого отечественного дженерика анагрелида в сравнении с референтным препаратом

С.К. Зырянов1,2, В.В. Чистяков1, О.И. Бутранова1, Е.С. Степанова1, О.Г. Потанина1, Р.А. Абрамович1

1 ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», ул. Миклухо-Маклая, д. 6, Москва, Российская Федерация, 117198

2 ГБУЗ «Городская клиническая больница № 24 ДЗМ», ул. Писцовая, д. 10, Москва, Российская Федерация, 127015

Для переписки: Ольга Игоревна Бутранова, канд. мед. наук, ул. Миклухо-Маклая, д. 6, Москва, Российская Федерация, 117198; тел.: +7(903)376-71-40; e-mail: butranova-oi@rudn.ru, butranovaolga@mail.ru

Для цитирования: Зырянов С.К., Чистяков В.В., Бутранова О.И. и др. Фармакокинетика, безопасность и переносимость первого отечественного дженерика анагрелида в сравнении с референтным препаратом. Клиническая онкогематология. 2020;13(3):346–53.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-3-346-353


РЕФЕРАТ

Актуальность. Анагрелид используется для лечения эссенциальной тромбоцитемии. Препарат оказывает селективное воздействие на тромбоциты и не вызывает выраженной миелосупрессии, что обеспечивает удовлетворительный профиль безопасности.

Цель. Сравнение фармакокинетики и оценка биоэквивалентности двух препаратов анагрелида для приема внутрь у здоровых добровольцев.

Материалы и методы. Открытое рандомизированное двухпериодное перекрестное исследование в двух последовательностях по сравнительному изучению фармакокинетики и биоэквивалентности анагрелида включало 30 добровольцев. Участники исследования однократно получали тестируемый либо референтный препарат в зависимости от периода исследования. Серийные образцы крови для фармакокинетического анализа собирали в течение 12 ч после приема препарата. Концентрацию анагрелида в плазме определяли путем высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии. Фармакокинетические параметры анализировались некомпартментным методом. Для оценки различий между средними значениями фармакокинетических параметров AUC0-t, AUC0-∞ и Cmax при уровне значимости 5 % использовался дисперсионный анализ ANOVA.

Результаты. Средние значения максимальной концентрации (Сmax) после однократного приема анагрелида составили 12,68 ± 2,99 и 12,46 ± 3,15 нг/мл для тестируемого и референтного препаратов соответственно. Степень относительной биодоступности составила 1,16 ± 0,18. Средние значения параметра AUC0-12, рассчитанные по концентрации анагрелида после однократного приема тестируемого и референтного препаратов, составили 30,38 ± 7,0 и 28,78 ± 7,50 нг • ч/мл соответственно, а средние значения AUC0-∞ — 31,13 ± 7,15 и 29,55 ± 7,61 нг • ч/мл соответственно. Оценка основных жизненно важных функций и лабораторных параметров не выявила значимого влияния препаратов на состояние участников исследования.

Заключение. Фармакокинетический профиль тестируемого препарата (дженерика анагрелида) не имел существенных отличий по сравнению с референтным, что свидетельствует о его биоэквивалентности in vivo. Оценка безопасности препаратов показала удовлетворительную переносимость, серьезных нежелательных явлений не зарегистрировано.

Ключевые слова: анагрелид, дженерик, биоэквивалентность, эссенциальная тромбоцитемия, безопасность, переносимость.

Получено: 19 февраля 2020 г.

Принято в печать: 25 мая 2020 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Меликян А.Л., Ковригина А.М., Суборцева И.Н. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз) (редакция 2018 г.). Гематология и трансфузиология. 2018;63(3):275–315. doi: 10.25837/HAT.2019.51.88.001.[Melikyan AL, Kovrigina AM, Subortseva IN, et al. National clinical recommendations for diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative neoplasms (polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis) (edition 2018). Russian Journal of Hematology and Transfusiology. 2018;63(3):275–315. doi: 25837/HAT.2019.51.88.001. (In Russ)]

  2. Mesa RA, Jamieson C, Bhatia R, et al. NCCN Guidelines Insights: Myeloproliferative Neoplasms, Version 2.2018. J Natl Compr Canc Netw. 2017;15(10):1193–207. doi: 10.6004/jnccn.2017.0157.

  3. Rungjirajittranon T, Owattanapanich W, Ungprasert P, et al. A systematic review and meta-analysis of the prevalence of thrombosis and bleeding at diagnosis of Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms. BMC Cancer. 2019;19(1):184. doi: 10.1186/s12885-019-5387-9.

  4. Tefferi A, Barbui T. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2017 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2017;92(1):94–108. doi: 10.1002/ajh.24607.

  5. Tefferi A, Vannucchi AM, Barbui T. Essential thrombocythemia treatment algorithm 2018. Blood Cancer J. 2018;8(1):2. doi: 10.1038/s41408-017-0041-8.

  6. Ianotto JC, Curto-Garcia N, Lauermanova M, et al. Characteristics and outcomes of patients with essential thrombocythemia or polycythemia vera diagnosed before 20 years of age: a systematic review. Haematologica. 2019;104(8):1580–8. doi: 10.3324/haematol.2018.200832.

  7. Tefferi A, Barbui T. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2019 update on diagnosis, risk‐stratification and management. Am J Hematol. 2019;94(1):133–43. doi: 10.1002/ajh.25303.

  8. Barbui T, Tefferi A, Vannucchi AM, et al. Philadelphia chromosome-negative classical myeloproliferative neoplasms: revised management recommendations from European LeukemiaNet. Leukemia. 2018;32(5):1057–69. doi: 10.1038/s41375-018-0077-1.

  9. Gisslinger H, Gotic M, Holowiecki J, et al. Anagrelide compared with hydroxyurea in WHO-classified essential thrombocythemia: the ANAHYDRET Study, a randomized controlled trial. Blood. 2013;121(10):1720–8. doi: 10.1182/blood-2012-07-443770.

  10. Samuelson B, Chai-Adisaksopha C, Garcia D. Anagrelide compared with hydroxyurea in essential thrombocythemia: a meta-analysis. J Thromb Thrombolysis. 2015;40(4):474–9. doi: 10.1007/s11239-015-1218-2.

  11. Ito T, Hashimoto Y, Tanaka Y, et al. Efficacy and safety of anagrelide as a first-line drug in cytoreductive treatment-naive essential thrombocythemia patients in a real-world setting. Eur J Haematol. 2019;103(2):116–23. doi: 10.1111/ejh.13265.

  12. Besses C, Zeller W, Alvarez-Larran A, et al. Pharmacokinetics and tolerability of anagrelide hydrochloride in young (18–50 years) and elderly (≥ 65 years) patients with essential thrombocythemia. Int J Clin Pharmacol Ther. 2012;50(11):787–96. doi: 10.5414/CP201711.

  13. Petrides PE, Schoergenhofer C, Widmann R, et al. Pharmacokinetics of a Novel Anagrelide Extended-Release Formulation in Healthy Subjects: Food Intake and Comparison With a Reference Product. Clin Pharmacol Drug Dev. 2018;7(2):123–31. doi: 10.1002/cpdd.340.

  14. Petrides PE, Gisslinger H, Steurer M, et al. Pharmacokinetics, bioequivalence, tolerability, and effects on platelet counts of two formulations of anagrelide in healthy volunteers and patients with thrombocythemia associated with chronic myeloproliferation. Clin Ther. 2009;31(2):386–98. doi: 10.1016/j.clinthera.2009.02.008.

  15. Okamoto S, Miyakawa Y, Smith J, et al. Open-label, dose-titration and continuation study to assess efficacy, safety, and pharmacokinetics of anagrelide in treatment-naive Japanese patients with essential thrombocythemia. Int J Hematol. 2013;97(3):360–8. doi: 10.1007/s12185-013-1265-4.

Ранний ответ и отдаленные результаты терапии миелофиброза руксолитинибом: многоцентровое ретроспективное исследование в 10 центрах Российской Федерации

Е.Г. Ломаиа1, Н.Т. Сиордия1, О.М. Сендерова2, О.Е. Очирова3, Э.Б. Жалсанова3, А.Ю. Фуртовская1, Г.П. Димов4, М.Г. Позина4, О.Ю. Ли5, К.Б. Тризна6, М.А. Михалев7, Е.В. Сокурова8, А.А. Отморская9, А.С. Хазиева10, В.В. Устьянцева11, Ю.Д. Роговая1, А.Ю. Зарицкий1

1 ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

2 ГБУЗ «Иркутская ордена “Знак Почета” областная клиническая больница», микрорайон Юбилейный, д. 100, Иркутск, Российская Федерация, 664049

3 ГАУЗ «Республиканская клиническая больница им. Н.А. Семашко», ул. Павлова, д. 12, Улан-Удэ, Российская Федерация, 670031

4 МАУЗ «ОТКЗ Городская клиническая больница № 1», ул. Воровского, д. 16, Челябинск, Российская Федерация, 454048

5 ГБУЗ «Сахалинская областная клиническая больница», пр-т Мира, д. 430, Южно-Сахалинск, Российская Федерация, 693004

6 ОГAУЗ «Томская областная клиническая больница», ул. И. Черных, д. 96, Томск, Российская Федерация, 634063

7 КГБУЗ «Красноярская межрайонная клиническая больница № 7», ул. Академика Павлова, д. 4, Красноярск, Российская Федерация, 660003

8 КГБУЗ «Владивостокская поликлиника № 4», ул. Воропаева, д. 5, Владивосток, Российская Федерация, 690000

9 КГБУЗ «Краевая клиническая больница», ул. Ляпидевского, д. 1, Барнаул, Российская Федерация, 656024

10 Красноярская краевая клиническая больница, ул. Партизана Железняка, д. 3А, Красноярск, Российская Федерация, 660022

11 НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Челябинск ОАО «РЖД», ул. Цвиллинга, д. 41, Челябинск, Российская Федерация, 454000

Для переписки: Надия Тамазовна Сиордия, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; e-mail: siordian@list.ru

Для цитирования: Ломаиа Е.Г., Сиордия Н.Т., Сендерова О.М. и др. Ранний ответ и отдаленные результаты терапии миелофиброза руксолитинибом: многоцентровое ретроспективное исследование в 10 центрах Российской Федерации. Клиническая онкогематология. 2020;13(3):335–45.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-3-335-345


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить эффективность таргетной терапии руксолитинибом у пациентов с миелофиброзом в реальной клинической практике в России. Определить прогностическое значение динамики уменьшения размеров селезенки в ранние сроки лечения руксолитинибом и его влияние на общую выживаемость.

Материалы и методы. Настоящий ретроспективный анализ проведен по данным 10 центров России. В исследование включено 56 пациентов с миелофиброзом (первичным или постполицитемическим и посттромбоцитемическим), получавших руксолитиниб. Медиана возраста пациентов составила 56 лет (диапазон 26–76 лет). Большинство из них (59 %) были с промежуточной-1 группой риска по шкале DIPSS, имели массивную спленомегалию (80 %) и конституциональные симптомы (86 %). Исходная доза препарата составляла 30 мг в сутки в 64 % случаев. При этом уровень тромбоцитов ≥ 200 × 109/л наблюдался у 61 % пациентов. Размеры селезенки оценивались пальпаторно.

Результаты. К началу сбора данных большинство пациентов (79 %) продолжали лечение руксолитинибом. Ни в одном случае причиной прекращения терапии не была токсичность препарата. На фоне приема руксолитиниба конституциональные симптомы были купированы у 70, 87 и 98 % пациентов к 1, 3 и 6 мес. терапии соответственно. Уменьшение размеров селезенки на ≥ 50 % отмечено у 36 и 46 % пациентов к 3 и 6 мес. лечения соответственно. Всего в 31 и 27 % случаев размеры селезенки сократились на менее 25 % к 3 и 6 мес. терапии соответственно. Не удалось выявить факторы, влияющие на динамику изменения размеров селезенки. Вероятность общей выживаемости к 2 и 5 годам наблюдения составила 97 и почти 70 % соответственно. На этот показатель статистически значимо влияла степень уменьшения размеров селезенки к 3 мес. наблюдения, а также ее исходные размеры.

Заключение. Руксолитиниб демонстрирует высокую эффективность в отношении как уменьшения общих симптомов миелофиброза, так и сокращения размеров селезенки. Степень редукции размеров селезенки является важным прогностическим фактором. У пациентов с недостаточным сокращением размеров селезенки целесообразно увеличение дозы препарата. При невозможности этого необходим поиск альтернативных методов лечения.

Ключевые слова: миелофиброз, руксолитиниб, динамика изменения размеров селезенки, конституциональные симптомы, общая выживаемость.

Получено: 31 января 2020 г.

Принято в печать: 15 мая 2020 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Tefferi A, Lasho TL, Jimma T, et al. One Thousand Patients With Primary Myelofibrosis: The Mayo Clinic Experience. Mayo Clin Proc. 2012;87(1):25–33. doi: 10.1016/j.mayocp.2011.11.001.

  2. Patriarca F, Bacigalupo A, Sperotto A, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in myelofibrosis: the 20-year experience of the Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo (GITMO). Haematologica. 2008;93(10):1514–22. doi: 10.3324/haematol.12828.

  3. Harrison CN, Mesa RA, Kiladjian JJ, et al. Health-related quality of life and symptoms in patients with myelofibrosis treated with ruxolitinib versus best available therapy. Br J Haematol. 2013;162(2):229–39. doi: 10.1111/bjh.12375.

  4. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib I, et al. A Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Ruxolitinib for Myelofibrosis. N Engl J Med. 2012;366(9):799–807. doi: 10.1056/NEJMoa1110557.

  5. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib I, et al. Long-term treatment with ruxolitinib for patients with myelofibrosis: 5-year update from the randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 COMFORT-I trial. J Hematol Oncol. 2017;10(1):55. doi: 10.1186/s13045-017-0417-z.

  6. Miller CB, Komrokji RS, Mesa RA, et al. Practical Measures of Clinical Benefit With Ruxolitinib Therapy: An Exploratory Analysis of COMFORT-I. Clin Lymphoma Myel Leuk. 2017;17(8):479–87. doi: 10.1016/j.clml.2017.05.015.

  7. Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood. 2009;114(5):937–51. doi: 10.1182/blood-2009-03-209262.

  8. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391–405. doi: 10.1182/blood-2016-03-643544.

  9. Tefferi A, Cervantes F, Mesa R, et al. Revised response criteria for myelofibrosis: International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) and European LeukemiaNet (ELN) consensus report. 2013;122(8):1395–8. doi: 10.1182/blood-2013-03-488098.

  10. Джакави® (инструкция по медицинскому применению). Novartis Pharma, AG (Швейцария). Доступно по: https://www.vidal.ru/drugs/jakavi Ссылка активна на 15.05.2020.[Jakavi® (package insert). Novartis Pharma, AG, Switzerland. Available from: https://www.vidal.ru/drugs/jakavi__38878. (accessed 15.05.2020) (In Russ)]

  11. Verstovsek S, Kantarjian HM, Estrov Z, et al. Long-term outcomes of 107 patients with myelofibrosis receiving JAK1/JAK2 inhibitor ruxolitinib: survival advantage in comparison to matched historical controls. Blood. 2012;120(6):1202–9. doi: 10.1182/blood-2012-02-414631.

  12. Vannucchi AM, Kantajian HM, Kiladjian JJ, et al. A pooled analysis of overall survival in COMFORT-I and COMFORT-II, 2 randomized phase III trials of ruxolitinib for the treatment of myelofibrosis. Haematologica. 2015;100(9):1139–45. doi: 10.3324/haematol.2014.119545.

  13. Mesa RA, Verstovsek S, Gupta V, et al. Effects of ruxolitinib treatment on metabolic and nutritional parameters in patients with myelofibrosis from COMFORT-I. Clin Lymphoma Myel Leuk. 2015;15(4):214–21.e1. doi: 10.1016/j.clml.2014.12.008.

  14. Palandri F, Palumbo GA, Bonifacio M, et al. Baseline factors associated with response to ruxolitinib: an independent study on 408 patients with myelofibrosis. Oncotarget. 2017;8(45):79073–86. doi: 10.18632/oncotarget.18674.

  15. Palandri F, Tiribelli M, Benevolo G, et al. Efficacy and safety of ruxolitinib in intermediate-1 IPSS risk myelofibrosis patients: Results from an independent study. Hematol Oncol. 2018;36(1):285–90. doi: 10.1002/hon.2429.

  16. Palandri F, Catani L, Bonifacio M, et al. Ruxolitinib in elderly patients with myelofibrosis: impact of age and genotype. A multicentre study on 291 elderly patients. Br J Haematol. 2018;183(1):35–46. doi: 10.1111/bjh.15497.

  17. Harrison CN, Schaap N, Vannucchi A, et al. Fedratinib (FEDR) in myelofibrosis (MF) patients previously treated with ruxolitinib (RUX): A reanalysis of the JAKARTA-2 study. HemaSphere. 2019;3:671–72. doi: 10.1097/01.hs9.0000564100.83392.c9.

  18. Al-Ali HK, Griesshammer M, le Coutre P, et al. Safety and efficacy of ruxolitinib in an open-label, multicenter, single-arm phase 3b expanded-access study in patients with myelofibrosis: a snapshot of 1144 patients in the JUMP trial. 2016;101(9):1065–73. doi: 10.3324/haematol.2016.143677.

Разработка и результаты апробации русской версии опросника MPN10 для оценки симптомов у пациентов с миелопролиферативными новообразованиями с учетом международных рекомендаций

Т.И. Ионова1,2, О.Ю. Виноградова3,4,5, Е.В. Ефремова6, А.Е. Керсилова6, Т.П. Никитина1,2, М.М. Панкрашкина3, Н.М. Порфирьева2, А.-П.А. Пошивай6, М.С. Фоминых6,7, Д.И. Шихбабаева3, В.А. Шуваев6

1 Клиника высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова, ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Университетская наб., д. 7-9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034

2 РОО «Межнациональный центр исследования качества жизни», ул. Артиллерийская, д. 1, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191014

3 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» ДЗМ, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

4 ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

5 ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

6 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

7 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Университетская наб., д. 7-9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034

Для переписки: Татьяна Павловна Никитина, канд. мед. наук, ул. Артиллерийская, д. 1, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191014; тел.: +7(962)710-17-12; e-mail: qolife@mail.ru

Для цитирования: Ионова Т.И., Виноградова О.Ю., Ефремова Е.В. и др. Разработка и результаты апробации русской версии опросника MPN10 для оценки симптомов у пациентов с миелопролиферативными новообразованиями с учетом международных рекомендаций. Клиническая онкогематология. 2020;13(2):176–84.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-176-184


РЕФЕРАТ

Цель. Разработать русскую версию опросника MPN10 для пациентов с миелопролиферативными новообразованиями (МПН) с учетом международных рекомендаций.

Материалы и методы. В исследование включено 57 пациентов, проходивших лечение в 2019 г. в Московском городском гематологическом центре ГКБ им. С.П. Боткина (n = 30) и в ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России» (n = 27). Согласно диагнозу больные распределялись следующим образом: миелофиброз — 36, истинная полицитемия — 9, эссенциальная тромбоцитемия — 12. Средний возраст больных составил 54,6 года (стандартное отклонение 15,9 года; диапазон возраста 20–79 лет). Соотношение мужчин/женщин — 23/34 (40,4/59,6 %). Длительность основного заболевания — от 1 мес. до 33 лет (в среднем 7 лет; стандартное отклонение 8,6 года).

Результаты. Продемонстрированы устойчивая структура опросника, высокое внутреннее постоянство и воспроизводимость его как инструмента, подтверждена конвергентная и дискриминантная валидность, а также удовлетворительная чувствительность к изменениям в состоянии больного.

Заключение. Русская версия опросника MPN10 может использоваться для оценки симптомов у больных с МПН в клинической практике и научных исследованиях.

Ключевые слова: опросник оценки симптомов, миелопролиферативные новообразования, психометрические свойства опросника, валидация.

Получено: 15 января 2020 г.

Принято в печать: 29 марта 2020 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Меликян А.Л., Ковригина А.М., Суборцева И.Н. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз) (редакция 2018 г.). Гематология и трансфузиология. 2018;63(3):275–315. doi: 10.25837/HAT.2019.51.88.001.

    [Melikyan AL, Kovrigina AM, Subortseva IN, et al. National сlinical recommendations for diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative neoplasms (polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis) (edition 2018). Russian Journal of Hematology and Transfusiology. 2018;63(3):275–315. doi: 10.25837/HAT.2019.51.88.001. (In Russ)]

  2. Arber DA, Orazi А, Hasserjian R., et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391–405. doi: 10.1182/blood-2016-03-643544.

  3. Меликян А.Л., Суборцева И.Н. Материалы 57-го конгресса Американского гематологического общества (декабрь 2015 г., Орландо). Клиническая онкогематология. 2016;9(2):218–28.

    [Melikyan AL, Subortseva IN. Materials of the 57th Annual Meeting of the American Society of Hematology (December, 2015; Orlando). Clinical oncohematology. 2016;9(2):218–28. (In Russ)]

  4. Passamonti F, Merli M, Caramazza D, et al. Clinical Predictors of Outcome in MPN. Hematol Oncol Clin N Am. 2012;26(5):1101–16. doi: 10.1016/j.hoc.2012.07.009.

  5. Reilly JT, McMullin MF, Beer PA, et al. Guideline for the diagnosis and management of myelofibrosis. Br J Haematol. 2012;158(4):453–71. doi: 10.1111/j.1365-2141.2012.09179.x.

  6. Patient-reported outcomes in hematology. EHA SWG “Quality of life and Symptoms”. Forum Service Editore. Genoa; 2012. 206 p.

  7. Scherber R, Dueck AC, Johansson P, et al. The Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form (MPN-SAF): international prospective validation and reliability trial in 402 patients. Blood. 2011;118(2):401–8. doi: 10.1182/blood-2011-01-328955.

  8. Emanuel RM, Dueck AC, Geyer HL, et al. Myeloproliferative Neoplasm (MPN) Symptom Assessment Form Total Symptom Score: Prospective International Assessment of an Abbreviated Symptom Burden Scoring System Among Patients With MPNs. J Сlin Oncol. 2012;30(33):4098–103. doi: 10.1200/jco.2012.42.3863.

  9. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Myeloproliferative Neoplasms. Version 2.2019 — October 29, 2018. Available from: http://www.gaca.org.cn/uploadfolder/files/201903/ny27_930697.pdf (accessed 28.03.2020).

  10. Barosi G, Mesa R, Finazzi G, et al. Revised response criteria for polycythemia vera and essential thrombocythemia: an ELN and IWG-MRT consensus project. Blood. 2013;121(23):4778–81. doi: 10.1182/blood-2013-01-478891.

  11. Bullinger M, Power MJ, Aaronson NK, et al. Creating and evaluating cross-cultural instruments. In: Spilker B, ed. Quality of Life and Pharmacoeconomics in Clinical Trials. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1996. pp. 659–68.

  12. Aaronson N, Alonso J, Burnam A, et al. Assessing health status and quality of life instruments: attributes and review. Qual Life Res. 2002;11(3):193–205.

  13. Beaton DE, Bombardier C, Guillemin F, et al. Guidelines for the process of cross-cultural adaptation of self-report measures. Spine. 2000;25(24):3186–91. doi: 10.1097/00007632-200012150-00014.

  14. Cull A, Sprangers M, Bjordal K, et al. Translation Procedure. EORTC Monograph. Brussels; 1998. 26

  15. Ионова Т.И. Принципы языковой и культурной адаптации опросников оценки качества жизни. Вестник Межнационального центра исследования качества жизни. 2018;31–32:12–7.

    [Ionova Principles of linguistic and cultural adaptation of life quality assessment forms. Vestnik Mezhnatsional’nogo tsentra issledovaniya kachestva zhizni. 2018;31–32:12–7. (In Russ)]

  16. Ионова Т.И., Виноградова О.Ю., Ефремова Е.В. и др. Языковая и культурная адаптация русской версии инструмента для оценки симптомов у пациентов с миелопролиферативными новообразованиями — МПН10. Вестник Межнационального центра исследования качества жизни. 2019;33–34:19–30.

    [Ionova TI, Vinogradova OYu, Efremova EV, et al. Linguistic and cultural adaptation of the Russian version of the instrument for symptom assessment in patients with myeloproliferative neoplasms — MPN10. Vestnik Mezhnatsional’nogo tsentra issledovaniya kachestva zhizni. 2019;33–34:19–30. (In Russ)]

  17. Guidelines for Best Practice in Cross-Cultural Surveys. Available from: https://ccsg.isr.umich.edu/images/PDFs/CCSG_Full_Guidelines_2016_Version.pdf (accessed 28.03.2020).

Прогностическое значение результатов секвенирования нового поколения у пациентов с миелодиспластическим синдромом

Н.Ю. Цветков1, Е.В. Морозова1, И.М. Бархатов1, И.С. Моисеев1, М.В. Барабанщикова1, А.В. Тишков2, Д.С. Буг2, Н.В. Петухова2, Е.А. Измайлова1, С.Н. Бондаренко1, Б.В. Афанасьев1

1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

2 Центр биоинформатики научно-образовательного института биомедицины, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Николай Юрьевич Цветков, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(911)233-48-77, +7(812)338-62-27; e-mail: nikolai.tcvetkov@yandex.ru

Для цитирования: Цветков Н.Ю., Морозова Е.В., Бархатов И.М. и др. Прогностическое значение результатов секвенирования нового поколения у пациентов с миелодиспластическим синдромом. Клиническая онкогематология. 2020;13(2):170–5.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-170-175


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить прогностическое значение мутаций генов метилирования ДНК и генов SF3B1, TP53 у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС).

Материалы и методы. В исследование включено 35 пациентов с МДС: с мультилинейной дисплазией — 2, с избытком бластов-I — 13, с избытком бластов-II — 19, с 5q-синдромом — 1 (критерии ВОЗ 2016 г.). У 30 больных был первичный МДС, у 5 — после предшествующей химио- или лучевой терапии. Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) выполнена 25 пациентам. Согласно IPSS-R, 1 пациент соответствовал группе низкого риска, 5 — промежуточного, 17 — высокого, 12 — очень высокого. Лечение гипометилирующими препаратами получали 28 больных. Медиана возраста пациентов составила 49 лет (диапазон 18–80 лет). С помощью секвенирования нового поколения определяли соматические мутации в генах метилирования ДНК (TET2, IDH1/2, ASXL1, DNMT3A), а также в генах SF3B1, TP53, IDH и RUNX1. Время до прогрессирования (ВДП) рассчитывалось как время от постановки диагноза до трансформации в острый лейкоз. Конкурирующим риском считалась смерть по причинам, связанным с аллоТГСК или проводимой противоопухолевой терапией.

Результаты. У 37 % пациентов при анализе генов метилирования мутаций не выявлено, у 40 % пациентов обнаружена мутация только в 1 из генов, у 23 % — в 2 генах и более. Мутации SF3B1 наблюдались у 23 % больных, TP53 — у 11 %. Медиана времени наблюдения составила 25 мес. (диапазон 5–116 мес.). В однофакторном анализе не получено значимых различий в общей выживаемости в зависимости от мутационного статуса. Медиана ВДП в группе с аллоТГСК не достигнута, а без аллоТГСК она составила 6 мес. (= 0,0001). Этот же показатель при отсутствии мутации в гене SF3B1 равен 35 мес., при ее наличии медиана ВДП не достигнута (= 0,043). При наличии ≥ 2 мутаций в генах метилирования медиана ВДП была 12 мес., в других случаях она не достигнута (= 0,024). При наличии мутации в гене TP53 медиана ВДП составила 6 мес., при ее отсутствии — 43 мес. (= 0,023). В многофакторном анализе наличие мутации в гене TP53 или ≥ 2 мутаций в генах метилирования сохранило свое неблагоприятное прогностическое значение в отношении ВДП вне зависимости от проведенного лекарственного лечения или аллоТГСК (отношение рисков 7,1; 95%-й доверительный интервал 2,6–19,6; = 0,0001).

Заключение. Изучение молекулярных маркеров позволяет получить дополнительную информацию о прогнозе при МДС. Требуются дальнейшие исследования для определения прогностической роли молекулярных маркеров в клинической практике, что даст возможность индивидуализировать подходы к терапии МДС.

Ключевые слова: миелодиспластический синдром, молекулярные маркеры, мутации, секвенирование нового поколения, прогноз.

Получено: 27 декабря 2019 г.

Принято в печать: 25 марта 2020 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Ma X. Epidemiology of Myelodysplastic Syndromes. Am J Med. 2012;125(7):S2–S5. doi: 10.1016/j.amjmed.2012.04.014.

  2. Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, et al. International Scoring System for Evaluating Prognosis in Myelodysplastic Syndromes. 1997;89(6):2079–88. doi: 10.1182/blood.v89.6.2079.

  3. Alessandrino EP, Della Porta MG, Bacigalupo A, et al. WHO classification and WPSS predict posttransplantation outcome in patients with myelodysplastic syndrome: a study from the Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo (GITMO). Blood. 2008;112(3):895–902. doi: 10.1182/blood-2008-03-143735.

  4. Greenberg PL, Tuechler H, Schanz J, et al. Revised International Prognostic Scoring System for Myelodysplastic Syndromes. Blood. 2012;120(12):2454–65. doi: 10.1182/blood-2012-03-420489.

  5. Montalban-Bravo G, Garcia-Manero G. Myelodysplastic syndromes: 2018 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2018;93(1):129–47. doi: 10.1002/ajh.24930.

  6. Bejar R, Stevenson KE, Caughey B, et al. Somatic mutations predict poor outcome in patients with myelodysplastic syndrome after hematopoietic stem-cell transplantation. J Clin Oncol. 2014;32(25):2691–8. doi: 10.1200/jco.2013.52.3381.

  7. Bains A, Luthra R, Medeiros LJ, et al. FLT3 and NPM1 mutations in myelodysplastic syndromes: Frequency and potential value for predicting progression to acute myeloid leukemia. Am J Clin Pathol. 2011;135(1):62–9. doi: 10.1309/ajcpei9xu8pybcio.

  8. Della Porta MG, Galli A, Bacigalupo A, et al. Clinical Effects of Driver Somatic Mutations on the Outcomes of Patients With Myelodysplastic Syndromes Treated With Allogeneic Hematopoietic Stem-Cell Transplantation. J Clin Oncol. 2016;34(30):3627–37. doi: 10.1200/jco.2016.67.3616.

  9. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. 2016;127(20):2391–405. doi: 10.1182/blood-2016-03-643544.

  10. Bejar R. CHIP, ICUS, CCUS and other four-letter words. 2017;31(9):1869–71. doi: 10.1038/leu.2017.181.

  11. Genovese G, Kahler AK, Handsaker RE, et al. Clonal hematopoiesis and blood-cancer risk inferred from blood DNA sequence. N Engl J Med. 2014;371(26):2477–87. doi: 10.1056/nejmoa1409405.

  12. Young AL, Tong RS, Birmann BM, et al. Clonal hematopoiesis and risk of acute myeloid leukemia. 2019;104(12):2410–7. doi: 10.3324/haematol.2018.215269.

  13. Figueroa ME, Skrabanek L, Li Y, et al. MDS and secondary AML display unique patterns and abundance of aberrant DNA methylation. 2009;114(16):3448–58. doi: 10.1182/blood-2009-01-200519.

  14. Reilly B, Tanaka TN, Diep D, et al. DNA methylation identifies genetically and prognostically distinct subtypes of myelodysplastic syndromes. Blood Adv. 2019;3(19):2845–58. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000192.

  15. Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL, et al. Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome: a study of the cancer and leukemia group B. J Clin Oncol. 2002;20(10):2429–40. doi: 10.1200/jco.2002.04.117.

  16. Kantarjian H, Issa J-PJ, Rosenfeld CS, et al. Decitabine improves patient outcomes in myelodysplastic syndromes: results of a phase III randomized study. 2006;106(8):1794–803. doi: 10.1002/cncr.21792.

  17. Stahl M, Zeidan AM. Lenalidomide use in myelodysplastic syndromes: Insights into the biologic mechanisms and clinical applications. 2017;123(10):1703–13. doi: 10.1002/cncr.30585.

  18. Duong VH, Lin K, Reljic T, et al. Poor outcome of patients with myelodysplastic syndrome after azacitidine treatment failure. Clin Lymphoma Myel Leuk. 2013;13(6):711–5. doi: 10.1016/j.clml.2013.07.007.

  19. Prebet T, Cluzeau T, Park S, et al. Outcome of patients treated for myelodysplastic syndromes with 5q deletion after failure of lenalidomide therapy. 2017;8(23):81926–35. doi: 10.18632/oncotarget.15200.

  20. Tefferi A, Guglielmelli P, Lasho TL, et al. MIPSS70+ Version 2.0: Mutation and Karyotype-Enhanced International Prognostic Scoring System for Primary Myelofibrosis. J Clin Oncol. 2018;36(17):1769–70. doi: 10.1200/jco.2018.78.9867.

  21. Haase D, Stevenson KE, Neuberg D, et al. TP53 mutation status divides myelodysplastic syndromes with complex karyotypes into distinct prognostic subgroups. 2019;33(7):1747–58. doi: 10.1038/s41375-018-0351-2.

  22. Montalban-Bravo G, Takahashi K, Patel K, et al. Impact of the number of mutations in survival and response outcomes to hypomethylating agents in patients with myelodysplastic syndromes or myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms. 2018;9(11):9714–27. doi: 10.18632/oncotarget.23882.

  23. van Gelder M, de Wreede LC, Schetelig J, et al. Monosomal karyotype predicts poor survival after allogeneic stem cell transplantation in chromosome 7 abnormal myelodysplastic syndrome and secondary acute myeloid leukemia. 2013;27(4):879–88. doi: 10.1038/leu.2012.297.

  24. de Witte T, Bowen D, Robin M, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for MDS and CMML: recommendations from an international expert panel. 2017;129(13):1753–62. doi: 10.1182/blood-2016-06-724500.

  25. Itzykson R, Kosmider O, Cluzeau T, et al. Impact of TET2 mutations on response rate to azacitidine in myelodysplastic syndromes and low blast count acute myeloid leukemias. 2011;25(7):1147–52. doi: 10.1038/leu.2011.71.

  26. Welch JS, Petti AA, Miller CA, et al. TP53 and Decitabine in Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndromes. N Engl J Med. 2016;375(21):2023–36. doi: 10.1056/nejmoa1605949.

Диагностика и лечение клональных миелопролиферативных заболеваний, протекающих с эозинофилией

И.С. Немченко, Н.Н. Цыба, А.Г. Туркина, Е.Ю. Челышева, О.А. Шухов, А.М. Ковригина, Т.Н. Обухова

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Ирина Семеновна Немченко, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; e-mail: isn1965@mail.ru

Для цитирования: Немченко И.С., Цыба Н.Н., Туркина А.Г. и др. Диагностика и лечение клональных миелопролиферативных заболеваний, протекающих с эозинофилией. Клиническая онкогематология. 2020;13(2):161–9.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-161-169


РЕФЕРАТ

Цель. Охарактеризовать на собственном материале клинические проявления гиперэозинофильных состояний, выделив реактивные эозинофилии (РЭ), клональные миелопролиферативные заболевания с эозинофилией (МПЗ-эо) и миелопролиферативный вариант гиперэозинофильного синдрома (МП-ГЭС). Оценить результаты лечения.

Материалы и методы. В исследование включено 188 пациентов с первичным ГЭС (132 мужчины, 56 женщин; возраст 19–72 года), находившихся под наблюдением в ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ с 2001 г. Основной критерий включения в исследование — эозинофилия в крови ≥ 1,5 × 109/л и наличие клинических симптомов, в ряде случаев обусловленных гиперэозинофилией. Всем больным выполняли комплексное общеклиническое обследование, а также иммуноморфологические, стандартное цитогенетическое и молекулярно-генетические исследования. Лечение проведено 73 больным (63 мужчинам, 10 женщинам), в т. ч. с МПЗ-эо PDGFRA+ (n = 39), PDGFRB+ (n = 2), FGFR1+ (n = 1), хроническим эозинофильным лейкозом без дополнительных уточнений (n = 8), системным мастоцитозом (n = 1) и МП-ГЭС (n = 22). Критерием эффективности терапии служило достижение полного гематологического ответа (ПГО). В группах PDGFRA+ и PDGFRB+ МПЗ-эо также оценивалась частота достижения молекулярного ответа (МО) при лечении иматинибом. МО определялся как отсутствие экспрессии транскриптов FIP1L1-PDGFRA и ETV6-PDGFRB при исследовании методом ОТ-ПЦР.

Результаты. Проведенное обследование позволило выявить причину эозинофилии у 117 (62,2 %) из 188 пациентов. РЭ была диагностирована у 60 (32 %) из 117 пациентов, различные варианты клональных МПЗ — у 57 (30 %). У 71 (38 %) из 188 пациентов на первых этапах исследования сохранялся диагноз ГЭС. Позднее из этой группы выделены пациенты с МП-ГЭС — 22 (30,9 %) из 71. В группе получавших иматиниб ПГО достигнут у 37 (90 %) из 41 больного в срок 1–3 мес.: у 36 с FIP1L1-PDGFRA+ МПЗ-эо и у 1 с ETV6-PDGFRB+ МПЗ-эо. МО установлен в 88 % наблюдений. При отсутствии молекулярных маркеров, характерных для МПЗ-эо, в 26 % случаев также достигнут ПГО. В группе получавших иную (кроме иматиниба) терапию ПГО не было ни в одном наблюдении.

Заключение. Подход к диагностике у пациентов с первичным ГЭС должен быть комплексным и индивидуализированным, а развитие и расширение молекулярно-генетических методов исследования служат одним из приоритетных направлений в современной гематологии. Применение иматиниба мезилата в терапии МПЗ-эо приводит в большинстве случаев к длительным гематологическим и молекулярным ремиссиям. Достижение ПГО при лечении иматинибом у больных без молекулярных маркеров, характерных для МПЗ-эо, позволяет рекомендовать раннее применение этого препарата (или других ингибиторов тирозинкиназ) при остром течении ГЭС.

Ключевые слова: эозинофилия, гиперэозинофильный синдром, миелопролиферативное заболевание, гены PDGFRA, PDGFRВ, FGFR1, иматиниб.

Получено: 15 ноября 2019 г.

Принято в печать: 28 февраля 2020 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Hardy WR, Anderson RE. The hypereosinophilic syndromes. Ann Intern Med. 1968;68(6):1220–9. doi: 10.7326/0003-4819-68-6-1220.
  2. Chusid MJ, Dale DC, West BC, Wolff SM. The hypereosinophilic syndrome: analysis of fourteen cases with review of the literature. Medicine (Baltimore). 1975;54(1):1–27.

  3. Gotlib J, Cools J. Five years since the discovery of FIP1L1-PDGFRA: what we have learned about the fusion and other molecularly defined eosinophilias. Leukemia. 2008;22(11):1999–2010. doi: 1038/leu.2008.287.

  4. Abruzzo LV, Jaffe ES, Cotelingam JD, et al. T-cell lymphoblastic lymphoma with eosinophilia associated with subsequent myeloid malignancy. Am J Surg Pathol. 1992;16(3):236–45. doi: 1097/00000478-199203000-00003.

  5. Golub TR, Barker GF, Lovett M, et al. Fusion of PDGF receptor β to a novel ets-like gene, tel, in chronic myelomonocytic leukemia with t(5;12) chromosomal translocation. Cell. 1994;77(2):307–16. doi: 1016/0092-8674(94)90322-0.

  6. Cools J, DeAngelo DJ, Gotlib J, et al. A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome. N Engl J Med. 2003;348(13):1201–14. doi: 1056/NEJMoa025217.

  7. Reiter A, Gotlib J. Myeloid neoplasms with eosinophilia. Blood. 2017;129(6):704–14. doi: 1182/blood-2016-10-695973.

  8. Capovilla M, Cayuela JM, Bilhou-Nabera C, et al. Synchronous FIP1L1-PDGFRA-positive chronic eosinophilic leukemia and T-cell lymphoblastic lymphoma: a bilineal clonal malignancy. Eur J Haematol. 2008;80(1):81–6. doi: 1111/j.1600-0609.2007.00973.x.

  9. Metzgeroth G, Walz C, Score J, et al. Recurrent finding of the FIP1L1-PDGFRA fusion gene in eosinophilia-associated acute myeloid leukemia and lymphoblastic T-cell lymphoma. Leukemia. 2007;21(6):1183–8. doi: 1038/sj.leu.2404662.

  10. Tefferi A, Vardiman JW. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: The 2008 World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms. Leukemia. 2008;22(1):14–22. doi: 10.1038/sj.leu.2404955.

  11. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391–405. doi: 10.1182/blood-2016-03-643544.

  12. Bain BJ, Gilliland DG, Horny H-P., et al. Chronic eosinophilic leukaemia, not otherwise specified. In: Swerdlow S, Harris NL, Stein H, et al. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC Press; 2008. рр. 51–3.

  13. Valent Mastocytosis: a paradigmatic example of a rare disease with complex biology and pathology. Am J Cancer Res. 2013;3(2):159–72.

  14. Weller PF, Bubley GJ. The idiopathic hypereosinophilic syndrome. Blood. 1994;83(10):2759–79. doi: 10.1182/blood.v83.10.2759.2759.

  15. Bain BJ. Cytogenetic and molecular genetic aspects of eosinophilic leukaemias. Br J Haemat. 2003;122(2):173–9. doi: 10.1046/j.1365-2141.2003.04458.x.

  16. Klion AD, Robyn J, Akin C, et al. Molecular remission and reversal of myelofibrosis in response to imatinib mesylate treatment in patients with the myeloproliferative variant of hypereosinophilic syndrome. Blood. 2004;103(2):473–8. doi: 10.1182/blood-2003-08-2798.

  17. Klion Recent Advances in the Diagnosis and Treatment of Hypereosinophilic Syndrome. Hematology. 2005;2005(1):209–14. doi: 10.1182/asheducation-2005.1.209.

  18. NMPN Study Group. Guidelines for the diagnosis and treatment of eosinophilia. 2nd version, September 2012. Available from: https://ru.scribd.com/document/264225330/Nordic-Eos-Guideline-Revised-Sept-2012 (accessed 9.01.2020).

  19. Andersen CL, Siersma VD, Hasselbalch HC, et al. Association of the blood eosinophil count with hematological malignancies and mortality. Am J Hematol. 2015;90(3):225–9. doi: 10.1002/ajh.23916.

  20. Crane MM, Chang CM, Kobayashi MG, et al. Incidence of myeloproliferative hypereosinophilic syndrome in the Unites States and an estimate of all hypereosinophilic syndrome incidence. J Allergy Clin Immunol. 2010;126(1):179–81. doi: 10.1016/j.jaci.2010.03.035.

  21. Pardanani A, Ketterling RP, Li CY, et al. FIP1L1-PDGFRA in eosinophilic disorders: prevalence in routine clinical practice, long-term experience with imatinib therapy, and a critical review of the literature. Leuk Res. 2006;30(8):965–70. doi: 10.1016/j.leukres.2005.11.011.

  22. Jovanovic JV, Score J, Waghorn K, et al. Low-dose imatinib mesylate leads to rapid induction of major molecular responses and achievement of complete molecular remission in FIP1L1-PDGFRA-positive chronic eosinophilic leukemia. Blood. 2007;109(11):4635–40. doi: 10.1182/blood-2006-10-050054.

  23. Jawhar M, Naumann N, Schwaab J, et al. Imatinib in myeloid/lymphoid neoplasms with eosinophilia and rearrangement of PDGFRB in chronic or blast phase. Ann Hematol. 2017;96(9):1463–70. doi: 1007/s00277-017-3067-x.

  24. Zhou J, Papenhausen P, Shao H. Therapy-related acute myeloid leukemia with eosinophilia, basophilia, t(4;14)(q12;q24) and PDGFRA rearrangement: a case report and review of the literature. Int J Clin Exp Pathol. 2015;8(5):5812–20.

  25. Shomali W, Gotlib J. World Health Organization eosinophilic disorders: 2019 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2019;94(10):149–67. doi: 1002/ajh.25617.

  26. Bain BJ. Myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of PDGFRA, PDGFRB or FGFR1. Haematologica. 2010;95(5):696–8. doi: 3324/haematol.2009.021675.

  27. Legrand F, Renneville A, Macintyre E, et al. The spectrum of FIP1L1-PDGFRA-associated chronic eosinophilic leukemia: new insights based on a survey of 44 cases. Medicine (Baltimore). 2013;92(5):e1–e9. doi: 10.1097/MD.0b013e3182a71eba.

  28. Ogbogu PU, Bochner BS, Butterfield JH, et al. Hypereosinophilic syndrome: a multicenter, retrospective analysis of clinical characteristics and response to therapy. J Allergy Clin Immunol. 2009;124(6):1319–25. doi: 10.1016/j.jaci.2009.09.022.

  29. Metzgeroth G, Schwaab J, Gosenca D, et al. Long-term follow-up of treatment with imatinib in eosinophilia-associated myeloid/lymphoid neoplasms with PDGFR rearrangements in blast phase. 2013;27(11):2254–6. doi: 10.1038/leu.2013.129.

  30. Baccarani M, Cilloni D, Rondoni M, et al. The efficacy of imatinib mesylate in patients with FIP1L1-PDGFRα-positive hypereosinophilic syndrome. Results of a multicenter prospective study. Haematologica. 2007;92(9):1173–9. doi: 3324/haematol.11420.

  31. Helbig G, Moskwa A, Hus M, et al. Clinical characteristics of patients with chronic eosinophilic leukaemia (CEL) harbouring FIP1L1-PDGFRA fusion transcript-results of Polish multicentre study. Hematol Oncol. 2010;28(2):93–7. doi: 10.1002/hon.919.

  32. Klion AD. Recent Advances in the Diagnosis and Treatment of Hypereosinophilic Syndromes. Hematology. 2005;2005(1):209–14. doi: 10.1182/asheducation-2005.1.209.

  33. Helbig G, Moskwa A, Hus M, et al. Durable remission after treatment with very low of imatinib for FIP1L1-PDGFRα-positive chronic eosinophilic leukemia. Cancer Chemother Pharmacol. 2011;67(4):967–9. doi: 1007/s00280-011-1582-3.

  34. Pardanani A, D’Souza A, Knudson RA, et al. Long-term follow-up of FIP1L1-PDGFRA-mutated patients with eosinophilia: survival and clinical outcome. Leukemia. 2012;26(11):2439–41. doi:1038/leu.2012.162.

  35. von Bubnoff N, Sandherr M, Schlimok G, et al. Myeloid blast crisis evolving during imatinib treatment of an FIP1L1-PDGFR alpha-positive chronic myeloproliferative disease with prominent eosinophilia. 2005;19(2):286–7. doi: 10.1038/sj.leu.2403600.

  36. Ohnishi H, Kandabashi K, Maeda Y, et al. Chronic eosinophilic leukaemia with FIP1L1-PDGFRA fusion and T6741 mutation that evolved from Langerhans cell histiocytosis with eosinophilia after chemotherapy. Br J Haematol. 2006;134(5):547–9. doi: 10.1111/j.1365-2141.2006.06221.x.

  37. Lierman E, Michaux L, Beullens E, et al. FIP1L1-PDGFRα D842V, a novel panresistant mutant, emerging after treatment of FIP1L1-PDGFRα T674I eosinophilic leukemia with single agent sorafenib. 2009;23(5):845–51. doi: 10.1038/leu.2009.2.

  38. Bradeen HA, Eide CA, O’Hare T, et al. Comparison of imatinib mesylate, dasatinib (BMS-354825), and nilotinib (AMN107) in an N-ethyl-N-nitrosourea (ENU)-based mutagenesis screen: high efficacy of drug combinations. 2006;108(7):2332–8. doi: 10.1182/blood-2006-02-004580.

  39. Helbig G, Hus M, Halasz M, et al. Imatinib mesylate may induce long-term clinical response in FIP1L1-PDGFRα-negative hypereosinophilic syndrome. Med Oncol. 2012;29 (2):1073–6. doi:1007/s12032-011-9831-1.

  40. Butt NM, Lambert J, Ali S, et al. Guideline for the investigation and management of eosinophilia. Br J Haematol. 2017;176(4):553–72. doi: 10.1111/bjh.14488.

  41. Butterfield JH. Success of short-term, higher-dose imatinib mesylate to induce clinical response in FIP1L1-PDGFRα-negative hypereosinophilic syndrome. Leuk Res. 2009;33(8):1127–9. doi: 10.1016/j.leukres.2008.12.001.

  42. Klion AD, Robyn J, Maric I, et al. Relapse following discontinuation of imatinib mesylate therapy for FIP1L1/PDGFRA-positive chronic eosinophilic leukemia: implications for optimal dosing. Blood. 2007;110(10):3552–6. doi: 10.1182/blood-2007-07-100164.

Молекулярная диагностика мутаций гена FLT3 у пациентов с острыми миелоидными лейкозами

Е.К. Зайкова1,2, Е.В. Белоцерковская1,2, Д.В. Зайцев1, А.В. Петухов1,2, О.А. Федорова2, Д.В. Моторин1, В.В. Иванов1, А.Ю. Зарицкий1, Л.Л. Гиршова1

1 ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

2 ФГБУН «Институт цитологии РАН», Тихорецкий пр-т, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194064

Для переписки: Екатерина Васильевна Белоцерковская, канд. биол. наук, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; e-mail: belotserkovskaya.ev@gmail.com

Для цитирования: Зайкова Е.К., Белоцерковская Е.В., Зайцев Д.В. и др. Молекулярная диагностика мутаций гена FLT3 у пациентов с острыми миелоидными лейкозами. Клиническая онкогематология. 2020;13(2):150–60.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-150-160


РЕФЕРАТ

Актуальность. Ген FLT3 является важным прогностическим молекулярным маркером при острых миелоидных лейкозах (ОМЛ). Однако выявление мутаций FLT3 вызывает определенные трудности.

Цель. Сравнительный анализ методик, используемых для выявления мутации FLT3. Разработка тест-системы на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР), позволяющей быстро и надежно определять мутационный статус FLT3.

Материалы и методы. В исследовании использовали образцы костного мозга, полученные от пациентов с ОМЛ. Для определения мутаций FLT3-ITD и FLT3-TKD выполняли ПЦР с последующей визуализацией с помощью электрофореза в агарозном геле. Результаты верифицировали методом секвенирования по Сэнгеру. Данные, полученные при использовании разработанной нами тест-системы, сравнивали с широко применяемым коммерческим набором FLT3 Mutation Assay for Gel Detection компании Invivoscribe.

Результаты. Разработан ПЦР-тест для определения мутационного статуса гена FLT3. Данный метод был апробирован на 22 образцах костного мозга от пациентов с ОМЛ. Мутация FLT3-ITD обнаружена у 4 пациентов, в то время как FLT3-TKD — у 3. У 1 больного одновременно присутствовали обе мутации. Результаты полностью согласовывались с данными молекулярно-генетического анализа гена FLT3, выполненного с помощью коммерческого набора FLT3 Mutation Assay for Gel Detection. Анализ данных, полученных методом секвенирования по Сэнгеру, позволил валидировать выбранную методику.

Заключение. В статье приведен обзор всех существующих методик скрининга мутаций FLT3, а также описан опыт собственной разработки ПЦР-теста для выявления мутаций FLT3-ITD и FLT3-TKD. Выбранный метод представляется доступным по стоимости и более простым в исполнении по сравнению с другими. Настоящее исследование носит прикладной характер и может служить руководством как для врачей, так и научных сотрудников.

Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы, мутации FLT3-ITD и FLT3-TKD.

Получено: 10 января 2020 г.

Принято в печать: 27 марта 2020 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Kiyoi H, Naoe T, Yokota S, et al. Internal tandem duplication of FLT3 associated with leukocytosis in acute promyelocytic leukemia. 1997;11(9):1447–52. doi: 10.1038/sj.leu.2400756.

  2. Блау О.В. Мутации генов при острых миелоидных лейкозах. Клиническая онкогематология. 2016;9(3):245–56. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-245-256.

    [Blau OV. Genetic Mutations in Acute Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2016;9(3):245–56. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-245-256. (In Russ)]

  3. Gu T, Nardone J, Wang Y, et al. Survey of Activated FLT3 Signaling in Leukemia. PLoS ONE. 2011;6(4):e19169. doi: 10.1371/journal.pone.0019169.

  4. Deeb KK, Smonskey MT, Defedericis H-C, et al. Deletion and deletion/insertion mutations in the juxtamembrane domain of the FLT-3 gene in adult acute myeloid leukemia. Leuk Res Rep. 2014;3(2):86–9. doi: 10.1016/j.lrr.2013.09.003.

  5. Sandhofer N, Bauer J, Reiter K, et al. The new and recurrent FLT3 juxtamembrane deletion mutation shows a dominant negative effect on the wild-type FLT3 receptor. Sci Rep. 2016;6(1):28032. doi: 10.1038/srep28032.

  6. Thiede C, Steudel C, Mohr B, et al. Analysis of FLT3-activating mutations in 979 patients with acute myelogenous leukemia: association with FAB subtypes and identification of subgroups with poor prognosis. Blood. 2002;99(12):4326–35. doi: 10.1182/blood.v99.12.4326.

  7. Metzeler K, Herold T, Rothenberg-Thurley M, et al. Spectrum and prognostic relevance of driver gene mutations in acute myeloid leukemia. Blood. 2016;128(5):686–98. doi: 10.1182/blood-2016-01-693879.

  8. Schnittger S, Bacher U, Haferlach C, et al. Diversity of the juxtamembrane and TKD1 mutations (Exons 13–15) in the FLT3 gene with regards to mutant load, sequence, length, localization, and correlation with biological data. Genes Chromos Cancer. 2012;51(10):910–24. doi: 10.1002/gcc.21975.

  9. Kottaridis P, Gale R, Frew M, et al. The presence of a FLT3 internal tandem duplication in patients with acute myeloid leukemia (AML) adds important prognostic information to cytogenetic risk group and response to the first cycle of chemotherapy: analysis of 854 patients from the United Kingdom Medical Research Council AML 10 and 12 trials. Blood. 2001;98(6):1752–9. doi: 10.1182/blood.v98.6.1752.

  10. Moreno I, Martin G, Bolufer P, et al. Incidence and prognostic value of FLT3 internal tandem duplication and D835 mutations in acute myeloid leukemia. Haematologica. 2003;88(1):19–24.

  11. Bacher U, Haferlach C, Kern W, et al. Prognostic relevance of FLT3-TKD mutations in AML: the combination matters—an analysis of 3082 patients. Blood. 2008;111(5):2527–37. doi: 10.1182/blood-2007-05-091215.

  12. Moore AS, Faisal A, Gonzalez de Castro D, et al. Selective FLT3 inhibition of FLT3-ITD+ acute myeloid leukaemia resulting in secondary D835Y mutation: a model for emerging clinical resistance patterns. Leukemia. 2012;26(7):1462–70. doi: 10.1038/leu.2012.52.

  13. Bagrintseva K, Geisenhof S, Kern R, et al. FLT3-ITD-TKD dual mutants associated with AML confer resistance to FLT3 PTK inhibitors and cytotoxic agents by overexpression of Bcl-x(L). Blood. 2005;105(9):3679–85. doi: 10.1182/blood-2004-06-2459.

  14. Dohner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017;129(4):424–47. doi: 10.1182/blood-2016-08-733196.

  15. O’Donnell MR, Tallman MS, Abboud CN, et al. Acute myeloid leukemia, version 3.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2017;15(7):926–57. doi: 10.6004/jnccn.2017.0116.

  16. Nakao M, Yokota S, Iwai T, et al. Internal tandem duplication of the flt3 gene found in acute myeloid leukemia. Leukemia. 1996;10(12):1911–8.

  17. Kim Y, Lee GD, Park J, et al. Quantitative fragment analysis of FLT3-ITD efficiently identifying poor prognostic group with high mutant allele burden or long ITD length. Blood Cancer J. 2015;5(8):e336. doi: 10.1038/bcj.2015.61.

  18. Lin PH, Lin CC, Yang HI, et al. Prognostic impact of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia patients with internal tandem duplication of FLT3. Leuk Res. 2013;37(3):287–92. doi: 10.1016/j.leukres.2012.10.005.

  19. Grunwald MR, Tseng LH, Lin MT, et al. Improved FLT3 internal tandem duplication PCR assay predicts outcome after allogeneic transplant for acute myeloid leukemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(12):1989–95. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.08.015.

  20. Murphy KM, Levis M, Hafez MJ, et al. Detection of FLT3 internal tandem duplication and D835 mutations by a multiplex polymerase chain reaction and capillary electrophoresis assay. J Mol Diagn. 2003;5(2):96–102. doi: 10.1016/s1525-1578(10)60458-8.

  21. Stirewalt DL, Willman CL, Radich JP. Quantitative, real-time polymerase chain reactions for FLT3 internal tandem duplications are highly sensitive and specific. Leuk Res. 2001;25(12):1085–8. doi: 10.1016/s0145-2126(01)00087-x.

  22. Beretta C, Gaipa G, Rossi V, et al. Development of a quantitative-PCR method for specific FLT3/ITD monitoring in acute myeloid leukemia. Leukemia. 2004;18(8):1441–4. doi: 10.1038/sj.leu.2403409.

  23. Daver N, Schlenk RF, Russell NH, et al. Targeting FLT3 mutations in AML: review of current knowledge and evidence. Leukemia. 2019;33(2):299–312. doi: 10.1038/s41375-018-0357-9.

  24. Patnaik MM. The importance of FLT3 mutational analysis in acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma. 2018;59(10):2273–86. doi: 10.1080/10428194.2017.1399312.

  25. Kamps R, Brandao RD, Bosch BJ, et al. Next-generation sequencing in oncology: genetic diagnosis, risk prediction and cancer classification. Int J Mol Sci. 2017;18(2):308. doi: 10.3390/ijms18020308.

  26. Chin EL, da Silva C, Hegde M. Assessment of clinical analytical sensitivity and specificity of next-generation sequencing for detection of simple and complex mutations. BMC Genet. 2013;14(1):6. doi: 10.1186/1471-2156-14-6.

  27. Bibault JE, Figeac M, Helevaut N, et al. Next-generation sequencing of FLT3 internal tandem duplications for minimal residual disease monitoring in acute myeloid leukemia. Oncotarget. 2015;6(26):22812–21. doi: 10.18632/oncotarget.4333.

  28. Spencer DH, Abel HJ, Lockwood CM, et al. Detection of FLT3 Internal Tandem Duplication in Targeted, Short-Read-Length, Next-Generation Sequencing Data. J Mol Diagn. 2013;15(1):81–93. doi: 10.1016/j.jmoldx.2012.08.001.

  29. Au CH, Wa A, Ho DN, et al. Clinical evaluation of panel testing by next-generation sequencing (NGS) for gene mutations in myeloid neoplasms. Diagn Pathol. 2016;11(1):11. doi: 10.1186/s13000-016-0456-8.

  30. Abdelhamid E, Preudhomme C, Helevaut N, et al. Minimal residual disease monitoring based on FLT3 internal tandem duplication in adult acute myeloid leukemia. Leuk Res. 2012;36(3):316–23. doi: 10.1016/j.leukres.2011.11.002.

  31. Schranz K, Hubmann M, Harin E, et al. Clonal heterogeneity of FLT3-ITD detected by high-throughput amplicon sequencing correlates with adverse prognosis in acute myeloid leukemia. Oncotarget. 2018;9(53):30128–45. doi: 10.18632/oncotarget.25729.

  32. Thiede C, Prior T, Lavorgna S, et al. FLT3 mutation Assay Laboratory Cross Validation: Results from the CALGB 10603/Ratify Trial in Patients with Newly Diagnosed FLT3-Mutated Acute Myeloid Leukemia (AML). Blood. 2018;132(Suppl_1):2800. doi: 10.1182/blood-2018-99-112127.

  33. Сабурова И.Ю., Горбунова А.В., Слободнюк К.Ю. и др. Выявление внутренних тандемных дупликаций и мутации D835Y в гене FLT3 у пациентов с острым миелобластным лейкозом. Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова. 2010;XVII(3):48–51.

    [Saburova IYu, Gorbunova AV, Slobodnyuk KYu, et al. Detection of FLT3 internal tandem duplications and D835Y mutation in patients with acute myeloid leukemia. Uchenye zapiski Sankt-Peterburgskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta imeni akademika I.P. Pavlova. 2010;XVII(3):48–51. (In Russ)]

  34. Петрова Е.В., Мартынкевич И.С., Полушкина Л.Б. и др. Клинические, гематологические и молекулярно-генетические особенности острых миелобластных лейкозов с мутациями в генах FLT3, CKIT, NRAS и NPM1. Гематология и трансфузиология. 2016;61(2):72–80. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-2-72-80.

    [Petrova EV, Martynkevich IS, Polushkina LB, et al. Clinical, hematological and molecular-genetic features of acute myeloid leukemia with mutations in FLT3, CKIT, NRAS and NPM1. Russian journal of hematology and transfusiology. 2016;61(2):72–80. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-2-72-80. (In Russ)]

  35. Гук Л.В., Савицкая Т.В., Домнинский Д.А. и др. Анализ частоты и прогностического значения мутаций генов FLT3, c-KIT и NPM1 у детей с острым миелобластным лейкозом. Онкогематология. 2009;4(4):27–32.

    [Guk LV, Savitskaya TV, Domninskii DA, et al. Analysis of incidence and prognostic value of FLT3, c-KIT and NPM1 genes mutations in children with acute myeloid leukemia. Onkogematologiya. 2009;4(4):27–32. (In Russ)]

  36. Виноградов А.В. Разработка технологии детекции мутаций генов CDKN2A/ARF, FLT3, KIT, NPM1, NRAS, TET2, TP53, WT1 при острых миелоидных лейкозах. Российский онкологический журнал. 2013;4:34–5.

    [Vinogradov AV. Development of the technique for CDKN2A/ARF, FLT3, KIT, NPM1, NRAS, TET2, TP53, WT1 genes mutation detection in acute myeloid leukemia. Rossiiskii onkologicheskii zhurnal. 2013;4:34–5. (In Russ)]

  37. Kiyoi H, Naoe T, Nakano Y, et al. Prognostic implication of FLT3 and N-RAS gene mutations in acute myeloid leukemia. Blood. 1999;93(9):3074–80.

  38. Gari M, Abuzenadah A, Chaudhary A, et al. Detection of FLT3 oncogene mutations in acute myeloid leukemia using conformation sensitive gel electrophoresis. Int J Mol Sci. 2008;9(11):2194–204. doi: 10.3390/ijms9112194.

  39. Sly N, Gaspar K. Midostaurin for the management of FLT3-mutated acute myeloid leukemia and advanced systemic mastocytosis. Am J Health-Syst Pharm. 2019;76(5):268–74. doi: 10.1093/ajhp/zxy050.

  40. Bazarbachi AH, Hamed RA, Malard F, et al. Allogeneic transplant for FLT3-ITD mutated AML: a focus on FLT3 inhibitors before, during, and after transplant. Ther Adv Hematol. 2019;10:1–14. doi: 10.1177/2040620719882666.

  41. Levis M. FLT3 mutations in acute myeloid leukemia: what is the best approach in 2013? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:220–6. doi: 10.1182/asheducation-2013.1.220.

Развернутая и маскированная истинная полицитемия в структуре Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний

Ж.В. Трацевская, А.М. Ковригина, Д.И. Чеботарев, А.Л. Меликян, А.О. Абдуллаев, А.Б. Судариков

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Алла Михайловна Ковригина, д-р биол. наук, профессор, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.:+7(495)612-61-12; e-mail: kovrigina.alla@gmail.com

Для цитирования: Трацевская Ж.В., Ковригина А.М., Чеботарев Д.И. и др. Развернутая и маскированная истинная полицитемия в структуре Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний. Клиническая онкогематология. 2020;13(1):58–66.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-1-58-66


РЕФЕРАТ

Цель. Изучение структуры Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (МПЗ Ph–) и выявление морфологических признаков для диагностики маскированной истинной полицитемии (ИП).

Материалы и методы. На основании базы данных патологоанатомического отделения ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ исследованных трепанобиоптатов костного мозга, охватывающих период с января 2014 г. по июнь 2017 г., проанализированы случаи диагностики МПЗ Ph–. Исследованию подвергнуты трепанобиоптаты пациентов, проходивших обследование и лечение в НМИЦ гематологии, и пациентов из других медицинских учреждений Российской Федерации с учетом клинико-лабораторных и молекулярных данных.

Результаты. У 1611 пациентов с МПЗ Ph– преобладала ИП, которая составила 40,6 % всех наблюдений. В группе с установленной ИП маскированная форма диагностирована у 29 % пациентов. Первичный миелофиброз (ПМФ) диагностирован в 26,6 % всех наблюдений, включая 10 % случаев с префиброзной/ранней стадией. На 3-м месте по частоте оказалась эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ), составившая 16 %. Драйверная мутация гена JAK2 выявлена у всех 654 больных ИП. Из них в 4 случаях обнаружена мутация в экзоне 12. Аналогичная мутация имела место при ПМФ (53 %) и ЭТ (60 %). У 36 % пациентов с ПМФ и 27 % — с ЭТ обнаружена мутация CALR. Мутация MPL выявлена в 4 % наблюдений при ПМФ и отсутствовала при ЭТ. Пациенты с тройным негативным статусом составили 7 % при ПМФ и 13 % при ЭТ. Частота диагностики нозологии «миелопролиферативное заболевание, неклассифицируемое» составила 16,8 %. В работе рассматриваются критерии морфологической диагностики маскированной ИП при исследовании трепанобиоптатов костного мозга. У 30 % пациентов с маскированной ИП (по критериям ВОЗ 2017 г.), протекающей со спленомегалией (> 14 см), выявлены тромбозы сосудов портальной системы.

Заключение. В группе МПЗ Ph– по частоте диагностики ИП была на 1-м месте (40,6 %). При гистологическом исследовании трепанобиоптатов костного мозга у пациентов с маскированной формой, которая составила 29 % всех случаев ИП, выявлены морфологические признаки, характерные для развернутой ИП. Гистологическое исследование костного мозга является надежным методом диагностики развернутой и маскированной ИП. Среди морфологических особенностей костного мозга у пациентов с маскированной ИП, протекающей с тромбозами портальной вены, следует выделить степень ретикулярного фиброза MF-1 (29 % случаев) и рыхлые кластеры мегакариоцитов (71,4 %).

Ключевые слова: Ph-негативные миелопролиферативные заболевания/неоплазии, маскированная истинная полицитемия, патоморфология, трепанобиопсия костного мозга.

Получено: 14 сентября 2019 г.

Принято в печать: 12 декабря 2019 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (eds). WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues (Revised 4th edition). Lyon: IARC Press; 2017. 585 p.

  2. Gianelli U, Bossi A, Cortinovis I, et al. Reproducibility of the WHO histological criteria for the diagnosis of Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms. Mod Pathol. 2014;27(6):814–22. doi: 10.1038/modpathol.2013.196.

  3. Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, et al. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med. 2013;369(25):2379–90. doi: 10.1056/NEJMoa1311347.

  4. Pietra D, Rumi E, Ferretti VV, et al. Differential clinical effects of different mutation subtypes in CALR-mutant myeloproliferative neoplasms. Leukemia. 2016;30(2):431–8. doi: 10.1038/leu.2015.277.

  5. Tefferi A, Lasho TL, Finke CM, et al. CALR vs JAK2 vs MPL-mutated or triple-negative myelofibrosis: clinical, cytogenetic and molecular comparisons. Leukemia. 2014;28(7):1472–7. doi: 10.1038/leu.2014.3.

  6. Zamora L, Xicoy B, Cabezon M, et al. Co-existence of JAK2 V617F and CALR mutations in primary myelofibrosis. Leuk Lymphoma. 2015;56(10):2973–4. doi: 10.3109/10428194.2015.1015124.

  7. Lin Y, Liu E, Sun Q, et al. The prevalence of JAK2, MPL, and CALR mutations in Chinese patients with BCR-ABL1-negative myeloproliferative neoplasms. Am J Clin Path. 2015;144(1):165–71. doi: 10.1309/AJCPALP51XDIXDDV.

  8. Ahmed RZ, Rashid M, Ahmed N, et al. Coexisting JAK2V617F and CALR Exon 9 Mutations in Myeloproliferative Neoplasms — Do They Designate a New Subtype? Asian Pacif J Cancer Prevent. 2016;17(3):923–6. doi: 10.7314/apjcp.2016.17.3.923.

  9. Bowman RL, Busque L, Levine RL. Clonal Hematopoiesis and Evolution to Hematopoietic Malignancies. Cell Stem Cell. 2018;22(2):157–70. doi: 10.1016/j.stem.2018.01.011.

  10. Shlush LI. Age-related clonal hematopoiesis. Blood. 2018;131(5):496–504. doi: 10.1182/blood-2017-07-746453.

  11. Steensma DP, Bejar R. Jaiswal S, et al. Clonal hematopoiesis of indeterminate potential and its distinction from myelodysplastic syndromes. Blood. 2015;126(1):9–16. doi: 10.1182/blood-2015-03-631747.

  12. Gianelli U, Iurlo A, Vener C, et al. The Significance of Bone Marrow Biopsy and JAK2V617F Mutation in the Differential Diagnosis Between the “Early” Prepolycythemic Phase of Polycythemia Vera and Essential Thrombocythemia. Am J Clin Pathol. 2008;130(3):336–42. doi: 10.1309/6BQ5K8LHVYAKUAF4.

  13. Thiele J, Kvasnicka HM, Zankovich R, Diehl V. The value of bone marrow histology in differentiating between early stage polycythemia vera and secondary (reactive) polycythemias. Haematologica. 2001;86(4):368–74.

  14. Barbui T, Thiele J, Vannucchi AM, et al. Rethinking the diagnostic criteria of polycythemia vera. Leukemia. 2013;28(6):1191–5. doi: 10.1038/leu.2013.380.

  15. Thiele J, Kvasnicka HM, Diehl V. Initial (latent) polycythemia vera with thrombocytosis mimicking essential thrombocythemia. Acta Haematol. 2005;113(4):213–9. doi: 10.1159/000084673.

  16. Barbui T, Thiele J, Carobbio A, et al. Masked polycythemia vera diagnosed according to WHO and BCSH classification. Am J Hematol. 2014;89(2):199–202. doi: 10.1002/ajh.23617.

  17. Kvasnicka HM, Orazi A, Thiele J, et al. European LeukemiaNet study on the reproducibility of bone marrow features in masked polycythemia vera and differentiation from essential thrombocythemia. Am J Hematol. 2017;92(10):1062–7. doi 10.1002/ajh.24837.

  18. Ковригина А.М., Байков В.В. Истинная полицитемия: новая концепция диагностики и клинические формы. Клиническая онкогематология. 2016;9(2):115–22. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-2-115-122.

    [Kovrigina AM, Baikov VV. Polycythemia Vera: New Diagnostic Concept and Its Types. Clinical oncohematology. 2016;9(2):115–22. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-2-115-122. (In Russ)]

  19. Spivak JL, Silver RT. The revised World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocytosis, and primary myelofibrosis: An alternative proposal. Blood. 2008;112(2):231–9. doi: 10.1182/blood-2007-12-128454.

  20. Silver RT, Chow W, Orazi A, et al. Evaluation of WHO criteria for diagnosis of polycythemia vera: A prospective analysis. Blood. 2013;122(11):1881–6. doi: 10.1182/blood-2013-06-508416.

  21. McMullin MF, Reilly JT, Campbell P, et al. Amendment to the guideline for diagnosis and investigation of polycythaemia/erythrocytosis. Br J Haematol. 2007;138(6):821–2. doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06741.x.

  22. Murphy S. Diagnostic criteria and prognosis in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Semin Hematol. 1999;36(1 Suppl 2):9–13.

  23. Lussana F, Carobbio A, Randi ML, et al. A lower intensity of treatment may underlie the increased risk of thrombosis in young patients with masked polycythaemia Vera. Br J Haematol. 2014;167(4):541–6. doi: 10.1111/bjh.13080.

  24. Меликян А.Л., Туркина А.Г., Ковригина А.М. и др. Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз) (редакция 2016 г.). Гематология и трансфузиология. 2017;62(1, прил. 1):25–60. doi: 10.18821/0234-5730-2017-62-1-S1-1-60.

    [Melikyan AL, Turkina AG, Kovrigina AM, et al. Clinical recommendations for diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative neoplasms (polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis) (edition 2016). Gematologiya i transfuziologiya. 2017;62(1 Suppl 1):25–60. doi: 10.18821/0234-5730-2017-62-1-S1-1-60. (In Russ)]

  25. Суборцева И.Н., Колошейнова Т.И., Пустовая Е.И. и др. Истинная полицитемия: обзор литературы и собственные данные. Клиническая онкогематология. 2015;8(4):397–412. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-4-397-412.

    [Subortseva IN, Kolosheinova TI, Pustovaya EI, et al. Polycythemia Vera: Literature Review and Own Data. Clinical oncohematology. 2015;8(4):397–412. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-4-397-412. (In Russ)]

  26. Barbui T, Thiele J, Vannucchi AM, Tefferi A. Myeloproliferative neoplasms: Morphology and clinical practice. Am J Hematol. 2016;91(4):430–3. doi: 10.1002/ajh.24288.

  27. Wong WJ, Hasserjian RP, Pinkus GS, et al. JAK2, CALR, MPL and ASXL1 mutational status correlates with distinct histological features in Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms. Haematologica. 2018;103(2):e63–e68. doi: 10.3324/haematol.2017.178988.

  28. Alvarez-Larran A, Ancochea A, Gracia M, et al. WHO-histological criteria for myeloproliferative neoplasms: reproducibility, diagnostic accuracy and correlation with gene mutations and clinical outcomes. Br J Haematol. 2014;166(6):911–9. doi: 10.1111/bjh.12990.

Гемтузумаб озогамицин в лечении пациентов с рефрактерным течением острого миелоидного лейкоза, находящихся в критическом состоянии (описание 3 клинических наблюдений)

Д.В. Зайцев, Л.Л. Гиршова, В.В. Иванов, И.Г. Будаева, Д.В. Моторин, Р.Ш. Бадаев, К.В. Богданов, Ю.В. Миролюбова, Т.С. Никулина, К.А. Загородникова, Н.А. Жукова, С.В. Ефремова, Т.В. Читанава, Ю.А. Алексеева, А.Ю. Зарицкий

ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

Для переписки: Даниил Владиславович Зайцев, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; тел.: +7(981)727-16-74; e-mail: zaicev_daniil@mail.ru

Для цитирования: Зайцев Д.В., Гиршова Л.Л., Иванов В.В. и др. Гемтузумаб озогамицин в лечении пациентов с рефрактерным течением острого миелоидного лейкоза, находящихся в критическом состоянии (описание 3 клинических наблюдений). Клиническая онкогематология. 2020;13(1):67–74.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-1-67-74


РЕФЕРАТ

Пациенты с рефрактерным течением острых миелоидных лейкозов (ОМЛ) составляют тяжелую для лечения группу. Они наиболее часто оказываются в критическом состоянии. Наибольший вклад в развитие критических состояний у данной категории пациентов вносят тяжелые инфекционные осложнения, часто приводящие к развитию сепсиса, а также экстрамедуллярные поражения с развитием органной дисфункции. К настоящему времени получены данные об успешном применении препарата гемтузумаб озогамицин, механизм действия которого реализуется, вероятно, не только за счет удаления CD33-позитивных опухолевых клеток, но и благодаря иммуномодулирующему эффекту. В статье описываются механизмы реализации быстрого эффекта гемтузумаба озогамицина, а также собственный успешный опыт применения данного препарата в сочетании с гипометилирующими агентами у пациентов с рефрактерным течением ОМЛ, находящихся в критическом состоянии ко времени начала терапии. Применение указанной комбинации приводит к быстрой стабилизации соматического состояния пациентов, нормализации функции внутренних органов, достижению апирексии со снижением показателей системной воспалительной реакции в течение первых дней терапии. Все это в сочетании со значимой редукцией числа бластных клеток в крови и костном мозге позволяет вывести пациентов из критического состояния.

Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы, пациенты в критическом состоянии, гемтузумаб озогамицин, рефрактерное течение.

Получено: 15 августа 2019 г.

Принято в печать: 16 декабря 2019 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Rabbat A, Chaoui D, Montani D, et al. Prognosis of patients with acute myeloid leukaemia admitted to intensive care. Br J Haematol. 2005;129(3):350–7. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05459.x.

  2. Thol F, Schlenk R, Heuser M, Ganser A. How I treat refractory and early relapsed acute myeloid leukemia. Blood. 2015;126(3):319–27. doi: 10.1182/blood-2014-10-551911.

  3. Cardenas-Turanzas M, Ravandi-Kashani F, Cortes J, et al. Expectations of Serious Adverse Events at the End-of-Life of Patients with Acute Myeloid Leukemia Who Receive Salvage Therapy. Clin Lymph Myel Leuk. 2013;13(5):579–83. doi: 10.1016/j.clml.2013.03.021.

  4. Patil NK, Bohannon JK, Sherwood ER. Immunotherapy: A promising approach to reverse sepsis-induced immunosuppression. Pharmacol Res. 2016;111:688–702. doi: 1016/j.phrs.2016.07.019.

  5. Demirkazik F, Akin A, Uzun O, et al. CT findings in immunocompromised patients with pulmonary infections. Diagn Intervent Radiol. 2008;14(4):75–82.

  6. Kovalski R, Hansen-Flaschen J, Lodato RF, Pietra GG. Localized leukemic pulmonary infiltrates. Diagnosis by bronchoscopy and resolution with therapy. Chest. 1990;97(3):674–8. dol: 1378/chest.97.3.674.

  7. Potenza L, Luppi M, Morselli M, et al. Leukaemic pulmonary infiltrates in adult acute myeloid leukaemia: a high-resolution computerized tomography study. Br J Haematol. 2003;120(6):1058–61. doi: 10.1046/j.1365-2141.2003.04192.x.

  8. Avni B, Koren-Michowitz M. Myeloid sarcoma: Current Approach and Therapeutic Options. Ther Adv Hematol. 2011;2(5):309–16. doi: 1177/2040620711410774.

  9. Lan T, Lin D, Tien H, et al. Prognostic factors of treatment outcomes in patients with granulocytic sarcoma. Acta Haematol. 2009;122(4):238–46. doi: 1159/000253592.

  10. Byrd J, Weiss R, Arthur D, et al. Extramedullary leukemia adversely affects hematologic complete remission rate and overall survival in patients with t(8;21)(q22;q22): results from Cancer and Leukemia Group B 8461. J Clin Oncol. 1997;15(2):466–75. doi: 10.1200/jco.1997.15.2.466.

  11. Ganzel C, Manola J, Douer D, et al. Extramedullary Disease in Adult Acute Myeloid Leukemia Is Common but Lacks Independent Significance: Analysis of Patients in ECOG-ACRIN Cancer Research Group Trials, 1980–2008. J Clin Oncol. 2016;34(29):3544–53. doi: 10.1200/jco.2016.67.5892.

  12. Lengline E, Raffoux E, Lemiale V, et al. Intensive care unit management of patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia with no organ failure. Leuk Lymphoma. 2012;53(7):1352–9. doi: 10.3109/10428194.2011.649752.

  13. Kurimoto M, Matsuoka H, Hanaoka N, et al. Pretreatment of leukemic cells with low-dose decitabine markedly enhances the cytotoxicity of gemtuzumab ozogamicin. 2013;27(1):233–5. doi: 10.1038/leu.2012.178.

  14. Walter RB, Medeiros BC, Gardner KM, et al. Gemtuzumab ozogamicin in combination with vorinostat and azacitidine in older patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia: a phase I/II study. 2014;99(1):54–9. doi: 10.3324/haematol.2013.096545.

  15. Medeiros BC, Tanaka TN, Balaian L, et al. A Phase I/II Trial of the Combination of Azacitidine and Gemtuzumab Ozogamicin for Treatment of Relapsed Acute Myeloid Leukemia. Clin Lymph Myel Leuk. 2018;18(5):346–52. doi: 10.1016/j.clml.2018.02.017.

  16. McNeil MJ, Parisi MT, Hijiya N, et al. Clinical and Radiographic Response of Extramedullary Leukemia in Patients Treated With Gemtuzumab Ozogamicin. J Pediatr Hematol Oncol. 2019;41(3):e174–e176. doi: 10.1097/MPH.0000000000001201.

  17. Amadori S. New agents for the treatment of acute myeloid leukemia: gemtuzumab ozogamicin. Hematol Meet Rep. 2008;2(5):69–71.

  18. Takeshita A. Efficacy and resistance of gemtuzumab ozogamicin for acute myeloid leukemia. Int J Hematol. 2013;97(6):703–16. doi: 10.1007/s12185-013-1365-1.

  19. Aribi A, Kantarjian MH, Estey EH, et al. Combination therapy with arsenic trioxide, all-trans retinoic acid, and gemtuzumab ozogamicin in recurrent acute promyelocytic leukemia. Cancer. 2007;109(7):1355–9. doi: 10.1002/cncr.22524.

  20. Tsimberidou A-M, Estey E, Whitman GJ, et al. Extramedullary relapse in a patient with acute promyelocytic leukemia: successful treatment with arsenic trioxide, all-trans retinoic acid and gemtuzumab ozogamicin therapies. Leuk Res. 2004;28(9):991–4. doi: 1016/j.leukres.2004.01.004.

  21. Owonikoko T, Agha M, Balassanian R, et al. Gemtuzumab therapy for isolated extramedullary AML relapse following allogeneic stem-cell transplant. Nat Clin Pract Oncol. 2007;4(8):491–5. doi: 10.1038/ncponc0899.

  22. Ando T, Mitani N, Matsunaga K, et al. Gemtuzumab ozogamicin therapy for isolated extramedullary AML relapse after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation. J Exper Med. 2010;220(2):121–6. doi: 10.1620/tjem.220.121.

  23. Silverman LR, Fenaux P, Mufti GJ, et al. Continued Azacitidine Therapy Beyond Time of First Response Improves Quality of Response in Patients With Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes. 2011;117(12):2697–702. doi: 10.1002/cncr.25774.

  24. Prokop A, Wrasidlo W, Lode H, et al. Induction of apoptosis by enediyne antibiotic calicheamicin θII proceeds through a caspase-mediated mitochondrial amplification loop in an entirely Bax-dependent manner. Oncogene. 2003;22(57):9107–20. doi: 10.1038/sj.onc.1207196.

  25. Wunderlich M, Stockman C, Devarajan M, et al. A xenograft model of macrophage activation syndrome amenable to anti-CD33 and anti-IL-6R treatment. JCI Insight. 2016;1(15):e88181. doi: 10.1172/jci.insight.88181.

  26. Karakike E, Giamarellos-Bourboulis EJ. Macrophage Activation-Like Syndrome: A Distinct Entity Leading to Early Death in Sepsis. Front Immunol. 2019;10:55. doi: 10.3389/fimmu.2019.00055.

  27. Prokocimer M, Molchadsky A, Rotter V. Dysfunctional diversity of p53 proteins in adult acute myeloid leukemia: projections on diagnostic workup and therapy. Blood. 2017;130(6):699–712. doi: 10.1182/blood-2017-02-763086.

  28. Welch J, Petti A, Miller C, et al. TP53 and decitabine in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes. N Engl J Med. 2016;375(21):2023–36. doi: 1056/NEJMoa1605949.

  29. Stahl M, DeVeaux M, Montesinos P, et al. Hypomethylating agents in relapsed and refractory AML: outcomes and their predictors in a large international patient cohort. Blood Adv. 2018;2(8):923–32. doi: 10.1182/bloodadvances.2018016121.

  30. Balaian L, Ball ED. Cytotoxic activity of gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) in acute myeloid leukemia correlates with the expression of protein kinase Syk. Leukemia. 2006;20(12):2093–101. doi: 10.1038/sj.leu.2404437.

  31. Nand S, Othus M, Godwin JE, et al. A phase 2 trial of azacitidine and gemtuzumab ozogamicin therapy in older patients with acute myeloid leukemia. 2013;122(20):3432–3439. doi: 10.1182/blood-2013-06-506592.

Современные генетические модели оценки прогноза при первичном миелофиброзе

Л.Б. Полушкина1, В.А. Шуваев1, М.С. Фоминых1, Ю.А. Криволапов2, Е.А. Белякова2, З.П. Асауленко2, Е.В. Мотыко1, Л.С. Мартыненко1, М.П. Бакай1, Н.Ю. Цыбакова1, С.В. Волошин1,3, С.С. Бессмельцев1, А.В. Чечеткин1, И.С. Мартынкевич1

1 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

2 ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, ул. Кирочная, д. 41, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191015

3 ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, ул. Академика Лебедева, д. 6, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194044

Для переписки: Любовь Борисовна Полушкина, канд. биол. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; e-mail: polushkina.lb@gmail.com

Для цитирования: Полушкина Л.Б., Шуваев В.А., Фоминых М.С. и др. Современные генетические модели оценки прогноза при первичном миелофиброзе. Клиническая онкогематология. 2019;12(4):391–7.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-4-391-397


РЕФЕРАТ

Цель. Изучить связь кариотипа, драйверной мутации в генах JAK2, CALR, MPL и мутационного статуса гена ASXL1 с особенностями течения и прогнозом первичного миелофиброза (ПМФ).

Материалы и методы. В исследование включено 110 пациентов с диагнозом ПМФ (38 мужчин, 72 женщины), медиана возраста составила 59 лет (диапазон 18–82 года) с медианой срока наблюдения после установления диагноза 2,6 года (диапазон 0,1–23 года). Пациенты обследованы на наличие мутаций в генах JAK2, CALR, MPL и ASXL1. Замену V617F в гене JAK2 и мутации кодона 515 в гене MPL анализировали методом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов. Исследование на наличие мутаций в генах CALR (экзон 9), ASXL1 (экзон 12) проводили методом прямого секвенирования по Сэнгеру. У 48 (44 %) из 110 пациентов был определен кариотип клеток костного мозга. Проанализированы клинико-гематологические показатели и медианы общей выживаемости (ОВ) больных с учетом выявленных генетических аберраций и их сочетаний.

Результаты. Мутации в генах JAK2, CALR, MPL обнаружены у 55 (50 %), 28 (25,5 %) и 7 (6,4 %) из 110 пациентов соответственно. Тройной негативный статус (ТНС) имели 20 (18,2 %) из 110 обследованных больных. Мутации в гене ASXL1 выявлены у 22 (20 %) из 110 пациентов. Из 48 больных нормальный кариотип обнаружен у 32 (66,7 %), благоприятный — у 3 (6,3 %), промежуточного прогноза — у 4 (8,3 %), неблагоприятный — у 9 (18,7 %). При сравнении клинико-гематологических показателей выявлен ряд статистически значимых отличий. У JAK2-позитивных больных отмечался более высокий уровень гемоглобина (медиана 129 г/л; = 0,021). ТНС был связан с высоким риском по IPSS (= 0,011), низким уровнем гемоглобина (медиана 101 г/л; = 0,006), снижением числа тромбоцитов в динамике (медиана 266 × 109/л; = 0,041), повышением числа лейкоцитов (медиана 26,9 × 109/л; = 0,001). Обнаружение терминирующих мутаций в гене ASXL1 коррелировало с наличием пальпируемой увеличенной селезенки (= 0,050), снижением числа тромбоцитов (медиана 184 × 109/л; = 0,016), числом лейкоцитов > 25 × 109/л (= 0,046) и бластных клеток ≥ 1 % (< 0,001). По данным однофакторного регрессионного анализа, прогностическое значение в отношении ОВ имели наличие терминирующей мутации в гене ASXL1 (отношение рисков [ОР] 2,9; = 0,018), неблагоприятный кариотип (ОР 8,2; < 0,001) и ТНС (ОР 8,1; < 0,001). Наличие мутации в гене ASXL1 было связано со значимым ухудшением ОВ у больных с ТНС. Медиана ОВ в группе ASXL1-негативных пациентов без хромосомных аберраций высокого риска была значимо больше, чем в группах пациентов, у которых обнаруживали кариотип высокого риска и/или мутацию гена ASXL1.

Заключение. Наличие ряда генетических дефектов в опухолевых клетках связано с фенотипическими проявлениями ПМФ. На основании результатов цитогенетического анализа и исследования мутационного статуса генов JAK2, CALR, MPL, ASXL1 пациенты могут быть отнесены к различным группам «генетического» риска при постановке диагноза ПМФ.

Ключевые слова: первичный миелофиброз, мутации, кариотип, прогноз.

Получено: 8 апреля 2019 г.

Принято в печать: 1 сентября 2019 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Первичный миелофиброз: собственный опыт и новое в диагностике и лечении. Онкогематология. 2015;10(2):26–36. doi: 10.17650/1818-8346-2015-10-2-26-36.

    [Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Martynkevich IS. Primary myelofibrosis: own experience and news from diagnostic and treatment. Oncohematology. 2015;10(2):26–36. doi: 10.17650/1818-8346-2015-10-2-26-36. (In Russ)]

  2. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Миелопролиферативные новообразования. М.: Литтерра, 2016. 298 с.

    [Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Martynkevich IS. Mieloproliferativnye novoobrazovaniya. (Myeloproliferative neoplasms.) Moscow: Litterra Publ.; 298 p. (In Russ)]

  3. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Критерии диагностики и современные методы лечения первичного миелофиброза. Вестник гематологии. 2013;9(3):44–78.

    [Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Martynkevich Diagnostic criteria and current methods of primary myelofibrosis treatment. Vestnik gematologii. 2013;9(3):44–78. (In Russ)]

  4. Tefferi A. Pathogenesis of myelofibrosis with myeloid metaplasia. J Clin Oncol. 2005;23(23):8520–30. doi: 10.1200/jco.2004.00.9316.

  5. Levine RL, Pardanani A, Tefferi A, et al. Role of JAK2 in the pathogenesis and therapy of myeloproliferative disorders. Nat Rev Cancer. 2007;7(9):673–83. doi: 10.1038/nrc2210.

  6. Milosevic Feenstra JD, Nivarthi H, Gisslinger H, et al. Whole-exome sequencing identifies novel MPL and JAK2 mutations in triple-negative myeloproliferative neoplasms. Blood. 2016;127(3):325–32. doi: 10.1182/blood-2015-07-661835.

  7. Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2019 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2018;93(12):1551–60. doi: 10.1002/ajh.25230.

  8. Tefferi A, Lasho TL, Finke CM, et al. Targeted deep sequencing in primary myelofibrosis. Blood Adv. 2016;1(2):105–11. doi: 10.1182/bloodadvances.2016000208.

  9. Hussein K, Van Dyke DL, Tefferi A. Conventional cytogenetics in myelofibrosis: literature review and discussion. Eur J Haematol. 2009;82(5):329–38. doi: 10.1111/j.1600-0609.2009.01224.x.

  10. Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS Plus: A Refined Dynamic International Prognostic Scoring System for Primary Myelofibrosis That Incorporates Prognostic Information From Karyotype, Platelet Count, and Transfusion Status. J Clin Oncol. 2011;29(4):392–7. doi: 10.1200/jco.2010.32.2446.

  11. Guglielmelli P, Biamonte F, Score J, et al. EZH2 mutational status predicts poor survival in myelofibrosis. Blood. 2011;118(19):5227–34. doi: 10.1182/blood-2011-06-363424.

  12. Tefferi A, Lasho TL, Tischer A, et al. The prognostic advantage of calreticulin mutations in myelofibrosis might be confined to type 1 or type 1-like CALR Blood. 2014;124(15):2465–6. doi: 10.1182/blood-2014-07-588426.

  13. Tefferi A, Lasho TL, Finke C, et al. Type 1 vs type 2 calreticulin mutations in primary myelofibrosis: differences in phenotype and prognostic impact. Leukemia. 2014;28(7):1568–70. doi: 10.1038/leu.2014.83.

  14. Tefferi A, Guglielmelli P, Lasho TL, et al. CALR and ASXL1 mutations-based molecular prognostication in primary myelofibrosis: an international study of 570 patients. Leukemia. 2014;28(7):1494–500. doi: 10.1038/leu.2014.57.

  15. Argote JA, Dasanu CА. ASXL1 mutations in myeloid neoplasms: pathogenetic considerations, impact on clinical outcomes and survival. Curr Med Res Opin. 2016;34(5):757–63. doi: 10.1080/03007995.2016.1276896.

  16. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391–405. doi: 10.1182/blood-2016-03-643544.

  17. Guglielmelli P, Lasho TL, Rotunno G, et al. MIPSS70: Mutation-Enhanced International Prognostic Score System for Transplantation-Age Patients With Primary Myelofibrosis. J Clin Oncol. 2018;36(4):310–8. doi: 10.1200/jco.2017.76.4886.

  18. Tefferi A, Guglielmelli P, Lasho TL, et al. MIPSS70+ Version 2.0: Mutation and Karyotype Enhanced International Prognostic Scoring System for Primary Myelofibrosis. J Clin Oncol. 2018;36(17):1769–70. doi: 10.1200/jco.2018.78.9867.

  19. Tefferi A, Guglielmelli P, Nicolosi M, et al. GIPSS: genetically inspired prognostic scoring system for primary myelofibrosis. Leukemia. 2018;32(7):1631–42. doi: 10.1038/s41375-018-0107-z.

Сосудистые нарушения головного мозга, ассоциированные с Ph-негативными миелопролиферативными заболеваниями

М.М. Танашян1, П.И. Кузнецова1, А.Л. Меликян2, А.А. Раскуражев1

1 ФГБНУ «Научный центр неврологии», Волоколамское ш., д. 80, Москва, Российская Федерация, 125367

2 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Полина Игоревна Кузнецова, канд. мед. наук, Волоколамское ш., д. 80, Москва, Российская Федерация, 125367; тел.: +7(495)490-24-05, +7(926)142-46-48; e-mail: angioneurology0@gmail.com

Для цитирования: Танашян М.М., Кузнецова П.И., Меликян А.Л., Раскуражев А.А. Сосудистые нарушения головного мозга, ассоциированные с Ph-негативными миелопролиферативными заболеваниями. Клиническая онкогематология. 2019;12(4):398–405.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-4-398-405


РЕФЕРАТ

Актуальность. Цереброваскулярные заболевания по-прежнему остаются одними из самых распространенных и социально значимых в мире. Среди многообразия причин, приводящих к дисциркуляции в головном мозге, важное место занимают нарушения гемореологии и гемостаза, встречающиеся также и у больных с Ph-негативными миелопролиферативными заболеваниями (МПЗ).

Цель. Определить особенности течения цереброваскулярных нарушений у больных с Рh-негативными МПЗ.

Материалы и методы. В исследование включено 169 взрослых пациентов с неврологическими заболеваниями. Из них основную группу составили 104 пациента в возрасте 34–55 лет (медиана 48,5 года) с установленным в ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ диагнозом Ph-негативного МПЗ. В контрольную группу вошло 65 пациентов в возрасте 51–58 лет (медиана 55,5 года) с цереброваскулярными заболеваниями без сопутствующих патологических нарушений в системе крови.

Результаты. Частота острого нарушения мозгового кровообращения при истинной полицитемии (ИП) составила 26,2 %, при эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ) — 20,5 %, при первичном миелофиброзе (ПМФ) — 8,7 %.

Заключение. Острое нарушение мозгового кровообращения на фоне тромботической окклюзии одной из магистральных артерий головы служит показанием для исключения Ph-негативных МПЗ. Чтобы определить церебральные очаговые изменения у пациентов с Ph-негативными МПЗ (ИП, ЭТ, ПМФ), рекомендуется проводить МРТ головного мозга.

Ключевые слова: цереброваскулярные заболевания, миелопролиферативные заболевания, тромботические осложнения, гемореология, гемостаз, нарушение мозгового кровообращения.

Получено: 13 февраля 2019 г.

Принято в печать: 8 сентября 2019 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Верещагин Н.В. Ангионеврология: гетерогенность ишемических нарушений мозгового кровообращения. В кн.: АМН СССР 60-я сессия. Л., 1990. С. 69–71.

    [Vereshchagin NV. Vascular neurology: heterogeneity of ischemic stroke. In: AMN SSSR 60-ya sessiya. (Academy of Medical Sciences of the USSR, the 60th session.) Leningrad; 1990. pp. 69–71. (In Russ)]

  2. Суслина З.А., Верещагин Н.В., Пирадов М.А. Подтипы ишемических нарушений мозгового кровообращения: диагностика и лечение. Consilium medicum. 2001;3(5):218–21.

    [Suslina ZA, Vereshchagin NV, Piradov MA. Subtypes of ischemic stroke: diagnosis and treatment. Consilium medicum. 2001;3(5):218–21. (In Russ)]

  3. Танашян М.М. Гемостаз, гемореология и атромбогенная активность сосудистой стенки в ангионеврологии. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2007;1(2):29–33.

    [Tanashyan MM. Hemostasis, hemorheology and non-thrombogenic activity of vessel walls in vascular neurology. Annaly klinicheskoi i eksperimental’noi nevrologii. 2007;1(2):29–33. (In Russ)]

  4. Меликян А.Л., Туркина А.Г., Абдулкадыров К.М. и др. Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз). Гематология и трансфузиология. 2014;59(4):31–56.

    [Melikyan AL, Turkina AG, Abdulkadyrov KM, et al. Clinical recommendations for the diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative diseases (polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis). Gematologiya i transfuziologiya. 2014;59(4):31–56. (In Russ)]

  5. Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood. 2009;114(5):937–51. doi: 10.1182/blood-2009-03-209262.

  6. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391–405. doi: 10.1182/blood-2016-03-643544.

  7. Barbui T, Finazzi G, Carobbio A, et al. Development and validation of an International Prognostic Score of thrombosis in World Health Organization-essential thrombocythemia (IPSET-thrombosis). Blood. 2012;120(26):5128–33. doi: 10.1182/blood-2012-07-444067.

  8. Passamonti F, Rumi E, Pungolino E, et al. Life expectancy and prognostic factors for survival in patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia. Am J Med. 2004;117(10):755–61. doi: 10.1016/j.amjmed.2004.06.032.

  9. Суборцева И.Н., Колошейнова Т.И., Пустовая Е.И. и др. Истинная полицитемия: обзор литературы и собственные данные. Клиническая онкогематология. 2015;8(4):397–412. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-4-397-412.

    [Subortseva IN, Kolosheinova TI, Pustovaya EI, et al. Polycythemia Vera: Literature Review and Own Data. Clinical oncohematology. 2015;8(4):397–412. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-4-397-412. (In Russ)]

  10. Танашян М.М., Кузнецова П.И., Суборцева И.Н., Меликян А.Л. Клинические особенности течения цереброваскулярной патологии при Ph-негативных миелопролиферативных заболеваниях. Клиническая фармакология и терапия. 2016;25(5):54–7.

    [Tanashyan MM, Kuznetsova PI, Subortseva IN, Melikyan AL. Clinical characteristics of the course of cerebrovascular pathology in Ph-negative myeloproliferative diseases. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya. 2016;25(5):54–7. (In Russ)]

  11. Танашян М.М., Кузнецова П.И., Суборцева И.Н. и др. Хроническая и острая цереброваскулярная патология при Ph-негативных миелопролиферативных заболеваниях. Гематология и трансфузиология. 2016;61(3):146–50. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-3-146-150.

    [Tanashyan MM, Kuznetsova PI, Subortseva IN, et al. Chronic and acute cerebrovascular pathology in patients with Ph-negative myeloproliferative diseases. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(3):146–50. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-3-146-150. (In Russ)]

  12. Duangnapasatit B, Rattarittamrong E, Rattanathammethee T, et al. Clinical Manifestations and Risk Factors for Complications of Philadelphia Chromosome-Negative Myeloproliferative Neoplasms. Asian Pac J Cancer Prev. 2015;16(12):5013–8. doi: 10.7314/apjcp.2015.16.12.5013.

  13. Tefferi A. Pathogenesis of myelofibrosis with myeloid metaplasia. J Clin Oncol. 2005;23(33):8520–30. doi: 10.1200/jco.2004.00.9316.

  14. Tanashyan MM, Kuznetsova PI, Shabalina AA, et al. Clinical characteristics of cerebrovascular pathology with patients suffering from Ph-negative myeloproliferative disease. Cerebrovasc Dis Extra. 2016;6(3):66–70. doi: 10.1159/000448597.

  15. Casini A, Fontana P, Lecompte T. Thrombotic complications of myeloproliferative neoplasms: risk assessment and risk-guided management. J Thromb Haemost. 2013;11(7):1215–27. doi: 10.1111/jth.12265.

  16. Wolanskyj AP, Schwager SM, McClure RF, et al. Essential thrombocythemia beyond the first decade: life expectancy, long-term complication rates, and prognostic factors. Mayo Clin Proc. 2006;81(2):159–66. doi: 10.4065/81.2.159.

  17. Carobbio A, Finazzi G, Guerini V, et al. Leukocytosis is a risk factor for thrombosis in essential thrombocythemia: interaction with treatment, standard risk factors, and Jak2 mutation status. Blood. 2007;109(6):2310–3. doi: 10.1182/blood-2006-09-046342.

  18. Меликян А.Л., Суборцева И.Н., Ковригина А.М. и др. Диагностика латентной истинной полицитемии (взгляд клинициста). Терапевтический архив. 2016;88(7):25–30. doi: 10.17116/terarkh201688725-30.

    [Melikian AL, Subortseva IN, Kovrigina AM, et al. Diagnosis of latent polycythemia vera: A clinician’s opinion. Terapevticheskii arkhiv. 2016;88(7):25–30. doi: 10.17116/terarkh201688725-30. (In Russ)]

  19. Vannucchi AM, Antonioli E, Guglielmelli P, et al. Clinical profile of homozygous JAK2 617V>F mutation in patients with polycythemia vera or essential thrombocythemia. Blood. 2007;110(3):840–6. doi: 10.1182/blood-2006-12-064287.