Хронический лимфолейкоз у близких родственников (описание двух собственных клинических наблюдений у родных братьев)

Н.В. Куркина1,2, Е.А. Репина1

1 ФГБОУ ВО «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева», ул. Большевистская, д. 68, Саранск, Российская Федерация, 430005

2 ГБУЗ РМ «Республиканская клиническая больница № 4», ул. Ульянова, д. 32, Саранск, Российская Федерация, 430032

Для переписки: Надежда Викторовна Куркина, канд. мед. наук, ул. Ульянова, д. 32, Саранск, Российская Федерация, 430032; e-mail: nadya.kurckina@yandex.ru

Для цитирования: Куркина Н.В., Репина Е.А. Хронический лимфолейкоз у близких родственников (описание двух собственных клинических наблюдений у родных братьев). Клиническая онкогематология. 2021;14(1):69–72.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-69-72


РЕФЕРАТ

В последние годы появляется все больше свидетельств, указывающих на возможную роль наследственности в развитии злокачественных лимфопролиферативных заболеваний. Различные варианты лимфоидных опухолей диагностируются у близких родственников. Наиболее часто это наблюдается при хроническом лимфолейкозе: 13,3 % по сравнению с 8,8 % в группе пациентов с неходжкинскими лимфомами и 5,9 % у больных с лимфомой Ходжкина. В настоящем сообщении представлены два клинических наблюдения хронического лимфолейкоза у близких родственников (родных братьев). Кроме того, оценивается эффективность таргетной терапии ибрутинибом у одного из них.

Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, наследственность, ибрутиниб, рефрактерность, рецидив.

Получено: 25 июня 2020 г.

Принято в печать: 6 ноября 2020 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Zenz T, Gribben JG, Hallek M, et al. Risk categories and refractory CLL in the era of chemoimmunotherapy. Blood. 2012;119(18):4101–7. doi: 10.1182/blood-2011-11-312421.
  2. Никитин Е.А., Судариков А.Б. Хронический лимфолейкоз высокого риска: история, определение, диагностика и лечение. Клиническая онкогематология. 2013;6(1):59–67.
    [Nikitin EA, Sudarikov AB. High­risk chronic lymphocytic leukemia: history, definition, diagnosis, and management. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(1):59–67. (In Russ)]
  3. Богданов А.Н., Кулибаба Т.Г. Острые и хронические лейкозы: учебное пособие. СПб.: Изд-во Санкт-Петербургского университета, 2019. 116 с.
    [Bogdanov AN, Kulibaba TG. Ostrye i khronicheskie leikozy: uchebnoe posobie. (Acute and chronic lymphocytic leukemias: Study guide.) Saint Petersburg: Sankt-Peterburgskii universitet Publ.; 2019. 116 p. (In Russ)]
  4. Клиническая гематология. Под ред. Шт. Берчану. М.: Медицинское издательство, 1985. 1224 с.
    [Berchanu Sht, ed. Klinicheskaya gematologiya. (Clinical hematology.) Moscow: Meditsinskoe izdatelstvo Publ.; 1224 p. (In Russ)]
  5. Лейкозы у детей: Клиническое пособие. Под ред. Г.Л. Менткевич, С.А. Маяковой. М.: Практическая медицина, 2009. 384 с.
    [Mentkevich GL, Mayakova SA, eds. Leikozy u detei: Klinicheskoe posobie. (Leukemias in children: Clinical guide.) Moscow: Prakticheskaya meditsina Publ.; 2009. 384 p. (In Russ)]
  6. Клиническая онкогематология: Руководство для врачей. Под ред. М.А. Волковой. М.: Медицина, 2001. 576 с.
    [Volkova MA, ed. Klinicheskaya onkogematologiya: Rukovodstvo dlya vrachei. (Clinical oncohematology: Guidelines for physicians.) Moscow: Meditsina Publ.; 2001. 576 p. (In Russ)]
  7. Медицинская энциклопедия INFO. Хронический миелолейкоз (электронный документ). Доступно по: http://meddaily.info/?cat=article&id=1311. Ссылка активна на 6.11.2020г.
    [MEDDAILY.INFO medical encyclopedia. Chronic myeloid leukemia. [Internet] Available from: http://meddaily.info/?cat=article&id=1311. (accessed 6.11.2020) (In Russ)]
  8. Балакирева Т.В., Андреева Н.Е. Макроглобулинемия Вальденстрема. Клиническая онкогематология. 2009;2(2):121–36.
    [Balakireva TV, Andreeva NE. Waldenstrom’s Klinicheskaya onkogematologiya. 2009;2(2):121–36. (In Russ)]
  9. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Waldenstrom’s Macrogobulinemia/Lymphoplasmacytic Lymphoma. Version 2.2016. Available from: https://www.nccn.org/store/login/login.aspx?ReturnURL=https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/waldenstroms.pdf (accessed 6.11.2020).
  10. Brown JR, Neuberg D, Phillips K, et al. Prevalence of familial malignancy in a prospectively screened cohort of patients with lymphoproliferative disorders. Br J Haematology. 2008;143(3):361–8. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07355.x.
  11. Программное лечение заболеваний системы крови: Сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика, 2012. 1056 с.
    [Savchenko VG, ed. Programmnoe lechenie zabolevanii sistemy krovi: Sbornik algoritmov diagnostiki i protokolov lecheniya zabolevanii sistemy krovi. (Programmed treatment of hematological diseases: Collection of diagnostic algorithms and treatment protocols of hematological diseases.) Moscow: Praktika Publ.; 1056 p. (In Russ)]

Лимфома Ходжкина у ВИЧ-инфицированных пациентов

А.В. Пивник1, А.М. Вукович2, Н.В. Кремнева1, М.Г. Дубницкая1, А.В. Цахилова1

1 ГБУЗ «Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова ДЗМ», ш. Энтузиастов, д. 86, Москва, Российская Федерация, 111123

2 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, Москва, Российская Федерация, 119991

Для переписки: Александр Васильевич Пивник, д-р мед. наук, профессор, ш. Энтузиастов, д. 86, Москва, Российская Федерация, 111123; тел.: +7(906)065-99-32; e-mail: pivnikav@gmail.com

Для цитирования: Пивник А.В., Вукович А.М., Кремнева Н.В. и др. Лимфома Ходжкина у ВИЧ-инфицированных пациентов. Клиническая онкогематология. 2021;14(1):63–8.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-63-68


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить клинико-лабораторные особенности уникальной категории больных с сочетанием ВИЧ-инфекции, гепатита С или В и лимфомы Ходжкина (ЛХ).

Материалы и методы. В статье представлены данные о 85 больных с ВИЧ-инфекцией и ЛХ, которые наблюдались в отделении гематологии и вторичных иммунодефицитных заболеваний ГБУЗ МКНЦ им. А.С. Логинова ДЗМ с 2002 по 2019 г. (отсутствуют данные за 2008–2010 гг.). Распределение заболевших по полу было примерно равное, медиана возраста пациентов составила 35 лет (диапазон 20–74 года).

Результаты. Гистологический вариант ЛХ — преимущественно смешанно-клеточный с большим числом положительных тестов на вирус Эпштейна—Барр. Более 80 % пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией поступали с III–IV стадией ЛХ. Большинство из них получали высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) еще до постановки диагноза ЛХ. Отличительной особенностью ВИЧ-инфицированных пациентов с ЛХ было высокое (в сравнении с больными с ВИЧ-инфекцией и другими вариантами лимфом) содержание лимфоцитов CD4+. Этот феномен рассматривается в рамках воспалительного синдрома восстановления иммунитета (ВСВИ). Разгадка этого феномена, возможно, положит начало решению проблемы возникновения и развития ЛХ. Вирусная нагрузка была умеренной или неопределяемой. Коинфицирование вирусами гепатита С и/или В имело место у 75 % больных. Противовирусная терапия по поводу сопутствующего гепатита С назначалась одновременно с ВААРТ. Все больные получали противоопухолевое лечение по программам АBVD, BEACOPP-14, BEACOPP-escalated, DHAP, ESHAP. По показаниям назначалась лучевая терапия. ВААРТ и препараты прямого действия при гепатите С принимались одновременно с противоопухолевым лечением. Тяжелых побочных реакций не наблюдалось. Летальность в группе больных с ЛХ и сопутствующими ВИЧ-инфекцией и/или вирусными гепатитами еще до начала противоопухолевого лечения ЛХ составила 8 %. В группе больных с такой комбинацией сопутствующих вирусных инфекций, но получавших противоопухолевую терапию по поводу ЛХ, летальность была 10 %. Причиной смерти служила IVB стадия ЛХ в сочетании с вирусным циррозом печени, агранулоцитозом и сепсисом.

Заключение. Неизлечимые в прошлом заболевания, такие как ЛХ и гепатит С, сегодня удается излечить. Нарушенный иммунитет при ВИЧ-инфекции можно успешно стабилизировать с помощью ВААРТ.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, ВИЧ-инфекция, воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ).

Получено: 4 апреля 2020 г.

Принято в печать: 9 ноября 2020 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Geller SA. Comments on the anniversary of the description of Hodgkin’s disease. J Natl Med Assoc. 1984;76(8):815–817.
  2. Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin’s disease: Cotswold’s meeting. J Clin Oncol. 1989;7(11):1630–6. doi: 10.1200/jco.1989.7.11.1630.
  3. Демина Е.А., Тумян Г.С., Чекан А.А. и др. Редкое заболевание — нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием: обзор литературы и собственные наблюдения. Клиническая онкогематология. 2014;7(4):522–32.
    [Demina EA, Tumyan GS, Chekan AA, et al. Rare Disease — Nodular Lymphocyte-Predominant Hodgkin’s Lymphoma: Literature Review and Own Data. Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(4):522–32. (In Russ)]
  4. Гурцевич В.Э. Вирус Эпштейна—Барр и классическая лимфома Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2016;9(2):101–14. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-2-101-114.
    [Gurtsevitch VE. Epstein-Barr Virus and Classical Hodgkin’s Lymphoma. Clinical oncohematology. 2016;9(2):101–14. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-2-101-114. (In Russ)]
  5. Демина Е.А. Брентуксимаб ведотин: новые возможности лечения рецидивов и рефрактерных форм лимфомы Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2016;9(4):398–405. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-398-405.
    [Demina EA. Brentuximab Vedotin: New Possibilities for Treatment of Relapses and Refractory Hodgkin’s Lymphomas. Clinical oncohematology. 2016;9(4):398–405. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-4-398-405. (In Russ)]
  6. Демина Е.А. Блокада PD-1-пути ниволумабом — новая возможность иммунотерапии классической лимфомы Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2018;11(3):213–9. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-3-213-219.
    [Demina EA. PD-1 Blockade with Nivolumab as a New Immunotherapy for Classical Hodgkin’s Lymphoma. Clinical oncohematology. 2018;11(3):213–9. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-3-213-219. (In Russ)]
  7. Насибов О.М. Фиброз легких, кардиопатии и вторичных опухоли у лиц в длительной ремиссии лимфогранулематоза: Дис.… канд. мед. наук. М., 2000. 114 с.
    [Nasibov OM. Fibroz legkikh, kardiopatii i vtorichnykh opukholi u lits v dlitelnoi remissii limfogranulematoza. (Pulmonary fibrosis, cardiopathies and secondary tumors during long lymphogranulomatosis remission.) [dissertation] Moscow; 2000. 114 p. (In Russ)]
  8. Куприна И.В. Состояние щитовидной железы и особенности липидного обмена у больных лимфогранулематозом молодого и среднего возраста после комбинированной химиолучевой терапии: Дис.… канд. мед. наук. М., 2008. 122 с.
    [Kuprina IV. Sostoyanie shchitovidnoi zhelezy i osobennosti lipidnogo obmena u bolnykh limfogranulematozom molodogo i srednego vozrasta posle kombinirovannoi khimioluchevoi terapii. (Thyroid status and lipid metabolism characteristics in young and middle-aged lymphogranulomatosis patients after combined chemoradiation therapy.) [dissertation] Moscow; 2008. 122 p. (In Russ)]
  9. Philippova MM, Khachin DP, Sazonova OV, et al. Fragments of functional proteins in a primary culture of human erythrocytes. Russ J Bioorg Chem. 2008;34(2):145–55. doi: 10.1134/S1068162008020027.
  10. Pivnik AV, Rasstrigin NA, Philippova MM, et al. Alteration of Intraerythrocyte Proteolytic Degradation of Hemoglobin During Hodgkin’s Disease. Leuk Lymphoma. 1996;22(3–4):345–9. doi: 10.3109/10428199609051767.
  11. Непомнящая Н.И. Психологический аспект онкологических заболеваний. Психологический журнал. 1998;4:132–45.
    [Nepomnyashchaya NI. The psychological aspect of oncological diseases. Psikhologicheskii zhurnal. 1998;4:132–45. (In Russ)]
  12. Расстригин Н.А. Альтернирующая полихимиотерапия лимфогранулематоза: Дис. … канд. мед. наук. М., 1999. 124 с.
    [Rasstrigin NA. Alterniruyushchaya polikhimioterapiya limfogranulematoza. (Alternating polychemotherapy of lymphogranulomatosis.) [dissertation] Moscow; 1999. 124 p. (In Russ)]
  13. Асланиди И.П., Мухортова О.В., Катунина Т.А. и др. Современные аспекты применения позитронно-эмиссионной томографии при лимфомах. Клиническая онкогематология. 2015;8(1):13–25. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-1-13-25.
    [Aslanidi IP, Mukhortova OV, Katunina TA, et al. Positron Emission Tomography in Modern Management of Lymphomas. Clinical oncohematology. 2015;8(1):13–25. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-1-13-25. (In Russ)]
  14. Khamaganova E, Aleschenko S, Murashova L, Zaretskaya Y. Immunogenetic factors of predisposition to blood malignancies in Russian population. Russ J Immunol. 2001;6(3):265–70.
  15. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. 2016;127(20):2375–90. doi: 10.1182/blood-2016-01-643569.
  16. The Nobel Prize. Available from: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2008/press-release/ (accessed 27.10.2020).
  17. ЮНЭЙДС. COVID-19 и ВИЧ [электронный документ]. Доступно по: https://www.unaids.org/ru. Ссылка активна на 10.2020.
    [UNAIDS. COVID-19 and HIV. [Internet] Available from: https://www.unaids.org/ru. (accessed 27.10.2020) (In Russ)]
  18. ВИЧ-инфекция и СПИД: национальное руководство. Под ред. В.В. Покровского. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. 696 с. doi: 10.33029/9704-5421-3-2020-VIC-1-696.
    [Pokrovsky VV, ed. VICh-infektsiya i SPID: natsionalnoe rukovodstvo. (HIV infection and AIDS: Federal Guidelines.) 2nd edition, revised and enlarged. Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2020. 696 p. doi: 10.33029/9704-5421-3-2020-VIC-1-696. (In Russ)]
  19. Barre-Sinoussi F, Ross AL, Delfraissy JF. Past, present and future: 30 years of HIV research. Nat Rev Micr 2013;11(12):877–83. doi: 10.1038/nrmicro3132.
  20. Lu DY, Wu HY, Yarla NS, et al. HAART in HIV/AIDS Treatments: Future Trends. Infect Disord Drug Targ. 2018;18(1):15–22. doi: 10.2174/1871526517666170505122800.
  21. Brown I am the Berlin patient: a personal reflection. AIDS Res Hum Retrovir. 2015;31(1):2–3. doi: 10.1089/AID.2014.0224.
  22. Gallagher Berlin patient: First person cured of HIV, Timothy Ray Brown, dies. Available from: https://www.bbc.com/news/health-54355673. (accessed 27.10.2020).
  23. Пивник А.В., Туманова М.В., Чистякова А.В. и др. Анализ стационарной помощи инфицированным ВИЧ больным злокачественными лимфомами и гепатитами за 5 лет (2011–2015 гг.) в МКНЦ им. А.С. Логинова ДЗМ. Терапевтический архив. 2017;89(7):105–11. doi: 10.17116/terarkh2017897105-111.
    [Pivnik AV, Tumanova MV, Chistyakova AV, et al. Analysis of inpatient care for HIV-positive patients with malignant lymphomas and hepatitis over 5 years (2011–2015) at the A.S. Loginov Moscow Clinical Research Center, Moscow Healthcare Department. Terapevticheskii arkhiv. 2017;89(7):105–11. doi: 10.17116/terarkh2017897105-111. (In Russ)]
  24. Lucas S, Nelson AM. HIV and the spectrum of human disease. J Pathol. 2015;235(2):229–41. doi: 1002/path.4449.
  25. Hosoda T, Uehara Y, Kasuga T, et al. An HIV-infected patient with acute retinal necrosis as immune reconstitution inflammatory syndrome due to varicella-zoster virus. AIDS. 2020;34(5):795–6. doi: 10.1097/QAD.0000000000002477.
  26. Namale PE, Abdullahi LH, Fine S. Paradoxical TB-IRIS in HIV-infected adults: a systematic review and meta-analysis. Fut Microbiol. 2015;10(6):1077–99. doi: 10.2217/fmb.15.9.
  27. Пивник А.В., Туманова М.В., Серегин Н.В. и др. Лимфомы у ВИЧ-инфицированных больных: обзор литературы. Клиническая онкогематология. 2014;7(3):264–77.
    [Pivnik AV, Tumanova MV, Seregin NV, et al. Lymphomas in HIV­Infected Patients: Literature Review. Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(3):264–77. (In Russ)]
  28. Лейгтон Р.А., ПивникА.В., Сергеева Е.П. и др. Плазмоклеточные опухоли у ВИЧ-инфицированных пациентов (обзор литературы и собственные наблюдения). Клиническая онкогематология. 2017;10(4):464–70. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-464-470.
    [Leigton RA, Pivnik AV, Sergeeva EP, et al. Plasma cell neoplasms in HIV-Infected Patients: A Literature Review and Case Series. Clinical oncohematology. 2017;10(4):464–70. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-464-470. (In Russ)]

Ингибиторы контрольных точек и классическая лимфома Ходжкина: эффективность и безопасность пембролизумаба при рецидивах и рефрактерном течении опухоли (опыт ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России)

В.О. Саржевский, Е.А. Демина, Н.Е. Мочкин, А.А. Спорник, А.А. Мамедова, Е.Г. Смирнова, А.Е. Банникова, А.А. Самойлова, В.С. Богатырев, В.Я. Мельниченко

ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Москва, Российская Федерация, 105203

Для переписки: Владислав Олегович Саржевский, д-р мед. наук, профессор, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Москва, Российская Федерация, 105203; тел.: +7(495)603-72-17; e-mail: vladsar100@gmail.com

Для цитирования: Саржевский В.О., Демина Е.А., Мочкин Н.Е. и др. Ингибиторы контрольных точек и классическая лимфома Ходжкина: эффективность и безопасность пембролизумаба при рецидивах и рефрактерном течении опухоли (опыт ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России). Клиническая онкогематология. 2021;14(1):53–62.

DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-53-62


РЕФЕРАТ

Актуальность. Ингибиторы контрольных точек позволяют улучшить результаты лечения пациентов с рецидивами и резистентным течением классической лимфомы Ходжкина (кЛХ). В статье представлен первый обобщенный российский опыт иммунотерапии кЛХ с использованием пембролизумаба. Особенностью исследования является длительный период наблюдения за больными.

Цель. Ретроспективная оценка эффективности и безопасности иммунотерапии пембролизумабом при рецидивах и рефрактерном течении кЛХ.

Материалы и методы. В исследование включено 14 пациентов с кЛХ. Среди них было 3 мужчины и 11 женщин в возрасте 24–57 лет (медиана 33 года). Пембролизумаб вводился каждые 3 нед. в/в в дозе 200 мг или 2 мг/кг. Медиана числа введений пембролизумаба составила 27 введений (максимально 52 введения), медиана наблюдения за больными после начала иммунотерапии — 31 мес.

Результаты. Полный ответ (как лучший ответ) получен у 8 (57 %) пациентов, частичный (как лучший ответ) — у 3 (21 %). Общий объективный ответ составил 78 %. Медиана введений пембролизумаба, после которых достигался лучший ответ на иммунотерапию, составила 4 введения, что соответствовало 3 мес. терапии. Максимальное число введений пембролизумаба до достижения лучшего ответа было 32. Продолжительность лучшего ответа (время от его достижения до прогрессирования/рецидива заболевания или до даты окончания сбора данных в случае сохраняющегося ответа) варьировала от 3 до 56 мес. (медиана 15 мес.). Наиболее часто встречающимися тяжелыми нежелательными явлениями III–IV степени были легочные осложнения. Показатели общей выживаемости на 12, 24 и 36 мес. составили 92,9, 85,7 и 85,7 % соответственно, а показатели выживаемости без прогрессирования — 76,9, 59,3 и 37,1 % соответственно; медиана до прогрессирования — 27,7 мес.

Заключение. Российский опыт иммунотерапии пембролизумабом рецидивов и резистентной кЛХ подтверждает эффективность и относительную безопасность данного терапевтического подхода. Длительный период наблюдения за пациентами позволяет затронуть ряд важных практических вопросов, связанных с иммунотерапией, ответы на которые еще предстоит получить в будущем.

Ключевые слова: ингибиторы контрольных точек, иммунотерапия, классическая лимфома Ходжкина, пембролизумаб.

Получено: 7 сентября 2020 г.

Принято в печать: 2 декабря 2020 г.

Читать статью в PDF

Статистика Plumx русский

ЛИТЕРАТУРА

  1. Ansell S, Lesokhin A, Borrello I, et al. PD-1 Blockade With Nivolumab in Relapsed or Refractory Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med. 2015;372(4):311–9. doi: 10.1056/NEJMoa1411087.
  2. Armand P, Engert A, Younes A, et al. Nivolumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma After Failure of Autologous Hematopoietic Cell Transplantation: Extended Follow-Up of the Multicohort Single-Arm Phase II CheckMate 205 Trial. J Clin Oncol. 2018;36(14):1428–39. doi: 10.1200/JCO.2017.76.0793.
  3. Armand P, Shipp MA, Ribrag V, et al. Programmed Death-1 Blockade With Pembrolizumab in Patients With Classical Hodgkin Lymphoma After Brentuximab Vedotin Failure. J Clin Oncol. 2016;34(31):3733–9. doi: 10.1200/JCO.2016.67.3467.
  4. Chen R, Zinzani P, Fanale M, et al. Phase II Study of the Efficacy and Safety of Pembrolizumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2017;35(19):2125–32. doi: 10.1200/JCO.2016.72.1316.
  5. Zinzani P, Lee H, Armand P, et al. Three-Year Follow-up of Keynote-087: Pembrolizumab Monotherapy in Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma. 2019;134(Suppl_1):240. doi: 10.1182/blood-2019-127280.
  6. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059–68. doi: 10.1200/JCO.2013.54.8800.
  7. Cheson BD, Ansell S, Schwartz L, et al. Refinement of the Lugano Classification lymphoma response criteria in the era of immunomodulatory therapy. Blood. 2016;128(21):2489–96. doi: 10.1182/blood-2016-05-718528.
  8. Younes A, Hilden P, Coiffier B, et al. International Working Group consensus response evaluation criteria in lymphoma (RECIL 2017). Ann 2017;28(7):1436–47. doi: 10.1093/annonc/mdx097.
  9. Лепик К.В. Эффективность и безопасность PD-1 ингибитора (ниволумаба) в лечении резистентной и рецидивирующей лимфомы Ходжкина: Автореф. дис. … канд. мед. наук. СПб., 2019.
    [Lepik KV. Effektivnost i bezopasnost PD-1 ingibitora (nivolumaba) v lechenii rezistentnoi i retsidiviruyushchei limfomy Khodzhkina. (Efficacy and safety of PD-1 inhibitor (nivolumab) in the treatment of relapsed/refractory Hodgkin’s lymphoma.) [dissertation] Saint Petersburg; 2019. (In Russ)]
  10. Mokrane F-Z, Chen A, Schwartz LH, et al. Performance of CT Compared with 18F-FDG PET in Predicting the Efficacy of Nivolumab in Relapsed or Refractory Hodgkin Lymphoma. Radiology. 2020;295(3):651–61. doi: 10.1148/radiol.2020192056.
  11. Ansell S, Armand Р, Timmerman J, et al. Nivolumab re-treatment in patients with relapsed/refractory Hodgkin lymphoma: safety and efficacy outcomes from a phase 1 clinical trial. Poster presentation at the 10th International Symposium on Hodgkin Lymphoma (ISHL); October 22–25, 2016; Cologne, Germany. Abstract 583/P090.
  12. Chen R, Zinzani PL, Lee HJ, et al. Pembrolizumab in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma: Two-year follow-up of KEYNOTE-087. Blood. 2019;134(14):114–53. doi: 10.1182/blood.2019000324.
  13. Manson G, Brice P, Herbaux C, et al. Efficacy of anti-PD1 Re-Treatment in Patients With Hodgkin Lymphoma Who Relapsed After anti-PD1 Discontinuation. Haematologica. 2020;105. [Epub ahead of print] doi: 10.3324/haematol.2019.242529.
  14. Armand P, Kuruvilla J, Michot J-M, et al. KEYNOTE-013 4-year follow-up of pembrolizumab in classical Hodgkin lymphoma after brentuximab vedotin failure. Blood Adv. 2020;4(12):2617–22. doi: 10.1182/bloodadvances.2019001367.
  15. Domingo-Domenech E, Sureda А. Treatment of Hodgkin Lymphoma Relapsed after Autologous Stem Cell Transplantation. J Clin Med. 2020;9(5):1384. doi: 10.3390/jcm9051384.

Субпопуляционный состав иммунокомпетентных клеток периферической крови при В-клеточном хроническом лимфолейкозе/лимфоме из малых лимфоцитов

Е.Г. Кузьмина, Т.Ю. Мушкарина, Т.В. Константинова, С.В. Зацаренко, С.В. Шахтарина, А.Ю. Терехова, Н.А. Фалалеева, Л.Ю. Гривцова

Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, ул. Королева, д. 4, Обнинск, Калужская область, Российская Федерация, 249036

Для переписки: Светлана Валерьевна Зацаренко, ул. Королева, д. 4, Обнинск, Калужская обл., Российская Федерация, 249031; e-mail: vesper04@mail.ru

Для цитирования: Кузьмина Е.Г., Мушкарина Т.Ю., Константинова Т.В. и др. Субпопуляционный состав иммунокомпетентных клеток периферической крови при В-клеточном хроническом лимфолейкозе/лимфоме из малых лимфоцитов. Клиническая онкогематология. 2020;13(4):395–405.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-4-395-405


РЕФЕРАТ

Актуальность. Согласно классификации ВОЗ, лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ) и В-клеточный хронический лимфолейкоз (В-ХЛЛ) с учетом сходного иммунофенотипа опухолевых клеток объединены в один нозологический вариант лимфоидных опухолей. До настоящего времени единого мнения относительно их общности и различий нет. Разграничение В-ХЛЛ и ЛМЛ лежит в сфере клинических и гематологических проявлений опухолей. Причиной различий, обусловливающих степень распространенности опухолевого процесса у конкретного больного, могут служить особенности состояния отдельных звеньев иммунитета. Сопоставление показателей иммунной системы в модели ХЛЛ/ЛМЛ дает уникальную возможность проследить характер изменений показателей иммунитета при локализованном и распространенном патогенетически сходных опухолевых процессах и выявить возможные факторы прогноза.

Цель. Сравнение количественного состава субпопуляций лимфоцитов периферической крови при ЛМЛ и В-ХЛЛ.

Материалы и методы. Иммунокомпетентные клетки (относительное и абсолютное число Т-лимфоцитов, NK-клеток), иммунофенотип и объем опухолевого клона оценены методом многоцветной проточной цитометрии по экспрессии антигенов СD3, CD4, CD8, CD16, CD19, CD20, CD23, CD5, CD79b, FMC7, CD22, CD43, CD38, легких цепей иммуноглобулинов Igκ и Igλ. До начала противоопухолевой терапии мы сопоставили данные 17 пациентов с ЛМЛ и 81 — с ХЛЛ (22 с числом В-лимфоцитов в формуле крови 35–79 % и 59 — с 80–99 %). В качестве контрольной группы проанализированы субпопуляции лимфоцитов периферической крови у 50 условно здоровых лиц (доноров крови).

Результаты. Анализ NK-клеток и субпопуляций Т-лимфоцитов при ЛМЛ показал сохранность количества киллерных/цитотоксических клеток врожденного и адаптивного иммунитета (CD16+, CD8+), снижение числа Т-клеток CD4+ и соотношения CD4/CD8. При ХЛЛ установлено значительное повышение основных субпопуляций резидуальных нормальных лимфоцитов. Однако степень их повышения оказалась значительно ниже увеличения объема злокачественного В-клеточного клона, что свидетельствует о нарастающем истощении эффекторных звеньев иммунитета.

Заключение. В ходе проведенного исследования установлены особенности субпопуляционного состава резидуальных нормальных лимфоцитов при ЛМЛ и ХЛЛ с различным уровнем лейкоцитоза. Группу ЛМЛ характеризовало снижение относительного и абсолютного числа Т-клеток с фенотипом Т-хелперов (CD3+, СD4+) и увеличение количества цитотоксических Т-клеток CD8+ и NK-клеток. Лимфоцитоз (35–79 %) в группе ХЛЛ-I был обусловлен не только опухолевыми В-клетками, но и абсолютным числом Т-киллеров (CD16+, CD8+) и Т-хелперов (CD4+), уровень которых был в 1,7–2,5 раза выше, чем при ЛМЛ и в группе контроля. Субпопуляционный состав резидуальных лимфоцитов (80–99 %) в группе ХЛЛ-II в сравнении с группой контроля отличался значимым повышением абсолютного числа Т-клеток CD8+ и NK-клеток CD16+, а также увеличением Т-регуляторного индекса в сравнении с группами ЛМЛ и ХЛЛ-I. Полученные данные указывают на необходимость более детального изучения субпопуляционного состава резидуальных лимфоцитов в модели ЛМЛ/ХЛЛ с целью поиска дополнительных факторов развития болезни.

Ключевые слова: хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов, клон опухолевых В-клеток, субпопуляции лимфоцитов периферической крови, проточная цитометрия.

Получено: 22 апреля 2020 г.

Принято в печать: 30 августа 2020 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW (eds). World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and genetics of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC Press; 2016. pp. 121–32.

  2. Луговская С.А., Почтарь М.Е. Гематологический атлас. 4-е издание, дополненное. М.: Триада, 2016. 434 с. [Lugovskaya SA, Pochtar ME. Gematologicheskii atlas. (Hematology Atlas.) 4th revised edition. Moscow: Triada Publ.; 434 p. (In Russ)]

  3. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М., 2018. 356 с. [Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. (National Russian guidelines on diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders.) Moscow; 2018. 356 р. (In Russ)]

  4. Луговская С.А., Козинец Г.И. Гематология пожилого возраста. М.: Триада, 2010. 193 с. [Lugovskaya SA, Kozinets GI. Gematologiya pozhilogo vozrasta. (Hematology of the elderly.) Moscow: Triada Publ.; 2010. 193 p. (In Russ)]

  5. Tees MT, Flinn IW. Chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma: two faces of the same disease. Expert Rev Hematol. 2017;10(2):137–46. doi: 10.1080/17474086.2017.1270203.

  6. Tibaldi E, Brunati AM, Zonta F, et al. Lyn-mediated SHP-1 recruitment to CD5 contributes to resistance to apoptosis of B-cell chronic lymphocytic leukemia cells. Leukemia. 2011;25(11):1768–81. doi: 10.1038/leu.2011.152.

  7. Williams JF, Petrus MJ, Wright JA, et al. Fas-mediated lysis of chronic lymphocytic leukaemia cells: role of type I versus type II cytokines and autologous FasL-expressing T cells. Br J Haematol. 1999;107(1):99–105. doi: 1046/j.1365-2141.1999.01670.x.

  8. Захаров С.Г., Голенков А.К., Мисюрин А.В. и др. Экспрессия основных генов внешнего пути апоптоза у больных с впервые выявленным хроническим лимфолейкозом в сравнении с клиническими данными. Российский биотерапевтический журнал. 2018;17(2):41–6. doi: 10.17650/1726-9784-2018-17-2-41-46. [Zakharov SG, Golenkov AK, Misyurin AV, et al. Expression of the apoptosis-releated genes in patients with newly diagnosed chronic lymphocytic leukemia in clinical data context. Russian Journal of Biotherapy. 2018;17(2):41–6. doi: 10.17650/1726-9784-2018-17-2-41-46. (In Russ)]

  9. Rawstron AC, Villamor N, Ritgen M, et al. International standardized approach for flow cytometric residual disease monitoring in chronic lymphocytic leukaemia. Leukemia. 2007;21(5):956–64. doi: 10.1038/sj.leu.2404584.

  10. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111(12):5446–56. doi: 1182/blood-2007-06-093906.

  11. Купрышина Н.А., Тупицын Н.Н. Проточная цитометрия в онкогематологии. Часть II. Основы и нововведения в диагностике хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2012;5(4):349–54. [Kupryshina NA, Tupitsyn NN. Flow cytometry in oncohematology. Part II. Fundamentals and innovations in chronic lymphocytic leukemia diagnosis. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(4):349–54. (In Russ)]

  12. Тупицына Д.Н., Купрышина Н.А., Гривцова Л.Ю. Критерии минимальной остаточной болезни В-клеточного хронического лимфолейкоза в диагностике индолентных лимфом. Вестник гематологии. 2011;7(1):52–3. [Tupitsyna DN, Kupryshina NA, Grivtsova LYu. Criteria for minimal residual disease of B-cell chronic lymphocytic leukemia in the diagnosis of indolent  Vestnik gematologii. 2011;7(1):52–3. (In Russ)]

  13. Bagnara D, Kaufman MS, Calissano C, et al. A novel adoptive transfer model of chronic lymphocytic leukemia suggests a key role for T lymphocytes in the disease. Blood. 2011;117(20):5463–72. doi: 10.1182/blood-2010-12-324210.

  14. Казанский Д.Б. Т-лимфоциты в развитии хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2012;5(2):85– 95. [Kazanskii DB. T-lymphocytes in progression of chronic lymphocytic leukemia. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(2):85–95. (In Russ)]

  15. Свирновский А.И. Хронический лимфоцитарный лейкоз: парадигмы и парадоксы. Медицинские новости. 2008;13:7–19. [Svirnovskii AI. Chronic lymphocytic leukemia: paradigms and paradoxes. Meditsinskie novosti. 2008;13:7–19. (In Russ)]

  16. Халафян А.А. Statistica Статистический анализ данных. М.: Бином-Пресс, 2007. 512 c. [Khalafyan AA. Statistika 6. Statisticheskii analiz dannykh. (Statistica 6. Statistical data analysis.) Moscow: Binom-Press Publ.; 2007. 512 р. (In Russ)]

  17. Дубровская Л.И., Князев Г.Б. Компьютерная обработка естественно-научных данных методами многомерной прикладной статистики. Томск: ТМЛ-Пресс, 2011. 120 с. [Dubrovskaya LI, Knyazev GB. Komp’yuternaya obrabotka estestvenno-nauchnykh dannykh metodami mnogomernoi prikladnoi statistiki. (Computer processing of natural science data by methods of multivariate applied statistics.) Tomsk: TML-Press Publ.; 2011. 120 p. (In Russ)]

  18. Marti GE, Rawstron AC, Ghia P, et al. Diagnostic criteria for monoclonal B-cell lymphocytosis. Br J Haematol. 2005;130(3):325–32. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05550.x.

  19. Rawstron AC, Bennett FL, O’Connor SJ, et al. Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2008;359(6):575–83. doi: 10.1056/NEJMoa075290.

  20. Kern W, Bacher U, Haferlach C, et al. Monoclonal B-cell lymphocytosis is closely related to chronic lymphocytic leukaemia and may be better classified as early-stage CLL. Br J Haematol. 2012;57(1):86–96. doi: 1111/j.13652141.2011.09010.

  21. Shanafelt TD, Kay NE, Call TG, et al. MBL or CLL: which classification best categorizes the clinical course of patients with an absolute lymphocyte count ≥5×109L−1 but a B-cell lymphocyte count <5×109L−1. Leuk Res. 2008;32(9):458–61. doi: 1016/j.leukres.2007.11.030.

  22. Berland R, Wortis HH. Origins and function of B-1 cells with notes on the role of CD5. Ann Rev Immunol. 2002;20(1):253–300. doi: 1146/annurev.immunol.20.100301.064833.

  23. Rawstron AС, Green MJ, Kuzmicki A, et al. Monoclonal B lymphocytes with the characteristics of “indolent” chronic lymphocytic leukemia are present in 5% of adults with normal blood counts. Blood. 2002;100(2):635–9. doi: 10.1182/blood.v100.2.635.

  24. Dameshek W. Chronic lymphocytic leukemia-an accumulative disease of immunologically incompetent lymphocytes. Blood. 1967;29(4):566–84. doi: 1182/blood-2016-05-716159.

  25. Zhen JF, Bao F, Zhu MX, et al. Relationship of the changes of peripheral blood immuno-cell subsets with the prognosis of B cell lymphoma patients. Zhongguo Shi Yan XueYe Hue Za Zhi. 2018;26(6):1657–62. doi: 7534/j.issn/1009-2137.2018.06.013.

  26. Cantwell M, Hua T, Pappas J, Kipps TJ. Acquired CD40-ligand deficiency in chronic lymphocytic leukemia. Nat Med. 1997;9(3):984–9. doi: 10.1038/nm0997-984.

  27. Ravandi F, O’Brien S. Immune defects in patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer Immunol Immunother. 2006;55(2):197–209. doi: 1007/s00262-005-0015-8.

  28. Бадмажапова Д.С., Гальцева И.В., Звонков Е.Е. и др. Особенности экспрессии антигенов, участвующих в формировании иммунологического синапса, при хроническом лимфолейкозе. Онкогематология. 2018;13(1):103–14. doi: 17650/1818-8346-2018-13-1-103-114. [Badmazhapova DS, Galtseva IV, Zvonkov EE, et al. Expression features of antigens involved in the formation of immunological synapse in chronic lymphocytic leukemia. Oncohematology. 2018;13(1):103–14. doi: 10.17650/1818-8346-2018-13-1-103-114. (In Russ)]

  29. Dianzani U, Omede P, Marmont F, et al. Expansion of T cells expressing low CD4 or CD8 levels in B-cell chronic lymphocytic leukemia: correlation with disease status and neoplastic phenotype. Blood. 1994;83(8):2198–205. doi: 10.1182/blood.V83.8.2198.2198.

  30. Jadidi-Niaragh F, Yousefi M, Memarian A, et al. Increased Frequency of CD8+ and CD4+ Regulatory T Cells in Chronic Lymphocytic Leukemia: Association with Disease Progression. Cancer Invest. 2013;31(2):121–31. doi: 10.3109/07357907.2012.756110.

  31. Mackus WJ, Frakking FN, Grummels A, et al. Expansion of CMV-specific CD8+CD45RA+CD27- T cells in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2003;102(3):1057–63. doi: 10.1182/blood-2003-01-0182.

  32. Porakishvili N, Roschupkina T, Kalber T, et al. Expansion of CD4+ T cells with a cytotoxic phenotype in patients with B-chronic lymphocytic leukaemia (B-CLL). Clin Exper Immunol. 2001;126(1):29–36. doi: 10.1046/j.1365-2249.2001.01639.x.

  33. Serrano D, Monteiro J, Allen SL, et al. Clonal expansion within the CD4+CD57+ and CD8+CD57+ T cell subsets in chronic lymphocytic leukemia. J Immunol. 1997;158(3):1482–9.

  34. de Totero D, Reato G, Mauro F, et al. IL4 production and increased CD30 expression by a unique CD8+ T-cell subset in B-cell chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol. 1999;104(3):589–99. doi: 1046/j.1365-2141.1999.01219.x.

  35. Ticchioni M, Essafi M, Jeandel PY, et al. Homeostatic chemokines increase survival of B-chronic lymphocytic leukemia cells through inactivation of transcription factor FOXO3a. Oncogene. 2007;50(26):7081–91. doi: 10.1038/sj.onc.1210519.

  36. Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, et al. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol. 2002;11(3):991–8. doi: 10.1038/ni1102-991.

  37. Rassenti LZ, Jain S, Keating MJ, et al. Relative value of ZAP-70, CD38, and immunoglobulin mutation status in predicting aggressive disease in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2008;112(5):1923–30. doi: 10.1182/blood-2007-05-092882.

  38. Nuckel H, Rebmann V, Durig J, et al. HLA-G expression is associated with an unfavorable outcome and immunodeficiency in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2005;105(4):1694–8. doi: 10.1182/blood-2004-08-3335.

  39. Kantor AB, Meril CE, Gercenberg LA, Hillson JL. An unbiased analysis of V-H-D-J(H) sequences from B-1a, B-1b, and conventional B cells. J Immunol. 1997;158(3):1175–86.

  40. Sasson SC, Smith S, Seddiki N, et al. IL-7 receptor is expressed on adult pre-B-cell acute lymphoblastic leukemia and other B-cell derived neoplasms and correlates with expression of proliferation and survival markers. Cytokine. 2010;50(1):58–68. doi: 10.1016/j.cyto.2009.2.001.

  41. Gaidano G, Foa R, Dalla-Favera R. Molecular pathogenesis of chronic lymphocytic leukemia. J Clin Invest. 2012;122(10):3432–8. doi: 10.1172/JCI64101.

  42. Lam QLK, Wang S, Ko OKH, et al. Leptin signaling maintains B-cell homeostasis via induction of Bcl-2 and Cyclin D1. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107(31):13812–7. doi: 10.1073/pnas.1004185107.

  43. Мainou-Fowler T, Proctor SJ, Miller S, Dickinson AM. Expression and production of interleukin 4 in B-cell chronic lymphocytic leukaemia. Leuk Lymphoma. 2001;42(4):689–98. doi: 10.3109/10428190109099331.

  44. Majolini MB, D’Elios MM, Galieni P, et al. Expression of the T-cell-specific tyrosine kinase Lck in normal B-1 cells and in chronic lymphocytic leukemia B cells. Blood. 1998;91(9):3390–6. doi: 10.1182/blood.V91.9.3390.

  45. Frishman J, Long B, Knospe W, et al. Genes for interleukin 7 are transcribed in leukemic cell subsets of individuals with chronic lymphocytic leukemia. J Exper Med. 1993;177(4):955–64. doi: 1084/jem.177.4.955.

  46. Scrivener S, Kaminski ER, Demaine A, Prentice AG. Analysis of the expression of critical activation/interaction markers on peripheral blood T cells in B-cell chronic lymphocytic leukaemia: evidence of immune dysregulation. Br J Haematol. 2001;112(4):959–64. doi: 10.1046/j.1365-2141.2001.02672.x.

  47. Sthoeger ZM, Wakai M, Tse DB, et al. Production of autoantibodies by CD5-expressing B-lymphocytes from patients with chronic lymphocytic leukemia. J Exper Med. 1989;169(1):255–68. doi: 10.1084/jem.169.1.255.

  48. Ярилин А.А. Иммунология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 752 с. [Yarilin AA. Immunologiya. (Immunology.) Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2010. 752 p. (In Russ)]

  49. Ramsay AG, Johnson AJ, Lee AM, et al. Chronic lymphocytic leukemia T cells show impaired immunological synapse formation that can be reversed with an immunomodulating drug. J Clin Invest. 2008;118(7):2427–37. doi: 10.1172/JCI35017.

  50. Billadeau DD, Burkhardt JK. Regulation of Cytoskeletal Dynamics at the Immune Synapse: New Stars Join the Actin Troupe. 2006;11(7):1451–60. doi: 10.1111/j.1600-0854.2006.00491.x.

  51. Gorgun G, Holderried TA, Zahrieh D, et al. Chronic lymphocytic leukemia cells induce changes in gene expression of CD4 and CD8 T cells. J Clin Invest. 2005;115(7):1797–805. doi: 10.1172/JCI24176.

  52. Mittal S, Marshall NA, Duncan L, et al. Local and systemic induction of CD4+CD25+ regulatory T-cell population by non-Hodgkin lymphoma. Blood. 2008;111(11):5359–70. doi: 1182/blood-2007-08-105395.

  53. D’Arena G, Simeon V, D’Auria F, et al. Regulatory T-cells in chronic lymphocytic leukemia: actor or innocent bystander? Am J Blood Res. 2013;3(1):52–7.

  54. Кузьмина Е.Г., Мушкарина Т.Ю., Константинова Т.В. Регуляторные T-лимфоциты (Treg) при лимфопролиферативных заболеваниях. Современная онкология. 2016;18(5):41–2. [Kuzmina EG, Mushkarina TYu, Konstantinova TV. Regulatory T-cells (Treg) in lymphoproliferative diseases. Sovremennaya onkologiya. 2016;18(5):41–2. (In Russ)]

  55. Тупицына Д.Н., Ковригина А.М., Тумян Г.С. и др. Клиническое значение внутриопухолевых FOXP3+ Т-регуляторных клеток при солидных опухолях и фолликулярных лимфомах: обзор литературы и собственные данные. Клиническая онкогематология. 2012;5(3):193–203. [Tupitsyna DN, Kovrigina AM, Tumyan GS, et al. Clinical significance of intratumoral FOXP3+ T-regulatory cells in solid tumors and follicular lymphomas: literature review and own experience. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(3):193–203. (In Russ)]

  56. Yang ZZ, Novak AJ, Ziesmer SC, et al. CD70+ non-Hodgkin lymphoma B cells induce Foxp3 expression and regulatory function in intratumoral CD4+CD25– T cells. Blood. 2007;110(7):2537–44. doi: 10.1182/blood-2007-03-082578.

  57. Beyer M, Kochanek M, Darabi K, et al. Reduced frequencies and suppressive function of CD4+CD25hi regulatory T cells in patients with chronic lymphocytic leukemia after therapy with fludarabine. Blood. 2005;106(6):2018–25. doi: 10.1182/blood-2005-02-0642.

  58. Мушкарина Т.Ю., Кузьмина Е.Г., Константинова Т.В., Гривцова Л.Ю. Регуляторные Т-клетки в костном мозге и периферической крови при В-клеточном хроническом лимфолейкозе. Иммунология гемопоэза. 2019;17(2):32–8. [Mushkarina TYu, Kuzmina EG, Konstantinova TV, Grivtsova LYu. Regulatory T-cells in bone marrow and peripheral blood in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Immunologiya gemopoeza. 2019;17(2):32–8. (In Russ)]

Клинические и иммуноморфологические особенности лимфоматоидного папулеза типа Е (обзор литературы и описание собственного клинического наблюдения)

Т.Т. Валиев1, А.М. Ковригина2, Т.С. Белышева1

1 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

2 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Тимур Теймуразович Валиев, д-р мед. наук, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; e-mail: timurvaliev@mail.ru

Для цитирования: Валиев Т.Т., Ковригина А.М., Белышева Т.С. Клинические и иммуноморфологические особенности лимфоматоидного папулеза типа Е (обзор литературы и описание собственного клинического наблюдения). Клиническая онкогематология. 2020;13(4):389–94.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-4-389-394


РЕФЕРАТ

Лимфоматоидный папулез (ЛП) является редким вариантом доброкачественного лимфопролиферативного заболевания с вовлечением кожи. На основании клинических, морфологических и иммунобиологических особенностей в классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ (2016 г.) выделено несколько типов ЛП: А, В, С, D, Е и с реаранжировкой 6p25.3. В настоящей работе представлены литературные данные по клиническому течению, патоморфологическим, иммунологическим и молекулярно-биологическим особенностям ЛП у взрослых и детей. Впервые в отечественной литературе приводится описание клинического наблюдения ЛП типа Е у ребенка 2 лет. Подробно освещены дифференциально-диагностические критерии ЛП и оптимальная лечебная тактика.

Ключевые слова: лимфоматоидный папулез, клиника, диагностика, лечение.

Получено: 9 июня 2020 г.

Принято в печать: 15 сентября 2020 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Gross TG, Termuhlen AM. Pediatric non-Hodgkin lymphoma. Curr Hematol Malig Rep. 2008;3(3):167–73. doi: 10.1007/s11899-008-0024-8.

  2. Macaulay Lymphomatoid papulosis: A continuing self-healing eruption, clinically benign—histologically malignant. Arch Dermatol. 1968;97(1):23–30. doi: 10.1001/archderm.97.1.23.

  3. Liu HL, Hoppe RT, Kohler S, et al. CD30+ cutaneous lymphoproliferative disorders: the Stanford experience in lymphomatoid papulosis and primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma. J Am Acad Dermatol. 2003;49(6):1049–58. doi: 10.1016/s0190-9622(03)02484-8.

  4. Wieser I, Oh CW, Talpur R, et al. Lymphomatoid papulosis: treatment response and associated lymphomas in a study of 180 patients. J Am Acad Dermatol. 2016;74(1):59–67. doi: 10.1016/j.jaad.2015.09.013.

  5. Martorell-Calatayud А, Hernandez-Martin А, Colmenero I, et al. Lymphomatoid Papulosis in Children: Report of 9 Cases and Review of the Literature. Actas Dermosifiliogr. 2010;101(8):693–701.

  6. Sauder MB, O’Malley JT, LeBoeuf NR. CD30+ lymphoproliferative disorders of the skin. Hematol Oncol Clin North Am. 2017;31(2):317–34. doi: 10.1016/j.hoc.2016.11.006.

  7. Duvic M. CD30+ neoplasms of the skin. Curr Hematol Malig Rep. 2011;6(4):245–50. doi: 10.1007/s11899-011-0096-8.

  8. Валиев Т.Т., Виноградова Е.Ю., Гилязитдинова Е.А. и др. Случай саркомной трансформации лимфоматоидного папулеза. Гематология и трансфузиология. 2006;5:44–6. [Valiev TT, Vinogradova EYu, Gilyazitdinova EA, et al. A case of sarcomatous transformation of lymphomatoid papulosis. Gematologiya i transfuziologiya. 2006;5:44–6. (In Russ)]

  9. Nijsten T, Curiel-Lewandrowski C, Kadin ME. Lymphomatoid papulosis in children: a retrospective cohort study of 35 cases. Arch Dermatol. 2004;140(3):306–12. doi: 10.1001/archderm.140.3.306.

  10. LeBoit Lymphomatoid papulosis and cutaneous CD30+ lymphoma. Am J Dermatopathol. 1996;18(3):221–35. doi: 10.1097/00000372-199606000-00001.

  11. El Shabrawi-Caelen L, Kerl H, Cerroni L. Lymphomatoid papulosis: reappraisal of clinicopathologic presentation and classification into subtypes A, B, and C. Arch Dermatol. 2004;140(4):441–7. doi: 10.1001/archderm.140.4.441.

  12. Kempf W, Kazakov DV, Scharer L, et al. Angioinvasive lymphomatoid papulosis: a new variant simulating aggressive lymphomas. Am J Surg Pathol. 2013;37(1):1–13. doi: 10.1097/PAS.0b013e3182648596.

  13. Sharaf MA, Romanelli P, Kirsner R, Miteva M. Angioinvasive lymphomatoid papulosis: another case of a newly described variant. Am J Dermatopathol. 2014;36(3):75–7. doi: 10.1097/DAD.0b013e3182943394.

  14. Scarisbrick JJ, Evans AV, Woolford AJ, et al. Regional lymphomatoid papulosis: a report of four cases. Br J Dermatol. 1999;141(6):1125–8. doi: 10.1046/j.1365-2133.1999.03218.x.

  15. Ba W, Yin G, Yang J, et al. Lymphomatoid papulosis type E with a CD56+ immunophenotype presented with purpura-like lesions. J Cutan Pathol. 2019;46(7):542–5. doi: 10.1111/cup.13472.

  16. Kiavash K, Abner SM, Malone JC. New variant lymphomatoid papulosis type E preceding and coexisting with mycosis fungoides – a case report and review of the literature. J Cutan Pathol. 2015;42(12):1018–23. doi: 10.1111/cup.12606.

  17. Fujimura T, Lyu C, Tsuchiyama K, Aiba S. CD30-Positive Angioinvasive Lymphomatoid Papulosis (Type E) Developing from Parapsoriasis en Plaque. Case Rep Oncol. 2018;11(3):850–4. doi: 10.1159/000495689.

  18. Kempf W, Pfaltz K, Vermeer MH, et al. EORTC, ISCL, and USCLC consensus recommendations for the treatment of primary cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders: lymphomatoid papulosis and primary cutaneous anaplastic large-cell lymphoma. 2011;118(15):4024–35. doi: 10.1182/blood-2011-05-351346.

  19. Kakizaki A, Fujimura T, Kambayashi Y, et al. Comparison of CD163+ Macrophages and CD206+ Cells in Lesional Skin of CD30+ Lymphoproliferative Disorders of Lymphomatoid Papulosis and Primary Cutaneous Anaplastic Large-cell Lymphoma. Acta Derm Venereol. 2015;95(5):600–2. doi: 10.2340/00015555-2016.

Промежуточные результаты проспективного рандомизированного сравнительного исследования эффективности программ NHL BFM-90 и СНОЕР у первичных пациентов с ALK-позитивной анапластической крупноклеточной лимфомой

Л.Г. Горенкова1, С.К. Кравченко1, Е.Е. Клебанова1, А.М. Ковригина1, К.А. Сычевская1, Э.Г. Гемджян1, Е.С. Нестерова1, Я.К. Мангасарова1, А.У. Магомедова1, А.В. Мисюрин2, Ю.В. Сидорова1, Т.Н. Обухова1

1 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

2 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Лилия Гамилевна Горенкова, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; e-mail: l.aitova@mail.ru

Для цитирования: Горенкова Л.Г., Кравченко С.К., Клебанова Е.Е. и др. Промежуточные результаты проспективного рандомизированного сравнительного исследования эффективности программ NHL BFM-90 и СНОЕР у первичных пациентов с ALK-позитивной анапластической крупноклеточной лимфомой. Клиническая онкогематология. 2020;13(4):382–8.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-4-382-388


РЕФЕРАТ

Цель. Сравнить эффективность протоколов NHL BFM-90 и CHOEP при ALK-позитивной анапластической крупноклеточной лимфоме (АККЛ ALK+) у взрослых.

Материалы и методы. За период с июня 2014 г. по декабрь 2019 г. в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава РФ (Москва) в проспективное рандомизированное сравнительное исследование было включено 23 пациента с АККЛ ALK+. Одна группа (n = 11) получала курс CHOEP, другая (n = 12) — высокодозную химиотерапию (ХТ) по протоколу NHL BFM-90. Медиана возраста больных в двух группах составила 33 и 40 лет соответственно.

Результаты. Общая (OВ) и бессобытийная выживаемость (БСВ) за 3 года в группе с программой CHOEP составила 91 % (протокол выполнен у всех 11 пациентов), а в группе NHL BFM-90 — 100 % (полная ремиссия достигнута у всех пациентов). Вследствие токсичности программа NHL BFM-90 в полном объеме выполнена у 9 из 12 пациентов. 3-летние ОВ и БСВ в группах CHOEP и NHL BFM-90 сопоставимы и статистически значимо не различаются.

Заключение. В лечении АККЛ ALK+ высокодозная ХТ по программе NHL BFM-90 не имеет преимуществ по показателям 3-летних ОВ и БСВ в сравнении с менее токсичной ХТ по схеме CHOEP. Для достижения статистически значимых результатов требуется бóльшая выборка пациентов, что в дальнейшем позволит сделать окончательные выводы о целесообразности применения высокодозных режимов в лечении АККЛ ALK+ у взрослых.

Ключевые слова: ALK-позитивная анапластическая крупноклеточная лимфома, АККЛ ALK+, лечение, взрослые, CHOEP, NHL BFM-90, выживаемость.

Получено: 8 апреля 2020 г.

Принято в печать: 30 августа 2020 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Gorenkova L, Kravchenko S, Misurin A, et al. New characteristics of translocation in anaplastic large T-cell ALK-positive lymphoma. Blood. 2012;120(21):4419. doi: 10.1182/blood.v120.21.4419.4419.

  2. Stein H, Mason DY, Gerdes J, et al. The expression of the Hodgkin’s disease associated antigen Ki-1 in reactive and neoplastic lymphoid tissue: Evidence that Reed-Sternberg cells and histiocytic malignancies are derived from activated lymphoid cells. Blood. 1985;66(4):848–58. doi: 10.1182/blood.v66.4.848.848.

  3. Stansfeld AG, Diebold J, Noel H, et al. Updated Kiel classification for lymphomas. Lancet. 1988;331(8580):292–3. doi: 10.1016/s0140-6736(88)90367-4.

  4. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: A proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood. 1994;84(5):1361–92. doi: 10.1182/blood.v84.5.1361.1361.

  5. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (eds) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th edition. Lyon: IARC Press; 2017.

  6. O’Connor NT, Stein H, Gatter KC, et al. Genotypic analysis of large cell lymphomas which express the Ki-1 antigen. Histopathology. 1987;11(7):733–40. doi: 10.1111/j.1365-2559.1987.tb02687.x.

  7. Herbst H, Tippelmann G, Anagnostopoulos I, et al. Immunoglobulin and T-cell receptor gene rearrangements in Hodgkin’s disease and Ki-1-positive anaplastic large cell lymphoma: Dissociation between phenotype and genotype. Leuk Res. 1989,13(2):103–16. doi: 10.1016/0145-2126(89)90134-3.

  8. Morris SW, Kirstein MN, Valentine MB, et al. Fusion of a kinase gene, ALK, to a nucleolar protein gene, NPM, in non-Hodgkin’s lymphoma. Science. 1994;263(5151):1281–4. doi: 10.1126/science.8122112.

  9. Swerdlow SH, Campo E, Harris N, et al. (eds) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008. Vol. 2.

  10. Savage KJ, Harris NL, Vose JM, et al. ALK– anaplastic large-cell lymphoma is clinically and immunophenotypically different from both ALK+ ALCL and peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified: Report from the International Peripheral T-Cell Lymphoma Project. Blood. 2008;111(12):5496–504. doi: 10.1182/blood-2008-01-134270.

  11. Falini B, Pileri S, Zinzani, PL, et al. ALK+ lymphoma: Clinico-pathological findings and outcome. Blood. 1999;93(8):2697–706. doi: 10.1182/blood.V93.8.2697.408k25_2697_2706.

  12. Stein H, Foss HD, Durkop H, et al. CD30(+) anaplastic large cell lymphoma: A review of its histopathologic, genetic, and clinical features. Blood. 2000;96(12):3681–95.

  13. Filippa DA, Ladanyi M, Wollner N, et al. CD30 (Ki-1)-positive malignant lymphomas: Clinical, immunophenotypic, histologic, and genetic characteristics and differences with Hodgkin’s disease. Blood. 1996;87(7):2905–17. doi: 10.1182/blood.v87.7.2905.bloodjournal8772905.

  14. Kadin ME, Carpenter C. Systemic and primary cutaneous anaplastic large cell lymphomas. Semin Hematol. 2003;40(3):244–56. doi: 10.1016/s0037-1963(03)00138-0.

  15. Ellin F, Landstrom J, Jerkeman M, Relander T. Central nervous system relapse in peripheral T-cell lymphomas: A Swedish Lymphoma Registry study. Blood. 2015;126(1):36–41. doi: 10.1182/blood-2014-12-616961.

  16. Nomura M, Narita Y, Miyakita Y, et al. Clinical presentation of anaplastic large-cell lymphoma in the central nervous system. Mol Clin Oncol. 2013;1(4):655–60. doi: 10.3892/mco.2013.110.

  17. Williams D, Mori T, Reiter A, et al. Central nervous system involvement in anaplastic large cell lymphoma in childhood: Results from a multicentre European and Japanese study. Pediatr Blood Cancer. 2013;60(10):E118–Е121. doi: 10.1002/pbc.24591.

  18. Onciu M, Behm FG, Raimondi SC, et al. ALK-positive anaplastic large cell lymphoma with leukemic peripheral blood involvement is a clinicopathologic entity with an unfavorable prognosis. Report of three cases and review of the literature. Am J Clin Pathol. 2003;120(4):617–25. doi: 10.1309/wh8pnu9pk4rrv852.

  19. Spiegel A, Paillard C, Ducassou S, et al. Paediatric anaplastic large cell lymphoma with leukaemic presentation in children: A report of nine French cases. Br J Haematol. 2014;165(4):545–51. doi: 10.1111/bjh.12777.

  20. Mussolin L, Pillon M, d’Amore ES, et al. Prevalence and clinical implications of bone marrow involvement in pediatric anaplastic large cell lymphoma. 2005;19(9):1643–7. doi: 10.1038/sj.leu.2403888.

  21. Damm-Welk C, Mussolin L, Zimmermann M, et al. Early assessment of minimal residual disease identifies patients at very high relapse risk in NPM-ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma. 2014;123(3):334–7. doi: 10.1182/blood-2013-09-526202.

  22. Горенкова Л.Г., Кравченко С.К., Мисюрин А.В. и др. Клиническая и молекулярная оценки эффективности высокодозной химиотерапии при анаплазированной Т-крупноклеточной АЛК-позитивной лимфоме у взрослых. Гематология и трансфузиология. 2012;57(S3):43. [Gorenkova LG, Kravchenko SK, Misyurin AV, et al. Clinical and molecular evaluation of the efficacy of high-dose chemotherapy in adult patients with anaplastic large T-cell ALK-positive lymphoma. Gematologiya i transfuziologiya. 2012;57(S3):43. (In Russ)]

  23. Tsuyama N, Sakamoto K, Sakata S, et al. Anaplastic Large Cell Lymphoma: Pathology, Genetics, and Clinical Aspect. J Clin Exp Hematop. 2017;57(3):120–42. doi: 10.3960/jslrt.17023.

  24. Brugieres L, Deley MC, Pacquement H, et al. CD30(+) anaplastic large-cell lymphoma in children: Analysis of 82 patients enrolled in two consecutive studies of the French Society of Pediatric Oncology. Blood. 1998;92(10):3591–8. doi: 1182/blood.V92.10.3591.

  25. Rosolen A, Pillon M, Garaventa A, et al. Anaplastic large cell lymphoma treated with a leukemia-like therapy: Report of the Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology (AIEOP) LNH-92 protocol. Cancer. 2005;104(10):2133–40. doi: 10.1002/cncr.21438.

  26. Seidemann K, Tiemann M, Schrappe M, et al. Short-pulse B-non-Hodgkin lymphoma-type chemotherapy is efficacious treatment for pediatric anaplastic large cell lymphoma: A report of the Berlin-Frankfurt-Munster Group Trial NHL-BFM 90. Blood. 2001;97(12):3699–706. doi: 10.1182/blood.v97.12.3699.

  27. Schmitz N, Trumper L, Ziepert M, et al. Treatment and prognosis of mature T-cell and NK-cell lymphoma: an analysis of patients with T-cell lymphoma treated in studies of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood. 2010;116(18):3418–25. doi: 10.1182/blood-2010-02-270785.

  28. Brugieres L, Le Deley MC, Rosolen A, et al. Impact of the methotrexate administration dose on the need for intrathecal treatment in children and adolescents with anaplastic large-cell lymphoma: results of a randomized trial of the EICNHL Group. J Clin Oncol. 2009;27(6):897–903. doi: 10.1200/jco.2008.18.1487.

  29. Wrobel G, Mauguen A, Rosolen A, et al. European Inter-Group for Childhood, Non-Hodgkin Lymphoma (EICNHL). Safety assessment of intensive induction therapy in childhood anaplastic large cell lymphoma: report of the ALCL99 randomised trial. Pediatr Blood Cancer. 2011;56(7):1071–7. doi: 10.1002/pbc.22940.

  30. Oeffinger KC, Mertens AC, Sklar CA, et al. Chronic Health Conditions in Adult survivors of childhood cancer. N Engl J Med. 2006;355(15):1572–82. doi: 10.1056/nejmsa060185.

  31. Gorenkova L, Kravchenko SK, Kovrigina AM, et al. Late Events In Adult Patients With ALK-Positive Anaplastic Large Cell Lymphoma. 2017;130(S1):5176.

  32. Горенкова Л.Г., Кравченко С.К., Ковригина А.М. и др. Анапластические крупноклеточные лимфомы взрослых: влияние цитогенетических и молекулярно-генетических характеристик на результаты лечения (собственный опыт одного института). Гематология и трансфузиология. 2018;63(S1):56–7. [Gorenkova LG, Kravchenko SK, Kovrigina AM, et al. Anaplastic large-cell lymphomas in adult patients: effect of cytogenetic and molecular genetic characteristics on treatment outcomes (a single-institution experience). Gematologiya i transfuziologiya. 2018;63(S1):56–7. (In Russ)]

  33. Горенкова Л.Г. Клиническая и молекулярная оценка эффективности высокодозной химиотерапии анапластической крупноклеточной АЛК-позитивной лимфомы взрослых: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2013. [Gorenkova LG. Klinicheskaya i molekulyarnaya otsenka effektivnosti vysokodoznoi khimioterapii anaplasticheskoi krupnokletochnoi ALK-pozitivnoi limfomy vzroslykh. (Clinical and molecular assessment of high-dose chemotherapy efficacy in adult patients with ALK-positive anaplastic large-cell ) [dissertation] Moscow; 2013. (In Russ)]

  34. Broccoli А, Zinzani PL. Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified. Blood. 2017;129(9):1103–12. doi: 10.1182/blood-2016-08-692566.

Использование ингибиторов контрольных точек при классической лимфоме Ходжкина в период пандемии COVID-19 (опыт Пироговского центра)

В.О. Саржевский, Е.А. Демина, Н.Е. Мочкин, А.А. Спорник, А.А. Мамедова, Е.Г. Смирнова, А.Е. Банникова, А.А. Самойлова, В.С. Богатырев, О.Ю. Бронов, Ю.А. Абович, В.Я. Мельниченко

ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Москва, Российская Федерация, 105203

Для переписки: Владислав Олегович Саржевский, д-р мед. наук, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Москва, Российская Федерация, 105203; тел.: +7(495)603-72-17; e-mail: vladsar100@gmail.com

Для цитирования: Саржевский В.О., Демина Е.А., Мочкин Н.Е. и др. Использование ингибиторов контрольных точек при классической лимфоме Ходжкина в период пандемии COVID-19 (опыт Пироговского центра). Клиническая онкогематология. 2020;13(3):307–15.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-3-307-315


РЕФЕРАТ

Актуальность. В настоящее время отсутствуют систематизированные данные и клинические рекомендации по проведению иммунотерапии ингибиторами контрольных точек у онкологических больных в условиях пандемии COVID-19. В этом плане не является исключением и классическая лимфома Ходжкина (кЛХ). В статье приведен опыт Пироговского центра (ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава РФ) иммунотерапии PD-1-ингибиторами при рецидивах и рефрактерной кЛХ в условиях пандемии COVID-19. Авторы постарались дать ответы на актуальные вопросы по проведению иммунотерапии и дифференциальной диагностике пульмональных нежелательных явлений, возникающих в новых реалиях оказания медицинской помощи онкологическим больным.

Цель. Оценить возможность и безопасность проведения иммунотерапии ингибиторами контрольных точек при рецидивах и рефрактерной кЛХ в условиях пандемии COVID-19.

Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ нежелательных явлений, сопровождавших лечение, летальности и заболеваемости COVID-19 у 50 пациентов с кЛХ, получавших иммунотерапию в Пироговском центре в период весенней пандемии COVID-19 2020 г.

Результаты. За анализируемый период (с 11 марта 2020 г. — день объявления начала пандемии COVID-19 — по 25 мая 2020 г.) в группе из 50 пациентов с кЛХ зафиксирована относительно невысокая общая частота впервые выявленных нежелательных иммуноопосредованных явлений (14 %; n = 7). Серьезные нежелательные явления диагностированы у 2 (4 %) больных. Частота бактериальных инфекций составила 6 % (n = 3). Клинические признаки коронавирусной инфекции с последующим лабораторным подтверждением COVID-19 отмечались у 2 (4 %) пациентов. Зарегистрирован 1 летальный исход, не связанный с COVID-19. Наиболее значимой проблемой, с которой пришлось столкнуться врачебному персоналу клиники, была необходимость проведения дифференциального диагноза между лекарственным пульмонитом (в т. ч. иммуноопосредованным) и пневмонией, связанной с COVID-19.

Заключение. Проведенный ретроспективный анализ свидетельствует о том, что иммунотерапия PD-1-ингибиторами у пациентов с кЛХ в условиях пандемии COVID-19 является выполнимым, но требующим повышенного внимания методом лечения. Особое внимание необходимо уделять сходству клинической и рентгенологической картин пневмонии, вызванной COVID-19, и пульмонита как осложнения иммунотерапии.

Ключевые слова: классическая лимфома Ходжкина, иммунотерапия, PD-1-ингибиторы, пандемия COVID-19.

Получено: 29 мая 2020 г.

Принято в печать: 28 июня 2020 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Coronavirus W.H.O. WHO; 2020. COVID-19. [Internet] Available from: https://who.sprinklr.com. (accessed 28.05.2020).

  2. Стопкороновирус.рф. [электронный документ] Доступно по: https://стопкоронавирус.рф. Ссылка активна на 28.05.2020.[Stopcoronavirus.rf. [Internet] Available from: https://стопкоронавирус.рф (accessed 28.05.2020) (In Russ)]

  3. Liang W, Guan W, Chen R, et al. Cancer patients in SARS-CoV-2 infection: a nationwide analysis in China. Lancet Oncol. 2020;21(3):335–7. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30096-6.

  4. Zhang L, Zhu F, Xie L, et al. Clinical characteristics of COVID-19-infected cancer patients: a retrospective case study in three hospitals within Wuhan, China. Ann Oncol. 2000 (in press). doi: 10.1016/j.annonc.2020.03.296.

  5. Petrelli F, Ardito R, Borgonovo K, et al. Haematological toxicities with immunotherapy in patients with cancer: a systematic review and meta-analysis. Eur J Cancer. 2018;103:7–16. doi: 10.1016/j.ejca.2018.07.129.

  6. Finkel I, Sternschuss M, Wollner M, et al. Immune-related neutropenia following treatment with immune checkpoint inhibitors. J Immunother. 2020;43(2):67–74. doi: 10.1097/CJI.0000000000000293.

  7. Choi J, Lee SY. Clinical characteristics and treatment of immune-related adverse events of immune checkpoint inhibitors. Immune Netw. 2020;20(1):e9. doi: 10.4110/in.2020.20.e9.

  8. Stroud CR, Hegde A, Cherry C, et al. Tocilizumab for the management of immune mediated adverse events secondary to PD-1 blockade. J Oncol Pharm Pract. 2019;25(3):551–7. doi: 10.1177/1078155217745144.

  9. Xu X, Han M, Li T, et al. Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab. Proc Nat Acad Sci. 2020;117(20):10970–5. doi: 10.1073/pnas.2005615117.

  10. Ansell S, Lesokhin A, Borrello I, et al. PD-1 Blockade With Nivolumab in Relapsed or Refractory Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med. 2015;372(4):311–9. doi: 10.1056/NEJMoa1411087.

  11. Armand P, Engert A, Younes A, et al. Nivolumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma After Failure of Autologous Hematopoietic Cell Transplantation: Extended Follow-Up of the Multicohort Single-Arm Phase II CheckMate 205 Trial. J Clin Oncol. 2018;36(14):1428–39. doi: 10.1200/JCO.2017.76.0793.

  12. Chen R, Zinzani P, Fanale M, et al. Phase II Study of the Efficacy and Safety of Pembrolizumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2017;35(19):2125–32. doi: 10.1200/JCO.2016.72.1316.

  13. D’Souza A, Jaiyesimi I, Trainor L, et al. Granulocyte Colony-Stimulating Factor Administration: Adverse Events. Transfus Med Rev. 2008;22(4):280–90. doi: 10.1016/j.tmrv.2008.05.005.

  14. Rochefoucauld J, Noel N, Lambotte O. Management of Immune-Related Adverse Events Associated With Immune Checkpoint Inhibitors in Cancer Patients: A Patient-Centred Approach. Intern Emerg Med. 2020. doi: 10.1007/s11739-020-02295-2.

  15. Diamantopoulos P, Gaggadi M, Kassi E, et al. Late-onset Nivolumab-Mediated Pneumonitis in a Patient With Melanoma and Multiple Immune-Related Adverse Events. Melanoma Res. 2017;27(4):391–5. doi: 10.1097/CMR.0000000000000355.

Коморбидность и персонализированная терапия множественной миеломы в реальной клинической практике

Н.В. Скворцова1, И.Б. Ковынев1, К.В. Хальзов1, Т.И. Поспелова1, И.Н. Нечунаева2

1 ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Красный пр-т, д. 52, Новосибирск, Российская федерация, 630091

2 ГБУЗ НСО «Городская клиническая больница № 2», ул. Ползунова, д. 21, Новосибирск, Российская федерация, 630051

Для переписки: Наталия Валерьевна Скворцова, канд. мед. наук, Красный пр-т, д. 52, Новосибирск, Российская Федерация, 630091; тел.: 8(905)955-59-91; факс: 8(383)279-94-06; e-mail: nata_sk78@mail.ru

Для цитирования: Скворцова Н.В., Ковынев И.Б., Хальзов К.В. и др. Коморбидность и персонализированная терапия множественной миеломы в реальной клинической практике. Клиническая онкогематология. 2020;13(3):322–34.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-3-322-334


РЕФЕРАТ

Цель. Изучить частоту и структуру сопутствующих заболеваний у больных множественной миеломой (ММ) в зависимости от возраста; определить их влияние на общую выживаемость, эффективность и безопасность терапии первой линии в условиях реальной клинической практики.

Материалы и методы. В период с января 2012 г. по декабрь 2017 г. в исследование включено 369 пациентов с впервые диагностированной ММ. Среди них было 134 мужчины и 235 женщин, госпитализированных в отделение гематологии ГБУЗ НСО «Городская клиническая больница № 2» г. Новосибирска. Медиана возраста больных составила 67 лет (диапазон 32–82 года).

Результаты. Включенные в исследование пациенты были разделены на три возрастные группы: 1-я — молодого/среднего возраста (32–59 лет) (n = 105), 2-я — пожилого возраста (60–74 года) (n = 186) и 3-я — старческого возраста (≥ 75 лет) (n = 78). У каждого пациента был определен спектр сопутствующих заболеваний до начала противоопухолевого лечения и рассчитаны индивидуальные индексы коморбидности по шкалам CIRS-G, CCI и MCI. Показано, что у больных с впервые диагностированной ММ в реальной клинической практике отмечается высокая, увеличивающаяся с возрастом частота сопутствующих заболеваний (91 % у пациентов молодого/среднего возраста, 97,7 и 100 % — пожилого и старческого возраста соответственно). Наличие сопутствующих заболеваний статистически значимо ухудшает общую выживаемость (ОВ) больных ММ. Важными предикторами снижения показателя ОВ являются нарушения ритма и проводимости (отношение шансов [ОШ] 2,762; < 0,002), хронический панкреатит (ОШ 1,864; < 0,001), экзогенно-конституциональное ожирение (ОШ 1,948; < 0,002), хроническая обструктивная болезнь легких (ОШ 2,105; < 0,021), хроническая болезнь почек С4–С5 стадии (ОШ 2,255; < 0,003) и хроническая сердечная недостаточность II функционального класса (ОШ 1,915; < 0,002). Наибольшее значение в прогнозировании ОВ, эффективности и переносимости противоопухолевого лечения у пациентов с ММ имеет индекс MCI (ОШ 3,771; < 0,001). Пациенты с ММ, отнесенные к группе высокого риска по MCI, характеризуются меньшей частотой и глубиной ответа на терапию первой линии, меньшим временем до 1-го рецидива, большей частотой развития негематологической токсичности ≥ III степени, отмены терапии или редукции дозы препаратов.

Заключение. Оценка сопутствующих заболеваний у пациентов с ММ имеет важное значение для прогнозирования исхода и планирования лечения.

Ключевые слова: множественная миелома, сопутствующие заболевания, индексы коморбидности, общая выживаемость, персонализированная терапия.

Получено: 2 апреля 2020 г.

Принято в печать: 18 июня 2020 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Plummer С, Driessen C, Szabo Z, et al. Management of cardiovascular risk in patients with multiple myeloma. Blood Cancer J. 2019;9(3):26. doi: 10.1038/s41408-019-0183-y.

  2. National Cancer Institute. Cancer stat facts: myeloma 2017. Available from: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/mulmy.html (accessed 12.05.2020).

  3. National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events (version 5.0) 2017. Available from: https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/С5х11.pdf (accessed 12.05.2020).

  4. National Cancer Institute. SEER Cancer Statistics Review (CSR) 1975–2014, Available from: https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014 (accessed 12.05.2020).

  5. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014;15(12):e538–e548. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70442-5.

  6. Morgan GJ, Walker BA, Davies FE. The genetic architecture of multiple myeloma. Nat Rev Cancer. 2012;12(5):335–48. doi: 10.1038/nrc3257.

  7. Bianchi G, Munshi NC. Pathogenesis beyond the cancer clone(s) in multiple myeloma. Blood. 2015;125(20):3049–58. doi: 10.1182/blood-2014-11-568881.

  8. Liwing J, Uttervall K, Lund J, et al. Improved survival in myeloma patients: Starting to close in on the gap between elderly patients and a matched normal population. Br J Haematol. 2014;164(5):684–93. doi: 10.1111/bjh.12685.

  9. Bringhen S, Mateos MV, Zweegman S, et al. Age and organ damage correlate with poor survival in myeloma patients: Meta-analysis of 1435 individual patient data from 4 randomized trials. Haematologica. 2013:98(6):980–7. doi: 10.3324/haematol.2012.075051.

  10. Costa LJ, Brill IK, Omel J, et al. Recent trends in multiple myeloma incidence and survival by age, race, and ethnicity in the United States. Blood Adv. 2017;1(1):282–7. doi: 10.1182/bloodadvances.2016002493.

  11. Hsu P, Lin T, Gau JP, et al. Risk of early mortality in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Medicine. 2015;94(50):1–7. doi: 10.1097/MD.0000000000002305.

  12. Holmstrom MO, Gimsing P, Abildgaard N, et al. Causes of early death in multiple myeloma patients who are ineligible for high-dose therapy with hematopoietic stem cell support: A study based on the nationwide Danish Myeloma Database. Am J Hematol. 2015;90(4):E73–E74. doi: 10.1002/ajh.23932.

  13. Chen YK, Han SM, Yang Y, et al. Early mortality in multiple myeloma: Experiences from a single institution. Hematology. 2016;21(7):392–8. doi: 10.1080/10245332.2015.1101969.

  14. Kumar SK, Dispenzieri A, Lacy MQ, et al. Continued improvement in survival in multiple myeloma: Changes in early mortality and outcomes in older patients. Leukemia. 2014;28(5):1122–8. doi: 10.1038/leu.2013.313.

  15. Costa LJ, Gonsalves WI, Kumar SK. Early mortality in multiple myeloma. Leukemia. 2015;29(7):1616–8. doi: 10.1038/leu.2015.33.

  16. Williams GR, Mackenzie A, Magnuson A, et al. Comorbidity in Older Adults with Cancer. J Geriatr Oncol. 2016;7(4):249–57. doi: 1016/j.jgo.2015.12.002.

  17. Романова Е.В. Влияние коморбидности на эффективность лечения пациентов с множественной миеломой. Сибирский медицинский журнал. 2015;134(3):54–7.[Romanova EV. The effect of comorbidity on the efficacy of treatment in patients with multiple myeloma. Sibirskii meditsinskii zhurnal. 2015;134(3):54–7. (In Russ)]

  18. Юрова Е.В., Семочкин С.В. Множественная миелома, осложненная сопутствующей кардиологической патологией. Гематология и трансфузиология. 2017;62(3):140–6. doi: 10.18821/0234-5730-2017-62-3-140-146.[Yurova EV, Semochkin SV. Multiple myeloma complicated by concomitant cardiological pathology. Gematologiya i transfuziologiya. 2017;62(3):140–6. doi: 10.18821/0234-5730-2017-62-3-140-146. (In Russ)]

  19. Zhong Y-P, Zhang Y-Z, Liao A-J, et al. Geriatric Assessment to Predict Survival and Risk of Serious Adverse Events in Elderly Newly Diagnosed Multiple Myeloma Patients: A Multicenter Study in China. Chin Med J (Engl). 2017;130(2):130–4. doi: 10.4103/0366-6999.197977.

  20. Palumbo A, Bringhen S, Mateos M-V, et al. Geriatric assessment predicts survival and toxicities in elderly myeloma patients: an International Myeloma Working Group report. Blood. 2015;125(13):2068–74. doi: 10.1182/blood-2014-12-615187.

  21. Palumbo A, Avet-Loiseau H, Oliva S, et al. Revised international staging system for multiple myeloma: A report from international myeloma working group. J Clin Oncol. 2015;33(26):2863–9. doi: 10.1200/JCO.2015.61.2267.

  22. Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol. 2005;23(15):3412–20. doi: 10.1200/jco.2005.04.242.

  23. Bila J, Jelicic J, Djurasinovic V, et al. Prognostic effect of comorbidity indices in elderly patients with multiple myeloma. Clin Lymphoma Myel Leuk. 2015;15(7):416–9. doi: 10.1016/j.clml.2015.03.004.

  24. Onec B, Okutan H, Albayrak M, et al. Comparative Evaluation of Common Comorbidity Scores and Freiburger Comorbidity Index as Prognostic Variables in a Real Life Multiple Myeloma Population. Indian J Hematol Blood Transfus. 2016;32(4):424–30. doi: 10.1007/s12288-015-0618-y.

  25. Kim SM, Kim MJ, Jung HA, et al. Comparison of the Freiburg and Charlson Comorbidity Indices in Predicting Overall Survival in Elderly Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma. BioMed Res Intern. 2014;2014:1–11. doi: 10.1155/2014/437852.

  26. Pompei P, Ales KL, Mac Kenzie CR. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chron Dis. 1987;40(5):373–83. doi: 10.1016/0021-9681(87)90171-8.

  27. Sorror ML, Maris MB, Storb R, et al. Hematopoietic cell transplantation (HCT)-specific comorbidity index: a new tool for risk assessment before allogeneic HCT. Blood. 2005;106(8):2912–9. doi: 10.1182/blood-2005-05-2004.

  28. Linn BS, Linn MW, Gurel L. Cumulative illness rating scale. J Am Geriatr Soc. 1968;16(5):622–6. doi: 10.1111/j.1532-5415.1968.tb02103.x.

  29. Kaplan MH, Feinstein AR. The importance of classifying initial co-morbidity in evaluating the outcome of diabetes mellitus. J Chron Dis. 1974;27(7–8):387–404. doi: 10.1016/0021-9681(74)90017-4.

  30. Miller M, Towers A. A manual of guidelines for scoring the cumulative illness rating scale for geriatrics (CIRS-G). May 1991. Available from: https://www.anq.ch/fileadmin/redaktion/deutsch/20121211_CIRSG_Manual_E.pdf (accessed 12.05.2020).

  31. Engelhardt M, Dold SM, Ihorst G, et al. Geriatric assessment in multiple myeloma patients: validation of the International Myeloma Working Group (IMWG) score and comparison with other common comorbidity scores. Haematologica. 2016;101(9):1110–9. doi: 10.3324/haematol.2016.148189.

  32. Engelhardt M, Domm AS, Dold SM, et al. A concise revised Myeloma Comorbidity Index as a valid prognostic instrument in a large cohort of 801 multiple myeloma patients. Haematologica. 2017;102(5):910–21. doi: 10.3324/haematol.2016.162693.

  33. Kleber M, Ihorst G, Terhorst M, et al. Comorbidity as a prognostic variable in multiple myeloma: comparative evaluation of common comorbidity scores and use of a novel MM-comorbidity score. Blood Cancer J. 2011;1(9):e35. doi: 10.1038/bcj.2011.34.

  34. Kleber M, Ihorst G, Gross B, et al. Validation of the Freiburg Comorbidity Index in 466 multiple myeloma patients and combination with the international staging system are highly predictive for outcome. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2013;13(5):541–51. doi: 10.1016/j.clml.2013.03.013.

  35. Mohammadi M, Cao Y, Glimelius I, et al. The impact of comorbid disease history on all-cause and cancer-specific mortality in myeloid leukemia and myeloma – a Swedish population-based study. BMC Cancer. 2015;15(1):850. doi: 10.1186/s12885-015-1857-x.

  36. Gregersen H, Vangsted A, Abildgaard N, et al. The impact of comorbidity on mortality in multiple myeloma: a Danish nationwide population- based study. Cancer Med. 2017;6(7):1807–16. doi: 10.1002/cam4.1128.

  37. Larocca A, Bringhen S, Evangelista A, et al. A simple score, based on geriatric assessment, improves prediction of survival, and risk of serious adverse events in elderly newly diagnosed multiple myeloma patients. Blood. 2013;122(21):687. doi: 10.1182/blood.v122.21.687.687.

  38. Sarfati D, Gurney J, Stanley J, et al. Cancer-specific administrative data-based comorbidity indices provided valid alternative to Charlson and National Cancer Institute Indices. J Clin Epidemiol. 2014;67(5):586–95. doi: 1016/j.jclinepi.2013.11.012.

  39. Offidani M, Corvatta L, Polloni C, et al. Assessment of vulnerability measures and their effect on survival in a real- life population of multiple myeloma patients registered at Marche Region Multiple Myeloma Registry. Clin Lymphoma Myel Leuk. 2012;12(6):423–32. doi: 10.1016/j.clml.2012.06.008.

  40. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014;15(12):e538–е548. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70442-5.

  41. Durie BGM, Salmon SE. A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival. Cancer. 1975;36(3):842– doi: 10.1002/1097-0142(197509)36:3<842::aid-cncr2820360303>3.0.co;2-u.

  42. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.С. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1, прил. 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-S2-1-24.[Mendeleeva LP, Votyakova OM, Pokrovskaya OS, et al. National clinical guidelines on diagnosis and treatment of multiple myeloma. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1, Suppl 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-S2-1-24. (In Russ)]

  43. Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 2006;20(9):1467–73. doi: 10.1038/sj.leu.2404284.

  44. S. Department of Health and Human Services. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Version 4.0. Available from: https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14._QuickReference_5x7.pdf (accessed 12.05.2020).

  45. Blade J, Fernandez-Llama P, Bosch F, et al. Renal failure in multiple myeloma. Intern Med. 1998;158(17):1889–93. doi: 10.1001/archinte.158.17.1889.

  46. Hari P, Romanus D, Luptakova K, et al. The impact of age and comorbidities on practice and outcomes in patients with relapsed/refractory multiple myeloma in the era of novel therapies. J Geriatr Oncol. 2018;9(2):138–44. doi: 10.1016/j.jgo.2017.09.007.

  47. Dimopoulos MA, Terpos E, Niesvizky R, Palumbo A. Clinical characteristics of patients with relapse multiple myeloma. Cancer Treat Rev. 2015;41(10):827–35. doi: 10.1016/j.ctrv.2015.07.005.

  48. Dimopoulos MA, Palumbo A, Hajek R, et al. Factors that influence health-related quality of life in newly diagnosed patients with multiple myeloma aged ≥ 65 years treated with melphalan, prednisone and lenalidomide followed by lenalidomide maintenance: Results of a randomized trial. Leuk Lymphoma. 2014;55(7):1489–97. doi: 10.3109/10428194.2013.847933.

  49. Chien JW, Chen XC, Chen XZ. Carbon monoxide diffusion capacity: how low can you go for hematopoietic cell transplantation eligibility. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(4):447–53. doi: 10.1016/j.bbmt.2008.12.509.

  50. Labonte L, Iqbal T, Zaidi MA, et al. Utility of comorbidity assessment in predicting transplantation-related toxicity following autologous hematopoietic stem cell transplantation for multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14(9):1039–44. doi: 10.1016/j.bbmt.2008.06.019.

Терапия агрессивных неходжкинских лимфом у беременных

Я.К. Мангасарова1, А.У. Магомедова1, Е.С. Нестерова1, Л.Г. Горенкова1, Ф.Э. Бабаева1, Р.Г. Шмаков2, С.К. Кравченко1

1 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

2 ФГБУ «НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, ул. Академика Опарина, д. 4, Москва Российская Федерация, 117997

Для переписки: Яна Константиновна Мангасарова, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(926)395-82-52; e-mail: v.k.jana@mail.ru

Для цитирования: Мангасарова Я.К., Магомедова А.У., Нестерова Е.С. и др. Терапия агрессивных неходжкинских лимфом у беременных. Клиническая онкогематология. 2020;13(3):316–21.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-3-316-321


РЕФЕРАТ

Актуальность. Тактика ведения беременных с агрессивными лимфомами зависит от времени установления диагноза и иммуноморфологического варианта опухоли. Редкость агрессивных лимфом во время беременности, отсутствие единых подходов к лечению этих пациенток, недостаточность информации о физическом развитии детей, а также частоте врожденной и приобретенной патологии новорожденных делают данную проблему чрезвычайно актуальной.

Цель. Анализ результатов лечения пациенток с агрессивными лимфомами, диагноз которым впервые поставлен на разных сроках беременности.

Материалы и методы. С 1993 по 2020 г. на лечении в ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ находились 74 беременные с лимфомами. Из них у 17 (23 %) пациенток были агрессивные опухоли: первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома (n = 14), анапластическая крупноклеточная лимфома ALK+ (n = 1), В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, неуточненная (n = 1), диффузная В-крупноклеточная лимфома (n = 1). Медиана возраста больных составила 30 лет (диапазон 21–37 лет). Медиана срока беременности на момент диагностики агрессивной лимфомы составила 21 неделю (диапазон 11–32 нед.).

Результаты. В 1 случае при диагностике агрессивной лимфомы на сроке беременности 11 нед. проводили терапию дексаметазоном 8 мг/сут до II триместра беременности, в дальнейшем выполняли полихимиотерапию. При диагностике агрессивной лимфомы во II (n = 13) и III (n = 2) триместрах беременности проводилась полихимиотерапия с последующим родоразрешением. В III триместре беременности выполнили родоразрешение с последующей полихимиотерапией у 1 больной. Рождено 18 детей (1 беременность была многоплодной): 8 девочек и 10 мальчиков.

Заключение. В результате выбранной тактики и работы междисциплинарной команды врачей все пациентки, завершившие лечение, остаются под наблюдением в полной ремиссии заболевания. Все рожденные дети, несмотря на химиотерапию и выявленные у них перинатальные осложнения, растут и развиваются без каких-либо отклонений.

Ключевые слова: злокачественные лимфопролиферативные заболевания, химиотерапия, первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома, беременность.

Получено: 1 апреля 2020 г.

Принято в печать: 22 июня 2020 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Lishner M, Avivi I, Apperley JF, et al. Hematologic malignancies in pregnancy: management guidelines from an international consensus meeting. J Clin Oncol. 2016;34(5):501–8. doi: 10.1200/JCO.2015.62.4445.

  2. Ortega J. Multiple agent chemotherapy including bleomycin of non-Hodgkin’s lymphoma during pregnancy. Cancer. 1977;40(6):2829–35. doi: 1002/1097-0142(197712)40:6<2829::aid-cncr2820400613>3.0.co;2-i.

  3. Amit O, Barzilai M, Avivi I. Management of hematologic malignancies: special considerations in pregnant women. Drugs. 2015;75(15):1725–38. doi: 10.1007/s40265-015-0464-0.

  4. Perez CA, Amin J, Aguina LM, et al. Primary mediastinal large B-cell lymphoma during pregnancy. Case Rep Hematol. 2012;2012:1–3. doi: 10.1155/2012/197347.

  5. Lee EJ, Ahn KH, Hong SC, et al. Rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (R-CHOP) chemotherapy for diffuse large B-cell lymphoma in pregnancy may be associated with preterm birth. Obstet Gynecol Sci. 2014;57(6):526–9. doi: 10.5468/ogs.2014.57.6.526.

  6. Decker M, Rothermundt C, Hollander G, et al. Rituximab plus CHOP for treatment of diffuse large B-cell lymphoma during second trimester of pregnancy. Lancet Oncol. 2006;7(8):693–4. doi: 1016/s1470-2045(06)70797-5.

  7. Fiascone S, Datkhaeva I, Winer ES, et al. Primary mediastinal large B-cell lymphoma in pregnancy. Leuk Lymphoma. 2016;57(1):240–3. doi: 10.3109/10428194.2015.1049168.

  8. Evens AM, Advani R, Lossos IS, et al. Lymphoma in pregnancy: excellent fetal outcomes and maternal survival in a large multicenter analysis. Blood. 2011;118(21):94. doi: 1182/blood.v118.21.94.94.

  9. Шмаков Р.Г., Ахмедова А.И., Полушкина Е.С. и др. Современные принципы ведения беременности у пациенток с лимфомами. Акушерство и гинекология. 2019;7:40–8. doi: 10.18565/aig.2019.7.40-48.[Shmakov RG, Akhmedova AI, Polushkina ES, et al. Modern principles of pregnancy management in patients with lymphomas. Akusherstvo i ginekologiia. 2019;7:40–8. doi: 10.18565/aig.2019.7.40-48. (In Russ)]

  10. Мангасарова Я.К., Барях Е.А., Воробьев В.И. и др. Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома у беременных. Терапевтический архив. 2014;86(7):53–8.[Mangasarova YaK, Baryakh EA, Vorob’ev VI, et al. Primary mediastinal large B-cell lymphoma in pregnancy. Terapevticheskii arkhiv. 2014;86(7):53–8. (In Russ)]

  11. Pentheroudakis G, Pavlidis N. Cancer and pregnancy: poena magna, not anymore. Eur J Cancer. 2006;42(2):126–40. doi: 10.1016/j.ejca.2005.10.014.

  12. Sica A, Vitiello P, Papa A, et al. Use of Rituximab in NHL Malt Type Pregnant in I° Trimester for Two Times. Open Med (Wars). 2019;14:757–60. doi: 10.1515/med-2019-0087.

  13. Cohen-Kerem R, Nulman I, Abramow-Newerly M, et al. Diagnostic radiation in pregnancy: perception versus true risks. J Obstet Gynaecol Can. 2006;28(1):43–8. doi: 10.1016/S1701-2163(16)32039-4.

  14. Kal HB, Struikmans H. Radiotherapy during pregnancy: fact and fiction. Lancet Oncol. 2005;6(5):328–33. doi: 10.1016/S1470-2045(05)70169-8.

  15. Horowitz NA, Benyamini N, Wohlfart K, et al. Reproductive organ involvement in non-Hodgkin lymphoma during pregnancy: a systematic review. Lancet Oncol. 2013;14(7):e275–e282. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70589-2.

  16. Testa AC, De Blasis I, Di Legge A, et al. Burkitt’s lymphoma of the breast metastatic to the ovary diagnosed during pregnancy. Ultras Obstet Gynecol. 2013;42(3):364–6. doi: 10.1002/uog.12533.

  17. El-Messidi A, Patenaude V, Abenhaim HA. Incidence and outcomes of women with non-Hodgkin’s lymphoma in pregnancy: A population-based study on 7.9 million births. J Obstet Gynaecol Res. 2015;41(4):582–9. doi: 10.1111/jog.12597.

  18. Framarino-dei-Malatesta M, Sammartino P, Napoli A. Does anthracycline-based chemotherapy in pregnant women with cancer offer safe cardiac and neurodevelopmental outcomes for the developing fetus? BMC Cancer. 2017;17(1):777. doi: 10.1186/s12885-017-3772-9.

  19. Peterson C, Lester DR Jr, Sanger W. Burkitt’s lymphoma in early pregnancy. J Clin Oncol. 2010;28(9):e136–e138. doi: 10.1200/JCO.2009.24.6355.

  20. Aviles A, Neri N. Hematological malignancies and pregnancy: a final report of 84 children who received chemotherapy in utero. Clin Lymphoma. 2001;2(3):173–7. doi: 10.3816/clm.2001.n.023.

Бендамустин в лечении пациентов с рецидивами и рефрактерным течением лимфомы Ходжкина (обзор литературы и собственные данные)

С.С. Шкляев, Н.А. Фалалеева, Т.И. Богатырева, А.Ю. Терехова, М.А. Данилова

Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, ул. Королева, д. 4, Обнинск, Калужская область, Российская Федерация, 249036

Для переписки: Станислав Сергеевич Шкляев, канд. мед. наук, ул. Королева, д. 4, Обнинск, Калужская обл., Российская Федерация, 249036; тел.: +7(484)399-30-31; e-mail: staniss1@yahoo.com

Для цитирования: Шкляев С.С., Фалалеева Н.А., Богатырева Т.И. и др. Бендамустин в лечении пациентов с рецидивами и рефрактерным течением лимфомы Ходжкина (обзор литературы и собственные данные). Клиническая онкогематология. 2020;13(2):136–49.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-136-149


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить эффективность бендамустина в сочетании с дексаметазоном при рецидивах и рефрактерной лимфоме Ходжкина (ЛХ).

Материалы и методы. В статье представлен обновленный обзор литературы, а также данные проспективного наблюдательного клинического исследования у 47 больных ЛХ (17 мужчин и 30 женщин в возрасте 20–65 лет, медиана 36 лет) с рецидивами после стандартной или высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. Схема лечения: бендамустин по 120 мг/м2 в/в в 1-й и 2-й дни, дексаметазон по 20 мг внутрь в 1–4-й день. Повторный курс назначали через 21 день после начала предыдущего. Лучевую терапию проводили выборочно только на массивные очаги рецидива либо на очаги деструкции костей с болевым синдромом.

Результаты. С апреля 2011 г. по сентябрь 2017 г. у 47 больных проведено 149 курсов бендамустина + дексаметазон с общим ответом на лечение 57 % (полный ответ 27 %, частичный — 30 %). Прогрессирование заболевания на фоне лечения наступило у 20 (43 %) пациентов, частота его была наибольшей после 1-го (n = 8) или 2-го (n = 4) курса. В группе 27 пациентов с общим ответом у 19 (70 %) развился повторный рецидив. Длительность периода без лечения у них колебалась от 8 до 31 мес. (медиана 11 мес.). 12 из 47 больных получили повторно 57 курсов бендамустина + дексаметазон с клиническим эффектом, продолжавшимся 4–36 мес. (медиана 6 мес.). После первой неудачи лечения на основе бендамустина у 13 пациентов использовались новые препараты терапии «спасения» брентуксимаб ведотин и ниволумаб. При медиане наблюдения 22 мес. (диапазон 1–69 мес.) медианы общей выживаемости (ОВ) и времени до следующего прогрессирования для всей группы составили 35 и 10 мес. соответственно. В многофакторном анализе на ОВ неблагоприятно влияло только наличие В-симптомов при назначении бендамустина с дексаметазоном (= 0,046), тогда как время до повторного прогрессирования сокращалось при наличии В-симптомов (= 0,017) и гистологическом варианте «нодулярный склероз II типа» (= 0,006).

Заключение. Лечение бендамустином в сочетании с дексаметазоном — относительно малотоксичный и эффективный способ продления жизни больных ЛХ с рефрактерным к химиотерапии течением опухоли и повторными рецидивами при условии отсутствия В-симптомов ко времени начала противоопухолевого воздействия.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, бендамустин, рефрактерное к химиотерапии течение, рецидивы.

Получено: 15 декабря 2019 г.

Принято в печать: 20 марта 2020 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Hodgkin T. On some morbid appearances of the absorbent glands and spleen. J Royal Soc Med. 1832;MCT-17(1):68–114. doi: 1177/095952873201700106.

  2. Wilks Sir S. Cases of enlargement of the lymphatic glands and spleen (or Hodgkin’s disease), with remarks. Guy’s Hosp 1865;11:56–67.

  3. Lakhtakia R, Burney I. A Historical Tale of Two Lymphomas: Part I: Hodgkin lymphoma. Sultan Qaboos Univ Med J. 2015;15(2):e201–е206.

  4. Vadakara JB, Andrick B. Current advances in Hodgkin’s lymphoma. Chron Dis Transl Med. 2019;5(1):15–24. doi: 10.1016/j.c2019.02.003.

  5. Net. Lymphoma — Hodgkin: Statistics. Available from: https://www.cancer.net/cancer-types/lymphoma-hodgkin/statistics (accessed 30.12.2019).

  6. Brockelmann PJ, Boll B. Moving things forward in Hodgkin lymphoma. F1000Research. 2018;7:1786. doi: 10.12688/f1000research.16077.1.

  7. Богатырева Т.И., Павлов В.В. Лечение лимфомы Ходжкина. В кн.: Терапевтическая радиология: национальное руководство. Под ред. А.Д. Каприна, Ю.С. Мардынского. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. С. 525–46.

    [Bogatyreva TI, Pavlov VV. Treatment of Hodgkin’s lymphoma. In: Kaprin AD, Mardynskii YuS, eds. Terapevticheskaya radiologiya: natsionalnoe rukovodstvo. (Therapeutic radiology: national guidelines.) Moscow: GEOTAR-Media Publ.; pp. 525–46. (In Russ)]

  8. Shah GL, Moskowitz CH. Transplant strategies in relapsed/refractory Hodgkin lymphoma. 2018;131(15):1689–97. doi: 10.1182/blood-2017-09-772673.

  9. LaCasce AS. Treating Hodgkin lymphoma in the new millennium: relapsed and refractory disease. Hematol Oncol. 2019;37(Suppl. 1):87–91. doi: 10.1002/hon.2589.

  10. Eichenauer DA, Aleman BMP, Andre M, et al. Hodgkin lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018;29(Suppl. 4):iv19–iv29. doi: 10.1093/annonc/mdy080.

  11. Богатырева Т.И., Павлов В.В., Шкляев С.С. Рецидивы лимфомы Ходжкина: возможности продления жизни без высокодозной химиотерапии. Врач. 2012;11:5–8.

    [Bogatyreva TI, Pavlov VV, Shklyaev SS. Relapsed Hodgkin’s lymphoma: life prolongation options without high-dose chemotherapy. Vrach. 2012;11:5–8. (In Russ)]

  12. Bogatyreva T, Terekhova A, Shklyaev S, et al. Long-term treatment outcome of patients with refractory or relapsed Hodgkin’s lymphoma in the anthracycline era: a single-center intention-to-treat analysis. Ann Oncol. 2018;29(Suppl. 8): abstract 1021. doi: 10.1093/annonc/mdy286.016.

  13. Kalaycio M. Bendamustine: a new look at an old drug. Cancer. 2009;115(3):473–79. doi: 10.1002/cncr.24057.

  14. Ozegowski W, Krebs D. III. ω-[Bis-(β-chlorathyl)-amino-benzimidazolyl-(2)]-propion-bzw.-buttersauren als potentielle Cytostatika. J Prakt Chem. 1963;20(3–4):178–86. doi: 10.1002/prac.19630200310.

  15. Ozegowski W, Krebs D. IMET 3393, gamma-(1-methyl-5-bis-(ss-chlrathyl)-amino-benzimidazlolyl(2)-buttersaure-hydrochlorid, ein neues Zytostatikum aus der Reihe der Benzimidazol-Loste. Zbl Pharm. 1971;110:1013–9.

  16. Шкляев С.С., Павлов В.В. Лимфома Ходжкина и «новый старый» бендамустин. Клиническая онкогематология. 2013;6(2):139–47.

    [Shklyaev SS, Pavlov VV. Hodgkin’s lymphoma and a “new old” bendamustine. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(2):139–47. (In Russ)]

  17. Anger G, Fink R, Fleischer J, et al. Vergleichsuntersuchungen zwischen Cytostasan und Cyclophosphamid bei der chronischen Lymphadenose, dem Plasmozytom, der Lymphogranulomatose und dem Bronchialkarzinom. Dt Gesundh Wesen. 1975;30:1280–5.

  18. Hoche D, Wutke K, Anger G, et al. Vergleichende Untersuchung zur Wirksamkeit des DBVCy-Protocolls mit dem ABVD-Protokoll beim fortgeschrittenen Hodgkin Lymphom. Arch Geschwulstforsch. 1984;54(4):333–42.

  19. Herold M, Anger G, Hoche D, et al. Vorlaufige Ergebnisse einer zyklisch-alternierenden Chemotherapie (CVPP/DBVCy) bei fortgeschrittenem Morbus Hodgkin. Med Klin. 1987;82(10):345–9.

  20. Moskowitz AJ, Hamlin PA Jr, Gerecitano J, et al. Bendamustine is highly active in heavily pre-treated relapsed and refractory Hodgins lymphoma and serves as a bridge to allogeneic stem cell transplant. Blood. 2009;114(22):720. doi: 10.1182/blood.v114.22.720.720.

  21. Moskowitz AJ, Hamlin PA Jr, Perales MA, et al. Phase II Study of Bendamustine in Relapsed and Refractory Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2013;31(4):456–60. doi: 10.1200/JCO.2012.45.3308.

  22. D’Elia GM, De Anelis F, Breccia M, et al. Efficacy of bendamustine as salvage treatment in a heavily pre-treated Hodgkin lymphoma. Leuk Res. 2010;34(11):e300–e301. doi: 10.1016/j.leukers.2010.06.011.

  23. De Flippi R, Aldinucci D, Galati D, et al. Effect of bendamustine on apoptosis and colony-initiating precursors in Hodgkin lymphoma cells. J Clin Oncol. 2011;29(15 Suppl):e18559. doi: 10.1200/jco.2011.29.15 e18559.

  24. Leoni LM, Bailey B, Reifert J, et al. Bendamustine (Treanda) displays a distinct pattern of cytotoxicity and unique mechanistic features compared with other alkylating agents. Clin Cancer Res. 2008;14(1):309–17. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-1061.

  25. Leoni LM, Niemeyer CC, Kerfoot C, et al. In vitro and ex vivo activity of SDX-105 (bendamustine) in drug-resistant lymphoma Proc Am Assoc Cancer Res. 2004;45:278, abstract 1215.

  26. Friedberg JW, Cohen P, Chen L, et al. Bendamustine in patients with rituximab-refractory indolent and transformed non-Hodgkin’s lymphoma: results from a phase II multicentere, single-agent study. J Clin Oncol. 2008;26(2):204–10. doi: 10.1200/JCO.2007.12.5070.

  27. Konstantinov SM, Kostovski A, Topashka-Ancheva M, et al. Cytotoxic efficacy of bendamustine in human leukemia and breast cancer cell lines. J Cancer Res Clin Oncol. 2002;128(5):271–8. doi: 10.1007/s00432-002-0331-8.

  28. Leoni LM, Hartley JA. Mechanism of action: the unique pattern of bendamustine-induced cytotoxicity. Semin Hematol. 2011;48(Suppl. 1):S12–23. doi: 10.1053/j.seminhematol.2011.03.003.

  29. Furukawa Y, Hiraoka N, Wada T, et al. Mechanisms of action and clinical effectiveness of the newly approved anti-cancer drug bendamustine. Nihon Yakurigaku Zasshi (Folia Pharmacol Jpn). 2011;138(1):26–32. doi: 10.1254/fpj.138.26.

  30. De Filippi R, Cillo M, Crisci S, et al. Continuous Exposure to Bendamustine (BDM) Results in Stable Upregulation of CD30 and Increased Sensitivity to Brentuximab Vedotin (BV) in Tumor Cells of Hodgkin Lymphoma (HL). 2015;126(23):2479. doi: 10.1182/blood.V126.23.2479.2479.

  31. Cosenza M, Civallero, Marcheselli M, et al. Ricolinostat, a selective HDAC6 inhibitor, shows anti-lymphoma cell activity alone and in combination with bendamustine. Apoptosis. 2017;22(6):827–40. doi: 10.1007/s10495-017-1364-4.

  32. Adams H, Fritzsche FR, Dirnhofer S, et al. Class I histone deacetylases 1, 2 and 3 are highly expressed in classical Hodgkin’s lymphoma. Expert Opin Ther Targets. 2010;14(6):577–84. doi: 10.1517/14728221003796609.

  33. Magyari F, Simon Z, Barna S, et al. Successful administration of rituximab-bendamustine regimen in the relapse of Hodgkin lymphoma after autologous hemopoietic stem cell transplantation. Hematol Oncol. 2012;30(2):98–100. doi: 10.1002/hon.1004.

  34. Jones RJ, Gocke CD, Kasamon YL, et al. Circulating clonotypic B cells in classic Hodgkin lymphoma. Blood. 2009;113(23):5920–6. doi: 10.1182/blood-2008-11-189688.

  35. Rummel MJ, Chow KU, Hoelzer D, et al. In vitro studies with bendamustine: enhanced activity in combination with rituximab. Semin Oncol. 2002;29(4 Suppl. 13):12–4. doi: 10.1053/sonc.2002.34873.

  36. Mian M, Farsad M, Pescosta N, et al. Bendamustine salvage for the treatment of relapsed Hodgkin’s lymphoma after allogeneic bone marrow transplantation. Ann Hematol. 2013;92(1):121–3. doi: 10.1007/s00277-012-1525-z.

  37. Moskowitz A, Perales M, Kewalramani T, et al. Outcomes for patients who fail high dose chemoradiotherapy and autologous stem cell rescue for relapsed and primary refractory Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2009;146(2):158–63. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07727.x.

  38. Ghesquieres H, Stamatoullas A, Casasnovas O, et al. Clinical experience of bendamustine in relapsed or refractory Hodgkin Lymphoma: a retrospective analysis of the French compassionate use program in 28 patients. Leuk Lymphoma. 2013;54(11):2399–404. doi: 10.3109/10428194.2013.776165.

  39. Anastasia A, Carlo-Stella C, Corradini P, et al. Bendamustine for Hodgkin lymphoma patients failing autologous or autologous and allogeneic stem cell transplantation: a retrospective study of the Fondazione Italiana Linfomi. Br J Haematol. 2014;166(1):140–2. doi: 10.1111/bjh.12821.

  40. Zinzani PL, Vitolo U, Viviani S, et al. Safety and efficacy of single-agent bendamustine after failure of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma: experience with 27 patients. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2015;15(7):404–8. doi: 10.1016/j.clml.2015.02.023.

  41. Corazzelli G, Angrilli F, D’Arco A, et al. Efficacy and safety of bendamustine for the treatment of patients with recurring Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2013;160(2):207–15. doi: 10.1111/bjh.12120.

  42. Sala E, Crocchiolo R, Ganolfi S, et al. Bendamustine combined with donor lymphocytes infusion in Hodgkin’s lymphoma relapsing after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(9):1444–7. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.05.024.

  43. Howell M, Gibb A, Radford R, et al. Bendamustine can be a bridge to allogeneic transplantation in relapsed Hodgkin lymphoma refractory to brentuximab vedotin. Br J Haematol. 2017;179(5):841–3. doi: 10.1111/bjh.14257.

  44. Santoro A. Bendamustine, Gemcitabine, and Vinorelbine (BeGEV) as Induction Therapy in Relapsed/Refractory Hodgkin’s Lymphoma Patients. NLM Identifier: NCT01884441. [Internet] Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01884441 (accessed 12.2019).

  45. Santoro A, Mazza R, Pulsoni A, et al. Bendamustine in Combination With Gemcitabine and Vinorelbine Is an Effective Regimen As Induction Chemotherapy Before Autologous Stem-Cell Transplantation for Relapsed or Refractory Hodgkin Lymphoma: Final Results of a Multicenter Phase II Study. J Clin Oncol. 2016;34(27):3293–9. doi: 10.1200/JCO.2016.66.4466.

  46. Visani G, Malerba L, Stefani PM, et al. BeEAM (bendamustine, etoposide, cytarabine, melphalan) before autologous stem cell transplantation is safe and effective for resistant/relapsed lymphoma patients. Blood. 2011;118(12):3419–25. doi: 10.1182/blood-2011-04-351924.

  47. Frankiewicz A, Sadus-Wojciechowska M, Najda J, et al. Comparable safety profile of BeEAM (bendamustine, etoposide, cytarabine, melphalan) and BEAM (carmustine, etoposide, cytarabine, melphalan) as conditioning before autologous haematopoietic cell transplantation. Wspolczesna Onkologia. 2018;22(2):113–7. doi: 10.5114/wo.2018.77046.

  48. O’Connor OA, Lue JK, Sawas A, et al. Brentuximab vedotin plus bendamustine in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma: an international, multicentre, single-arm, phase 1–2 trial. Lancet Oncol. 2018;19(2):257–66. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30912-9.

  49. Kalac M, Lue JK, Lichtenstein E, et al. Brentuximab vedotin and bendamustine produce high complete response rates in patients with chemotherapy refractory Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2018;180(5):757–60. doi: 10.1111/bjh.14449.

  50. LaCasce AS, Bociek RG, Sawas A, et al. Brentuximab vedotin plus bendamustine: a highly active first salvage regimen for relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2018;132(1):40–8. doi: 10.1182/blood-2017-11-815183.

  51. Chen RW. Is there a place for the combination of brentuximab vedotin and bendamustine in treatment of patients with relapsed/refractory Hodgkin lymphoma? Ann Transl Med. 2018;6(11):238. doi: 10.21037/atm.2018.05.40.

  52. Gordon LI. Getting to transplant in Hodgkin lymphoma: BVB. Blood. 2018;132(1):1–3. doi: 10.1182/blood-2018-05-848366.

  53. Picardi M, Della Pepa R, Giordano C, et al. Brentuximab vedotin followed by bendamustine supercharge for refractory or relapsed Hodgkin lymphoma. Blood Adv. 2019;3(9):1546–52. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000123.

  54. Friedberg JW, Ferero-Torres A, Bordoni RE, et al. Frontline brentuximab vedotin in combination with dacarbazine or bendamustine in patients aged ≥ 60 years with HL. Blood. 2017;130(26):2829–37. doi: 10.1182/blood-2017-06-787200.

  55. Anastasia A, Pulsoni A, Re A, et al. Mobilization of Hematopoietic Stem Cells by a Bendamustine-Containing Regimen in Hodgkin’s Lymphoma. Blood. 2012;120(21):1914. doi: 10.1182/blood.V120.21.1914.1914.

  56. Saleh K, Dany A, Koscielny S, et al. A retrospective, matched paired analysis comparing bendamustine containing BeEAM versus BEAM conditioning regimen: results from a single center experience. Leuk Lymphoma. 2018;59(11):2580–7. doi: 10.1080/10428194.2017.1403019.

  57. Prusila REI, Haapasaari K-M, Marin K, et al. R-Bendamustine in the treatment of nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma. Acta Oncol. 2018;57(9):1265–7. doi: 10.1080/0284186X.2018.1450522.

  58. Yu WY, Geng M, Hao J, et al. Clinical Features and Prognosis Analysis of Hodgkin Lymphoma: A Multicenter Retrospective Study Over a Decade of Patients in China. Clin Lymph Myel Leuk. 2017;17(5):274–82. doi: 10.1016/j.clml.2017.02.005.

  59. Pavlov VV, Falaleeva NA, Bogatyreva TI, et al. Bendamustine in heavily pre-treated Hodgkin lymphoma patients. HemaSphere. 2018;2(S1):47. doi: 1097/01.hs9.0000547962.13629.cb.

  60. A Study of Safety and Efficacy of Nivolumab and Bendamusitne (NB) in Patients with Relapsed/Refractory Hodgkin’s Lymphoma (NB001). NLM Identifier: NCT03343652. [Internet] Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03343652 (accessed 12.2019).

  61. Gemcitabine, Bendamustine, and Nivolumab in Patients with Relapsed or Refractory Classical Hodgkin’s Lymphoma. NLM Identifier: NCT03739619. [Internet] Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03739619 (accessed 12.2019).