Прогностическое значение генетических мутаций у больных острыми миелоидными лейкозами: результаты совместного исследования гематологических клиник Санкт-Петербурга (Россия) и клиники Шарите (Германия)

Е.В. Мотыко1, О.В. Блау2, Л.Б. Полушкина1, Л.С. Мартыненко1, М.П. Бакай1, Н.Ю. Цыбакова1, Ю.С. Руженкова1, Е.В. Клеина1, Н.Б. Павленко1, А.М. Раджабова1, Е.В. Карягина3, О.С. Успенская4, С.В. Волошин1, А.В. Чечеткин1, И.С. Мартынкевич1

1 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА», 2-я Советская ул., д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

2 Клиника Шарите, Берлинский медицинский университет, ул. Хинденбургдамм, д. 30, Берлин, Германия, 12200

3 ГБУЗ «Городская больница № 15», ул. Авангардная, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198205

4 ГБУЗ «Ленинградская областная клиническая больница», пр-т Луначарского, д. 45–49, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194291

Для переписки: Екатерина Вадимовна Мотыко, канд. биол. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(812)925-05-62; e-mail: genetics.spb@mail.ru

Для цитирования: Мотыко Е.В., Блау О.В., Полушкина Л.Б. и др. Прогностическое значение генетических мутаций у больных острыми миелоидными лейкозами: результаты совместного исследования гематологических клиник Санкт-Петербурга (Россия) и клиники Шарите (Германия). Клиническая онкогематология. 2019;12(2):211-9

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-211-219


РЕФЕРАТ

Цель. Проанализировать влияние на прогноз ряда типичных для больных острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) мутаций.

Материалы и методы. В исследование включено 620 пациентов с ОМЛ, проходивших обследование в гематологических клиниках Санкт-Петербурга (Россия) и в клинике Шарите (Берлин, Германия). Цитогенетическое исследование выполнено методом G-дифференциального окрашивания хромосом. Скрининг аберраций в генах DNMT3A, IDH1/2 проводили с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени с дальнейшим анализом кривых плавления и секвенирования. Мутации в генах FLT3, NPM1 определяли методом ПЦР.

Результаты. Мутации обнаружены у 343 (55,3 %) из 620 больных. Статистически значимо чаще мутации определялись у больных с нормальным кариотипом (НК) (= 0,001). Наличие мутации FLT3-ITD было связано с уменьшением медиан общей (ОВ) и безрецидивной выживаемости (БРВ): 11,3 vs 15,8 мес. при FLT3-ITD– (= 0,005) и 10 vs 13,3 мес. при FLT3-ITD+ (= 0,009) соответственно. Также оценивали связь уровня аллельной нагрузки FLT3-ITD с длительностью ОВ. В группе с ITDlow/ITD– медиана ОВ была значительно больше, чем в группе с ITDhigh (= 0,028). Группа пациентов с 1 мутацией в гене NPM1 имела значительно лучшие ОВ и БРВ по сравнению с другими больными (медианы соответственно 27,4 и 13,9 мес., = 0,040; 19,3 и 12 мес., = 0,049). Тенденция к негативному влиянию мутаций в гене DNMT3A прослеживалась при оценке медианы ОВ: 12 (DNMT3A+) и 15 мес. (DNMT3A–) соответственно (= 0,112). Наличие мутаций в гене IDH1 коррелировало с лучшей ОВ по сравнению с группой без мутаций (= 0,092). Полиморфизм rs11554137 в гене IDH1 был связан с ухудшением ОВ в группе больных с НК (= 0,186). У 144 пациентов обнаружены различные комбинации мутаций — от 2 до 5. Показано, что мутации в генах FLT3 (FLT3-ITD), NPM1, DNMT3A и IDH2 статистически значимо чаще выявлялись в сочетании с другими мутациями (= 0,001): NPM1+/FLT3-ITD+ (20,8 %), NPM1+/FLT3-ITD+/DNMT3A+ (8,3 %) и FLT3-ITD+/DNMT3A+ (8,3 %). Больные с 1 мутацией имели значительно большую медиану ОВ по сравнению с пациентами с 2 мутациями (18,1 и 12,2 мес.; = 0,003). У больных с NPM1+ наиболее неблагоприятной по показателям ОВ дополнительной мутацией была FLT3-ITD (медиана 27,4 vs 9,2 мес.; = 0,019), а также сочетание NPM1+/FLT3-ITD+/DNMT3A+ (медиана 27,4 vs 14,6 мес.; = 0,141). Пациенты с DNMT3A+ имели тенденцию к ухудшению ОВ при наличии дополнительной мутации FLT3-ITD (17,3 vs 7,1 мес.; = 0,074).

Заключение. Мутации в генах FLT3, DNMT3A, IDH1/2, NPM1 часто встречаются у больных ОМЛ промежуточного риска, т. е. они определяют группу промежуточного прогноза при ОМЛ. Исследованные мутации существенно влияют на прогноз, при этом важно учитывать тип мутации, ее аллельную нагрузку и наличие дополнительных мутаций. Наличие 2 мутаций у 1 больного значительно снижает ОВ по сравнению с пациентами с 1 мутацией. Худший прогноз имеют больные из исследованной группы с сочетанием мутаций NPM1+/FLT3-ITD+, NPM1+/FLT3-ITD+/DNMT3A+, DNMT3A+/FLT3-ITD+. Комплексный анализ генетических повреждений у больных ОМЛ позволяет наиболее точно определять прогноз течения заболевания и планировать проведение целенаправленной терапии.

Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы, мутации генов FLT3, NPM1, DNMT3A, IDH1/2, кариотип, прогноз.

Получено: 13 июля 2018 г.

Принято в печать: 16 января 2019 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Schlenk RF, Dohner H. Genomic applications in the clinic: use in treatment paradigm of acute myeloid leukemia. Hematol Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013(1):324–30. doi: 10.1182/asheducation-2013.1.324.

  2. Sanders MA, Valk PJ. The evolving molecular genetic landscape in acute myeloid leukaemia. Curr Opin Hematol. 2013;20(2):79–85. doi: 10.1097/MOH.0b013e32835d821c.

  3. Preisler H, Davis RB, Kirshner J, et al. Comparison of three remission induction regimens and two postinduction strategies for the treatment of acute nonlymphocytic leukemia: a cancer and leukemic group B study. Blood. 1987;69(5):1441–9.

  4. Wiernik PH, Banks PLC, Case DC, et al. Cytarabine plus idarubicin or daunorubicin as induction and consolidation therapy for previously untreated adult patients with acute myeloid leukemia. 1992;79(2):313–9.

  5. Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика, 2018. Т. 1. 1008 с.

    [Savchenko VG, ed. Algoritmy diagnostiki i protokoly lecheniya zabolevanii sistemy krovi. (Diagnostic algorithms and treatment protocols for blood system diseases.) Moscow: Praktika Publ.; 2018. Vol. 1. 1008 p. (In Russ)]

  6. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al. Proposals for the classification of the acute leukaemias. French-American-British (FAB) co-operative group. Br J Haematol. 1976;33(4):451–8. doi: 10.1111/j.1365-2141.1976.tb03563.x.

  7. Heim S, Mitelman F. Cancer Cytogenetics: chromosomal and molecular genetic aberrations of tumor cells. 4th ed. Wiley-Blackwell: 2015. рр. 632. doi: 10.1002/9781118795569.

  8. Jordan CT. Unique molecular and cellular features of acute myelogenous leukemia stem cells. 2002;16(4):559–62. doi: 10.1038/sj.leu.2402446.

  9. Ding L, Ley TJ, Larson DE, et al. Clonal evolution in relapsed acute myeloid leukaemia revealed by whole-genome sequencing. Nature. 2012;481(7382):506– doi: 10.1038/nature10738.

  10. Gerlinger M, Rowan AJ, Horswell S, et al. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing. N Engl J Med. 2012;366(10):883–92. doi: 10.1056/NEJMoa1113205.

  11. Campbell PJ, Pleasance ED, Stephens PJ, et al. Subclonal phylogenetic structures in cancer revealed by ultra-deep sequencing. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105(35):13081–6. doi: 10.1073/pnas.0801523105.

  12. Kottaridis PD, Gale RE, Frew ME, et al. The presence of a FLT3 internal tandem duplication in patients with acute myeloid leukemia (AML) adds important prognostic information to cytogenetic risk group and response to the first cycle of chemotherapy: analysis of 854 patients from the United Kingdom Medical Research Council AML 10 and 12 trials. Blood. 2001;98(6):1752– doi: 10.1182/blood.v98.6.1752.

  13. Santos FP, Jones D, Qiao W, et al. Prognostic value of FLT3 mutations among different cytogenetic subgroups in acute myeloid leukemia. Cancer. 2011;117(10):2145–55. doi: 10.1002/cncr.25670.

  14. Sallman DA, Lancet JE. What are the most promising new agents in acute myeloid leukemia? Curr Opin Hematol. 2017;24(2):99–107. doi: 10.1097/MOH.0000000000000319.

  15. Thiede C, Koch S, Creutzig E, et al. Prevalence and prognostic impact of NPM1 mutations in 1485 adult patients with acute myeloid leukemia (AML). 2006;107(10):4011–20. doi: 10.1182/blood-2005-08-3167.

  16. Dohner K, Schlenk RF, Habdank M, et al. Mutant nucleophosmin (NPM1) predicts favorable prognosis in younger adults with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: interaction with other gene mutations. Blood. 2005;106(12):3740–6. doi: 10.1182/blood-2005-05-2164.

  17. Тилова Л.Р., Савинкова А.В., Жидкова Е.М. и др. Молекулярно-генетические нарушения в патогенезе опухолей системы крови и соответствующие им изменения сигнальных систем клетки. Клиническая онкогематология. 2017;10(2):235– doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-235-249.

    [Tilova LR, Savinkova AV, Zhidkova EM, et al. Molecular Genetic Abnormalities in the Pathogenesis of Hematologic Malignancies and Corresponding Changes in Cell Signaling Systems. Clinical oncohematology. 2017;10(2):235–49. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-235-249. (In Russ)]

  18. Emadi A, Faramand R, Carter-Cooper B, et al. Presence of isocitrate dehydrogenase mutations may predict acute myeloid leukemia. Am J Hematol. 2015;90(5):E77–9. doi: 10.1002/ajh.23965.

  19. Patel JP, Gonen M, Figueroa ME, et al. Prognostic relevance of integrated genetic profiling in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2012;366(12):1079–89. doi: 10.1056/NEJMoa1112304.

  20. Renneville A, Boissel N, Nibourel O, et al. Prognostic significance of DNA methyltransferase 3A mutations in cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a study by the Acute Leukemia French Association. Leukemia. 2012;26(6):1247–54. doi: 10.1038/leu.2011.382.

  21. Marcucci G, Maharry K, Wu Y-Z, et al. IDH1 and IDH2 gene mutations identify novel molecular subsets within de novo cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a Cancer and Leukemia Group B study. J Clin Oncol. 2010;28(14):2348–55. doi: 10.1200/JCO.2009.27.3730.

  22. Paschka P, Schlenk RF, Gaidzik VI, et al. IDH1 and IDH2 mutations are frequent genetic alterations in acute myeloid leukemia and confer adverse prognosis in cytogenetically normal acute myeloid leukemia with NPM1 mutation without FLT3 internal tandem duplication. J Clin Oncol. 2010;28(22):3636–43. doi: 10.1200/JCO.2010.28.3762.

  23. Abbas S, Lugthart S, Kavelaars FG, et al. Acquired mutations in the genes encoding IDH1 and IDH2 both are recurrent aberrations in acute myeloid leukemia: prevalence and prognostic value. Blood. 2010;116(12):2122–6. doi: 10.1182/blood-2009-11-250878.

  24. Thol F, Damm F, Ludeking A, et al. Incidence and prognostic influence of DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2011;29(21):2889– doi: 10.1200/JCO.2011.35.4894.

  25. Ley TJ, Miller C, Ding L, Raphael BJ, et al. Genomic and epigenomic landscapes of adult de novo acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2013;368(22):2059– doi: 10.1056/NEJMoa1301689.

  26. Kihara R, Nagata Y, Kiyoi H, et al. Comprehensive analysis of genetic alterations and their prognostic impacts in adult acute myeloid leukemia patients. Leukemia. 2014;28(8):1586– doi: 10.1038/leu.2014.55.

  27. Ravandi F, Kantarjian H, Faderl S, et al. Outcome of patients with FLT3-mutated acute myeloid leukemia in first relapse. Leuk Res. 2010;34(6):752– doi: 10.1016/j.leukres.2009.10.001.

  28. Frohling S, Schlenk RF, Breitruck J, et al. Prognostic significance of activating FLT3 mutations in younger adults (16 to 60 years) with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: A study of the AML study group Ulm. Blood. 2002;100(13):4372– doi: 10.1182/blood-2002-05-1440.

  29. Schlenk RF, Kayser S, Bullinger L, et al. Differential impact of allelic ratio and insertion site in FLT3-ITD–positive AML with respect to allogeneic transplantation. Blood. 2014;124(23):3441– doi: 10.1182/blood-2014-05-578070.

  30. Kim Y, Lee GD, Park J, et al. Quantitative fragment analysis of FLT3-ITD efficiently identifying poor prognostic group with high mutant allele burden or long ITD length. Blood Cancer J. 2015;5(8):e336. doi: 10.1038/bcj.2015.61.

  31. Linch DC, Hills RK, Burnett AK, et al. Impact of FLT3ITD mutant allele level on relapse risk in intermediate-risk acute myeloid leukemia. Blood. 2014;124(2):273– doi: 10.1182/blood-2014-02-554667.

  32. Brunet S, Labopin M, Esteve J, et al. Impact of FLT3 internal tandem duplication on the outcome of related and unrelated hematopoietic transplantation for adult acute myeloid leukemia in first remission: a retrospective analysis. J Clin Oncol. 2012;30(7):735– doi: 10.1200/JCO.2011.36.9868.

  33. DeZern AE, Sung A, Kim S, et al. Role of allogeneic transplantation for FLT3/ITD acute myeloid leukemia: outcomes from 133 consecutive newly diagnosed patients from a single institution. Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(9):1404– doi: 10.1016/j.bbmt.2011.02.003.

  34. Islam M, Mohamed Z, Assenov Y. Differential analysis of genetic, epigenetic, and cytogenetic abnormalities in AML. Int J Genom. 2017;2017:2913648. doi: 10.1155/2017/2913648.

  35. Papaemmanuil E, Gerstung M, Bullinger L, et al. Genomic classification and prognosis in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2016;375(9):900– doi: 10.1056/NEJMc1608739.

  36. Dohner H, Estey E, Amadori S, et al. Diagnosis and Management of Acute Myeloid Leukemia in Adults: Recommendations from an International Expert Panel, on Behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010;115(3):453– doi: 10.1182/blood-2009-07-235358.

  37. Gale RE, Green C, Allen C, et al. The impact of FLT3 internal tandem duplication mutant level, number, size, and interaction with NPM1 mutations in a large cohort of young adult patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2008;111(5):2776– doi: 10.1182/blood-2007-08-109090.

  38. Pratcorona M, Brunet S, Nomdedeu J, et al. Favorable outcome of patients with acute myeloid leukemia harboring a low-allelic burden FLT3-ITD mutation and concomitant NPM1 mutation: Relevance to post-remission therapy. Blood. 2013;121(14):2734– doi: 10.1182/blood-2012-06-431122.

  39. Stone RM, Mandrekar S, Sanford BL, et al. The Multi-Kinase Inhibitor Midostaurin (M) Prolongs Survival Compared with Placebo (P) in Combination with Daunorubicin (D)/Cytarabine (C) Induction (ind), High-Dose C Consolidation (consol), and As Maintenance (maint) Therapy in Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia (AML) Patients (pts) Age 18–60 with FLT3 Mutations (muts): An International Prospective Randomized (rand) P-Controlled Double- Blind Trial (CALGB 10603/RATIFY [Alliance]). Blood. 2015;126(23): 6, abstract.

  40. Ibrahem L, Mahfouz R, Elhelw L, et al. Prognostic significance of DNMT3A mutations in patients with acute myeloid leukemia. Blood Cells Mol Dis. 2015;54(1):84– doi: 10.1016/j.bcmd.2014.07.015.

  41. Ley T, Ding L, Walter M, et al. DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;363(25):2424– doi: 10.1056/NEJMoa1005143.

  42. Willander K, Falk I, Chaireti R, et al. Mutations in the isocitrate dehydrogenase 2 gene and IDH1 SNP 105C>T have a prognostic value in acute myeloid leukemia. Biomark Res. 2014;2(1):18. doi: 10.1186/2050-7771-2-18.

  43. Xu Q, Li Y, Lv N, et al. Correlation between isocitrate dehydrogenase gene aberrations and prognosis of patients with acute myeloid leukemia: a systematic review and meta-analysis. Clin Cancer Res. 2017;23(15):4511– doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2628.

  44. Wagner K, Damm F, Gohring G, et al. Impact of IDH1 R132 mutations and an IDH1 single nucleotide polymorphism in cytogenetically normal acute myeloid leukemia: SNP rs11554137 is an adverse prognostic factor. J Clin Oncol. 2010;28(14):2356– doi: 10.1200/JCO.2009.27.6899.

  45. Stein EM, Tallman MS. Emerging therapeutic drugs for AML. Blood. 2016;127(1):71– doi: 10.1182/blood-2015-07-604538.

  46. Ploen GG, Nederby L, Guldberg P, et al. Persistence of DNMT3A mutations at long-term remission in adult patients with AML. Br J Haematol. 2014;167(4):478– doi: 10.1111/bjh.13062.

  47. Gaidzik V, Weber D, Paschka P, et al. Monitoring of minimal residual disease (MRD) of DNMT3A mutations (DNMT3Amut) in acute myeloid leukemia (AML): a study of the AML Study Group (AMLSG). Blood. 2015;126(23):226, abstract.

Тактика ведения больных хроническим миелолейкозом во время беременности (анализ данных литературы и практические рекомендации)

Е.Ю. Челышева1, А.Г. Туркина1, Е.С. Полушкина2, М.А. Виноградова2, Р.Г. Шмаков2

1 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

2 ФГБУ «НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава России, ул. Академика Опарина, д. 4, Москва, Российская Федерация, 117997

Для переписки: Екатерина Юрьевна Челышева, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российcкая Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-48-60; e-mail: denve@bk.ru

Для цитирования: Челышева Е.Ю., Туркина А.Г., Полушкина Е.С. и др. Тактика ведения больных хроническим миелолейкозом во время беременности (анализ данных литературы и собственного опыта). Клиническая онкогематология. 2019;12(2):202–10.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-202-210


РЕФЕРАТ

Актуальность. Эра ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) ознаменовалась долгосрочным благоприятным прогнозом хронического миелолейкоза (ХМЛ). В такой ситуации у пациентов с ХМЛ репродуктивного возраста становятся актуальными вопросы планирования семьи с учетом риска прерывания приема ИТК в период беременности. Кроме того, серьезную проблему представляет и риск воздействия ИТК на плод.

Цель. Разработка дифференцированного подхода к терапии ХМЛ во время беременности.

Материалы и методы. Анализу подвергнуты данные литературы и собственный опыт, включающий 166 беременностей у 120 женщин с ХМЛ из регистра беременных с ХМЛ.

Результаты. Планирование беременности рекомендуется после достижения стабильного глубокого молекулярного ответа (уровень BCR-ABL > 0,01 %, IS) в течение минимум 2 лет. Можно не прерывать прием ИТК при зачатии. Однако показаны ранняя диагностика беременности и прерывание приема ИТК сразу после ее подтверждения в связи с тератогенными рисками. Кроме того, ИТК полностью исключаются в период органогенеза, т. е. вплоть до 15 нед. беременности. При отсутствии или потере полного гематологического ответа, нарастании уровня BCR-ABL > 1 % после 15 нед. беременности оправдано применение иматиниба или нилотиниба в интересах матери, учитывая ограниченное проникновение этих препаратов через плаценту. В случае отсутствия полного гематологического ответа до 15-й недели беременности возможно применение интерферона-α. При уровне BCR-ABL < 1 % возможно наблюдение без терапии или терапия интерфероном-α в течение всей беременности. Применение дазатиниба, бозутиниба и других ИТК противопоказано на любых сроках беременности. Специфических рекомендаций по ведению родов нет, родоразрешение проводится с учетом акушерской ситуации. Грудное вскармливание не рекомендовано в связи с отсутствием практических доказательств его безопасности.

Заключение. Необходим регулярный молекулярный мониторинг уровня BCR-ABL, показателей общего анализа крови и мониторинг состояния плода. Ведение больных ХМЛ во время беременности должно осуществляться при сотрудничестве гематолога и гинеколога.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, беременность, ингибиторы тирозинкиназ, иматиниб, нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб.

Получено: 9 января 2019 г.

Принято в печать: 20 марта 2019 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al. Long-term outcomes of imatinib treatment for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2017;376(10):917–27. doi: 10.1056/NEJMoa1609324.

  2. Shukhov O, Chelysheva E, Gusarova G, et al. Imatinib treatment in chronic myeloid leukemia patients in early and late chronic phase: current incidence of cytogenetic remission and a very long-term an intention-to-treat analysis. Haematologica. 2015;100(Suppl 1):437.

  3. Куликов С.М., Виноградова О.Ю., Челышева Е.Ю. и др. Заболеваемость хроническим миелолейкозом в 6 регионах России по данным популяционного исследования 2009–2012 гг. Терапевтический архив. 2014;86(7):24–30.

    [Kulikov SM, Vinogradova OYu, Chelysheva EYu, et al. Incidence of chronic myeloid leukemia in 6 regions of Russia according to the data of the 2009–2012 population-based study. Terapevticheskii arkhiv. 2014;86(7):24–30. (In Russ)]

  4. Hoffmann VS, Baccarani M, Hasford J, et al. The EUTOS population-based registry: incidence and clinical characteristics of 2904 CML patients in 20 European countries. Leukemia. 2015;29(6):1336–43. doi: 10.1038/leu.2015.73.

  5. Carlier P, Bernard N, Lagarce L, et al. Pregnancy outcome among partners of male patients receiving imatinib, dasatinib or nilotinib in chronic myeloid leukemia: reports collected by the French network pharmacovigilance centers. Arch Gynecol Obstet. 2017;295(2):269–71. doi: 10.1007/s00404-016-4262-z.

  6. Abruzzese E, Trawinska MM, de Fabritiis P, et al. Tyrosine kinase inhibitors and pregnancy. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2014;6(1):2014028. doi: 10.4084/MJHID.2014.028.

  7. Cortes JE, Gambacorti-Passerini C, Deininger MW, et al. Pregnancy outcomes in patients treated with bosutinib. Blood. 2018;132:1729, abstract.

  8. Palani R, Milojkovic D, Apperley JF. Managing pregnancy in chronic myeloid leukemia. Ann Hematol. 2015;94(Suppl 2):S167–76. doi: 10.1007/s00277-015-2317-z.

  9. Bhandari A, Rolen K, Shah BK. Management of chronic myelogenous leukemia in pregnancy. Anticancer Res. 2015;35(1):1–11.

  10. Abruzzese E, Trawinska MM, de Fabritiis P, et al. Management of pregnant chronic myeloid leukemia patients. Expert Rev Hematol. 2016;9(8):781–91. doi: 10.1080/17474086.2016.1205479.

  11. Челышева Е.Ю., Туркина А.Г. Протокол лечения хронического миелолейкоза во время беременности. В кн.: Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика, 2018. Т. 2. С. 927–49.

    [Chelysheva EYu, Turkina AG. Protocol of chronic myeloid leukemia treatment during pregnancy. In: Savchenko VG, ed. Algoritmy diagnostiki i protokoly lecheniya zabolevanii sistemy krovi. (Diagnostic algorithms and treatment protocols for blood system diseases.) Moscow: Praktika Publ.; 2018. Vol. 2. pp. 927–49. (In Russ)]

  12. Челышева Е.Ю., Туркина А.Г., Чабаева Ю.А. и др. Регистр случаев беременности при хроническом миелолейкозе: клинико-демографическая характеристика пациентов. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1-S1):79.

    [Chelysheva EYu, Turkina AG, Chabaeva YuA, et al. Registry of pregnancy cases in chronic myeloid leukemia: clinical and demographic characteristics of patients. Gematologiya i transfuziologiya, 2016;61(1-S1):79. (In Russ)]

  13. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.

  14. Hughes TP, Ross DM. Moving treatment-free remission into mainstream clinical practice in CML. 2016;128(1):17–23. doi: 10.1182/blood-2016-01-694265.

  15. Hochhaus A, Saussele S, Rosti G, et al. Chronic myeloid leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018;29(Suppl 4):iv261. doi: 10.1093/annonc/mdy159.

  16. National Comprehensive Cancer Network. Chronic myeloid leukemia (Version 4.2018). Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cml.pdf. (accessed 8.01.2019).

  17. Hensley ML, Ford JM. Imatinib treatment: specific issues related to safety, fertility, and pregnancy. Semin Hematol. 2003;40(2 Suppl 2):21–5. doi: 10.1053/shem.2003.50038.

  18. Cortes JE, Abruzzese E, Chelysheva E, et al. The impact of dasatinib on pregnancy outcomes. Am J Hematol. 2015;90(12):1111–5. doi: 10.1002/ajh.24186.

  19. Pye SM, Cortes J, Ault P, et al. The effects of imatinib on pregnancy outcome. Blood. 2008;111(12):5505–8. doi: 10.1182/blood-2007-10-114900.

  20. Berveiller P, Andreoli A, Mir O, et al. A dramatic fetal outcome following transplacental transfer of dasatinib. Anti-Cancer Drugs. 2012;23(7):754–7. doi: 10.1097/CAD.0b013e328352a8fe.

  21. Polin RA, Fox WW, Abman SH. Fetal and Neonatal Physiology. 4th edition; 2011. 2208 p. [Internet] Available from: http://readli.net/fetal-and-neonatal-physiology. (accessed 8.01.2019).

  22. Abruzzese E, Scortechini AR, Gugliotta G, et al. Gimema Registry of conception/pregnancy in adult patients diagnosed with chronic myeloid leukemia (CML) treated with tyrosine kinase inhibitors (TKIs). Blood. 2014;124:1806, abstract.

  23. Chelysheva E, Galaiko MV, Kolosheinova TI, et al. Outcomes of pregnancy and therapeutic approaches in chronic myeloid leukemia during pregnancy. Hematologica. 2014;99(Suppl 1):336–7.

  24. Jovelet C, Seck A, Mir O, et al. Variation in transplacental transfer of tyrosine kinase inhibitors in the human perfused cotyledon model. Ann Oncol. 2015;26(7):1500–4. doi: 10.1093/annonc/mdv172.

  25. Chelysheva E, Turkina A, Polushkina E, et al. Placental transfer of tyrosine kinase inhibitors used for chronic myeloid leukemia treatment. Leuk Lymphoma. 2018;59(3):733–8. doi: 10.1080/10428194.2017.1347929.

  26. Russel MA, Carpenter MW, Akhtar MS, et al. Imatinib mesylate and metabolite concentration in maternal blood, umbilical cord blood, placenta and breast milk. J Perinatol. 2007;27(4):241–3. doi: 10.1038/sj.jp.7211665.

  27. Cole S, Kantarjian H, Ault P, et al. Successful completion of pregnancy in a patient with chronic myeloid leukemia without active intervention: a case report and review of the literature. Clin Lymph Myel. 2009;9(4):324–7. doi: 10.3816/CLM.2009.n.064.

  28. Iqbal J, Ali Z, Khan AU, et al. Pregnancy outcomes in patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib mesylate: short report from a developing country. Leuk Lymphoma. 2014;55(9):2109–13. doi: 10.3109/10428194.2013.866662.

  29. Alizadeh H, Jaafar H, Rajnics P, et al. Outcome of pregnancy in chronic myeloid leukaemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: short report from a single centre. Leuk Res. 2015;39(1):47–51. doi: 10.1016/j.leukres.2014.10.002.

  30. Saussele S, Richter J, Hochhaus A, et al. The concept of treatment-free remission in chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2016;30(8):1638–47. doi: 10.1038/leu.2016.115.

  31. Mahon FX, Rea D, Guilhot J, et al. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol. 2010;11(11):1029–35. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70233-3.

  32. Rea D, Nicolini F, Tulliez M, et al. Discontinuation of dasatinib or nilotinib in chronic myeloid leukemia: interim analysis of the STOP 2G-TKI Study. Blood. 2017;129(7):846–54. doi: 10.1182/blood-2016-09-742205.

  33. Saussele S, Richter J, Guilhot J, et al Discontinuation of tyrosine kinase inhibitor therapy in chronic myeloid leukaemia (EURO-SKI): a prespecified interim analysis of a prospective, multicentre, non-randomised, trial. Lancet Oncol. 2018;19(6):747–7. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30192-X.

  34. Rousselot P, Charbonnier A, Cony-Makhoul P, et al. Loss of major molecular response as a trigger for restarting tyrosine kinase inhibitor therapy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia who have stopped imatinib after durable undetectable disease. J Clin Oncol. 2014;32(5):424–30. doi: 10.1200/JCO.2012.48.5797.

  35. Chelysheva E, Apperley J, Abruzzese E, et al. Kinetics of the leukemic clone in patients with chronic myeloid leukemia during pregnancy. 2018;132(Suppl 1):4254, abstract.

  36. Burchert A, Muller MC, Kostrewa P, et al. Sustained molecular response with interferon alfa maintenance after induction therapy with imatinib plus interferon alfa in patients with chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(8):1429–35. doi: 10.1200/JCO.2009.25.5075.

  37. Law AD, Kim DHD, Lipton JH. Pregnancy: part of life in chronic myelogenous leukemia. Leuk Lymphoma. 2017;58(2):280–7. doi: 10.1080/10428194.2016.1201571.

  38. Patel M, Dukes IA, Hull JC. Use of hydroxyurea in chronic myeloid leukemia during pregnancy; a case report. Am J Obstet Gynecol. 1991;165(3):565–6. doi: 10.1016/0002-9378(91)90285-y.

  39. Tretian G, Tchernia G, Papiernik E, et al. Hydroxyurea and pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1992;166(6):1868. doi: 10.1016/0002-9378(92)91590-7.

  40. Assi R, Kantarjian HM, Keating MJ, et al. Management of chronic myeloid leukemia (CML) during pregnancy among patients (pts) treated with a tyrosine kinase inhibitor (TKI): a single-center experience. Blood. 2017;130:2881, abstract.

  41. Ali R, Ozkalemkas F, Kimya Y, et al. Imatinib use during pregnancy and breast feeding: a case report and review of the literature. Arch Gynecol Obstet. 2009;280(2):169–75. doi: 10.1007/s00404-008-0861-7.

  42. Chelysheva E, Aleshin S, Polushkina E, et al. Breastfeeding in patients with chronic myeloid leukaemia: case series with measurements of drug concentrations in maternal milk and literature review. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2018;10(1):2018027. doi: 10.4084/MJHID.2018.027.

  43. Chelysheva E, Turkina A, Polushkina E, et al. Results of treatment of patients with chronic myeloid leukemia and pregnancy in accordance with the leukemic burden and term of pregnancy (the LET scheme). EHA Learning Center. 2018. Abstract PF375. Available from: https://learningcenter.ehaweb.org/eha/2018/stockholm/214848/ekaterina.chelysheva.results.of.treatment.of.patients.with.chronic.myeloid.html?f=menu=6*ce_id=1346*ot_id=19052*media=3*marker=167 (accessed 8.01.2019).

  44. Chelysheva E, Turkina A, Polushkina E, et al. Treatment of patients with chronic myeloid leukemia during pregnancy according to scheme considering the leukemic burden and term of pregnancy (the LRT scheme). Clin Lymph Myel Leuk. 2018;18:S227–8. doi: 10.1016/j.clml.2018.07.102.

  45. Chelysheva E, Abruzzese E, Rea D, et al. Chronic myeloid leukemia diagnosed during pregnancy: therapy, outcomes and follow-up. 2018;132(Suppl 1):4255, abstract.

  46. Abruzzese E, de Fabritiis P, Trawinska MM, et al. Back to the future: Treatment-free remission and pregnancy in chronic myeloid leukemia. Eur J Haematol. 2018;102(2):197–9. doi: 10.1111/ejh.13192.

Терапия хронического миелолейкоза согласно современным рекомендациям: результаты пилотного проспективного исследования «Ранняя индукционная терапия и мониторинг» (РИТМ)

О.А. Шухов, А.Г. Туркина, Е.Ю. Челышева, А.В. Быкова, А.Н. Петрова, Г.А. Гусарова, И.С. Немченко, А.О. Абдуллаев, Т.Н. Обухова, А.Б. Судариков

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Олег Александрович Шухов, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167; e-mail: shuhov@list.ru

Для цитирования: Шухов О.А., Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. и др. Терапия хронического миелолейкоза согласно современным рекомендациям: результаты пилотного проспективного исследования «Ранняя индукционная терапия и мониторинг» (РИТМ). Клиническая онкогематология 2019;12(2):194–201.

DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-194-201


РЕФЕРАТ

Актуальность. В современных клинических рекомендациях по диагностике и лечению хронического миелолейкоза (ХМЛ) определены показания к смене ингибитора тирозинкиназы (ИТК) первой линии при неудаче терапии на различных этапах течения болезни.

Цель. Оценить эффективность терапии ХМЛ при выполнении протокола своевременного мониторинга и переключения на другой ИТК.

Материалы и методы. Включение пациентов в пилотное проспективное исследование РИТМ проводилось в течение 5 лет. Анализу подвергнуты данные 100 больных ХМЛ. Терапия и мониторинг проводились согласно Федеральным клиническим рекомендациям по диагностике и терапии ХМЛ 2013 г.

Результаты. Медиана наблюдения от начала терапии составила 46 мес. (диапазон 12–74 мес.). В качестве первой линии иматиниба мезилат получал 91 (91 %) больной, ИТК второго поколения (ИТК2) — 9 (9 %). Неудача терапии зафиксирована у 31 (31 %) пациента. На ИТК2 переключено 26 (84 %) из них. Ко времени анализа под наблюдением оставалось 95 (95 %) пациентов. Кумулятивная частота летальных исходов, связанных с ХМЛ, составила 2 %. К 5-му году наблюдения кумулятивная вероятность достижения полного цитогенетического, большого молекулярного и глубокого молекулярного ответов составила 93, 88 и 66 % соответственно.

Заключение. Терапия ХМЛ согласно современным рекомендациям позволяет получить результаты, сопоставимые с таковыми при терапии ИТК2 в первой линии. Такой подход снижает затраты на лечение ХМЛ и уменьшает риск развития нежелательных явлений ИТК2. Высокая частота достижения глубокого молекулярного ответа в дальнейшем позволит увеличить долю пациентов с ХМЛ в ремиссии без лечения.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, мониторинг, ингибиторы тирозинкиназ, переключение ИТК.

Получено: 21 октября 2018 г.

Принято в печать: 4 февраля 2019 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. O’Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2003;348(11):994–1004. doi: 10.1056/NEJMoa022457.

  2. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al. Long-term outcomes of imatinib treatment for chronic myeloid leukemia. N Engl Med. 2017;376(10):917–27. doi: 10.1056/NEJMoa1609324.

  3. Bower H, Bjorkholm M, Dickman PW, et al. Life expectancy of patients with chronic myeloid leukemia approaches the life expectancy of the general population. J Clin Oncol. 2016;34(24):2851–7. doi: 10.1200/JCO.2015.66.2866.

  4. Hochhaus A, Saglio G, Hughes TP, et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016;30(5):1044–54. doi: 10.1038/leu.2016.5.

  5. Cortes JE, Saglio G, Kantarjian HM, et al. Final 5-year study results of DASISION: the dasatinib versus imatinib study in treatment-naive chronic myeloid leukemia patients trial. J Clin Oncol. 2016;34(20):2333–40. doi: 10.1200/JCO.2015.64.8899.

  6. Cortes JE, Kantarjian HM, Brummendorf TH, et al. Safety and efficacy of bosutinib (SKI-606) in chronic phase Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia patients with resistance or intolerance to imatinib. Blood. 2011;118(17):4567–76. doi: 10.1182/blood-2011-05-355594.

  7. Cortes JE, Kim DW, Pinilla-Ibarz J, et al. Ponatinib efficacy and safety in Philadelphia chromosome-positive leukemia: final 5-year results of the phase 2 PACE trial. Blood. 2018;132(4):393–404. doi: 10.1182/blood-2016-09-739086.

  8. Marin D, Ibrahim AR, Lucas C, et al. Assessment of BCR-ABL1 transcript levels at 3 months is the only requirement for predicting outcome for patients with chronic myeloid leukemia treated with tyrosine kinase inhibitors. J Clin Oncol. 2012;30(3):232–8. doi: 10.1200/JCO.2011.38.6565.

  9. Jabbour E, Kantarjian HM, Saglio G, et al. Early response with dasatinib or imatinib in chronic myeloid leukemia: 3-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood. 2014;123(4):494–500. doi: 10.1182/blood-2013-06-511592.

  10. Saglio G, Snedecor SJ, Xiang J, et al. Early molecular response (EMR) with frontline treatment is a significant predictor of long-term BCR-ABL transcript levels in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia (CML) in chronic phase. Blood. 2015;126(23):1579,

  11. Dulucq S, Mahon FX. Deep molecular responses for treatment-free remission in chronic myeloid leukemia. Cancer Med. 2016;5(9):2398–411. doi: 10.1002/cam4.801.

  12. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.

  13. National Comprehensive Cancer Network. Chronic myeloid leukemia. Version 1.2019. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cml.pdf. (accessed 3.12.2018).

  14. Абдулкадыров К.М., Абдуллаев А.О., Авдеева Л.Б. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и терапии хронического миелолейкоза. Вестник гематологии. 2013;9(3):4–41.

    [Abdulkadyrov KM, Abdullaev AO, Avdeeva LB, et al. Federal clinical guidelines for diagnosis and treatment of chronic myeloid leukemia. Vestnik gematologii. 2013;9(3):4–41. (In Russ)]

  15. Туркина А.Г., Зарицкий А.Ю., Шуваев В.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):294–316. doi: 21320/2500-2139-2017-10-3-294-316.

    [Turkina AG, Zaritskii AYu, Shuvaev VA, et al. Clinical Recommendations for the Diagnosis and Treatment of Chronic Myeloid Leukemia. Clinical oncohematology. 2017;10(3):294–316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316. (In Russ)]

  16. Klil-Drori AJ, Yin H, Azoulay L, et al. Early switch to second-line tyrosine kinase inhibitor in chronic myeloid leukemia patients failing to achieve early molecular response. Am J Hematol. 2017;92(10):E602–4. doi: 10.1002/ajh.24838.

  17. Milojkovic D, Clarck RE, Byrne JL, et al. The Target UK study: Real-world evidence of molecular response to tyrosine kinase inhibitors supports European LeukemiaNet 2013 recommendations for the management of chronic myeloid leukaemia. Blood. 2017;130(1):2892, abstract.

  18. Yeung DT, Osborn MP, White DL, et al. TIDEL-II: first-use of imatinib in CML with early switch to nilotinib for failure to achieve time-dependent molecular targets. Blood. 2015;125(6):915–23. doi: 10.1182/blood-2014-07-590315.

  19. Mahon FX. Discontinuation of tyrosine kinase therapy in CML. Ann Hematol. 2015;94(Suppl 2):187–93. doi: 10.1007/s00277-015-2320-4.

  20. Hochhaus A, Masszi T, Giles FJ, et al. Treatment-free remission following frontline nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: results from the ENESTfreedom study. Leukemia. 2017;31(7):1525–31. doi: 10.1038/leu.2017.63.

  21. Mahon FX, Boquimpani C, Kim DW, et al. Treatment-free remission after second-line nilotinib treatment in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: results from a single-group, phase 2, open-label study. Ann Intern Med. 2018;168(7):461–70. doi: 10.7326/M17-1094.

  22. Etienne G, Guilhot J, Rea D, et al. Long-Term Follow-Up of the French Stop Imatinib (STIM1) Study in Patients With Chronic Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2017;35(3):298–305. doi: 10.1200/JCO.2016.68.2914.

  23. Saussele S, Richter J, Guilhot J, et al. Discontinuation of tyrosine kinase inhibitor therapy in chronic myeloid leukaemia (EURO-SKI): a prespecified interim analysis of a prospective, multicentre, non-randomised, trial. Lancet Oncol. 2018;19(6):747–57. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30192-X.

  24. Hughes TP, Ross DM. Moving treatment-free remission into mainstream clinical practice in CML. Blood. 2016;128(1):17–23. doi: 10.1182/blood-2016-01-694265.

  25. Тасигна® (инструкция по медицинскому применению). Швейцария: Novartis pharma, AG. Доступно по: https://www.vidal.ru/drugs/tasigna__42603. Ссылка активна на12.2018.

    [Tasigna® (package insert). Switzerland: Novartis pharma, AG. Available from: https://www.vidal.ru/drugs/tasigna__42603. (accessed 3.12.2018) (In Russ)]

  26. Rea D, Nicolini FE, Tulliez M, et al. Discontinuation of dasatinib or nilotinib in chronic myeloid leukemia: interim analysis of the STOP 2G-TKI study. Blood. 2017;129(7):846–54. doi: 10.1182/blood-2016-09-742205.

  27. ТуркинаА.Г., Челышева Е.Ю., Шуваев В.А. и др. Результаты наблюдения больных хроническим миелолейкозом с глубоким молекулярным ответом без терапии ингибиторами тирозинкиназ. Терапевтический архив. 2017;89(12):86–96. doi: 10.17116/terarkh2017891286-96.

    [Turkina AG, Chelysheva EYu, Shuvaev VA, et al. Results of following up patients with chronic myeloid leukemia and a deep molecular response without tyrosine kinase inhibitor therapy. Terapevticheskii arkhiv. 2017;89(12):86–96. doi: 10.17116/terarkh2017891286-96. (In Russ)]

  28. Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. Стратегия терапии хронического миелолейкоза: возможности и перспективы. Терапевтический архив. 2013;85(7):4–9.

    [Turkina AG, Chelysheva EYu. Therapeutic strategy for chronic myeloid leukemia: possibilities and prospects. Terapevticheskii arkhiv. 2013;85(7):4–9. (In Russ)]

  29. Шуваев В.А., Абдулкадыров К.М., Туркина А.Г. и др. Фармакоэкономический анализ ремиссии хронического миелолейкоза без лечения. Гематология и трансфузиология. 2015;60(4):14–20.

    [Shuvaev VA, Abdulkadyrov KM, Turkina AG, et al. Pharmacoeconomic analysis of chronic myeloid leukemia remission without treatment. Gematologiya i transfuziologiya. 2015;60(4):14–20. (In Russ)]

Экспрессия гена BCR-ABL1 у пациентов с хроническими миелопролиферативными заболеваниями с признаками прогрессирования

Л.А. Кесаева1, Е.Н. Мисюрина2, Д.С. Марьин2, Е.И. Желнова2, А.Ю. Буланов2, А.Е. Мисюрина3, А.А. Крутов4, И.Н. Солдатова4, С.С. Зборовский4, В.А. Мисюрин1,4, В.В. Тихонова1, Ю.П. Финашутина1, О.Н. Солопова1, Н.А. Лыжко1, А.Е. Беспалова1, Н.Н. Касаткина1, А.В. Пономарев1, М.А. Лысенко2, А.В. Мисюрин1,4

1 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

2 ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52 ДЗМ», ул. Пехотная, д. 3, Москва, Российская Федерация, 123182

3 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

4 ООО «ГеноТехнология», ул. Профсоюзная, д. 104, Москва, Российская Федерация, 117485

Для переписки: Андрей Витальевич Мисюрин, канд. биол. наук, Каширское ш., д. 24, Moсква, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)612-80-38; e-mail: and@genetechnology.ru

Для цитирования: Кесаева Л.А., Мисюрина Е.Н., Марьин Д.С. и др. Экспрессия гена BCR-ABL1 у пациентов с хроническими миелопролиферативными заболеваниями с признаками прогрессирования. Клиническая онкогематология. 2018;11(4):354–9.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-4-354-359


РЕФЕРАТ

Актуальность. Известно, что мутация V617F гена JAK2 обнаруживается при Ph-негативных хронических миелопролиферативных заболеваниях (хМПЗ) — эритремии, тромбоцитемии, миелофиброзе. Эти заболевания прогрессируют, нередко переходя в более агрессивные формы вплоть до острого лейкоза. Механизм прогрессирования неизвестен, в связи с чем высокоактуальной остается задача его изучения. Есть предположение, что ген JAK2, несущий мутацию V617F, приводит к постоянной активации рекомбиназы V(D)J в миелоидных опухолевых клетках больных хМПЗ. В результате аберрантной активности V(D)J-рекомбиназы в опухолевых клетках больных хМПЗ может происходить хромосомная перестройка t(9;22)(q34;q11).

Цель. Изучить экспрессию гена BCR-ABL1, который является продуктом транслокации t(9;22)(q34;q11), у больных хМПЗ на этапе прогрессирования с целью проверить выдвинутую гипотезу.

Материалы и методы. Экспрессию гена BCR-ABL1 определяли в гранулоцитах периферической крови больных хМПЗ методом ПЦР в реальном времени. Мутацию JAK2 V617F устанавливали с помощью количественной аллель-специфичной ПЦР. Для определения мутаций экзона 12 гена JAK2 проводили прямое секвенирование ПЦР-продуктов по Сэнгеру.

Результаты. Обнаружено, что у 29 % больных с прогрессированием хМПЗ наблюдается экспрессия гена BCR-ABL1. Наличие экспрессии гена BCR-ABL1 у этих больных коррелировало с гепатоспленомегалией и повышенным лейкоцитозом.

Заключение. У значительной доли больных хМПЗ прогрессирование заболевания может быть связано с активацией экспрессии гена BCR-ABL1.

Ключевые слова: JAK2 V617F, BCR-ABL1, V(D)J-рекомбиназа, t(9;22)(q34;q11), истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, миелофиброз, хронический миелолейкоз.

Получено: 2 апреля 2018 г.

Принято в печать: 5 августа 2018 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Dameshek W. Some speculations on the myeloproliferative syndromes. Blood. 1951;6(4):372–5.

  2. Nowell P, Hungerford D. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science. 1960;132:1497, abstract.

  3. Rowley JD. Letter: A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature. 1973;243(5405):290–3. doi: 10.1038/243290a0.

  4. Davis R, Konopka J, Witte O. Activation of the c-abl оncogene by viral transduction or chromosomal translocation generates altered c-abl proteins with similar in vitro kinase properties. Mol Cell Biol. 1985;5(1):204–13. doi: 10.1128/mcb.5.1.204.

  5. Muller AJ, Young JC, Pendergast AM, et al. BCR first exon sequences specifically activate the BCR/ABL thyrosine kinase oncogene of Philadelphia chromosome-positive human leukemias. Mol Cell Biol. 1991;11(4):1785–92. doi: 10.1128/mcb.11.4.1785.

  6. James C, Ugo V, Le Couedic JP, et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signaling causes polycythaemia vera. Nature. 2005;434(7037):1144–8. doi: 10.1038/nature03546.

  7. Scott LM, Tong W, Levine RL, et al. JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera and idiopathic erythrocytosis. N Engl J Med. 2007;356(5):459–68. doi: 10.1056/NEJMoa065202.

  8. Pikman Y, Lee BH, Mercher T, et al. MPLW515L is a novel somatic activating mutation in myelofibrosis with myeloid metaplasia. PLoS Med. 2006;3(7):e270. doi: 10.1371/journal.pmed.0030270.

  9. Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, et al. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med. 2013;369(25):2379–90. doi: 10.1056/NEJMoa1311347.

  10. Nangalia J, Massie CE, Baxter EJ, et al. Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2. N Engl J Med. 2013;369(25):2391–405. doi: 10.1056/NEJMoa1312542.

  11. Tutaeva V, Misurin AV, Rozenberg JM, et al. Application of PRV-1 mRNA expression level and JAK2V617F mutation for the differentiating between polycytemia vera and secondary erythrocytosis and assessment of treatment by interferon or hydroxyurea. Hematology. 2007;12(6):473–9. doi: 10.1080/10245330701384005.

  12. Мисюрин А.В. Молекулярный патогенез миелопролиферативных заболеваний. Клиническая онкогематология. 2009;2(3):211–9.

    [Misyurin AV. Molecular pathogenesis of myeloproliferative disorders. Klinicheskaya onkogematologiya. 2009;2(3):211–9. (In Russ)]

  13. Vainchenker W, Delhommeau F, Constantinescu SN, Bernard OA. New mutations and pathogenesis of myeloproliferative neoplasms. Blood. 2011;118(7):1723–35. doi: 10.1182/blood-2011-02-292102.

  14. Mirza I, Frantz C, Clarce G, et al. Transformation of polycythemia vera to chronic myelogenous leukemia. Arch Pathol Lab Med. 2007;131(11):1719–24.

  15. Toogeh G, Ferdowsi S, Naadali F, et al. Concomitant presence of JAK2 V617F mutation and BCR-ABL translocation in a pregnant woman with polycythemia vera. Med Oncol. 2011;28(4):1555–8. doi: 10.1007/s12032-010-9570-8.

  16. Bee PC, Gan GG, Nadarajan VS, et al. A man with concomitant polycythaemia vera and chronic myeloid leukemia: the dynamics of the two disorders. Int J Hematol. 2010;91(1):136–9. doi: 10.1007/s12185-009-0471-6.

  17. Kemp NH, Stafford JL, Tanner R. Chromosome studies during early and terminal chronic myeloid leukemia. Br Med J. 1964;1(5389):1010–4. doi: 10.1136/bmj.1.5389.1010.

  18. Hoppin EC, Lewis JP. Polycythemia Rubra Vera Progressing to Ph-Positive Chronic Myelogenous Leukemia. Ann Intern Med. 1975;83(6):820–3. doi: 10.7326/0003-4819-83-6-820.

  19. Saviola A, Claudia Fiorani C, Ferrara L. Transition of polycythemia vera to chronic myeloid leukaemia. Eur J Haematol. 2005;75(3):264–6. doi: 10.1111/j.1600-0609.2005.00488.x.

  20. Мисюрин А.В., Сурин В.Л., Тагиев А.Ф. Новые точки разрыва транслокации t(9;22) при хроническом миелолейкозе. Биоорганическая химия. 1999;25(3):234–6.

    [Misyurin AV, Surin VL, Tagiev AF. New breakpoints of translocation t(9;22) in chronic myeloid leukemia. Bioorganicheskaya khimiya. 1999;25(3):234–6. (In Russ)]

  21. Score J, Calasanz MJ, Ottman O, et al. Analysis of genomic breakpoints in p190 and p210 BCR-ABL indicate distinct mechanisms of formation. Leukemia. 2010;24(10):1742–50. doi: 10.1038/leu.2010.174.

  22. Bassing CH, Swat W, Alt FW. The mechanism and regulation of chromosomal V(D)J recombination. Cell. 2002;109(2):S45–S55. doi: 10.1016/S0092-8674(02)00675-X.

Эпидемиология хронического миелолейкоза в Республике Башкортостан

Н.Р. Рябчикова, Г.Ш. Сафуанова, В.И. Никуличева

ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, ул. Ленина, д. 3, Уфа, Российская Федерация, 450008

Для переписки: Гузяль Шагбановна Сафуанова, д-р мед. наук, профессор, ул. Ленина, д. 3, Уфа, Российская Федерация, 450008; тел.: +7(927)639-03-73; e-mail: safuanova@bk.ru

Для цитирования: Рябчикова Н.Р., Сафуанова Г.Ш., Никуличева В.И. Эпидемиология хронического миелолейкоза в Республике Башкортостан. Клиническая онкогематология. 2018;11(4):349–53.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-4-349-353


РЕФЕРАТ

Актуальность. Планирование комплекса лечебно-диагностических и профилактических мероприятий для пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) предполагает необходимость не только ведения регистра больных, но и выполнения эпидемиологических исследований в каждом регионе.

Цель. Изучить и проанализировать эпидемиологические показатели ХМЛ за последнее 15 лет в Республике Башкортостан, что позволит оценить и рационально планировать специализированную помощь этому контингенту больных.

Материалы и методы. Изучена заболеваемость, распространенность и смертность больных ХМЛ всех возрастных групп за 2000–2016 гг. на всей территории Республики Башкортостан.

Результаты. Анализ эпидемиологических данных за период 2000–2016 гг. показал, что в Республике Башкортостан заболеваемость имеет тенденцию к росту. Распространенность значимо (в 4 раза) увеличилась за последние 8 лет, что четко связано с улучшением возможностей по выявлению Ph-хромосомы и/или гена BCR-ABL, с созданием и ведением с 2008 г. регистра пациентов с ХМЛ, внедрением терапии ингибиторами тирозинкиназы и, как следствие, с увеличением продолжительности жизни пациентов. Показатели смертности имеют тенденцию к снижению за исследуемый период времени.

Заключение. Основные эпидемиологические показатели по ХМЛ в Республике Башкортостан сопоставимы с данными международных и российских исследователей. Полученные результаты могут быть использованы для сравнительных исследований и совершенствования специализированной помощи больным ХМЛ.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, эпидемиология, заболеваемость, распространенность, смертность.

Получено: 9 апреля 2018 г.

Принято в печать: 3 августа 2018 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Абдулкадыров К.М., Абдуллаев А.О., Авдеев Л.Б. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и терапии хронического миелолейкоза. Вестник гематологии. 2013;9(3):4–40.

    [Abdulkadyrov KM, Abdullaev AO, Avdeev LB, et al. Fedеral clinical guidelines on diagnosis and treatment of chronic myeloid leukemia. Vestnik gematologii. 2013;9(3):4–40. (In Russ)]

  2. Волкова С.А., Ковалишена О.В., Прыткова М.В. и др. Эпидемиологическое исследование хронического миелолейкоза у взрослого населения Нижегородской области за период 1980–2003 гг. Гематология и трансфузиология. 2005;50(2):8–13.

    [Volkova SA, Kovalishena OV, Prytkova MV, et al. Epidemiological studies of chronic myeloid leukemia in adults of the Nizhny Novgorod region in 1980–2003. Gematologiya i transfuziologiya. 2005;50(2):8–13. (In Russ)]

  3. Виноградова О.Ю., Куликов С.М., Куцев С.М. и др. Проблемы организации лечения хронического миелолейкоза в России. Клиническая онкогематология. 2011;4(4):292–7.

    [Vinogradova OYu, Kulikov SM, Kutsev SM, et al. Issues of organizing the treatment of chronic myeloid leukemia in the Russian Federation. Klinicheskaya onkogematologiya. 2011;4(4):292–7. (In Russ)]

  4. Pasguini R, Cortes J, Kantarjian HM, et al. A worldwide observational registry collecting longitudinal data on management of chronic myeloid leukemia patients (The WORLD CML Registry)-2nd Annual interim analysis. Blood. 2010;116(21):2292.

  5. Juliusson G, Lazarevic V, Horsterdt A, et al. Acute myeloid leukemia in the real world: why population-based registries are needed. Blood. 2012;119(17):3890–9. doi: 10.1182/blood-2011-12-379008.

  6. Варшавский А.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика гемобластозов в Республике Башкортостан: Автореф. дис.… канд. мед. наук. Уфа, 2011.

    [Varshavskii AV. Kliniko-epidemiologicheskaya kharakteristika gemoblastozov v Respublike Bashkortostan. (Clinical and epidemiological characteristics of hemoblastosis in the Republic of Bashkortostan.) [dissertation] Ufa; 2011. (In Russ)]

  7. Рябчикова Н.Р., Минниахметов И.Р, Сафуанова Г.Ш. и др. Хронический миелолейкоз: молекулярный мониторинг в клинической практике. Онкогематология. 2013;8(1):1–16. doi: 10.17650/1818-8346-2013-8-1-7-16.

    [Ryabchikova NR, Minniakhmetov IR, Safuanova GSh, et al. Chronic myeloid leukemia: molecular monitoring in clinical practice. Onkogematologiya. 2013;8(1):1–16. doi: 10.17650/1818-8346-2013-8-1-7-16. (In Russ)]

  8. Куликов С.М., Виноградова О.Ю., Челышева Е.Ю. и др. Заболеваемость хроническим миелолейкозом в 6 регионах России по данным популяционного исследования 2009–2012 гг. Терапевтический архив. 2014;86(7):24–30.

    [Kulikov SM, Vinogradova OYu, Chelysheva EYu, et al. Incidence of chronic myeloid leukemia in 6 regions of Russia according to the data of the 2009–2012 population-based study. Terapevticheskii arkhiv. 2014;86(7):24–30. (In Russ)]

  9. Туркина А.Г., Голенков А.К., Напсо Л.И. и др. Российский регистр по лечению хронического миелоидного лейкоза в рутинной клинической практике: итоги многолетней работы. Эффективная фармакотерапия. 2015;10(1):8–13.

    [Turkina AG, Golenkov AK, Napso LI, et al. The Russian registry of chronic myeloid leukemia treatment in routine clinical practice: results of the long-term work. Effektivnaya farmakoterapiya. 2015;(10):8–13. (In Russ)]

  10. Волкова С.А., Ковалишена О.В., Гостюжова Е.А. и др. Эффект от терапии иматинибом по данным клинико-эпидемиологического мониторинга хронического миелолейкоза в Нижегородской области за период 2000–2010 г. Гематология и трансфузиология. 2011;56(4):17–22.

    [Volkova SA, Kovalishena OV, Gostyuzhova EA, et al. Imatinib therapy effect according to the results of clinical and epidemiological monitoring of chronic myeloid leukemia in the Nizhny Novgorod region over the period of 2000–2010. Gematologiya i transfuziologiya. 2011;56(4):17–22. (In Russ)]

 

 

Резистентность хронического миелолейкоза к ингибиторам тирозинкиназ: 10 лет изучения профиля мутаций гена BCR-ABL в России (2006–2016 гг.)

В.В. Тихонова1,2, М.А. Исаков3, В.А. Мисюрин1, Ю.П. Финашутина1,2, Л.А. Кесаева1,2, Н.А. Лыжко1, И.Н. Солдатова2, Н.Н. Касаткина1, Е.Н. Мисюрина4, А.В. Мисюрин1,2

1 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

2 OOO «ГеноТехнология», ул. Профсоюзная, д. 104, Москва, Российская Федерация, 117485

3 ЗАО «Астон Консалтинг», ул. Шаболовка, д. 31г, Москва, Российская Федерация, 115162

4 ГКБ № 52, ул. Пехотная, д. 3, Москва, Российская Федерация, 123182

Для переписки: Вера Вячеславовна Тихонова, Каширское ш., д. 24, Moсква, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(967)008-02-84; e-mail: brilfor@mail.ru

Для цитирования: Тихонова В.В., Исаков М.А., Мисюрин В.А. и др. Резистентность хронического миелолейкоза к ингибиторам тирозинкиназ: 10 лет изучения профиля мутаций гена BCR-ABL в России (2006–2016 гг.). Клиническая онкогематология. 2018;11(3):227–33.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-3-227-233


РЕФЕРАТ

Актуальность. Мутации киназного домена гена BCR-ABL — наиболее частая причина резистентности к ингибиторам тирозинкиназ.

Цель. Представить данные о прогностической значимости динамики мутаций гена BCR-ABL у российских пациентов за последние 10 лет.

Материалы и методы. В исследование включено 1885 больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ) с резистентностью к ингибиторам тирозинкиназ, обследовавшихся в период с 2006 по 2016 г. Точечные мутации гена BCR-ABL в образцах мРНК анализировали с помощью полимеразной цепной реакции и последующего секвенирования по Сэнгеру.

Результаты. У 1257 больных ХМЛ с признаками резистентности к терапии ингибиторами тирозинкиназ уровень экспрессии BCR-ABL был > 1 %. Мутации BCRABL обнаружены у 31,8 % из них. Общее количество обнаруженных мутаций составило 467 (70 видов мутаций). Общее число больных с устойчивостью к ингибиторам тирозинкиназ, связанной с мутациями, снижалось от 36,6 (2006–2008 гг.) до 24,95 % (2013–2016 гг.) со значительным падением (до 23,12 %) в 2014 г. Частота выявления иматиниб-резистентных мутаций и мутации F359V постепенно снизилась в период с 2010–2011 по 2014–2015 гг. Уровень F317L, обусловливающий резистентность к дазатинибу, в 2015 г. значительно вырос. Частота T315I максимально возрастала к 2014 г. и затем постепенно снижалась. Частота устойчивости, связанной с мутациями, зависит от региона РФ.

Заключение. Выявление закономерностей возникновения мутаций у пациентов с ХМЛ может иметь важное значение для долговременного прогноза развития устойчивости и более успешного планирования терапии.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, мутации киназного домена BCR-ABL, таргетная терапия, резистентность.

Получено: 22 января 2018 г.

Принято в печать: 16 апреля 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Soverini S, Colarossi S, Gnani A, et al. Contribution of ABL kinase domain mutations to imatinib resistance in different subsets of Philadelphia-positive patients: by the GIMEMA Working Party on Chronic Myeloid Leukemia. Clin Cancer Res. 2006;12(24):7374–9. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-06-1516.
  2. Baccarani M, Cortes J, Pane F, et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European Leukemia Net. J Clin Oncol. 2009;27(35):6041–51. doi: 10.1200/JCO.2009.25.0779.
  3. Soverini S, Rosti G, Iacobucci I, et al. Choosing the best second-line tyrosine kinase inhibitor in imatinib-resistant chronic myeloid leukemia patients harboring Bcr-Abl kinase domain mutations: how reliable is the IC50? Oncologist. 2011;16(6):868–76. doi: 10.1634/theoncologist.2010-0388.
  4. Овсянникова Е.Г., Капланов К.Д., Клиточенко Т.Ю. и др. Мутационный статус резистентных к иматинибу больных хроническим миелолейкозом. Онкогематология. 2012;4:16–24.[Ovsyannikova EG, Kaplanov KD, Klitochenko TYu, et al. Mutation status of chronic myeloid leukemia patients with imatinib resistance. Onkogematologiya. 2012;4:16–24. (In Russ)]
  5. Patkar N, Ghodke K, Joshi S, et al. Characteristics of BCR-ABL kinase domain mutations in chronic myeloid leukemia from India: not just missense mutations but insertions and deletions are also associated with TKI resistance. Leuk Lymphoma. 2016;57(11):2653–60. doi: 10.3109/10428194.2016.1157868.
  6. Elnahass YH, Mahmoud HK, Ali FT, et al. Abl Kinase Domain Mutations in Imatinib-treated Egyptian Patients with Chronic Myeloid Leukemia. J Leuk. 2013;1(1):106. doi: 10.4172/2329-6917.1000106.
  7. Awidi A, Ababneh N, Magablah A, et al. ABL Kinase Domain Mutations in Patients with Chronic Myeloid Leukemia in Jordan. Genet Test Mol Biomark. 2012;16(11):1317–21. doi: 10.1089/gtmb.2012.0147.
  8. Elias MH, Baba AA, Husin A, et al. Contribution of BCR-ABL kinase domain mutations to imatinib mesylate resistance in Philadelphia chromosome positive Malaysian chronic myeloid leukemia patients. Hematol Rep. 2012;4(4):e23. doi: 10.4081/hr.2012.e23.
  9. Vaidya S, Vundinti BR, Shanmukhaiah C, et al. Evolution of BCR/ABL Gene Mutation in CML Is Time Dependent and Dependent on the Pressure Exerted by Tyrosine Kinase Inhibitor. PLoS One. 2015;10(1):e0114828. doi: 10.1371/journal.pone.0114828.
  10. Челышева Е.Ю., Шухов О.А., Лазарева О.В., Туркина А.Г. Мутации киназного домена гена BCR-ABL при хроническом миелолейкозе. Клиническая онкогематология. 2012;5(1):13–21.[Chelysheva EYu, Shukhov OA, Lazareva OV, Turkina AG. Kinase domain mutations of BCR-ABL gene in patients with chronic myeloid leukemia. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(1):13–21. (In Russ)]
  11. Kimura S, Ando T, Kojima K. BCR-ABL Point Mutations and TKI Treatment in CML Patients. J Hematol Transfus. 2014;2(3):1022.
  12. Soverini S, de Benedittis C, Mancini M, Martinelli G. Mutations in the BCR-ABL1 Kinase Domain and Elsewhere in Chronic Myeloid Leukemia. Clin Lymph Myel Leuk. 2015;15(Suppl):S120–8. doi: 10.1016/j.clml.2015.02.035.
  13. Soverini S, De Benedittis C, Papayannidis C, et al. Drug resistance and BCR-ABL kinase domain mutations in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia from the imatinib to the second-generation tyrosine kinase inhibitor era: The main changes are in the type of mutations, but not in the frequency of mutation involvement. 2014;120(7):1002–9. doi: 10.1002/cncr.28522.
  14. Мисюрин А.В., Мисюрина Е.Н., Тихонова В.В. и др. Частота встречаемости мутаций киназного домена гена BCR-ABL у больных хроническим миелолейкозом, резистентных к терапии иматинибом. Российский биотерапевтический журнал. 2016;15(4):102–9. doi: 10.17650/1726-9784-2016-15-4-102-109.[Misyurin AV, Misyurina EN, Tikhonova VV, et al. BCR-ABL gene kinase domain mutation frequency in imatinib resistant chronic myeloid leukemia patients. Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. 2016;15(4):102–9. doi: 10.17650/1726-9784-2016-15-4-102-109. (In Russ)]
  15. Hughes TP, Saglio G, Quintas-Cardama A, et al. BCR-ABL1 mutation development during first-line treatment with dasatinib or imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase. Leukemia. 2015;29(9):1832–8. doi: 10.1038/leu.2015.168.
  16. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Фоминых М.С. Дженерики иматиниба: мифы и реальность (обзор литературы и собственные данные). Клиническая онкогематология. 2014;7(3):311–6.[Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Fominykh MS. Imatinib Generics: Myths and Reality (Literature Review and Our Experience). Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(3):311–6. (In Russ)]
  17. Валиев Т.Т., Левашов А.С., Сенжапова Э.Р. Таргетные препараты в детской онкологии. Онкопедиатрия. 2016;3(1):8–15. doi: 10.15690/onco.v3i1.1524.[Valiev TT, Levashov AS, Senzhapova ER. Targeted Drugs in Pediatric Oncology. Onkopediatriya. 2016;3(1):8–15. doi: 10.15690/onco.v3i1.1524. (In Russ)]

Эффективность химиотерапии у больных острыми лейкозами с резистентностью к предшествующему стандартному лечению по данным серийного измерения уровня экспрессии гена WT1

Н.Н. Мамаев, Я.В. Гудожникова, Т.Л. Гиндина, И.М. Бархатов, А.И. Шакирова, В.А. Катерина, М.В. Губина, Е.С. Николаева, Е.В. Семенова, О.В. Паина, Е.И. Дарская, О.В. Пирогова, В.В. Порунова, И.С. Моисеев, И.А. Михайлова, Б.И. Аюбова, В.М. Кравцова, С.Н. Бондаренко, Л.С. Зубаровская, Б.В. Афанасьев

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Николай Николаевич Мамаев, д-р мед. наук, профессор, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(812)233-12-43; e-mail: nikmamaev524@gmail.com

Для цитирования: Мамаев Н.Н., Гудожникова Я.В., Гиндина Т.Л. и др. Эффективность химиотерапии у больных острыми лейкозами с резистентностью к предшествующему стандартному лечению по данным серийного измерения уровня экспрессии гена WT1. Клиническая онкогематология. 2018;11(1):78-88.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-78-88


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить эффективность химиотерапии при резистентности к стандартному лечению у больных острыми лейкозами по данным серийного измерения уровня экспрессии гена WT1.

Материалы и методы. С помощью серийного измерения уровня экспрессии гена WTоценена эффективность индукционных курсов химиотерапии у 31 больного (лиц мужского пола — 15, женского — 16, возраст от 3 мес. до 68 лет, медиана 28 лет) с прогностически неблагоприятными вариантами острых миелоидных и лимфобластных лейкозов (23 с ОМЛ, 8 с ОЛЛ). Уровень экспрессии гена WT1 до начала химиотерапии и через 2–3 нед. после ее завершения определяли методом количественной ПЦР в реальном времени. Пороговым уровнем было 250 копий гена WT1 на 104 копий гена ABL. Цитогенетический профиль лейкозных клеток оценивали в динамике методами стандартной цитогенетики и флюоресцентной in situ гибридизации.

Результаты. Исходный уровень экспрессии гена WT1 варьировал от 305 до 58 569 копий/104 копий ABL. Ожидаемое снижение уровня экспрессии гена WT1 после первого индукционного курса химиотерапии было отмечено у 22 (96 %) из 23 больных ОМЛ и у 6 (75 %) из 8 — с ОЛЛ. По нашим данным, экспрессия WT1 достигла порогового уровня у 13 (42 %) из 31 пациента, в т. ч. у 9 с ОМЛ и 4 с ОЛЛ. После второго курса химиотерапии у 11/31 (35 %) больных нормализация уровня этого молекулярного маркера была зарегистрирована еще у 8 пациентов (5 с ОМЛ, 3 с ОЛЛ). Несмотря на использование высокодозной химиотерапии, ТГСК и таких современных препаратов, как блинатумомаб и гемтузумаб, у 18 (58 %) из 31 больного исход заболевания был неблагоприятным. Среди них было 6 пациентов со сложным кариотипом (СК+) и 2 — с моносомным кариотипом (МК+). В 1 наблюдении имела место комбинация МК+ и СК+, а в другом — МК+ и прогностически неблагоприятная инверсия inv(3)(q21q26).

Заключение. Лечение прогностически неблагоприятных острых лейкозов целесообразно проводить в условиях молекулярного мониторинга. Ген WT1 — наиболее подходящий для этого маркер. Его экспрессия коррелирует с наиболее известными слитными генами, и на молекулярном уровне создаются условия для количественной оценки содержания бластных клеток в анализируемых тканях.

Ключевые слова: острые лейкозы, индукционная химиотерапия, молекулярный мониторинг, ген WT1.

Получено: 18 августа 2017 г.

Принято в печать: 12 ноября 2017 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Cilloni D, Gottardi A, De Micheli D, et al. Quantitative assessment of WT1 expression by real time quantitative PCR may be a useful tool for monitoring minimal residual disease in acute leukemia patients. Leikemia. 2002;16(10):2115–21. doi: 10.1038/sj.leu.2402675.
  2. Hochenstein P, Hastie ND. The many facets of the Wilms’ tumor gene, WT1. Hum Mol Genet. 2006;15(15):R196–R201. doi: 10.1093/hmg/ddl196.
  3. Ujj Z, Buglyo G, Udvardy M, et al. WT1 overexpression affecting clinical outcome in non-Hdgkin lymphomas and adult acute lymphoblastic leukemia. Pathol Oncol Res. 2014;20(3):20565–70. doi: 10.1007/s12253-013-9729-7.
  4. Мамаев Н.Н., Гудожникова Я.В., Горбунова А.В. Гиперэкспрессия гена WT1 при злокачественных опухолях системы крови: теоретические и клинические аспекты (обзор литературы). Клиническая онкогематология. 2016;9(3):257–64. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-257-264. [Mamaev NN, Gudozhnikova YaV, Gorbunova AV. WT1 Gene Overexpression in Oncohematological Disorders: Theoretical and Clinical Aspects (Literature Review). Clinical oncohematology. 2016;9(3):257–64. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-257-264. (In Russ)]
  5. Miwa H, Beran M, Anders GF. Expression of the Wilms’ tumor gene (WT1) in human leukemias. Leukemia. 1992;6(5):405–9.
  6. Bergmann L, Miething C, Maurer U, et al. High levels of Wilms’ tumor gene (WT1) mRNA in acute myeloid leukemia are associated with a worse long-turn outcome. Blood. 1997;90(3):1217–25.
  7. Lasa A, Carricondo M, Estevii S, et al. WT1 monitoring in core binding factor AML comparison with specific chimeric products. Leuk Res. 2009;33(12):1643–9. doi: 10.1016/j.leukres.2009.03.046.
  8. Zhao XS, Jin S, Zhu H-Y, et al. Wilms’ tumor 1 gene expression: an independent acute leukemia prognostic indicator following allogeneic hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant. 2011;47(4):499–507. doi: 10.1038/bmt.2011.121.
  9. Мамаев Н.Н., Горбунова А.В., Гиндина Т.Л. и др. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при остром миелоидном лейкозе с транслокацией t(8;21)(q22;q22). Клиническая онкогематология. 2013;6(4):439–44.[Mamayev NN, Gorbunova AV, Gindina TL, et al. Hematopoietic Stem Cell Transplantation in AML Patients with t(8;21)(q22;q22) Translocation. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(4):439–44. (In Russ)]
  10. Мамаев Н.Н., Семенова Е.В., Станчева Н.В. и др. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при остром лимфобластном лейкозе с транслокацией t(12;21)(p13;q22). Клиническая онкогематология. 2014;7(3):327–34. [Mamaev NN, Semenova EV, Stancheva NV, et al. Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for ALL Patients with t(12;21)(p13;q22) Translocation. Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(3):327–34. (In Russ)]
  11. Мамаев Н.Н., Горбунова А.В., Бархатов И.М. и др. Молекулярный мониторинг течения острых миелоидных лейкозов по уровню экспрессии гена WT1 после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. 2015;8(3):309–20. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-309-320. [Mamaev NN, Gorbunova AV, Barkhatov IM, et al. Molecular Monitoring of WT1 Gene Expression Level in Acute Myeloid Leukemias after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Clinical oncohematology. 2015;8(3):309–20. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-3-309-320. (In Russ)]
  12. Гиршова Л.Л., Будаева И.Г., Овсянникова Е.Г. и др. Прогностическое значение и корреляция динамики гиперэкспрессии гена WT1 и мутации гена NPM1 у пациентов с острым миелобластным лейкозом. Клиническая онкогематология. 2017;10(4):485–93. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-485-493. [Girshova LL, Budaeva IG, Ovsyannikova EG, et al. Prognostic Value and Correlation Between WT1 Overexpression and NPM1 Mutation in Patients with Acute Myeloblastic Leukemia. Clinical oncohematology. 2017;10(4):485–93. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-485-493. (In Russ)]
  13. Alonso-Dominiquez JM, Tenorio M, Velasco D, et al. Correlation of WT1 expression with the burden of total and residual leukemic blasts in bone marrow samples of acute myeloid leukemia patients. Cancer Genet. 2012;205(4):190–1. (Letter to the Editor). doi: 10.1016/j.cancergen.2012.02.008.
  14. Cilloni D, Giuseppe S, Gottardi E, et al. WT1 as a universal marker for minimal residual disease detection and quantification in myeloid leukemias and in myelodysplastic syndrome. Acta Hematol. 2004;112(1–2):79–84. doi: 10.1159/000077562.
  15. Weisser M, Kern W, Rauhut S, et al. Prognostic impact of RT-PCR-based quantification of WT1 gene expression during MRD monitoring of acute myeloid leukemia. Leukemia. 2005;19(8):1416–23. doi: 10.1038/sj.leu.2403809.
  16. Cilloni D, Renneville A, Hermitte F, et al. Real-time quantitative polymerase chain reaction detection of minimal residual disease by standardized WT1 assay to enhance risk stratification in acute myeloid leukemia. A European LeukemiaNet study. J Clin Oncol. 2009;27(31):5195–201. doi: 10.1200/jco.2009.22.4865.
  17. Ostergaard M, Olesen LH, Hasle H, et al. WT1 gene expression: an excellent tool for monitoring minimal residual disease in 70% of acute myeloid leukemia patients – results from a single-centre study. Br J Haematol. 2004;125(5):590–600. doi: 10.1111/j/1365-2141.2004.04952.x.
  18. Candoni A, Toffoletti E, Gallina R, et al. Monitoring of minimal residual disease by quantitative WT1 gene expression following reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation in acute myeloid leukemia. Clin Transplant. 2011;25(2):308–16. doi: 10..1111/j.1399-0012.201001251.x.
  19. Rossi G, Minervini MM, Carella AM, et al. Comparison between multiparameter flow cytometry and WT1 RNA quantification in monitoring minimal residual disese in acute myeloid leukemia without specific molecular targets. Leuk Res. 2011;36(4):401–6. doi: 10.1016/j.leukres.2011.11.020.
  20. Kwon M, Martinez-Laperche C, Infante M, et al. Evaluation of minimal residual disease by real-time quantitative PCR of Wilms’ Tumor 1 expression in patients with acute myelogenous leukemia after allogeneic stem cell transplantation: Correlation with flow cytometry and chimerism. Biol Blood Marrow Transplant. 2012;18(8):1235–42. doi: 10.1016/j.bbmt.2012.01.012.
  21. Nomdedeu JF, Esquirol A, Carricondo M, et al. Bone marrow WT1 levels in allogeneic hematopoietic stem cell transplant (HCT) for acute myeloid leukemia and myelodysplasia: Clinically relevant time-points and 100 copies threshold value. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(1):55–63. doi: 10.1016/j.bbmt.2017.09.001.
  22. Ogawa H, Tamaki Y, Ikeegame K, et al. The usefulness of monitoring WT1 gene transcripts for the prediction of relapse following allogeneic stem cell transplantation in acute type leukemia. Blood. 2003;101(5):1698–704. doi: 10.1182/blood-2002-06-1831.
  23. Ommen HB, Nyvold CG, Braendstrup K, et al. Relapse prediction in acute myeloid leukemia patients in complete remission using WT1 as a molecular marker: development of a mathematical model to predict time from molecular to clinical relapse and define optimal sampling intervals. Br J Haematol. 2008;141(6):782–91. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07132.x.
  24. Lange T, Hubmann M, Burkhurdt R, et al. Monitoring of WT1 expression in PB and CD34+ donor chimerism of BM predicts early relapse in AML and MDS patients after hematopoietic cell transplantation with reduced-intensity conditioning. Leukemia. 2011;25(3):498–505. doi: 10.1038/leu.2010.283.
  25. Pozzi S, Geraldi S, Tedfone E, et al. Leukemia relapse after allogeneic transplants for acute myeloid leukemia: predictive role of WT1 expression. Br J Haematol. 2013;160(4):503–9. doi: 10.1111/bjh.12181.
  26. Yoon JH, Kim HJ, Shin SH, et al. BAALC and WT1 expressions from diagnosis to hematopoietic stem cell transplantation: consecutive monitoring in adult patients with core-binding-factor-positive AML. Eur J Haematol. 2013;91(2):112–21. doi: 10.1111/ejh.12142.
  27. Yoon JH, Kim HJ, Kim JW, et al. Identification of molecular and cytogenetic risk factors for unfavorable core-binding factor-positive adult AML with post-remission treatment outcome analysis including transplantation. Bone Marrow Transplant. 2014;49(12):1466–74. doi: 10.1038/bmt.2014.180.
  28. Messina C, Sala E, Carraba M, et al. Early post-allogeneic transplantation WT1 transcript positivity predicts AML relapse. Bone Marrow Transplant. 2015;50(S1):236–7. doi: 10.1038/bmt.2015.29.
  29. Boublikova L, Kalinova M, Ryan J, et al. Wilms’ tumor gene 1 (WT1) expression in childhood acute lymphoblastic leukemia: a wide range of WT1 expression levels, its impact on prognosis and minimal residual disease monitoring. Leukemia. 2006;20(2):254–63. doi: 10.1038/sj.leu.2404047.
  30. Lapillonne H, Renneville A, Auvrignon A, et al. High WT1 expression after induction therapy predicts high risk of relapse and death in pediatric acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2006;24(10):1507–15. doi: 10.1200/jco.2005.03.5303.
  31. Busse A, Gokbuget N, Sechl JM, et al. Wilms’ tumor gene 1 (WT1) expression in subtypes of acute lymphoblastic leukemia (ALL) of adults and impact on clinical outcome. Ann Hematol. 2009,88(12):1199–205. doi: 10.1007/s00277-009-0746-2.
  32. .Sadek HA, El-Metnawey WH, Shaheen IA, et al. Quantitative assessment of Wilms’ tumor 1 (WT1) gene transcripts in Egyptian acute lymphoblastic leukemia patients. J Invest Med. 2011;59(8):1258–62. doi: 10.2130/JIM.0b013e31822a24f7.33.
  33. Mossalam GI, Abdel Hamid TM, Mahmoud HK. Prognostic significance of WT1 expression at diagnosis and end of induction in Egyptian adult acute myeloid leukemia patients. Hematology. 2013;18(2):69–73. doi: 10.1179/1607845412Y.0000000048.34.
  34. Capelli D, Attolico I, Saraceli F, et al. Early cumulative incidence of relapse in 80 acute leukemia patients after chemotherapy and transplant post-consolidation treatment prognostic role of post-induction WT1. Bone Marrow Transplant. 2015;50(S1):262–3. doi: 10.1038/bmt.2015.29.35.
  35. Ujj Z, Buglyo G, Udvardy M, et al. WT1 expression in adult acute myeloid leukemia: assessing its presence, magnitude and temporal changes as prognostic factors. Pathol Oncol Res. 2016;22(1):217–21. doi: 10.1007/s12253-015-0002-0.
  36.  Гиршова Л.Л., Овсянникова Е.Г., Кузин С.О. и др. Молекулярный мониторинг уровня транскрипта RUNX1-RUNX1T1 при острых миелобластных лейкозах на фоне терапии. Клиническая онкогематология. 2016;9(4):456–64. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-456-464. [Girshova LL, Ovsyannikova EG, Kuzin SO, et al. Molecular Monitoring of RUNX1-RUNX1T1 Transcript Level in Acute Myeloblastic Leukemias on Treatment. Clinical oncohematology. 2016;9(4):456–64. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-456-464. (In Russ)]
  37. Nomdedeu JF, Hoyos M, Carricondo M, et al. Bone marrow WT1 levels at diagnosis, post-induction and post-intensification in adult de novo AML. Leukemia. 2013;27(11):2157–64. doi: 10.1038/leu.2013.111.38.
  38. Schmid C, Schleuning M, Tischer J, et al. Early allo-SCT for AML with a complex aberrant karyotype – results from a prospective pilot study. Bone Marrow Transplant. 2012;47(1):46–53. doi: 10.1038/bmt.2011.15.39.
  39. Мамаев Н.Н, Горбунова А.В, Гиндина Т.Л. и др. Стойкое восстановление донорского гемопоэза у больной с посттрансплантационным рецидивом острого миеломонобластного лейкоза с inv(3)(q21q26), моносомией 7 и экспрессией онкогена EVI1 после трансфузий донорских лимфоцитов и использования гипометилирующих агентов. Клиническая онкогематология. 2014;7(1):71–5. [Mamayev NN, Gorbunova AV, Gindina TL, et al. Stable donor hematopoiesis reconstitution after post­transplantation relapse of acute myeloid leukemia in patient with inv(3)(q21q26), –7 and EVI1 oncogene overexpression treated by donor lymphocyte infusions and hypomethylating agents. Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(1):71–5. (In Russ)
  40. Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Паина О.В. и др. Острый лимфобластный лейкоз c транслокацией t(4;11)(q21;q23)/KMT2A-AFF1: результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей и взрослых. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):342–50. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-342-350. [Gindina TL, Mamaev NN, Paina OV, et al. Acute Lymphoblastic Leukemia with t(4;11)(q21;q23)/KMT2A-AFF1 Translocation: The Results of Allogeneic Hematopoietic Stem Cells Transplantation in Children and Adults. Clinical oncohematology. 2017;10(3):342–50. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-342-350. (In Russ)]

Прогностическое значение и корреляция динамики гиперэкспрессии гена WT1 и мутации гена NPM1 у пациентов с острым миелобластным лейкозом

Л.Л. Гиршова, И.Г. Будаева, Е.Г. Овсянникова, С.О. Кузин, Д.В. Моторин, Р.Ш. Бадаев, Д.Б. Заммоева, В.В. Иванов, К.В. Богданов, О.С. Писоцкая, Ю.В. Миролюбова, Т.С. Никулина, Ю.А. Алексеева, А.Ю. Зарицкий

ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

Для переписки: Ирина Гармаевна Будаева, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; тел.: +7(931)351-07-06; e-mail: irina2005179@mail.ru

Для цитирования: Гиршова Л.Л., Будаева И.Г., Овсянникова Е.Г. и др. Прогностическое значение и корреляция динамики гиперэкспрессии гена WT1 и мутации гена NPM1 у пациентов с острым миелобластным лейкозом. Клиническая онкогематология. 2017;10(4):485–93.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-485-493


РЕФЕРАТ

Актуальность. Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) с мутацией NPM1 составляет 30 % всех ОМЛ и характеризуется благоприятным прогнозом, за исключением случаев с мутацией FLT3-ITD. Несмотря на благоприятный прогноз, вероятность развития рецидивов у пациентов с мутацией NPM1 может принципиально отличаться. В связи с этим все большую актуальность приобретает возможность оценки минимальной остаточной болезни (МОБ) на фоне программной химиотерапии и на этапе последующего наблюдения. Такой подход позволит прогнозировать чувствительность опухолевого клона к химиотерапии.

Цель. Оценить результаты использования высокоспецифичного (мутации NPM1) и более универсального неспецифичного (гиперэкспрессия гена WT1) маркеров для оценки МОБ, а также выявить корреляцию в динамике изменений уровней NPM1 и WT1 на разных этапах терапии и после ее окончания в период наблюдения.

Материалы и методы. В исследование включено 14 пациентов c ОМЛ. У всех больных имели место мутация NPM1 и гиперэкспрессия гена WT1. У 50 % пациентов обнаруживались дополнительные молекулярные маркеры (гиперэкспрессия BAALC, мутации FLT3-ITD, DNMT3A, MLL). Представлен длительный мониторинг уровней экспрессии WT1 и мутации NPM1 методом ПЦР в режиме реального времени.

Результаты. Медиана редукции уровня NPM1 после индукционной терапии составила 3 log. У всех пациентов данной группы развились рецидивы, присутствовала мутация NPM1, отмечались более низкие показатели общей (ОВ) и безрецидивной выживаемости (БРВ), что статистически значимо коррелирует с наличием прогностически неблагоприятных молекулярных маркеров. Не отмечено статистически значимых различий БРВ в группах с редукцией уровня экспрессии WT1 < или > 2 log на 28-й день лечения. В то же время при редукции уровня экспрессии WT1 ≥ 2 log выявлена статистически значимая разница в развитии раннего рецидива в зависимости от уровня снижения NPM1 (≥ или < 3 log). БРВ была более долгосрочной у пациентов с уровнем экспрессии WT1 < 100/104 копий ABL на 28-й день и WT1 < 250/104 копий ABL на 14-й день от начала терапии. Уровень экспрессии WT1 был значительно ниже на 14-й и 28-й дни у пациентов с редукцией NPM1 > 3 log на 28-й день. Снижение экспрессии WT1 < 100/104 копий ABL на 28-й день чаще встречалось у пациентов с изолированной мутацией NPM1 в отличие от больных с дополнительными неблагоприятными молекулярными маркерами.

Заключение. Уровень редукции NPM1 после индукционной терапии может служить достоверным предиктором, влияющим на показатели БРВ и ОВ. Выявлена корреляция между степенью редукции NPM1 и наличием дополнительных молекулярных маркеров. При сравнении универсального (гиперэкспрессия WT1) и высокоспецифичного (мутация NPM1) маркеров NPM1 оказался более чувствительным маркером. В работе подтверждено прогностическое значение более низкого порогового уровня WT1 на 28-й день лечения (100/104 копий ABL) и впервые показано влияние на результаты терапии ранней оценки редукции экспрессии WT1 на 14-й день индукционного курса.

Ключевые слова: острый миелобластный лейкоз, ОМЛ, NPM1, WT1, молекулярный мониторинг.

Получено: 22 февраля 2017 г.

Принято в печать: 26 мая 2017 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Dohner H, Estey E, Amadori S, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010;115(3):453–74. doi: 10.1182/blood-2009-07-235358.
  2. Dohner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017;129(4):424–47.  doi: 10.1182/blood-2016-08-733196.
  3. Yin C.C. Detection and molecular monitoring of Minimal residual diseases in acute myeloid leukemias. J Mol Biomark Diagn. 2012;3(2):1000e105–6. doi: 10.4172/2155-9929.1000e106.
  4. Hourigan CS, Karp JE. Minimal residual disease in acute myeloid leukaemia. Nat Rev Clin Oncol. 2013;10(8):460–71. doi: 10.1038/nrclinonc.2013.100.
  5. Gabert J, Beillard E, van der Velden VH, et al. Standardization and quality control studies of ‘real-time’ quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction of fusion gene transcripts for residual disease detection in leukemia–a Europe Against Cancer program. Leukemia. 2003;17(12):2318–57. doi: 10.1038/sj.leu.2403135.
  6. Cilloni D, Gottardi E, de Micheli D, et al. Quantitative assessment of WT1 expression by real time quantitative PCR may be a useful tool for monitoring minimal residual disease in acute leukemia patients. Leukemia. 2002;16(10):2115–21. doi: 10.1038/sj.leu.2402675.
  7. Cilloni D, Saglio G. Usefulness of quantitative assessment of Wilms tumor suppressor gene expression in chronic myeloid leukemia patients undergoing imatinib therapy. Semin Hematol. 2003;40:37–41. doi: 10.1053/shem.2003.50040.
  8. Ogawa H, Tamaki H, Ikegame K, et al. The usefulness of monitoring WT1 gene transcripts for the prediction and management of relapse following allogenic stem cell transplantation in acute type leukemia. Blood. 2003;101(5):1698–702. doi: 10.1182/blood-2002-06-1831.
  9. Cilloni D, Messa F, Rosso V, et al. Increase sensitivity to chemotherapeutical agents and cytoplasmatic interaction between NPM leukemic mutant and NF-kappaB in AML carrying NPM1 mutations. Leukemia. 2008;22(6):1234–40. doi: 10.1038/leu.2008.68.
  10. Cilloni D, Renneville A, Hermitte F, et al. Real-time quantitative polymerase chain reaction detection of minimal residual disease by standardized WT1 assay to enhance risk stratification in acute myeloid leukemia: A European LeukemiaNet study. J Clin Oncol. 2009;27(31):5195–201. doi: 10.1200/jco.2009.22.4865.
  11. Pozzi S, Geroldi S, Tedone E, et al. Leukemia relapse after allogeneic transplants for acute myeloid leukaemia: predictive role of WT1 expression. Br J Haematol. 2013;160(4):503–9. doi: 10.1111/bjh.12181.
  12. Grazia CD, Pozzi S, Geroldi S, et al. Wilms Tumor 1 Expression and Pre-Emptive Immunotherapy in Patients with Acute Myeloid Leukemia Undergoing an Allogeneic Hemopoietic Stem Cell Transplant. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(7):1242–6. doi: 10.1016/j.bbmt.2016.03.005.
  13. Nomdederu J, Hoyos M, Carricondo M, et al. Bone marrow WT1 levels at diagnosis, post-induction and post-intensification in adult de novo AML. Leukemia. 2013;27(11):2157–64. doi: 10.1038/leu.2013.111.
  14. Schnittger S, Kern W, Tschulik C, et al. Minimal residual disease levels assessed by NPM1 mutation-specific RQ-PCR provide important prognostic information in AML. Blood. 2009;114(11):2220–31. doi: 10.1182/blood-2009-03-213389.
  15. Falini B, Nicoletti I, Martelli M, et al. Acute myeloid leukemia carrying cytoplasmic/mutated nucleophosmin (NPMc+ AML): biologic and clinical features. Blood. 2007;109(3):874–85. doi: 10.1182/blood-2006-07-012252.
  16. Chang JH, Olson MO. Structure of the gene for rat nucleolar protein B23. J Biol Chem. 1990;265(30):18227–33.
  17. Wang W, Budhu A, Forgues M, et al. Temporal and spatial control of nucleophosmin by the Ran-Crm1 complex in centrosome duplication. Nat Cell Biol. 2005;7(8):823–30. doi: 10.1038/ncb1282.
  18. Ghandforoush NA, Chahardouli B, Rostami S,et. al. Evaluation of Minimal Residual Disease in Acute Myeloid Leukemia with NPM1 Marker. Int J Hematol Oncol Stem Cell Res. 2016;10(3):147–52.
  19. Falini B, Mecucci C, Tiacci E, et al. Cytoplasmic nucleophosmin in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype. N Engl J Med. 2005;352(3):254–66. doi: 10.1056/NEJMoa041974.
  20. Nafea D, Rahman MA, Boris D, et al. Incidence and prognostic value of NPM1 and FLT3 gene mutations in AML with normal karyotype. Open Hematol J. 2011;5(1):14–20. doi: 10.2174/1874276901105010014.
  21. Schneider F, Hoster E, Unterhalt M, et al. NPM1 but not FLT3-ITD mutations predict early blast cell clearance and CR rate in patients with normal karyotype AML (NK-AML) or high-risk myelodysplastic syndrome (MDS). Blood. 2009;113(21):5250–3. doi: 10.1182/blood-2008-09-172668.
  22. Dohner K, Schlenk RF, Habdank M, et al. Mutant nucleophosmin (NPM1) predicts favorable prognosis in younger adults with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: interaction with other gene mutations. Blood. 2005;106(12):3740–6. doi: 10.1182/blood-2005-05-2164.
  23. Schnittger S, Schoch C, Kern Q. Nucleophosmin gene mutations are predictors of favorable prognosis in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype. Blood. 2005;106(12):3733–9. doi: 10.1182/blood-2005-06-2248.
  24. Kronke J, Schlenk RF, Jensen KO, et al. Monitoring of minimal residual disease in NPM1-mutated acute myeloid leukemia: a Study from the German-Austrian acute myeloid leukemia study group. J Clin Oncol. 2011;29(19):2709–16. doi: 10.1200/JCO.2011.35.0371.
  25. Gorin N-C, Labopin M, Meloni G, et al. Impact of FLT3 ITD/NPM1 mutation status in adult patients with acute myelocytic leukemia autografted in first remission. Haematologica. 2013;98(2):e12–4. doi: 10.3324/haematol.2012.064436.
  26. Patel JL, Schumacher JA, Frizzell K, et al. Coexisting and cooperating mutations in NPM1-mutated acute myeloid leukemia. Leukemia Research 2017;56:7–12. doi: 10.1016/j.leukres.2017.01.027.
  27. Yoon J, Kim H, Shin S, et al. Implication of higher BAALC expression in combination with other gene mutations in adult cytogenetically normal AML. Leuk Lymphoma. 2013;55(1):110–20. doi: 10.3109/10428194.2013.800869.
  28. Tiribellia M, Raspadorib D, Geromin A, et al. High CD200 expression is associated with poor prognosis in cytogenetically normal acute myeloid leukemia, even in FlT3-ITD/NPM1+ patients. Leuk Res. 2017;58:31–8. doi: 10.1016/j.leukres.2017.04.001.
  29. Damiani D, Tiribelli M, Raspadori D, et al. Clinical impact of CD200 expression in patients with acute myeloid leukemia and correlation with other molecular prognostic factors. Oncotarget. 2015;6(30):30212–21. doi: 10.18632/oncotarget.4901.
  30. Hubmann M, Kohnke T, Hoster E, et al. Molecular response assessment by quantitative real-time polymerase chain reaction after induction therapy in NPM1-mutated patients identifies those at high risk of relapse. Haematologica. 2014;99(8):1317–25. doi: 10.3324/haematol.2014.104133.
  31. Dohner K, Schlenk RF, Habdank M, et al. Mutant nucleophosmin (NPM1) predicts favorable prognosis in younger adults with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: interaction with other gene mutations. Blood. 2005;106(12):3740–6. doi: 10.1182/blood-2005-05-2164.
  32. Rollig C, Bornhаuser M, Kramer M, et al. Allogeneic Stem-Cell Transplantation in Patients with NPM1-Mutated Acute Myeloid Leukemia: Results from a Prospective Donor Versus No-Donor Analysis of Patients After Upfront HLA Typing Within the SAL-AML 2003 Trial. J Clin Oncol. 2015;33(5):403–10. doi: 10.1200/JCO.2013.54.4973.
  33. Balsat M, Renneville A, Thomas X, et al. Postinduction Minimal Residual Disease Predicts Outcome and Benefit From Allogeneic Stem Cell Transplantation in Acute Myeloid Leukemia With NPM1 Mutation: A Study by the Acute Leukemia French Association Group. J Clin Oncol. 2016;35(2):185–93. doi: 10.1200/JCO.2016.67.1875.
  34. Kristensen T, Mоller MB, Friis L, et al. NPM1 mutation is a stable marker for minimal residual disease monitoring in acute myeloid leukaemia patients with increased sensitivity compared to WT1 expression. Eur J Haematol. 2011;87(5):400–8. doi: 10.1111/j.1600-0609.2011.01673.х.
  35. Barragan E, Pajuelo JC, Ballester S, et al. Minimal residual disease detection in acute myeloid leukemia by mutant nucleophosmin (NPM1): comparison with WT1 gene expression. Clin Chim Acta. 2008;395(1–2):120–3. doi: 10.1016/j.cca.2008.05.021.
  36. Gorello P, Cazzaniga G, Alberti F, et al. Quantitative assessment of minimal residual disease in acute myeloid leukemia carrying nucleophosmin (NPM1) gene mutations. Leukemia. 2006;20(6):1103–8. doi: 10.1038/sj.leu.2404149.
  37. Paietta E. Minimal residual disease in acute myeloid leukemia: coming of age. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;1:35–42. doi: 10.1182/asheducation-2012.1.35.
  38. Verhaak RGW, Goudswaard CS, van Putten W, et al. Mutations in nucleophosmin (NPM1) in acute myeloid leukemia (AML): association with other gene abnormalities and previously established gene expression signatures and their favorable prognostic significance. Blood. 2005;106(12):3747–54. doi: 10.1182/blood-2005-05-2168.
  39. Dvorakova D, Racil Z, Jeziskova I, et al. Monitoring of minimal residual disease in acute myeloid leukemia with frequent and rare patient-specific NPM1 mutations. Am J Hematol. 2010;85(12):926–9. doi: 10.1002/ajh.21879.
  40. Chou WC, Tang JL, Wu SJ, et al. Clinical implications of minimal residual disease monitoring by quantitative polymerase chain reaction in acute myeloid leukemia patients bearing nucleophosmin (NPM1) mutations. Leukemia. 2007;21(5):998–1004. doi: 10.1038/sj.leu.2404637.
  41. Meloni G, Mancini M, Gianfelici V, et al. Late relapse of acute myeloid leukemia with mutated NPM1 after eight years: evidence of NPM1 mutation stability. Haematologica. 2009;94(2):298–300. doi: 10.3324/haematol.2008.000059.
  42. Papadaki C, Dufour A, Seibl M, et al. Monitoring minimal residual disease in acute myeloid leukaemia with NPM1 mutations by quantitative PCR: clonal evolution is a limiting factor. Br J Haematol. 2009;144(4):517–23. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07488.х.
  43. Kayser S, Walter RB, Stock W, Schlenk RF. Minimal residual disease in acute myeloid leukemia-current status and future perspectives. Curr Hematol Malig Rep. 2015;10(2):132–44. doi: 10.1007/s11899-015-0260-7.
  44. Terre C, Rousselot P, Dombret H, et al. MRD assessed by WT1 and NPM1 transcript levels identifies distinct outcomes in AML patients and is influenced by gemtuzumab ozogamicin. Oncotarget. 2014;5(15):6280–8. doi: 10.18632/oncotarget.2196.
  45. Ommen HB, Schnittger S, Jovanovic JV, et al. Strikingly different molecular relapse kinetics in NPM1c, PML-RARA, RUNX1-RUNX1T1, and CBFB-MYH11 acute myeloid leukemias. Blood. 2010;115(2):198–205. doi: 10.1182/blood-2009-04-212530.
  46. Гиршова Л.Л., Овсянникова Е.Г., Кузин С.О. и др. Молекулярный мониторинг уровня транскрипта RUNX1-RUNX1T1 при острых миелобластных лейкозах на фоне терапии. Клиническая онкогематология. 2016;9(4):456–64. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-456-464.[Girshova LL, Ovsyannikova EG, Kuzin SO, et al. Molecular Monitoring of RUNX1-RUNX1T1 Transcript Level in Acute Myeloblastic Leukemias on Treatment. Clinical oncohematology. 2016;9(4):456–64. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-456-464. (In Russ)]
  47. Balsat M, Renneville A, Thomas X, et al. Postinduction Minimal Residual Disease Predicts Outcome and Benefit From Allogeneic Stem Cell Transplantation in Acute Myeloid Leukemia With NPM1 Mutation: A Study by the Acute Leukemia French Association Group. J Clin Oncol. 2016;35(2):185–93. doi: 10.1200/JCO.2016.67.1875.
  48. Rossi G, et al. Comparison between multiparameter flow cytometry and WT1-RNA quantification in monitoring minimal residual disease in acute myeloid leukemia without specific molecular targets. Leuk Res. 2012;36(4):401–6. doi: 10.1016/j.leukres.2011.11.020.

Спектр про- и антифибротических факторов в сыворотке у пациентов с хроническими миелопролиферативными заболеваниями

А.А. Силютина, Н.М. Матюхина, Е.Г. Лисина, В.И. Хван, С.Н. Лелеко, Н.Т. Сиордия, О.В. Сироткина, П.А. Бутылин

ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

Для переписки: Павел Андреевич Бутылин, канд. биол. наук, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; e-mail: butylinp@gmail.com

Для цитирования: Силютина А.А., Матюхина Н.М., Лисина Е.Г. и др. Спектр про- и антифибротических факторов в сыворотке у пациентов с хроническими миелопролиферативными заболеваниями. Клиническая онкогематология. 2017;10(4):479–84.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-479-484


РЕФЕРАТ

Актуальность. Изучение спектра про- и антифибротических факторов в сыворотке у пациентов с Ph-негативными хроническими миелопролиферативными заболеваниями (ХМПЗ) позволит лучше понять механизмы развития миелофиброза, а также выявить новые маркеры, имеющие дифференциально-диагностическое значение.

Цель. Оценить уровень классических (TGF-β, bFGF, ММП-2, -9, -13 и VEGF) и новых провоспалительных (галектин-3) факторов в сыворотке, участвующих в развитии миелофиброза при различных нозологических Ph-негативных формах ХМПЗ, с учетом выявленных генетических нарушений.

Материалы и методы. В исследование включено 55 пациентов с ХМПЗ (13 — с истинной полицитемией, 17 — с эссенциальной тробоцитемией, 25 — с первичным миелофиброзом) и 8 здоровых доноров. Для определения мутаций JAK2V617F, CALR (делеции и инсерции), MPLW515L, MPLW515K использовали геномную ДНК, выделенную из цельной крови. С целью определить уровень про- и антифибротических факторов в сыворотке был проведен иммуноферментный анализ галектина-3, TGF-β, bFGF, VEGF, MMП-2, MMП-9 и MMП-13 c иммобилизованными антителами.

Результаты. Показаны изменения уровней ММП-9, VEGF, TGF-β и галектина-3 в сыворотке у пациентов с различными ХМПЗ. Отмечена тенденция к снижению уровня ММП-9 в сыворотке пациентов с мутациями в гене CALR.

Заключение. Обнаруженные различия в группах пациентов с различными нозологическими формами ХМПЗ могут послужить основой для усовершенствования диагностических протоколов в спорных в дифференциально-диагностическом отношении клинических ситуациях при ХМПЗ.

Ключевые слова: Ph-негативные хронические миелопролиферативные заболевания, про- и антифибротические факторы, JAK2V617F, CALR, MPLW515L, MPLW515K, ММП-2, ММП-9, ММП-13, галектин-3.

Получено: 26 апреля 2017 г.

Принято в печать: 5 июля 2017 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Kiladjian J-J. The spectrum of JAK2-positive myeloproliferative neoplasms. Hematology. 2012;2012:561–6. doi: 10.1182/asheducation-2012.1.561.
  2. Nangalia J, Massie CE, Baxter EJ, et al. Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2. N Engl J Med. 2013;369(25):2391–405. doi: 10.1056/NEJMoa1312542.
  3. Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, et al. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med. 2013;369(25):2379–90. doi: 10.1056/NEJMoa1311347.
  4. Li J, Kent DG, Chen E, Green AR. Mouse models of myeloproliferative neoplasms: JAK of all grades. Dis Model Mech. 2011;4(3):311–7. doi: 10.1242/dmm.006817.
  5. Parganas E, Wang D, Stravopodis D, et al. Jak2 is essential for signaling through a variety of cytokine receptors. Cell. 1998;93(3):385–95. doi: 10.1016/s0092-8674(00)81167-8.
  6. Barosi G, Mesa RA, Thiele J, et al. Proposed criteria for the diagnosis of post-polycythemia vera and post-essential thrombocythemia myelofibrosis: a consensus statement from the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Leukemia. 2008;22(2):437–8. doi: 10.1038/sj.leu.2404914.
  7. Hoffman R, Rondelli D. Biology and treatment of primary myelofibrosis. Hematology. 2007;2007(1):346–54. doi: 10.1182/asheducation-2007.1.346.
  8. Jacobson RJ, Salo A, Fialkow PJ. Agnogenic myeloid metaplasia: a clonal proliferation of hematopoietic stem cells with secondary myelofibrosis. Blood. 1978;51(2):189–94.
  9. Reeder TL, Bailey RJ, Dewald GW, et al. Both B and T lymphocytes may be clonally involved in myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blood. 2003;101(5):1981–3. doi: 10.1182/blood-2002-07-2341.
  10. Reilly JT. Idiopathic myelofibrosis: pathogenesis, natural history and management. Blood Rev. 1997;11(4):233–42. doi: 10.1016/S0268-960X(97)90022-9.
  11. Mesa RA, Hanson CA, Rajkumar SV, et al. Evaluation and clinical correlations of bone marrow angiogenesis in myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blood. 2000;96:3374–80.
  12. Tefferi A. The pathogenesis of chronic myeloproliferative diseases. Int J Hematol. 2001;73(2):170–6. doi: 10.1007/BF02981934.
  13. Chagraoui H, Komura E, Tulliez M, et al. Prominent role of TGF-beta 1 in thrombopoietin-induced myelofibrosis in mice. Blood. 2002;100(10):3495–503. doi: 10.1182/blood-2002-04-1133.
  14. Martyre MC, Le Bousse-Kerdiles C, Romquin N, et al. Elevated levels of basic growth factor in megakaryocytes and platelets from patients with idiopathic myelofibrosis. Br J Haematol. 1997;97(2):441–8. doi: 10.1046/j.1365-2141.1997.292671.x.
  15. Boiocchi L, Vener C, Savi F, et al. Increased expression of vascular endothelial growth factor receptor 1 correlates with VEGF and microvessel density in Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms. J Clin Pathol. 2011;64(3):226–31. doi: 10.1136/jcp.2010.083386.
  16. Giannandrea M, Parks WC. Diverse functions of matrix metalloproteinases during fibrosis. Dis Mod Mechan. 2014;7(2):193–203. doi: 10.1242/dmm.012062.
  17. Jensen MK, Holten-Andersen MN, Riisbro R, et al. Elevated plasma levels of TIMP-1 correlate with plasma suPAR/uPA in patients with chronic myeloproliferative disorders. Eur J Haematol. 2003;71(5):377–84. doi: 10.1034/j.1600-0609.2003.00096.x.
  18. Wang JC, Novetsky A, Chen C, Novetsky AD. Plasma matrix metalloproteinase and tissue inhibitor of metalloproteinase in patients with agnogenic myeloid metaplasia or idiopathic primary myelofibrosis. Br J Haematol. 2002;119(3):709–12. doi: 10.1046/j.1365-2141.2002.03874.x.
  19. Kim SY, Im K, Park SN, et al. CALR, JAK2, and MPL Mutation Profiles in Patients With Four Different Subtypes of Myeloproliferative Neoplasms: Primary Myelofibrosis, Essential Thrombocythemia, Polycythemia Vera, and Myeloproliferative Neoplasm, Unclassifiable. Am J Clin Pathol. 2015;143(5):635–44. doi: 10.1309/AJCPUAAC16LIWZMM.
  20. Gianelli U, Vener C, Raviele PR, et al. VEGF Expression Correlates With Microvessel Density in Philadelphia Chromosome–Negative Chronic Myeloproliferative Disorders. Am J Clin Pathol. 2007;128(6):966–73. doi: 10.1309/FP0N3LC8MBJUFFA6.
  21. Le Bousse-Kerdiles MC, Chevillard S, Charpentier A, et al. Differential expression of transforming growth factor-beta, basic fibroblast growth factor, and their receptors in CD34+ hematopoietic progenitor cells from patients with myelofibrosis and myeloid metaplasia. Blood. 1996;88:4534–46.
  22. Campanelli R, Rosti V, Villani L, et al. Evaluation of the bioactive and total transforming growth factor β1 levels in primary myelofibrosis. Cytokine. 2011;53(1):100–6. doi: 10.1016/j.cyto.2010.07.427.
  23. Силютина А.А., Гин И.И., Матюхина Н.М. и др. Модели миелофиброза (обзор литературы и собственные данные). Клиническая онкогематология. 2017;10(1):75–84. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-75-84.[Silyutina AA, Gin II, Matyukhina NM, et al. Myelofibrosis Models: Literature Review and Own Data. Clinical oncohematology. 2017;10(1):75–84. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-75-84. (In Russ)]
  24. Henderson NC, Mackinnon AC, Farnworth SL, et al. Galectin-3 regulates myofibroblast activation and hepatic fibrosis. Proc Nat Acad Sci USA. 2006;103(13):5060–5. doi: 10.1073/pnas.0511167103.
  25. Brand C, Oliveira F, Takiya C, et al. The involvement of the spleen during chronic phase of Schistosoma mansoni infection in galectin-3-/- mice. Histol Histopathol. 2012;27(8):1109–20. doi: 10.14670/HH-27.1109.
  26. Koopmans SM, Bot FJ, Schouten HC, et al. The involvement of Galectins in the modulation of the JAK/STAT pathway in myeloproliferative neoplasia. Am J Blood Res. 2012;2(2):119–27.

Таргетная терапия миелофиброза

О.Ю. Виноградова1,3,4, В.А. Шуваев2, И.С. Мартынкевич2, М.М. Панкрашкина1,3, М.С. Фоминых2, Е.В. Ефремова2, К.Ю. Крутикова2, Л.Б. Полушкина2, Н.Н. Шаркунов1, С.В. Волошин2, А.В. Чечеткин2

1ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина ДЗМ», 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

2ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

3ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117198

4ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

Для переписки: Ольга Юрьевна Виноградова, д-р мед. наук, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Moсква, Российская Федерация, 125284; тел.: 9(495)945-97-61; e-mail: olgavinz@mail.ru

Для цитирования: Виноградова О.Ю., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. и др. Таргетная терапия миелофиброза. Клиническая онкогематология. 2017;10(4):471–8.

DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-471-478


РЕФЕРАТ

Актуальность. Миелофиброз (первичный, посттромбоцитемический, постполицитемический) представляет собой наиболее сложную и актуальную проблему среди всех Ph-негативных миелопролиферативных новообразований. В настоящей работе обобщен собственный опыт использования новых препаратов — ингибиторов Янус-киназ в рутинной гематологической практике, а также проведено сравнение полученных данных с результатами клинических исследований.

Цель. Оценить результаты использования руксолитиниба у больных миелофиброзом.

Материалы и методы. В исследование включено 48 пациентов (мужчин — 21, женщин — 27) с гистологически подтвержденным диагнозом миелофиброза (первичного — 36, постполицитемического — 10, посттромбоцитемического — 2) в хронической фазе. Все пациенты получали руксолитиниб. Медиана возраста к началу терапии руксолитинибом составила 60 лет (диапазон 35–79 лет). Массивная спленомегалия (≥ 10 см из-под реберной дуги) отмечалась у 34 (71 %) из 48 пациентов. Стартовая доза руксолитиниба определялась по уровню тромбоцитов. Эффективность лечения оценивалась в соответствии с критериями ELN 2013 г.

Результаты. Медиана продолжительности терапии составила 18 мес. (диапазон 1–50 мес.). Симптомы опухолевой интоксикации купированы у 33 (89 %) из 37 больных. Уменьшение селезенки отмечено у 64 % больных. В 33 % случаев размеры селезенки оставались стабильными, увеличение органа отмечено только у 3 % пациентов. У подавляющего числа больных уровень гемоглобина был стабильным на всем протяжении лечения. Из 14 больных с гемотрансфузионной зависимостью 3 через 3 мес. терапии не нуждались в переливаниях компонентов крови. У пациентов с исходно высоким уровнем тромбоцитов их средний показатель приближался к нормальным значениям уже к концу 1-го месяца лечения руксолитинибом. Медиана аллельной нагрузки мутации JAK2V617F к началу приема руксолитиниба составляла 56,5 % (n = 20; 22,5–126,1 %), через 6 мес. лечения — 62,3 % (n = 11; 25,4–79,7 %), через 12 мес. — 47,4 % (n = 12; 14,2–102,2 %). Ко времени проведения анализа 42 (88 %) из 48 пациентов продолжают лечение руксолитинибом. Смерть наступила у 4 пациентов. Общая 1- (92 %) и 2-летняя (87 %) выживаемость соответствует данным клинических исследований COMFORT-I, COMFORT-II, JUMP.

Заключение. Руксолитиниб эффективен при миелофиброзе. Наиболее выраженный и быстрый эффект руксолитиниба проявляется сокращением размеров селезенки и уменьшением симптомов опухолевой интоксикации. Переносимость руксолитиниба удовлетворительная у подавляющего большинства больных. По нашим данным, руксолитиниб оказывает небольшое влияние на уровень аллельной нагрузки мутации JAK2V617F. Показатели общей выживаемости в группе больных миелофиброзом, получавших руксолитиниб в рамках обычной клинической практики, сходны с результатами клинических исследований.

Ключевые слова: первичный миелофиброз, постполицитемический миелофиброз, посттромбоцитемический миелофиброз, JAK2V617F, руксолитиниб, клиническая практика, таргетная терапия.

Получено: 11 февраля 2017 г.

Принято в печать: 22 мая 2017 г.

Читать статью в PDF

ЛИТЕРАТУРА

  1. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Миелопролиферативные новообразования. М.: Littera, 2016. 304 с.[Abdulkadyrov KM, Shuvayev VA, Martynkevich IS. Mieloproliferativnye novoobrazovaniya. (Myeloproliferative Neoplasms.) Moscow: Littera Publ.; 2016. 304 p. (In Russ)]
  2. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Первичный миелофиброз: собственный опыт и новое в диагностике и лечении. Онкогематология. 2015;10(2):25–35. doi: 10.17650/1818-8346-2015-10-2-26-36.[Abdulkadyrov KM, Shuvayev VA, Martynkevich IS. Primary myelofibrosis: own experience and news from diagnostic and treatment. Oncohematology. 2015;10(2):25–35. doi: 10.17650/1818-8346-2015-10-2-26-36. (In Russ)]
  3. Shuvaev V, Martynkevich I, Abdulkadyrova A, et al. Ph-Negative Chronic Myeloproliferative Neoplasms–Population Analysis, a Single Center 10-years’ Experience. Blood (56th ASH Annual Meeting Abstracts). 2014;124(21): Abstract 5556.
  4. Shuvaev V, Udaleva V, Golovchenko R, et al. Primary myelofibrosis–a survey based on the 20-years’ experience of a single center. Haematologica. 2013;98(Suppl 1):624.
  5. Cervantes F, Passamonti F, Barosi G. Life expectancy and prognostic factors in the classic BCR/ABL-negative myeloproliferative disorders. Leukemia. 2008;22(5):905–14. doi: 10.1038/leu.2008.72.
  6. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Критерии диагностики и современные методы лечения первичного миелофиброза. Вестник гематологии. 2013;9(3):44–78.[Abdulkadyrov KM, Shuvayev VA, Martynkevich IS. Diagnostic criteria and current methods of primary myelofibrosis treatment. Vestnik gematologii. 2013;9(3):44–78. (In Russ)]
  7. Gupta V, Hari P, Hoffman R. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for myelofibrosis in the era of JAK inhibitors. Blood. 2012;120(7):1367–79. doi: 10.1182/blood-2012-05-399048.
  8. Vannucchi AM, Kantarjian HM, Kiladjian J-J, et al. A pooled analysis of overall survival in COMFORT-I and COMFORT-II, 2 randomized phase III trials of ruxolitinib for the treatment of myelofibrosis. Haematologica. 2015;100(9):1139–45. doi: 10.3324/haematol.2014.119545.
  9. Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood. 2008;113(13):2895–901. doi: 10.1182/blood-2008-07-170449.
  10. Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, et al. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: a study by the IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment). Blood. 2009;115(9):1703–8. doi: 10.1182/blood-2009-09-245837.
  11. Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS Plus: A Refined Dynamic International Prognostic Scoring System for Primary Myelofibrosis That Incorporates Prognostic Information from Karyotype, Platelet Count, and Transfusion Status. J Clin Oncol. 2011;29(4):392–7. doi: 10.1200/jco.2010.32.2446.
  12. Vannucchi AM, Rotunno G, Pascutto C, Pardanani A. Mutation-Enhanced International Prognostic Scoring System (MIPSS) for Primary Myelofibrosis: An AGIMM & IWG-MRT Project. (56th ASH Annual Meeting and Exposition, San-Francisco, December 6–9, 2014) Blood. 2014;2014:P405.
  13. Tefferi A, Cervantes F, Mesa R, et al. Revised response criteria for myelofibrosis: International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) and European LeukemiaNet (ELN) consensus report. Blood. 2013;122(8):1395. doi: 10.1182/blood-2013-03-488098.
  14. Harrison CN, Vannucchi AM, Kiladjian JJ, et al. Long-term findings from COMFORT-II, a phase 3 study of ruxolitinib vs best available therapy for myelofibrosis. Leukemia. 2016;30(8):1701–7. doi: 10.1038/leu.2016.148.
  15. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al. Long-term treatment with ruxolitinib for patients with myelofibrosis: 5-year update from the randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 COMFORT-I trial. J Hematol Oncol. 2017;10(1):55. doi: 10.1186/s13045-017-0417-z.
  16. Al-Ali HK, Griesshammer M, le Coutre P, et al. Safety and efficacy of ruxolitinib in an open-label, multicenter, single-arm phase 3b expanded-access study in patients with myelofibrosis: a snapshot of 1144 patients in the JUMP trial. Haematologica. 2016;101(9):1065–73. doi: 10.3324/haematol.2016.143677.