Субпопуляционный состав иммунокомпетентных клеток периферической крови при В-клеточном хроническом лимфолейкозе/лимфоме из малых лимфоцитов

Е.Г. Кузьмина, Т.Ю. Мушкарина, Т.В. Константинова, С.В. Зацаренко, С.В. Шахтарина, А.Ю. Терехова, Н.А. Фалалеева, Л.Ю. Гривцова

Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, ул. Королева, д. 4, Обнинск, Калужская область, Российская Федерация, 249036

Для переписки: Светлана Валерьевна Зацаренко, ул. Королева, д. 4, Обнинск, Калужская обл., Российская Федерация, 249031; e-mail: vesper04@mail.ru

Для цитирования: Кузьмина Е.Г., Мушкарина Т.Ю., Константинова Т.В. и др. Субпопуляционный состав иммунокомпетентных клеток периферической крови при В-клеточном хроническом лимфолейкозе/лимфоме из малых лимфоцитов. Клиническая онкогематология. 2020;13(4):395–405.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-4-395-405


РЕФЕРАТ

Актуальность. Согласно классификации ВОЗ, лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ) и В-клеточный хронический лимфолейкоз (В-ХЛЛ) с учетом сходного иммунофенотипа опухолевых клеток объединены в один нозологический вариант лимфоидных опухолей. До настоящего времени единого мнения относительно их общности и различий нет. Разграничение В-ХЛЛ и ЛМЛ лежит в сфере клинических и гематологических проявлений опухолей. Причиной различий, обусловливающих степень распространенности опухолевого процесса у конкретного больного, могут служить особенности состояния отдельных звеньев иммунитета. Сопоставление показателей иммунной системы в модели ХЛЛ/ЛМЛ дает уникальную возможность проследить характер изменений показателей иммунитета при локализованном и распространенном патогенетически сходных опухолевых процессах и выявить возможные факторы прогноза.

Цель. Сравнение количественного состава субпопуляций лимфоцитов периферической крови при ЛМЛ и В-ХЛЛ.

Материалы и методы. Иммунокомпетентные клетки (относительное и абсолютное число Т-лимфоцитов, NK-клеток), иммунофенотип и объем опухолевого клона оценены методом многоцветной проточной цитометрии по экспрессии антигенов СD3, CD4, CD8, CD16, CD19, CD20, CD23, CD5, CD79b, FMC7, CD22, CD43, CD38, легких цепей иммуноглобулинов Igκ и Igλ. До начала противоопухолевой терапии мы сопоставили данные 17 пациентов с ЛМЛ и 81 — с ХЛЛ (22 с числом В-лимфоцитов в формуле крови 35–79 % и 59 — с 80–99 %). В качестве контрольной группы проанализированы субпопуляции лимфоцитов периферической крови у 50 условно здоровых лиц (доноров крови).

Результаты. Анализ NK-клеток и субпопуляций Т-лимфоцитов при ЛМЛ показал сохранность количества киллерных/цитотоксических клеток врожденного и адаптивного иммунитета (CD16+, CD8+), снижение числа Т-клеток CD4+ и соотношения CD4/CD8. При ХЛЛ установлено значительное повышение основных субпопуляций резидуальных нормальных лимфоцитов. Однако степень их повышения оказалась значительно ниже увеличения объема злокачественного В-клеточного клона, что свидетельствует о нарастающем истощении эффекторных звеньев иммунитета.

Заключение. В ходе проведенного исследования установлены особенности субпопуляционного состава резидуальных нормальных лимфоцитов при ЛМЛ и ХЛЛ с различным уровнем лейкоцитоза. Группу ЛМЛ характеризовало снижение относительного и абсолютного числа Т-клеток с фенотипом Т-хелперов (CD3+, СD4+) и увеличение количества цитотоксических Т-клеток CD8+ и NK-клеток. Лимфоцитоз (35–79 %) в группе ХЛЛ-I был обусловлен не только опухолевыми В-клетками, но и абсолютным числом Т-киллеров (CD16+, CD8+) и Т-хелперов (CD4+), уровень которых был в 1,7–2,5 раза выше, чем при ЛМЛ и в группе контроля. Субпопуляционный состав резидуальных лимфоцитов (80–99 %) в группе ХЛЛ-II в сравнении с группой контроля отличался значимым повышением абсолютного числа Т-клеток CD8+ и NK-клеток CD16+, а также увеличением Т-регуляторного индекса в сравнении с группами ЛМЛ и ХЛЛ-I. Полученные данные указывают на необходимость более детального изучения субпопуляционного состава резидуальных лимфоцитов в модели ЛМЛ/ХЛЛ с целью поиска дополнительных факторов развития болезни.

Ключевые слова: хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов, клон опухолевых В-клеток, субпопуляции лимфоцитов периферической крови, проточная цитометрия.

Получено: 22 апреля 2020 г.

Принято в печать: 30 августа 2020 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW (eds). World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and genetics of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC Press; 2016. pp. 121–32.

  2. Луговская С.А., Почтарь М.Е. Гематологический атлас. 4-е издание, дополненное. М.: Триада, 2016. 434 с. [Lugovskaya SA, Pochtar ME. Gematologicheskii atlas. (Hematology Atlas.) 4th revised edition. Moscow: Triada Publ.; 434 p. (In Russ)]

  3. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М., 2018. 356 с. [Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. (National Russian guidelines on diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders.) Moscow; 2018. 356 р. (In Russ)]

  4. Луговская С.А., Козинец Г.И. Гематология пожилого возраста. М.: Триада, 2010. 193 с. [Lugovskaya SA, Kozinets GI. Gematologiya pozhilogo vozrasta. (Hematology of the elderly.) Moscow: Triada Publ.; 2010. 193 p. (In Russ)]

  5. Tees MT, Flinn IW. Chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma: two faces of the same disease. Expert Rev Hematol. 2017;10(2):137–46. doi: 10.1080/17474086.2017.1270203.

  6. Tibaldi E, Brunati AM, Zonta F, et al. Lyn-mediated SHP-1 recruitment to CD5 contributes to resistance to apoptosis of B-cell chronic lymphocytic leukemia cells. Leukemia. 2011;25(11):1768–81. doi: 10.1038/leu.2011.152.

  7. Williams JF, Petrus MJ, Wright JA, et al. Fas-mediated lysis of chronic lymphocytic leukaemia cells: role of type I versus type II cytokines and autologous FasL-expressing T cells. Br J Haematol. 1999;107(1):99–105. doi: 1046/j.1365-2141.1999.01670.x.

  8. Захаров С.Г., Голенков А.К., Мисюрин А.В. и др. Экспрессия основных генов внешнего пути апоптоза у больных с впервые выявленным хроническим лимфолейкозом в сравнении с клиническими данными. Российский биотерапевтический журнал. 2018;17(2):41–6. doi: 10.17650/1726-9784-2018-17-2-41-46. [Zakharov SG, Golenkov AK, Misyurin AV, et al. Expression of the apoptosis-releated genes in patients with newly diagnosed chronic lymphocytic leukemia in clinical data context. Russian Journal of Biotherapy. 2018;17(2):41–6. doi: 10.17650/1726-9784-2018-17-2-41-46. (In Russ)]

  9. Rawstron AC, Villamor N, Ritgen M, et al. International standardized approach for flow cytometric residual disease monitoring in chronic lymphocytic leukaemia. Leukemia. 2007;21(5):956–64. doi: 10.1038/sj.leu.2404584.

  10. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111(12):5446–56. doi: 1182/blood-2007-06-093906.

  11. Купрышина Н.А., Тупицын Н.Н. Проточная цитометрия в онкогематологии. Часть II. Основы и нововведения в диагностике хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2012;5(4):349–54. [Kupryshina NA, Tupitsyn NN. Flow cytometry in oncohematology. Part II. Fundamentals and innovations in chronic lymphocytic leukemia diagnosis. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(4):349–54. (In Russ)]

  12. Тупицына Д.Н., Купрышина Н.А., Гривцова Л.Ю. Критерии минимальной остаточной болезни В-клеточного хронического лимфолейкоза в диагностике индолентных лимфом. Вестник гематологии. 2011;7(1):52–3. [Tupitsyna DN, Kupryshina NA, Grivtsova LYu. Criteria for minimal residual disease of B-cell chronic lymphocytic leukemia in the diagnosis of indolent  Vestnik gematologii. 2011;7(1):52–3. (In Russ)]

  13. Bagnara D, Kaufman MS, Calissano C, et al. A novel adoptive transfer model of chronic lymphocytic leukemia suggests a key role for T lymphocytes in the disease. Blood. 2011;117(20):5463–72. doi: 10.1182/blood-2010-12-324210.

  14. Казанский Д.Б. Т-лимфоциты в развитии хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2012;5(2):85– 95. [Kazanskii DB. T-lymphocytes in progression of chronic lymphocytic leukemia. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(2):85–95. (In Russ)]

  15. Свирновский А.И. Хронический лимфоцитарный лейкоз: парадигмы и парадоксы. Медицинские новости. 2008;13:7–19. [Svirnovskii AI. Chronic lymphocytic leukemia: paradigms and paradoxes. Meditsinskie novosti. 2008;13:7–19. (In Russ)]

  16. Халафян А.А. Statistica Статистический анализ данных. М.: Бином-Пресс, 2007. 512 c. [Khalafyan AA. Statistika 6. Statisticheskii analiz dannykh. (Statistica 6. Statistical data analysis.) Moscow: Binom-Press Publ.; 2007. 512 р. (In Russ)]

  17. Дубровская Л.И., Князев Г.Б. Компьютерная обработка естественно-научных данных методами многомерной прикладной статистики. Томск: ТМЛ-Пресс, 2011. 120 с. [Dubrovskaya LI, Knyazev GB. Komp’yuternaya obrabotka estestvenno-nauchnykh dannykh metodami mnogomernoi prikladnoi statistiki. (Computer processing of natural science data by methods of multivariate applied statistics.) Tomsk: TML-Press Publ.; 2011. 120 p. (In Russ)]

  18. Marti GE, Rawstron AC, Ghia P, et al. Diagnostic criteria for monoclonal B-cell lymphocytosis. Br J Haematol. 2005;130(3):325–32. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05550.x.

  19. Rawstron AC, Bennett FL, O’Connor SJ, et al. Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2008;359(6):575–83. doi: 10.1056/NEJMoa075290.

  20. Kern W, Bacher U, Haferlach C, et al. Monoclonal B-cell lymphocytosis is closely related to chronic lymphocytic leukaemia and may be better classified as early-stage CLL. Br J Haematol. 2012;57(1):86–96. doi: 1111/j.13652141.2011.09010.

  21. Shanafelt TD, Kay NE, Call TG, et al. MBL or CLL: which classification best categorizes the clinical course of patients with an absolute lymphocyte count ≥5×109L−1 but a B-cell lymphocyte count <5×109L−1. Leuk Res. 2008;32(9):458–61. doi: 1016/j.leukres.2007.11.030.

  22. Berland R, Wortis HH. Origins and function of B-1 cells with notes on the role of CD5. Ann Rev Immunol. 2002;20(1):253–300. doi: 1146/annurev.immunol.20.100301.064833.

  23. Rawstron AС, Green MJ, Kuzmicki A, et al. Monoclonal B lymphocytes with the characteristics of “indolent” chronic lymphocytic leukemia are present in 5% of adults with normal blood counts. Blood. 2002;100(2):635–9. doi: 10.1182/blood.v100.2.635.

  24. Dameshek W. Chronic lymphocytic leukemia-an accumulative disease of immunologically incompetent lymphocytes. Blood. 1967;29(4):566–84. doi: 1182/blood-2016-05-716159.

  25. Zhen JF, Bao F, Zhu MX, et al. Relationship of the changes of peripheral blood immuno-cell subsets with the prognosis of B cell lymphoma patients. Zhongguo Shi Yan XueYe Hue Za Zhi. 2018;26(6):1657–62. doi: 7534/j.issn/1009-2137.2018.06.013.

  26. Cantwell M, Hua T, Pappas J, Kipps TJ. Acquired CD40-ligand deficiency in chronic lymphocytic leukemia. Nat Med. 1997;9(3):984–9. doi: 10.1038/nm0997-984.

  27. Ravandi F, O’Brien S. Immune defects in patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer Immunol Immunother. 2006;55(2):197–209. doi: 1007/s00262-005-0015-8.

  28. Бадмажапова Д.С., Гальцева И.В., Звонков Е.Е. и др. Особенности экспрессии антигенов, участвующих в формировании иммунологического синапса, при хроническом лимфолейкозе. Онкогематология. 2018;13(1):103–14. doi: 17650/1818-8346-2018-13-1-103-114. [Badmazhapova DS, Galtseva IV, Zvonkov EE, et al. Expression features of antigens involved in the formation of immunological synapse in chronic lymphocytic leukemia. Oncohematology. 2018;13(1):103–14. doi: 10.17650/1818-8346-2018-13-1-103-114. (In Russ)]

  29. Dianzani U, Omede P, Marmont F, et al. Expansion of T cells expressing low CD4 or CD8 levels in B-cell chronic lymphocytic leukemia: correlation with disease status and neoplastic phenotype. Blood. 1994;83(8):2198–205. doi: 10.1182/blood.V83.8.2198.2198.

  30. Jadidi-Niaragh F, Yousefi M, Memarian A, et al. Increased Frequency of CD8+ and CD4+ Regulatory T Cells in Chronic Lymphocytic Leukemia: Association with Disease Progression. Cancer Invest. 2013;31(2):121–31. doi: 10.3109/07357907.2012.756110.

  31. Mackus WJ, Frakking FN, Grummels A, et al. Expansion of CMV-specific CD8+CD45RA+CD27- T cells in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2003;102(3):1057–63. doi: 10.1182/blood-2003-01-0182.

  32. Porakishvili N, Roschupkina T, Kalber T, et al. Expansion of CD4+ T cells with a cytotoxic phenotype in patients with B-chronic lymphocytic leukaemia (B-CLL). Clin Exper Immunol. 2001;126(1):29–36. doi: 10.1046/j.1365-2249.2001.01639.x.

  33. Serrano D, Monteiro J, Allen SL, et al. Clonal expansion within the CD4+CD57+ and CD8+CD57+ T cell subsets in chronic lymphocytic leukemia. J Immunol. 1997;158(3):1482–9.

  34. de Totero D, Reato G, Mauro F, et al. IL4 production and increased CD30 expression by a unique CD8+ T-cell subset in B-cell chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol. 1999;104(3):589–99. doi: 1046/j.1365-2141.1999.01219.x.

  35. Ticchioni M, Essafi M, Jeandel PY, et al. Homeostatic chemokines increase survival of B-chronic lymphocytic leukemia cells through inactivation of transcription factor FOXO3a. Oncogene. 2007;50(26):7081–91. doi: 10.1038/sj.onc.1210519.

  36. Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, et al. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol. 2002;11(3):991–8. doi: 10.1038/ni1102-991.

  37. Rassenti LZ, Jain S, Keating MJ, et al. Relative value of ZAP-70, CD38, and immunoglobulin mutation status in predicting aggressive disease in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2008;112(5):1923–30. doi: 10.1182/blood-2007-05-092882.

  38. Nuckel H, Rebmann V, Durig J, et al. HLA-G expression is associated with an unfavorable outcome and immunodeficiency in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2005;105(4):1694–8. doi: 10.1182/blood-2004-08-3335.

  39. Kantor AB, Meril CE, Gercenberg LA, Hillson JL. An unbiased analysis of V-H-D-J(H) sequences from B-1a, B-1b, and conventional B cells. J Immunol. 1997;158(3):1175–86.

  40. Sasson SC, Smith S, Seddiki N, et al. IL-7 receptor is expressed on adult pre-B-cell acute lymphoblastic leukemia and other B-cell derived neoplasms and correlates with expression of proliferation and survival markers. Cytokine. 2010;50(1):58–68. doi: 10.1016/j.cyto.2009.2.001.

  41. Gaidano G, Foa R, Dalla-Favera R. Molecular pathogenesis of chronic lymphocytic leukemia. J Clin Invest. 2012;122(10):3432–8. doi: 10.1172/JCI64101.

  42. Lam QLK, Wang S, Ko OKH, et al. Leptin signaling maintains B-cell homeostasis via induction of Bcl-2 and Cyclin D1. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107(31):13812–7. doi: 10.1073/pnas.1004185107.

  43. Мainou-Fowler T, Proctor SJ, Miller S, Dickinson AM. Expression and production of interleukin 4 in B-cell chronic lymphocytic leukaemia. Leuk Lymphoma. 2001;42(4):689–98. doi: 10.3109/10428190109099331.

  44. Majolini MB, D’Elios MM, Galieni P, et al. Expression of the T-cell-specific tyrosine kinase Lck in normal B-1 cells and in chronic lymphocytic leukemia B cells. Blood. 1998;91(9):3390–6. doi: 10.1182/blood.V91.9.3390.

  45. Frishman J, Long B, Knospe W, et al. Genes for interleukin 7 are transcribed in leukemic cell subsets of individuals with chronic lymphocytic leukemia. J Exper Med. 1993;177(4):955–64. doi: 1084/jem.177.4.955.

  46. Scrivener S, Kaminski ER, Demaine A, Prentice AG. Analysis of the expression of critical activation/interaction markers on peripheral blood T cells in B-cell chronic lymphocytic leukaemia: evidence of immune dysregulation. Br J Haematol. 2001;112(4):959–64. doi: 10.1046/j.1365-2141.2001.02672.x.

  47. Sthoeger ZM, Wakai M, Tse DB, et al. Production of autoantibodies by CD5-expressing B-lymphocytes from patients with chronic lymphocytic leukemia. J Exper Med. 1989;169(1):255–68. doi: 10.1084/jem.169.1.255.

  48. Ярилин А.А. Иммунология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 752 с. [Yarilin AA. Immunologiya. (Immunology.) Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2010. 752 p. (In Russ)]

  49. Ramsay AG, Johnson AJ, Lee AM, et al. Chronic lymphocytic leukemia T cells show impaired immunological synapse formation that can be reversed with an immunomodulating drug. J Clin Invest. 2008;118(7):2427–37. doi: 10.1172/JCI35017.

  50. Billadeau DD, Burkhardt JK. Regulation of Cytoskeletal Dynamics at the Immune Synapse: New Stars Join the Actin Troupe. 2006;11(7):1451–60. doi: 10.1111/j.1600-0854.2006.00491.x.

  51. Gorgun G, Holderried TA, Zahrieh D, et al. Chronic lymphocytic leukemia cells induce changes in gene expression of CD4 and CD8 T cells. J Clin Invest. 2005;115(7):1797–805. doi: 10.1172/JCI24176.

  52. Mittal S, Marshall NA, Duncan L, et al. Local and systemic induction of CD4+CD25+ regulatory T-cell population by non-Hodgkin lymphoma. Blood. 2008;111(11):5359–70. doi: 1182/blood-2007-08-105395.

  53. D’Arena G, Simeon V, D’Auria F, et al. Regulatory T-cells in chronic lymphocytic leukemia: actor or innocent bystander? Am J Blood Res. 2013;3(1):52–7.

  54. Кузьмина Е.Г., Мушкарина Т.Ю., Константинова Т.В. Регуляторные T-лимфоциты (Treg) при лимфопролиферативных заболеваниях. Современная онкология. 2016;18(5):41–2. [Kuzmina EG, Mushkarina TYu, Konstantinova TV. Regulatory T-cells (Treg) in lymphoproliferative diseases. Sovremennaya onkologiya. 2016;18(5):41–2. (In Russ)]

  55. Тупицына Д.Н., Ковригина А.М., Тумян Г.С. и др. Клиническое значение внутриопухолевых FOXP3+ Т-регуляторных клеток при солидных опухолях и фолликулярных лимфомах: обзор литературы и собственные данные. Клиническая онкогематология. 2012;5(3):193–203. [Tupitsyna DN, Kovrigina AM, Tumyan GS, et al. Clinical significance of intratumoral FOXP3+ T-regulatory cells in solid tumors and follicular lymphomas: literature review and own experience. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(3):193–203. (In Russ)]

  56. Yang ZZ, Novak AJ, Ziesmer SC, et al. CD70+ non-Hodgkin lymphoma B cells induce Foxp3 expression and regulatory function in intratumoral CD4+CD25– T cells. Blood. 2007;110(7):2537–44. doi: 10.1182/blood-2007-03-082578.

  57. Beyer M, Kochanek M, Darabi K, et al. Reduced frequencies and suppressive function of CD4+CD25hi regulatory T cells in patients with chronic lymphocytic leukemia after therapy with fludarabine. Blood. 2005;106(6):2018–25. doi: 10.1182/blood-2005-02-0642.

  58. Мушкарина Т.Ю., Кузьмина Е.Г., Константинова Т.В., Гривцова Л.Ю. Регуляторные Т-клетки в костном мозге и периферической крови при В-клеточном хроническом лимфолейкозе. Иммунология гемопоэза. 2019;17(2):32–8. [Mushkarina TYu, Kuzmina EG, Konstantinova TV, Grivtsova LYu. Regulatory T-cells in bone marrow and peripheral blood in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Immunologiya gemopoeza. 2019;17(2):32–8. (In Russ)]

Клинические и иммуноморфологические особенности лимфоматоидного папулеза типа Е (обзор литературы и описание собственного клинического наблюдения)

Т.Т. Валиев1, А.М. Ковригина2, Т.С. Белышева1

1 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

2 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Тимур Теймуразович Валиев, д-р мед. наук, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; e-mail: timurvaliev@mail.ru

Для цитирования: Валиев Т.Т., Ковригина А.М., Белышева Т.С. Клинические и иммуноморфологические особенности лимфоматоидного папулеза типа Е (обзор литературы и описание собственного клинического наблюдения). Клиническая онкогематология. 2020;13(4):389–94.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-4-389-394


РЕФЕРАТ

Лимфоматоидный папулез (ЛП) является редким вариантом доброкачественного лимфопролиферативного заболевания с вовлечением кожи. На основании клинических, морфологических и иммунобиологических особенностей в классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ (2016 г.) выделено несколько типов ЛП: А, В, С, D, Е и с реаранжировкой 6p25.3. В настоящей работе представлены литературные данные по клиническому течению, патоморфологическим, иммунологическим и молекулярно-биологическим особенностям ЛП у взрослых и детей. Впервые в отечественной литературе приводится описание клинического наблюдения ЛП типа Е у ребенка 2 лет. Подробно освещены дифференциально-диагностические критерии ЛП и оптимальная лечебная тактика.

Ключевые слова: лимфоматоидный папулез, клиника, диагностика, лечение.

Получено: 9 июня 2020 г.

Принято в печать: 15 сентября 2020 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Gross TG, Termuhlen AM. Pediatric non-Hodgkin lymphoma. Curr Hematol Malig Rep. 2008;3(3):167–73. doi: 10.1007/s11899-008-0024-8.

  2. Macaulay Lymphomatoid papulosis: A continuing self-healing eruption, clinically benign—histologically malignant. Arch Dermatol. 1968;97(1):23–30. doi: 10.1001/archderm.97.1.23.

  3. Liu HL, Hoppe RT, Kohler S, et al. CD30+ cutaneous lymphoproliferative disorders: the Stanford experience in lymphomatoid papulosis and primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma. J Am Acad Dermatol. 2003;49(6):1049–58. doi: 10.1016/s0190-9622(03)02484-8.

  4. Wieser I, Oh CW, Talpur R, et al. Lymphomatoid papulosis: treatment response and associated lymphomas in a study of 180 patients. J Am Acad Dermatol. 2016;74(1):59–67. doi: 10.1016/j.jaad.2015.09.013.

  5. Martorell-Calatayud А, Hernandez-Martin А, Colmenero I, et al. Lymphomatoid Papulosis in Children: Report of 9 Cases and Review of the Literature. Actas Dermosifiliogr. 2010;101(8):693–701.

  6. Sauder MB, O’Malley JT, LeBoeuf NR. CD30+ lymphoproliferative disorders of the skin. Hematol Oncol Clin North Am. 2017;31(2):317–34. doi: 10.1016/j.hoc.2016.11.006.

  7. Duvic M. CD30+ neoplasms of the skin. Curr Hematol Malig Rep. 2011;6(4):245–50. doi: 10.1007/s11899-011-0096-8.

  8. Валиев Т.Т., Виноградова Е.Ю., Гилязитдинова Е.А. и др. Случай саркомной трансформации лимфоматоидного папулеза. Гематология и трансфузиология. 2006;5:44–6. [Valiev TT, Vinogradova EYu, Gilyazitdinova EA, et al. A case of sarcomatous transformation of lymphomatoid papulosis. Gematologiya i transfuziologiya. 2006;5:44–6. (In Russ)]

  9. Nijsten T, Curiel-Lewandrowski C, Kadin ME. Lymphomatoid papulosis in children: a retrospective cohort study of 35 cases. Arch Dermatol. 2004;140(3):306–12. doi: 10.1001/archderm.140.3.306.

  10. LeBoit Lymphomatoid papulosis and cutaneous CD30+ lymphoma. Am J Dermatopathol. 1996;18(3):221–35. doi: 10.1097/00000372-199606000-00001.

  11. El Shabrawi-Caelen L, Kerl H, Cerroni L. Lymphomatoid papulosis: reappraisal of clinicopathologic presentation and classification into subtypes A, B, and C. Arch Dermatol. 2004;140(4):441–7. doi: 10.1001/archderm.140.4.441.

  12. Kempf W, Kazakov DV, Scharer L, et al. Angioinvasive lymphomatoid papulosis: a new variant simulating aggressive lymphomas. Am J Surg Pathol. 2013;37(1):1–13. doi: 10.1097/PAS.0b013e3182648596.

  13. Sharaf MA, Romanelli P, Kirsner R, Miteva M. Angioinvasive lymphomatoid papulosis: another case of a newly described variant. Am J Dermatopathol. 2014;36(3):75–7. doi: 10.1097/DAD.0b013e3182943394.

  14. Scarisbrick JJ, Evans AV, Woolford AJ, et al. Regional lymphomatoid papulosis: a report of four cases. Br J Dermatol. 1999;141(6):1125–8. doi: 10.1046/j.1365-2133.1999.03218.x.

  15. Ba W, Yin G, Yang J, et al. Lymphomatoid papulosis type E with a CD56+ immunophenotype presented with purpura-like lesions. J Cutan Pathol. 2019;46(7):542–5. doi: 10.1111/cup.13472.

  16. Kiavash K, Abner SM, Malone JC. New variant lymphomatoid papulosis type E preceding and coexisting with mycosis fungoides – a case report and review of the literature. J Cutan Pathol. 2015;42(12):1018–23. doi: 10.1111/cup.12606.

  17. Fujimura T, Lyu C, Tsuchiyama K, Aiba S. CD30-Positive Angioinvasive Lymphomatoid Papulosis (Type E) Developing from Parapsoriasis en Plaque. Case Rep Oncol. 2018;11(3):850–4. doi: 10.1159/000495689.

  18. Kempf W, Pfaltz K, Vermeer MH, et al. EORTC, ISCL, and USCLC consensus recommendations for the treatment of primary cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders: lymphomatoid papulosis and primary cutaneous anaplastic large-cell lymphoma. 2011;118(15):4024–35. doi: 10.1182/blood-2011-05-351346.

  19. Kakizaki A, Fujimura T, Kambayashi Y, et al. Comparison of CD163+ Macrophages and CD206+ Cells in Lesional Skin of CD30+ Lymphoproliferative Disorders of Lymphomatoid Papulosis and Primary Cutaneous Anaplastic Large-cell Lymphoma. Acta Derm Venereol. 2015;95(5):600–2. doi: 10.2340/00015555-2016.

Промежуточные результаты проспективного рандомизированного сравнительного исследования эффективности программ NHL BFM-90 и СНОЕР у первичных пациентов с ALK-позитивной анапластической крупноклеточной лимфомой

Л.Г. Горенкова1, С.К. Кравченко1, Е.Е. Клебанова1, А.М. Ковригина1, К.А. Сычевская1, Э.Г. Гемджян1, Е.С. Нестерова1, Я.К. Мангасарова1, А.У. Магомедова1, А.В. Мисюрин2, Ю.В. Сидорова1, Т.Н. Обухова1

1 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

2 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Лилия Гамилевна Горенкова, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; e-mail: l.aitova@mail.ru

Для цитирования: Горенкова Л.Г., Кравченко С.К., Клебанова Е.Е. и др. Промежуточные результаты проспективного рандомизированного сравнительного исследования эффективности программ NHL BFM-90 и СНОЕР у первичных пациентов с ALK-позитивной анапластической крупноклеточной лимфомой. Клиническая онкогематология. 2020;13(4):382–8.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-4-382-388


РЕФЕРАТ

Цель. Сравнить эффективность протоколов NHL BFM-90 и CHOEP при ALK-позитивной анапластической крупноклеточной лимфоме (АККЛ ALK+) у взрослых.

Материалы и методы. За период с июня 2014 г. по декабрь 2019 г. в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава РФ (Москва) в проспективное рандомизированное сравнительное исследование было включено 23 пациента с АККЛ ALK+. Одна группа (n = 11) получала курс CHOEP, другая (n = 12) — высокодозную химиотерапию (ХТ) по протоколу NHL BFM-90. Медиана возраста больных в двух группах составила 33 и 40 лет соответственно.

Результаты. Общая (OВ) и бессобытийная выживаемость (БСВ) за 3 года в группе с программой CHOEP составила 91 % (протокол выполнен у всех 11 пациентов), а в группе NHL BFM-90 — 100 % (полная ремиссия достигнута у всех пациентов). Вследствие токсичности программа NHL BFM-90 в полном объеме выполнена у 9 из 12 пациентов. 3-летние ОВ и БСВ в группах CHOEP и NHL BFM-90 сопоставимы и статистически значимо не различаются.

Заключение. В лечении АККЛ ALK+ высокодозная ХТ по программе NHL BFM-90 не имеет преимуществ по показателям 3-летних ОВ и БСВ в сравнении с менее токсичной ХТ по схеме CHOEP. Для достижения статистически значимых результатов требуется бóльшая выборка пациентов, что в дальнейшем позволит сделать окончательные выводы о целесообразности применения высокодозных режимов в лечении АККЛ ALK+ у взрослых.

Ключевые слова: ALK-позитивная анапластическая крупноклеточная лимфома, АККЛ ALK+, лечение, взрослые, CHOEP, NHL BFM-90, выживаемость.

Получено: 8 апреля 2020 г.

Принято в печать: 30 августа 2020 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Gorenkova L, Kravchenko S, Misurin A, et al. New characteristics of translocation in anaplastic large T-cell ALK-positive lymphoma. Blood. 2012;120(21):4419. doi: 10.1182/blood.v120.21.4419.4419.

  2. Stein H, Mason DY, Gerdes J, et al. The expression of the Hodgkin’s disease associated antigen Ki-1 in reactive and neoplastic lymphoid tissue: Evidence that Reed-Sternberg cells and histiocytic malignancies are derived from activated lymphoid cells. Blood. 1985;66(4):848–58. doi: 10.1182/blood.v66.4.848.848.

  3. Stansfeld AG, Diebold J, Noel H, et al. Updated Kiel classification for lymphomas. Lancet. 1988;331(8580):292–3. doi: 10.1016/s0140-6736(88)90367-4.

  4. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: A proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood. 1994;84(5):1361–92. doi: 10.1182/blood.v84.5.1361.1361.

  5. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (eds) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th edition. Lyon: IARC Press; 2017.

  6. O’Connor NT, Stein H, Gatter KC, et al. Genotypic analysis of large cell lymphomas which express the Ki-1 antigen. Histopathology. 1987;11(7):733–40. doi: 10.1111/j.1365-2559.1987.tb02687.x.

  7. Herbst H, Tippelmann G, Anagnostopoulos I, et al. Immunoglobulin and T-cell receptor gene rearrangements in Hodgkin’s disease and Ki-1-positive anaplastic large cell lymphoma: Dissociation between phenotype and genotype. Leuk Res. 1989,13(2):103–16. doi: 10.1016/0145-2126(89)90134-3.

  8. Morris SW, Kirstein MN, Valentine MB, et al. Fusion of a kinase gene, ALK, to a nucleolar protein gene, NPM, in non-Hodgkin’s lymphoma. Science. 1994;263(5151):1281–4. doi: 10.1126/science.8122112.

  9. Swerdlow SH, Campo E, Harris N, et al. (eds) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008. Vol. 2.

  10. Savage KJ, Harris NL, Vose JM, et al. ALK– anaplastic large-cell lymphoma is clinically and immunophenotypically different from both ALK+ ALCL and peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified: Report from the International Peripheral T-Cell Lymphoma Project. Blood. 2008;111(12):5496–504. doi: 10.1182/blood-2008-01-134270.

  11. Falini B, Pileri S, Zinzani, PL, et al. ALK+ lymphoma: Clinico-pathological findings and outcome. Blood. 1999;93(8):2697–706. doi: 10.1182/blood.V93.8.2697.408k25_2697_2706.

  12. Stein H, Foss HD, Durkop H, et al. CD30(+) anaplastic large cell lymphoma: A review of its histopathologic, genetic, and clinical features. Blood. 2000;96(12):3681–95.

  13. Filippa DA, Ladanyi M, Wollner N, et al. CD30 (Ki-1)-positive malignant lymphomas: Clinical, immunophenotypic, histologic, and genetic characteristics and differences with Hodgkin’s disease. Blood. 1996;87(7):2905–17. doi: 10.1182/blood.v87.7.2905.bloodjournal8772905.

  14. Kadin ME, Carpenter C. Systemic and primary cutaneous anaplastic large cell lymphomas. Semin Hematol. 2003;40(3):244–56. doi: 10.1016/s0037-1963(03)00138-0.

  15. Ellin F, Landstrom J, Jerkeman M, Relander T. Central nervous system relapse in peripheral T-cell lymphomas: A Swedish Lymphoma Registry study. Blood. 2015;126(1):36–41. doi: 10.1182/blood-2014-12-616961.

  16. Nomura M, Narita Y, Miyakita Y, et al. Clinical presentation of anaplastic large-cell lymphoma in the central nervous system. Mol Clin Oncol. 2013;1(4):655–60. doi: 10.3892/mco.2013.110.

  17. Williams D, Mori T, Reiter A, et al. Central nervous system involvement in anaplastic large cell lymphoma in childhood: Results from a multicentre European and Japanese study. Pediatr Blood Cancer. 2013;60(10):E118–Е121. doi: 10.1002/pbc.24591.

  18. Onciu M, Behm FG, Raimondi SC, et al. ALK-positive anaplastic large cell lymphoma with leukemic peripheral blood involvement is a clinicopathologic entity with an unfavorable prognosis. Report of three cases and review of the literature. Am J Clin Pathol. 2003;120(4):617–25. doi: 10.1309/wh8pnu9pk4rrv852.

  19. Spiegel A, Paillard C, Ducassou S, et al. Paediatric anaplastic large cell lymphoma with leukaemic presentation in children: A report of nine French cases. Br J Haematol. 2014;165(4):545–51. doi: 10.1111/bjh.12777.

  20. Mussolin L, Pillon M, d’Amore ES, et al. Prevalence and clinical implications of bone marrow involvement in pediatric anaplastic large cell lymphoma. 2005;19(9):1643–7. doi: 10.1038/sj.leu.2403888.

  21. Damm-Welk C, Mussolin L, Zimmermann M, et al. Early assessment of minimal residual disease identifies patients at very high relapse risk in NPM-ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma. 2014;123(3):334–7. doi: 10.1182/blood-2013-09-526202.

  22. Горенкова Л.Г., Кравченко С.К., Мисюрин А.В. и др. Клиническая и молекулярная оценки эффективности высокодозной химиотерапии при анаплазированной Т-крупноклеточной АЛК-позитивной лимфоме у взрослых. Гематология и трансфузиология. 2012;57(S3):43. [Gorenkova LG, Kravchenko SK, Misyurin AV, et al. Clinical and molecular evaluation of the efficacy of high-dose chemotherapy in adult patients with anaplastic large T-cell ALK-positive lymphoma. Gematologiya i transfuziologiya. 2012;57(S3):43. (In Russ)]

  23. Tsuyama N, Sakamoto K, Sakata S, et al. Anaplastic Large Cell Lymphoma: Pathology, Genetics, and Clinical Aspect. J Clin Exp Hematop. 2017;57(3):120–42. doi: 10.3960/jslrt.17023.

  24. Brugieres L, Deley MC, Pacquement H, et al. CD30(+) anaplastic large-cell lymphoma in children: Analysis of 82 patients enrolled in two consecutive studies of the French Society of Pediatric Oncology. Blood. 1998;92(10):3591–8. doi: 1182/blood.V92.10.3591.

  25. Rosolen A, Pillon M, Garaventa A, et al. Anaplastic large cell lymphoma treated with a leukemia-like therapy: Report of the Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology (AIEOP) LNH-92 protocol. Cancer. 2005;104(10):2133–40. doi: 10.1002/cncr.21438.

  26. Seidemann K, Tiemann M, Schrappe M, et al. Short-pulse B-non-Hodgkin lymphoma-type chemotherapy is efficacious treatment for pediatric anaplastic large cell lymphoma: A report of the Berlin-Frankfurt-Munster Group Trial NHL-BFM 90. Blood. 2001;97(12):3699–706. doi: 10.1182/blood.v97.12.3699.

  27. Schmitz N, Trumper L, Ziepert M, et al. Treatment and prognosis of mature T-cell and NK-cell lymphoma: an analysis of patients with T-cell lymphoma treated in studies of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood. 2010;116(18):3418–25. doi: 10.1182/blood-2010-02-270785.

  28. Brugieres L, Le Deley MC, Rosolen A, et al. Impact of the methotrexate administration dose on the need for intrathecal treatment in children and adolescents with anaplastic large-cell lymphoma: results of a randomized trial of the EICNHL Group. J Clin Oncol. 2009;27(6):897–903. doi: 10.1200/jco.2008.18.1487.

  29. Wrobel G, Mauguen A, Rosolen A, et al. European Inter-Group for Childhood, Non-Hodgkin Lymphoma (EICNHL). Safety assessment of intensive induction therapy in childhood anaplastic large cell lymphoma: report of the ALCL99 randomised trial. Pediatr Blood Cancer. 2011;56(7):1071–7. doi: 10.1002/pbc.22940.

  30. Oeffinger KC, Mertens AC, Sklar CA, et al. Chronic Health Conditions in Adult survivors of childhood cancer. N Engl J Med. 2006;355(15):1572–82. doi: 10.1056/nejmsa060185.

  31. Gorenkova L, Kravchenko SK, Kovrigina AM, et al. Late Events In Adult Patients With ALK-Positive Anaplastic Large Cell Lymphoma. 2017;130(S1):5176.

  32. Горенкова Л.Г., Кравченко С.К., Ковригина А.М. и др. Анапластические крупноклеточные лимфомы взрослых: влияние цитогенетических и молекулярно-генетических характеристик на результаты лечения (собственный опыт одного института). Гематология и трансфузиология. 2018;63(S1):56–7. [Gorenkova LG, Kravchenko SK, Kovrigina AM, et al. Anaplastic large-cell lymphomas in adult patients: effect of cytogenetic and molecular genetic characteristics on treatment outcomes (a single-institution experience). Gematologiya i transfuziologiya. 2018;63(S1):56–7. (In Russ)]

  33. Горенкова Л.Г. Клиническая и молекулярная оценка эффективности высокодозной химиотерапии анапластической крупноклеточной АЛК-позитивной лимфомы взрослых: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2013. [Gorenkova LG. Klinicheskaya i molekulyarnaya otsenka effektivnosti vysokodoznoi khimioterapii anaplasticheskoi krupnokletochnoi ALK-pozitivnoi limfomy vzroslykh. (Clinical and molecular assessment of high-dose chemotherapy efficacy in adult patients with ALK-positive anaplastic large-cell ) [dissertation] Moscow; 2013. (In Russ)]

  34. Broccoli А, Zinzani PL. Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified. Blood. 2017;129(9):1103–12. doi: 10.1182/blood-2016-08-692566.

Использование ингибиторов контрольных точек при классической лимфоме Ходжкина в период пандемии COVID-19 (опыт Пироговского центра)

В.О. Саржевский, Е.А. Демина, Н.Е. Мочкин, А.А. Спорник, А.А. Мамедова, Е.Г. Смирнова, А.Е. Банникова, А.А. Самойлова, В.С. Богатырев, О.Ю. Бронов, Ю.А. Абович, В.Я. Мельниченко

ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Москва, Российская Федерация, 105203

Для переписки: Владислав Олегович Саржевский, д-р мед. наук, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Москва, Российская Федерация, 105203; тел.: +7(495)603-72-17; e-mail: vladsar100@gmail.com

Для цитирования: Саржевский В.О., Демина Е.А., Мочкин Н.Е. и др. Использование ингибиторов контрольных точек при классической лимфоме Ходжкина в период пандемии COVID-19 (опыт Пироговского центра). Клиническая онкогематология. 2020;13(3):307–15.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-3-307-315


РЕФЕРАТ

Актуальность. В настоящее время отсутствуют систематизированные данные и клинические рекомендации по проведению иммунотерапии ингибиторами контрольных точек у онкологических больных в условиях пандемии COVID-19. В этом плане не является исключением и классическая лимфома Ходжкина (кЛХ). В статье приведен опыт Пироговского центра (ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава РФ) иммунотерапии PD-1-ингибиторами при рецидивах и рефрактерной кЛХ в условиях пандемии COVID-19. Авторы постарались дать ответы на актуальные вопросы по проведению иммунотерапии и дифференциальной диагностике пульмональных нежелательных явлений, возникающих в новых реалиях оказания медицинской помощи онкологическим больным.

Цель. Оценить возможность и безопасность проведения иммунотерапии ингибиторами контрольных точек при рецидивах и рефрактерной кЛХ в условиях пандемии COVID-19.

Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ нежелательных явлений, сопровождавших лечение, летальности и заболеваемости COVID-19 у 50 пациентов с кЛХ, получавших иммунотерапию в Пироговском центре в период весенней пандемии COVID-19 2020 г.

Результаты. За анализируемый период (с 11 марта 2020 г. — день объявления начала пандемии COVID-19 — по 25 мая 2020 г.) в группе из 50 пациентов с кЛХ зафиксирована относительно невысокая общая частота впервые выявленных нежелательных иммуноопосредованных явлений (14 %; n = 7). Серьезные нежелательные явления диагностированы у 2 (4 %) больных. Частота бактериальных инфекций составила 6 % (n = 3). Клинические признаки коронавирусной инфекции с последующим лабораторным подтверждением COVID-19 отмечались у 2 (4 %) пациентов. Зарегистрирован 1 летальный исход, не связанный с COVID-19. Наиболее значимой проблемой, с которой пришлось столкнуться врачебному персоналу клиники, была необходимость проведения дифференциального диагноза между лекарственным пульмонитом (в т. ч. иммуноопосредованным) и пневмонией, связанной с COVID-19.

Заключение. Проведенный ретроспективный анализ свидетельствует о том, что иммунотерапия PD-1-ингибиторами у пациентов с кЛХ в условиях пандемии COVID-19 является выполнимым, но требующим повышенного внимания методом лечения. Особое внимание необходимо уделять сходству клинической и рентгенологической картин пневмонии, вызванной COVID-19, и пульмонита как осложнения иммунотерапии.

Ключевые слова: классическая лимфома Ходжкина, иммунотерапия, PD-1-ингибиторы, пандемия COVID-19.

Получено: 29 мая 2020 г.

Принято в печать: 28 июня 2020 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Coronavirus W.H.O. WHO; 2020. COVID-19. [Internet] Available from: https://who.sprinklr.com. (accessed 28.05.2020).

  2. Стопкороновирус.рф. [электронный документ] Доступно по: https://стопкоронавирус.рф. Ссылка активна на 28.05.2020.[Stopcoronavirus.rf. [Internet] Available from: https://стопкоронавирус.рф (accessed 28.05.2020) (In Russ)]

  3. Liang W, Guan W, Chen R, et al. Cancer patients in SARS-CoV-2 infection: a nationwide analysis in China. Lancet Oncol. 2020;21(3):335–7. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30096-6.

  4. Zhang L, Zhu F, Xie L, et al. Clinical characteristics of COVID-19-infected cancer patients: a retrospective case study in three hospitals within Wuhan, China. Ann Oncol. 2000 (in press). doi: 10.1016/j.annonc.2020.03.296.

  5. Petrelli F, Ardito R, Borgonovo K, et al. Haematological toxicities with immunotherapy in patients with cancer: a systematic review and meta-analysis. Eur J Cancer. 2018;103:7–16. doi: 10.1016/j.ejca.2018.07.129.

  6. Finkel I, Sternschuss M, Wollner M, et al. Immune-related neutropenia following treatment with immune checkpoint inhibitors. J Immunother. 2020;43(2):67–74. doi: 10.1097/CJI.0000000000000293.

  7. Choi J, Lee SY. Clinical characteristics and treatment of immune-related adverse events of immune checkpoint inhibitors. Immune Netw. 2020;20(1):e9. doi: 10.4110/in.2020.20.e9.

  8. Stroud CR, Hegde A, Cherry C, et al. Tocilizumab for the management of immune mediated adverse events secondary to PD-1 blockade. J Oncol Pharm Pract. 2019;25(3):551–7. doi: 10.1177/1078155217745144.

  9. Xu X, Han M, Li T, et al. Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab. Proc Nat Acad Sci. 2020;117(20):10970–5. doi: 10.1073/pnas.2005615117.

  10. Ansell S, Lesokhin A, Borrello I, et al. PD-1 Blockade With Nivolumab in Relapsed or Refractory Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med. 2015;372(4):311–9. doi: 10.1056/NEJMoa1411087.

  11. Armand P, Engert A, Younes A, et al. Nivolumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma After Failure of Autologous Hematopoietic Cell Transplantation: Extended Follow-Up of the Multicohort Single-Arm Phase II CheckMate 205 Trial. J Clin Oncol. 2018;36(14):1428–39. doi: 10.1200/JCO.2017.76.0793.

  12. Chen R, Zinzani P, Fanale M, et al. Phase II Study of the Efficacy and Safety of Pembrolizumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2017;35(19):2125–32. doi: 10.1200/JCO.2016.72.1316.

  13. D’Souza A, Jaiyesimi I, Trainor L, et al. Granulocyte Colony-Stimulating Factor Administration: Adverse Events. Transfus Med Rev. 2008;22(4):280–90. doi: 10.1016/j.tmrv.2008.05.005.

  14. Rochefoucauld J, Noel N, Lambotte O. Management of Immune-Related Adverse Events Associated With Immune Checkpoint Inhibitors in Cancer Patients: A Patient-Centred Approach. Intern Emerg Med. 2020. doi: 10.1007/s11739-020-02295-2.

  15. Diamantopoulos P, Gaggadi M, Kassi E, et al. Late-onset Nivolumab-Mediated Pneumonitis in a Patient With Melanoma and Multiple Immune-Related Adverse Events. Melanoma Res. 2017;27(4):391–5. doi: 10.1097/CMR.0000000000000355.

Коморбидность и персонализированная терапия множественной миеломы в реальной клинической практике

Н.В. Скворцова1, И.Б. Ковынев1, К.В. Хальзов1, Т.И. Поспелова1, И.Н. Нечунаева2

1 ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Красный пр-т, д. 52, Новосибирск, Российская федерация, 630091

2 ГБУЗ НСО «Городская клиническая больница № 2», ул. Ползунова, д. 21, Новосибирск, Российская федерация, 630051

Для переписки: Наталия Валерьевна Скворцова, канд. мед. наук, Красный пр-т, д. 52, Новосибирск, Российская Федерация, 630091; тел.: 8(905)955-59-91; факс: 8(383)279-94-06; e-mail: nata_sk78@mail.ru

Для цитирования: Скворцова Н.В., Ковынев И.Б., Хальзов К.В. и др. Коморбидность и персонализированная терапия множественной миеломы в реальной клинической практике. Клиническая онкогематология. 2020;13(3):322–34.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-3-322-334


РЕФЕРАТ

Цель. Изучить частоту и структуру сопутствующих заболеваний у больных множественной миеломой (ММ) в зависимости от возраста; определить их влияние на общую выживаемость, эффективность и безопасность терапии первой линии в условиях реальной клинической практики.

Материалы и методы. В период с января 2012 г. по декабрь 2017 г. в исследование включено 369 пациентов с впервые диагностированной ММ. Среди них было 134 мужчины и 235 женщин, госпитализированных в отделение гематологии ГБУЗ НСО «Городская клиническая больница № 2» г. Новосибирска. Медиана возраста больных составила 67 лет (диапазон 32–82 года).

Результаты. Включенные в исследование пациенты были разделены на три возрастные группы: 1-я — молодого/среднего возраста (32–59 лет) (n = 105), 2-я — пожилого возраста (60–74 года) (n = 186) и 3-я — старческого возраста (≥ 75 лет) (n = 78). У каждого пациента был определен спектр сопутствующих заболеваний до начала противоопухолевого лечения и рассчитаны индивидуальные индексы коморбидности по шкалам CIRS-G, CCI и MCI. Показано, что у больных с впервые диагностированной ММ в реальной клинической практике отмечается высокая, увеличивающаяся с возрастом частота сопутствующих заболеваний (91 % у пациентов молодого/среднего возраста, 97,7 и 100 % — пожилого и старческого возраста соответственно). Наличие сопутствующих заболеваний статистически значимо ухудшает общую выживаемость (ОВ) больных ММ. Важными предикторами снижения показателя ОВ являются нарушения ритма и проводимости (отношение шансов [ОШ] 2,762; < 0,002), хронический панкреатит (ОШ 1,864; < 0,001), экзогенно-конституциональное ожирение (ОШ 1,948; < 0,002), хроническая обструктивная болезнь легких (ОШ 2,105; < 0,021), хроническая болезнь почек С4–С5 стадии (ОШ 2,255; < 0,003) и хроническая сердечная недостаточность II функционального класса (ОШ 1,915; < 0,002). Наибольшее значение в прогнозировании ОВ, эффективности и переносимости противоопухолевого лечения у пациентов с ММ имеет индекс MCI (ОШ 3,771; < 0,001). Пациенты с ММ, отнесенные к группе высокого риска по MCI, характеризуются меньшей частотой и глубиной ответа на терапию первой линии, меньшим временем до 1-го рецидива, большей частотой развития негематологической токсичности ≥ III степени, отмены терапии или редукции дозы препаратов.

Заключение. Оценка сопутствующих заболеваний у пациентов с ММ имеет важное значение для прогнозирования исхода и планирования лечения.

Ключевые слова: множественная миелома, сопутствующие заболевания, индексы коморбидности, общая выживаемость, персонализированная терапия.

Получено: 2 апреля 2020 г.

Принято в печать: 18 июня 2020 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Plummer С, Driessen C, Szabo Z, et al. Management of cardiovascular risk in patients with multiple myeloma. Blood Cancer J. 2019;9(3):26. doi: 10.1038/s41408-019-0183-y.

  2. National Cancer Institute. Cancer stat facts: myeloma 2017. Available from: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/mulmy.html (accessed 12.05.2020).

  3. National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events (version 5.0) 2017. Available from: https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/С5х11.pdf (accessed 12.05.2020).

  4. National Cancer Institute. SEER Cancer Statistics Review (CSR) 1975–2014, Available from: https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014 (accessed 12.05.2020).

  5. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014;15(12):e538–e548. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70442-5.

  6. Morgan GJ, Walker BA, Davies FE. The genetic architecture of multiple myeloma. Nat Rev Cancer. 2012;12(5):335–48. doi: 10.1038/nrc3257.

  7. Bianchi G, Munshi NC. Pathogenesis beyond the cancer clone(s) in multiple myeloma. Blood. 2015;125(20):3049–58. doi: 10.1182/blood-2014-11-568881.

  8. Liwing J, Uttervall K, Lund J, et al. Improved survival in myeloma patients: Starting to close in on the gap between elderly patients and a matched normal population. Br J Haematol. 2014;164(5):684–93. doi: 10.1111/bjh.12685.

  9. Bringhen S, Mateos MV, Zweegman S, et al. Age and organ damage correlate with poor survival in myeloma patients: Meta-analysis of 1435 individual patient data from 4 randomized trials. Haematologica. 2013:98(6):980–7. doi: 10.3324/haematol.2012.075051.

  10. Costa LJ, Brill IK, Omel J, et al. Recent trends in multiple myeloma incidence and survival by age, race, and ethnicity in the United States. Blood Adv. 2017;1(1):282–7. doi: 10.1182/bloodadvances.2016002493.

  11. Hsu P, Lin T, Gau JP, et al. Risk of early mortality in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Medicine. 2015;94(50):1–7. doi: 10.1097/MD.0000000000002305.

  12. Holmstrom MO, Gimsing P, Abildgaard N, et al. Causes of early death in multiple myeloma patients who are ineligible for high-dose therapy with hematopoietic stem cell support: A study based on the nationwide Danish Myeloma Database. Am J Hematol. 2015;90(4):E73–E74. doi: 10.1002/ajh.23932.

  13. Chen YK, Han SM, Yang Y, et al. Early mortality in multiple myeloma: Experiences from a single institution. Hematology. 2016;21(7):392–8. doi: 10.1080/10245332.2015.1101969.

  14. Kumar SK, Dispenzieri A, Lacy MQ, et al. Continued improvement in survival in multiple myeloma: Changes in early mortality and outcomes in older patients. Leukemia. 2014;28(5):1122–8. doi: 10.1038/leu.2013.313.

  15. Costa LJ, Gonsalves WI, Kumar SK. Early mortality in multiple myeloma. Leukemia. 2015;29(7):1616–8. doi: 10.1038/leu.2015.33.

  16. Williams GR, Mackenzie A, Magnuson A, et al. Comorbidity in Older Adults with Cancer. J Geriatr Oncol. 2016;7(4):249–57. doi: 1016/j.jgo.2015.12.002.

  17. Романова Е.В. Влияние коморбидности на эффективность лечения пациентов с множественной миеломой. Сибирский медицинский журнал. 2015;134(3):54–7.[Romanova EV. The effect of comorbidity on the efficacy of treatment in patients with multiple myeloma. Sibirskii meditsinskii zhurnal. 2015;134(3):54–7. (In Russ)]

  18. Юрова Е.В., Семочкин С.В. Множественная миелома, осложненная сопутствующей кардиологической патологией. Гематология и трансфузиология. 2017;62(3):140–6. doi: 10.18821/0234-5730-2017-62-3-140-146.[Yurova EV, Semochkin SV. Multiple myeloma complicated by concomitant cardiological pathology. Gematologiya i transfuziologiya. 2017;62(3):140–6. doi: 10.18821/0234-5730-2017-62-3-140-146. (In Russ)]

  19. Zhong Y-P, Zhang Y-Z, Liao A-J, et al. Geriatric Assessment to Predict Survival and Risk of Serious Adverse Events in Elderly Newly Diagnosed Multiple Myeloma Patients: A Multicenter Study in China. Chin Med J (Engl). 2017;130(2):130–4. doi: 10.4103/0366-6999.197977.

  20. Palumbo A, Bringhen S, Mateos M-V, et al. Geriatric assessment predicts survival and toxicities in elderly myeloma patients: an International Myeloma Working Group report. Blood. 2015;125(13):2068–74. doi: 10.1182/blood-2014-12-615187.

  21. Palumbo A, Avet-Loiseau H, Oliva S, et al. Revised international staging system for multiple myeloma: A report from international myeloma working group. J Clin Oncol. 2015;33(26):2863–9. doi: 10.1200/JCO.2015.61.2267.

  22. Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol. 2005;23(15):3412–20. doi: 10.1200/jco.2005.04.242.

  23. Bila J, Jelicic J, Djurasinovic V, et al. Prognostic effect of comorbidity indices in elderly patients with multiple myeloma. Clin Lymphoma Myel Leuk. 2015;15(7):416–9. doi: 10.1016/j.clml.2015.03.004.

  24. Onec B, Okutan H, Albayrak M, et al. Comparative Evaluation of Common Comorbidity Scores and Freiburger Comorbidity Index as Prognostic Variables in a Real Life Multiple Myeloma Population. Indian J Hematol Blood Transfus. 2016;32(4):424–30. doi: 10.1007/s12288-015-0618-y.

  25. Kim SM, Kim MJ, Jung HA, et al. Comparison of the Freiburg and Charlson Comorbidity Indices in Predicting Overall Survival in Elderly Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma. BioMed Res Intern. 2014;2014:1–11. doi: 10.1155/2014/437852.

  26. Pompei P, Ales KL, Mac Kenzie CR. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chron Dis. 1987;40(5):373–83. doi: 10.1016/0021-9681(87)90171-8.

  27. Sorror ML, Maris MB, Storb R, et al. Hematopoietic cell transplantation (HCT)-specific comorbidity index: a new tool for risk assessment before allogeneic HCT. Blood. 2005;106(8):2912–9. doi: 10.1182/blood-2005-05-2004.

  28. Linn BS, Linn MW, Gurel L. Cumulative illness rating scale. J Am Geriatr Soc. 1968;16(5):622–6. doi: 10.1111/j.1532-5415.1968.tb02103.x.

  29. Kaplan MH, Feinstein AR. The importance of classifying initial co-morbidity in evaluating the outcome of diabetes mellitus. J Chron Dis. 1974;27(7–8):387–404. doi: 10.1016/0021-9681(74)90017-4.

  30. Miller M, Towers A. A manual of guidelines for scoring the cumulative illness rating scale for geriatrics (CIRS-G). May 1991. Available from: https://www.anq.ch/fileadmin/redaktion/deutsch/20121211_CIRSG_Manual_E.pdf (accessed 12.05.2020).

  31. Engelhardt M, Dold SM, Ihorst G, et al. Geriatric assessment in multiple myeloma patients: validation of the International Myeloma Working Group (IMWG) score and comparison with other common comorbidity scores. Haematologica. 2016;101(9):1110–9. doi: 10.3324/haematol.2016.148189.

  32. Engelhardt M, Domm AS, Dold SM, et al. A concise revised Myeloma Comorbidity Index as a valid prognostic instrument in a large cohort of 801 multiple myeloma patients. Haematologica. 2017;102(5):910–21. doi: 10.3324/haematol.2016.162693.

  33. Kleber M, Ihorst G, Terhorst M, et al. Comorbidity as a prognostic variable in multiple myeloma: comparative evaluation of common comorbidity scores and use of a novel MM-comorbidity score. Blood Cancer J. 2011;1(9):e35. doi: 10.1038/bcj.2011.34.

  34. Kleber M, Ihorst G, Gross B, et al. Validation of the Freiburg Comorbidity Index in 466 multiple myeloma patients and combination with the international staging system are highly predictive for outcome. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2013;13(5):541–51. doi: 10.1016/j.clml.2013.03.013.

  35. Mohammadi M, Cao Y, Glimelius I, et al. The impact of comorbid disease history on all-cause and cancer-specific mortality in myeloid leukemia and myeloma – a Swedish population-based study. BMC Cancer. 2015;15(1):850. doi: 10.1186/s12885-015-1857-x.

  36. Gregersen H, Vangsted A, Abildgaard N, et al. The impact of comorbidity on mortality in multiple myeloma: a Danish nationwide population- based study. Cancer Med. 2017;6(7):1807–16. doi: 10.1002/cam4.1128.

  37. Larocca A, Bringhen S, Evangelista A, et al. A simple score, based on geriatric assessment, improves prediction of survival, and risk of serious adverse events in elderly newly diagnosed multiple myeloma patients. Blood. 2013;122(21):687. doi: 10.1182/blood.v122.21.687.687.

  38. Sarfati D, Gurney J, Stanley J, et al. Cancer-specific administrative data-based comorbidity indices provided valid alternative to Charlson and National Cancer Institute Indices. J Clin Epidemiol. 2014;67(5):586–95. doi: 1016/j.jclinepi.2013.11.012.

  39. Offidani M, Corvatta L, Polloni C, et al. Assessment of vulnerability measures and their effect on survival in a real- life population of multiple myeloma patients registered at Marche Region Multiple Myeloma Registry. Clin Lymphoma Myel Leuk. 2012;12(6):423–32. doi: 10.1016/j.clml.2012.06.008.

  40. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014;15(12):e538–е548. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70442-5.

  41. Durie BGM, Salmon SE. A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival. Cancer. 1975;36(3):842– doi: 10.1002/1097-0142(197509)36:3<842::aid-cncr2820360303>3.0.co;2-u.

  42. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.С. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1, прил. 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-S2-1-24.[Mendeleeva LP, Votyakova OM, Pokrovskaya OS, et al. National clinical guidelines on diagnosis and treatment of multiple myeloma. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1, Suppl 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-S2-1-24. (In Russ)]

  43. Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 2006;20(9):1467–73. doi: 10.1038/sj.leu.2404284.

  44. S. Department of Health and Human Services. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Version 4.0. Available from: https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14._QuickReference_5x7.pdf (accessed 12.05.2020).

  45. Blade J, Fernandez-Llama P, Bosch F, et al. Renal failure in multiple myeloma. Intern Med. 1998;158(17):1889–93. doi: 10.1001/archinte.158.17.1889.

  46. Hari P, Romanus D, Luptakova K, et al. The impact of age and comorbidities on practice and outcomes in patients with relapsed/refractory multiple myeloma in the era of novel therapies. J Geriatr Oncol. 2018;9(2):138–44. doi: 10.1016/j.jgo.2017.09.007.

  47. Dimopoulos MA, Terpos E, Niesvizky R, Palumbo A. Clinical characteristics of patients with relapse multiple myeloma. Cancer Treat Rev. 2015;41(10):827–35. doi: 10.1016/j.ctrv.2015.07.005.

  48. Dimopoulos MA, Palumbo A, Hajek R, et al. Factors that influence health-related quality of life in newly diagnosed patients with multiple myeloma aged ≥ 65 years treated with melphalan, prednisone and lenalidomide followed by lenalidomide maintenance: Results of a randomized trial. Leuk Lymphoma. 2014;55(7):1489–97. doi: 10.3109/10428194.2013.847933.

  49. Chien JW, Chen XC, Chen XZ. Carbon monoxide diffusion capacity: how low can you go for hematopoietic cell transplantation eligibility. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(4):447–53. doi: 10.1016/j.bbmt.2008.12.509.

  50. Labonte L, Iqbal T, Zaidi MA, et al. Utility of comorbidity assessment in predicting transplantation-related toxicity following autologous hematopoietic stem cell transplantation for multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14(9):1039–44. doi: 10.1016/j.bbmt.2008.06.019.

Терапия агрессивных неходжкинских лимфом у беременных

Я.К. Мангасарова1, А.У. Магомедова1, Е.С. Нестерова1, Л.Г. Горенкова1, Ф.Э. Бабаева1, Р.Г. Шмаков2, С.К. Кравченко1

1 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

2 ФГБУ «НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, ул. Академика Опарина, д. 4, Москва Российская Федерация, 117997

Для переписки: Яна Константиновна Мангасарова, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(926)395-82-52; e-mail: v.k.jana@mail.ru

Для цитирования: Мангасарова Я.К., Магомедова А.У., Нестерова Е.С. и др. Терапия агрессивных неходжкинских лимфом у беременных. Клиническая онкогематология. 2020;13(3):316–21.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-3-316-321


РЕФЕРАТ

Актуальность. Тактика ведения беременных с агрессивными лимфомами зависит от времени установления диагноза и иммуноморфологического варианта опухоли. Редкость агрессивных лимфом во время беременности, отсутствие единых подходов к лечению этих пациенток, недостаточность информации о физическом развитии детей, а также частоте врожденной и приобретенной патологии новорожденных делают данную проблему чрезвычайно актуальной.

Цель. Анализ результатов лечения пациенток с агрессивными лимфомами, диагноз которым впервые поставлен на разных сроках беременности.

Материалы и методы. С 1993 по 2020 г. на лечении в ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ находились 74 беременные с лимфомами. Из них у 17 (23 %) пациенток были агрессивные опухоли: первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома (n = 14), анапластическая крупноклеточная лимфома ALK+ (n = 1), В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, неуточненная (n = 1), диффузная В-крупноклеточная лимфома (n = 1). Медиана возраста больных составила 30 лет (диапазон 21–37 лет). Медиана срока беременности на момент диагностики агрессивной лимфомы составила 21 неделю (диапазон 11–32 нед.).

Результаты. В 1 случае при диагностике агрессивной лимфомы на сроке беременности 11 нед. проводили терапию дексаметазоном 8 мг/сут до II триместра беременности, в дальнейшем выполняли полихимиотерапию. При диагностике агрессивной лимфомы во II (n = 13) и III (n = 2) триместрах беременности проводилась полихимиотерапия с последующим родоразрешением. В III триместре беременности выполнили родоразрешение с последующей полихимиотерапией у 1 больной. Рождено 18 детей (1 беременность была многоплодной): 8 девочек и 10 мальчиков.

Заключение. В результате выбранной тактики и работы междисциплинарной команды врачей все пациентки, завершившие лечение, остаются под наблюдением в полной ремиссии заболевания. Все рожденные дети, несмотря на химиотерапию и выявленные у них перинатальные осложнения, растут и развиваются без каких-либо отклонений.

Ключевые слова: злокачественные лимфопролиферативные заболевания, химиотерапия, первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома, беременность.

Получено: 1 апреля 2020 г.

Принято в печать: 22 июня 2020 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Lishner M, Avivi I, Apperley JF, et al. Hematologic malignancies in pregnancy: management guidelines from an international consensus meeting. J Clin Oncol. 2016;34(5):501–8. doi: 10.1200/JCO.2015.62.4445.

  2. Ortega J. Multiple agent chemotherapy including bleomycin of non-Hodgkin’s lymphoma during pregnancy. Cancer. 1977;40(6):2829–35. doi: 1002/1097-0142(197712)40:6<2829::aid-cncr2820400613>3.0.co;2-i.

  3. Amit O, Barzilai M, Avivi I. Management of hematologic malignancies: special considerations in pregnant women. Drugs. 2015;75(15):1725–38. doi: 10.1007/s40265-015-0464-0.

  4. Perez CA, Amin J, Aguina LM, et al. Primary mediastinal large B-cell lymphoma during pregnancy. Case Rep Hematol. 2012;2012:1–3. doi: 10.1155/2012/197347.

  5. Lee EJ, Ahn KH, Hong SC, et al. Rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (R-CHOP) chemotherapy for diffuse large B-cell lymphoma in pregnancy may be associated with preterm birth. Obstet Gynecol Sci. 2014;57(6):526–9. doi: 10.5468/ogs.2014.57.6.526.

  6. Decker M, Rothermundt C, Hollander G, et al. Rituximab plus CHOP for treatment of diffuse large B-cell lymphoma during second trimester of pregnancy. Lancet Oncol. 2006;7(8):693–4. doi: 1016/s1470-2045(06)70797-5.

  7. Fiascone S, Datkhaeva I, Winer ES, et al. Primary mediastinal large B-cell lymphoma in pregnancy. Leuk Lymphoma. 2016;57(1):240–3. doi: 10.3109/10428194.2015.1049168.

  8. Evens AM, Advani R, Lossos IS, et al. Lymphoma in pregnancy: excellent fetal outcomes and maternal survival in a large multicenter analysis. Blood. 2011;118(21):94. doi: 1182/blood.v118.21.94.94.

  9. Шмаков Р.Г., Ахмедова А.И., Полушкина Е.С. и др. Современные принципы ведения беременности у пациенток с лимфомами. Акушерство и гинекология. 2019;7:40–8. doi: 10.18565/aig.2019.7.40-48.[Shmakov RG, Akhmedova AI, Polushkina ES, et al. Modern principles of pregnancy management in patients with lymphomas. Akusherstvo i ginekologiia. 2019;7:40–8. doi: 10.18565/aig.2019.7.40-48. (In Russ)]

  10. Мангасарова Я.К., Барях Е.А., Воробьев В.И. и др. Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома у беременных. Терапевтический архив. 2014;86(7):53–8.[Mangasarova YaK, Baryakh EA, Vorob’ev VI, et al. Primary mediastinal large B-cell lymphoma in pregnancy. Terapevticheskii arkhiv. 2014;86(7):53–8. (In Russ)]

  11. Pentheroudakis G, Pavlidis N. Cancer and pregnancy: poena magna, not anymore. Eur J Cancer. 2006;42(2):126–40. doi: 10.1016/j.ejca.2005.10.014.

  12. Sica A, Vitiello P, Papa A, et al. Use of Rituximab in NHL Malt Type Pregnant in I° Trimester for Two Times. Open Med (Wars). 2019;14:757–60. doi: 10.1515/med-2019-0087.

  13. Cohen-Kerem R, Nulman I, Abramow-Newerly M, et al. Diagnostic radiation in pregnancy: perception versus true risks. J Obstet Gynaecol Can. 2006;28(1):43–8. doi: 10.1016/S1701-2163(16)32039-4.

  14. Kal HB, Struikmans H. Radiotherapy during pregnancy: fact and fiction. Lancet Oncol. 2005;6(5):328–33. doi: 10.1016/S1470-2045(05)70169-8.

  15. Horowitz NA, Benyamini N, Wohlfart K, et al. Reproductive organ involvement in non-Hodgkin lymphoma during pregnancy: a systematic review. Lancet Oncol. 2013;14(7):e275–e282. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70589-2.

  16. Testa AC, De Blasis I, Di Legge A, et al. Burkitt’s lymphoma of the breast metastatic to the ovary diagnosed during pregnancy. Ultras Obstet Gynecol. 2013;42(3):364–6. doi: 10.1002/uog.12533.

  17. El-Messidi A, Patenaude V, Abenhaim HA. Incidence and outcomes of women with non-Hodgkin’s lymphoma in pregnancy: A population-based study on 7.9 million births. J Obstet Gynaecol Res. 2015;41(4):582–9. doi: 10.1111/jog.12597.

  18. Framarino-dei-Malatesta M, Sammartino P, Napoli A. Does anthracycline-based chemotherapy in pregnant women with cancer offer safe cardiac and neurodevelopmental outcomes for the developing fetus? BMC Cancer. 2017;17(1):777. doi: 10.1186/s12885-017-3772-9.

  19. Peterson C, Lester DR Jr, Sanger W. Burkitt’s lymphoma in early pregnancy. J Clin Oncol. 2010;28(9):e136–e138. doi: 10.1200/JCO.2009.24.6355.

  20. Aviles A, Neri N. Hematological malignancies and pregnancy: a final report of 84 children who received chemotherapy in utero. Clin Lymphoma. 2001;2(3):173–7. doi: 10.3816/clm.2001.n.023.

Бендамустин в лечении пациентов с рецидивами и рефрактерным течением лимфомы Ходжкина (обзор литературы и собственные данные)

С.С. Шкляев, Н.А. Фалалеева, Т.И. Богатырева, А.Ю. Терехова, М.А. Данилова

Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, ул. Королева, д. 4, Обнинск, Калужская область, Российская Федерация, 249036

Для переписки: Станислав Сергеевич Шкляев, канд. мед. наук, ул. Королева, д. 4, Обнинск, Калужская обл., Российская Федерация, 249036; тел.: +7(484)399-30-31; e-mail: staniss1@yahoo.com

Для цитирования: Шкляев С.С., Фалалеева Н.А., Богатырева Т.И. и др. Бендамустин в лечении пациентов с рецидивами и рефрактерным течением лимфомы Ходжкина (обзор литературы и собственные данные). Клиническая онкогематология. 2020;13(2):136–49.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-136-149


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить эффективность бендамустина в сочетании с дексаметазоном при рецидивах и рефрактерной лимфоме Ходжкина (ЛХ).

Материалы и методы. В статье представлен обновленный обзор литературы, а также данные проспективного наблюдательного клинического исследования у 47 больных ЛХ (17 мужчин и 30 женщин в возрасте 20–65 лет, медиана 36 лет) с рецидивами после стандартной или высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. Схема лечения: бендамустин по 120 мг/м2 в/в в 1-й и 2-й дни, дексаметазон по 20 мг внутрь в 1–4-й день. Повторный курс назначали через 21 день после начала предыдущего. Лучевую терапию проводили выборочно только на массивные очаги рецидива либо на очаги деструкции костей с болевым синдромом.

Результаты. С апреля 2011 г. по сентябрь 2017 г. у 47 больных проведено 149 курсов бендамустина + дексаметазон с общим ответом на лечение 57 % (полный ответ 27 %, частичный — 30 %). Прогрессирование заболевания на фоне лечения наступило у 20 (43 %) пациентов, частота его была наибольшей после 1-го (n = 8) или 2-го (n = 4) курса. В группе 27 пациентов с общим ответом у 19 (70 %) развился повторный рецидив. Длительность периода без лечения у них колебалась от 8 до 31 мес. (медиана 11 мес.). 12 из 47 больных получили повторно 57 курсов бендамустина + дексаметазон с клиническим эффектом, продолжавшимся 4–36 мес. (медиана 6 мес.). После первой неудачи лечения на основе бендамустина у 13 пациентов использовались новые препараты терапии «спасения» брентуксимаб ведотин и ниволумаб. При медиане наблюдения 22 мес. (диапазон 1–69 мес.) медианы общей выживаемости (ОВ) и времени до следующего прогрессирования для всей группы составили 35 и 10 мес. соответственно. В многофакторном анализе на ОВ неблагоприятно влияло только наличие В-симптомов при назначении бендамустина с дексаметазоном (= 0,046), тогда как время до повторного прогрессирования сокращалось при наличии В-симптомов (= 0,017) и гистологическом варианте «нодулярный склероз II типа» (= 0,006).

Заключение. Лечение бендамустином в сочетании с дексаметазоном — относительно малотоксичный и эффективный способ продления жизни больных ЛХ с рефрактерным к химиотерапии течением опухоли и повторными рецидивами при условии отсутствия В-симптомов ко времени начала противоопухолевого воздействия.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, бендамустин, рефрактерное к химиотерапии течение, рецидивы.

Получено: 15 декабря 2019 г.

Принято в печать: 20 марта 2020 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Hodgkin T. On some morbid appearances of the absorbent glands and spleen. J Royal Soc Med. 1832;MCT-17(1):68–114. doi: 1177/095952873201700106.

  2. Wilks Sir S. Cases of enlargement of the lymphatic glands and spleen (or Hodgkin’s disease), with remarks. Guy’s Hosp 1865;11:56–67.

  3. Lakhtakia R, Burney I. A Historical Tale of Two Lymphomas: Part I: Hodgkin lymphoma. Sultan Qaboos Univ Med J. 2015;15(2):e201–е206.

  4. Vadakara JB, Andrick B. Current advances in Hodgkin’s lymphoma. Chron Dis Transl Med. 2019;5(1):15–24. doi: 10.1016/j.c2019.02.003.

  5. Net. Lymphoma — Hodgkin: Statistics. Available from: https://www.cancer.net/cancer-types/lymphoma-hodgkin/statistics (accessed 30.12.2019).

  6. Brockelmann PJ, Boll B. Moving things forward in Hodgkin lymphoma. F1000Research. 2018;7:1786. doi: 10.12688/f1000research.16077.1.

  7. Богатырева Т.И., Павлов В.В. Лечение лимфомы Ходжкина. В кн.: Терапевтическая радиология: национальное руководство. Под ред. А.Д. Каприна, Ю.С. Мардынского. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. С. 525–46.

    [Bogatyreva TI, Pavlov VV. Treatment of Hodgkin’s lymphoma. In: Kaprin AD, Mardynskii YuS, eds. Terapevticheskaya radiologiya: natsionalnoe rukovodstvo. (Therapeutic radiology: national guidelines.) Moscow: GEOTAR-Media Publ.; pp. 525–46. (In Russ)]

  8. Shah GL, Moskowitz CH. Transplant strategies in relapsed/refractory Hodgkin lymphoma. 2018;131(15):1689–97. doi: 10.1182/blood-2017-09-772673.

  9. LaCasce AS. Treating Hodgkin lymphoma in the new millennium: relapsed and refractory disease. Hematol Oncol. 2019;37(Suppl. 1):87–91. doi: 10.1002/hon.2589.

  10. Eichenauer DA, Aleman BMP, Andre M, et al. Hodgkin lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018;29(Suppl. 4):iv19–iv29. doi: 10.1093/annonc/mdy080.

  11. Богатырева Т.И., Павлов В.В., Шкляев С.С. Рецидивы лимфомы Ходжкина: возможности продления жизни без высокодозной химиотерапии. Врач. 2012;11:5–8.

    [Bogatyreva TI, Pavlov VV, Shklyaev SS. Relapsed Hodgkin’s lymphoma: life prolongation options without high-dose chemotherapy. Vrach. 2012;11:5–8. (In Russ)]

  12. Bogatyreva T, Terekhova A, Shklyaev S, et al. Long-term treatment outcome of patients with refractory or relapsed Hodgkin’s lymphoma in the anthracycline era: a single-center intention-to-treat analysis. Ann Oncol. 2018;29(Suppl. 8): abstract 1021. doi: 10.1093/annonc/mdy286.016.

  13. Kalaycio M. Bendamustine: a new look at an old drug. Cancer. 2009;115(3):473–79. doi: 10.1002/cncr.24057.

  14. Ozegowski W, Krebs D. III. ω-[Bis-(β-chlorathyl)-amino-benzimidazolyl-(2)]-propion-bzw.-buttersauren als potentielle Cytostatika. J Prakt Chem. 1963;20(3–4):178–86. doi: 10.1002/prac.19630200310.

  15. Ozegowski W, Krebs D. IMET 3393, gamma-(1-methyl-5-bis-(ss-chlrathyl)-amino-benzimidazlolyl(2)-buttersaure-hydrochlorid, ein neues Zytostatikum aus der Reihe der Benzimidazol-Loste. Zbl Pharm. 1971;110:1013–9.

  16. Шкляев С.С., Павлов В.В. Лимфома Ходжкина и «новый старый» бендамустин. Клиническая онкогематология. 2013;6(2):139–47.

    [Shklyaev SS, Pavlov VV. Hodgkin’s lymphoma and a “new old” bendamustine. Klinicheskaya onkogematologiya. 2013;6(2):139–47. (In Russ)]

  17. Anger G, Fink R, Fleischer J, et al. Vergleichsuntersuchungen zwischen Cytostasan und Cyclophosphamid bei der chronischen Lymphadenose, dem Plasmozytom, der Lymphogranulomatose und dem Bronchialkarzinom. Dt Gesundh Wesen. 1975;30:1280–5.

  18. Hoche D, Wutke K, Anger G, et al. Vergleichende Untersuchung zur Wirksamkeit des DBVCy-Protocolls mit dem ABVD-Protokoll beim fortgeschrittenen Hodgkin Lymphom. Arch Geschwulstforsch. 1984;54(4):333–42.

  19. Herold M, Anger G, Hoche D, et al. Vorlaufige Ergebnisse einer zyklisch-alternierenden Chemotherapie (CVPP/DBVCy) bei fortgeschrittenem Morbus Hodgkin. Med Klin. 1987;82(10):345–9.

  20. Moskowitz AJ, Hamlin PA Jr, Gerecitano J, et al. Bendamustine is highly active in heavily pre-treated relapsed and refractory Hodgins lymphoma and serves as a bridge to allogeneic stem cell transplant. Blood. 2009;114(22):720. doi: 10.1182/blood.v114.22.720.720.

  21. Moskowitz AJ, Hamlin PA Jr, Perales MA, et al. Phase II Study of Bendamustine in Relapsed and Refractory Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2013;31(4):456–60. doi: 10.1200/JCO.2012.45.3308.

  22. D’Elia GM, De Anelis F, Breccia M, et al. Efficacy of bendamustine as salvage treatment in a heavily pre-treated Hodgkin lymphoma. Leuk Res. 2010;34(11):e300–e301. doi: 10.1016/j.leukers.2010.06.011.

  23. De Flippi R, Aldinucci D, Galati D, et al. Effect of bendamustine on apoptosis and colony-initiating precursors in Hodgkin lymphoma cells. J Clin Oncol. 2011;29(15 Suppl):e18559. doi: 10.1200/jco.2011.29.15 e18559.

  24. Leoni LM, Bailey B, Reifert J, et al. Bendamustine (Treanda) displays a distinct pattern of cytotoxicity and unique mechanistic features compared with other alkylating agents. Clin Cancer Res. 2008;14(1):309–17. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-1061.

  25. Leoni LM, Niemeyer CC, Kerfoot C, et al. In vitro and ex vivo activity of SDX-105 (bendamustine) in drug-resistant lymphoma Proc Am Assoc Cancer Res. 2004;45:278, abstract 1215.

  26. Friedberg JW, Cohen P, Chen L, et al. Bendamustine in patients with rituximab-refractory indolent and transformed non-Hodgkin’s lymphoma: results from a phase II multicentere, single-agent study. J Clin Oncol. 2008;26(2):204–10. doi: 10.1200/JCO.2007.12.5070.

  27. Konstantinov SM, Kostovski A, Topashka-Ancheva M, et al. Cytotoxic efficacy of bendamustine in human leukemia and breast cancer cell lines. J Cancer Res Clin Oncol. 2002;128(5):271–8. doi: 10.1007/s00432-002-0331-8.

  28. Leoni LM, Hartley JA. Mechanism of action: the unique pattern of bendamustine-induced cytotoxicity. Semin Hematol. 2011;48(Suppl. 1):S12–23. doi: 10.1053/j.seminhematol.2011.03.003.

  29. Furukawa Y, Hiraoka N, Wada T, et al. Mechanisms of action and clinical effectiveness of the newly approved anti-cancer drug bendamustine. Nihon Yakurigaku Zasshi (Folia Pharmacol Jpn). 2011;138(1):26–32. doi: 10.1254/fpj.138.26.

  30. De Filippi R, Cillo M, Crisci S, et al. Continuous Exposure to Bendamustine (BDM) Results in Stable Upregulation of CD30 and Increased Sensitivity to Brentuximab Vedotin (BV) in Tumor Cells of Hodgkin Lymphoma (HL). 2015;126(23):2479. doi: 10.1182/blood.V126.23.2479.2479.

  31. Cosenza M, Civallero, Marcheselli M, et al. Ricolinostat, a selective HDAC6 inhibitor, shows anti-lymphoma cell activity alone and in combination with bendamustine. Apoptosis. 2017;22(6):827–40. doi: 10.1007/s10495-017-1364-4.

  32. Adams H, Fritzsche FR, Dirnhofer S, et al. Class I histone deacetylases 1, 2 and 3 are highly expressed in classical Hodgkin’s lymphoma. Expert Opin Ther Targets. 2010;14(6):577–84. doi: 10.1517/14728221003796609.

  33. Magyari F, Simon Z, Barna S, et al. Successful administration of rituximab-bendamustine regimen in the relapse of Hodgkin lymphoma after autologous hemopoietic stem cell transplantation. Hematol Oncol. 2012;30(2):98–100. doi: 10.1002/hon.1004.

  34. Jones RJ, Gocke CD, Kasamon YL, et al. Circulating clonotypic B cells in classic Hodgkin lymphoma. Blood. 2009;113(23):5920–6. doi: 10.1182/blood-2008-11-189688.

  35. Rummel MJ, Chow KU, Hoelzer D, et al. In vitro studies with bendamustine: enhanced activity in combination with rituximab. Semin Oncol. 2002;29(4 Suppl. 13):12–4. doi: 10.1053/sonc.2002.34873.

  36. Mian M, Farsad M, Pescosta N, et al. Bendamustine salvage for the treatment of relapsed Hodgkin’s lymphoma after allogeneic bone marrow transplantation. Ann Hematol. 2013;92(1):121–3. doi: 10.1007/s00277-012-1525-z.

  37. Moskowitz A, Perales M, Kewalramani T, et al. Outcomes for patients who fail high dose chemoradiotherapy and autologous stem cell rescue for relapsed and primary refractory Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2009;146(2):158–63. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07727.x.

  38. Ghesquieres H, Stamatoullas A, Casasnovas O, et al. Clinical experience of bendamustine in relapsed or refractory Hodgkin Lymphoma: a retrospective analysis of the French compassionate use program in 28 patients. Leuk Lymphoma. 2013;54(11):2399–404. doi: 10.3109/10428194.2013.776165.

  39. Anastasia A, Carlo-Stella C, Corradini P, et al. Bendamustine for Hodgkin lymphoma patients failing autologous or autologous and allogeneic stem cell transplantation: a retrospective study of the Fondazione Italiana Linfomi. Br J Haematol. 2014;166(1):140–2. doi: 10.1111/bjh.12821.

  40. Zinzani PL, Vitolo U, Viviani S, et al. Safety and efficacy of single-agent bendamustine after failure of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma: experience with 27 patients. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2015;15(7):404–8. doi: 10.1016/j.clml.2015.02.023.

  41. Corazzelli G, Angrilli F, D’Arco A, et al. Efficacy and safety of bendamustine for the treatment of patients with recurring Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2013;160(2):207–15. doi: 10.1111/bjh.12120.

  42. Sala E, Crocchiolo R, Ganolfi S, et al. Bendamustine combined with donor lymphocytes infusion in Hodgkin’s lymphoma relapsing after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(9):1444–7. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.05.024.

  43. Howell M, Gibb A, Radford R, et al. Bendamustine can be a bridge to allogeneic transplantation in relapsed Hodgkin lymphoma refractory to brentuximab vedotin. Br J Haematol. 2017;179(5):841–3. doi: 10.1111/bjh.14257.

  44. Santoro A. Bendamustine, Gemcitabine, and Vinorelbine (BeGEV) as Induction Therapy in Relapsed/Refractory Hodgkin’s Lymphoma Patients. NLM Identifier: NCT01884441. [Internet] Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01884441 (accessed 12.2019).

  45. Santoro A, Mazza R, Pulsoni A, et al. Bendamustine in Combination With Gemcitabine and Vinorelbine Is an Effective Regimen As Induction Chemotherapy Before Autologous Stem-Cell Transplantation for Relapsed or Refractory Hodgkin Lymphoma: Final Results of a Multicenter Phase II Study. J Clin Oncol. 2016;34(27):3293–9. doi: 10.1200/JCO.2016.66.4466.

  46. Visani G, Malerba L, Stefani PM, et al. BeEAM (bendamustine, etoposide, cytarabine, melphalan) before autologous stem cell transplantation is safe and effective for resistant/relapsed lymphoma patients. Blood. 2011;118(12):3419–25. doi: 10.1182/blood-2011-04-351924.

  47. Frankiewicz A, Sadus-Wojciechowska M, Najda J, et al. Comparable safety profile of BeEAM (bendamustine, etoposide, cytarabine, melphalan) and BEAM (carmustine, etoposide, cytarabine, melphalan) as conditioning before autologous haematopoietic cell transplantation. Wspolczesna Onkologia. 2018;22(2):113–7. doi: 10.5114/wo.2018.77046.

  48. O’Connor OA, Lue JK, Sawas A, et al. Brentuximab vedotin plus bendamustine in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma: an international, multicentre, single-arm, phase 1–2 trial. Lancet Oncol. 2018;19(2):257–66. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30912-9.

  49. Kalac M, Lue JK, Lichtenstein E, et al. Brentuximab vedotin and bendamustine produce high complete response rates in patients with chemotherapy refractory Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2018;180(5):757–60. doi: 10.1111/bjh.14449.

  50. LaCasce AS, Bociek RG, Sawas A, et al. Brentuximab vedotin plus bendamustine: a highly active first salvage regimen for relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2018;132(1):40–8. doi: 10.1182/blood-2017-11-815183.

  51. Chen RW. Is there a place for the combination of brentuximab vedotin and bendamustine in treatment of patients with relapsed/refractory Hodgkin lymphoma? Ann Transl Med. 2018;6(11):238. doi: 10.21037/atm.2018.05.40.

  52. Gordon LI. Getting to transplant in Hodgkin lymphoma: BVB. Blood. 2018;132(1):1–3. doi: 10.1182/blood-2018-05-848366.

  53. Picardi M, Della Pepa R, Giordano C, et al. Brentuximab vedotin followed by bendamustine supercharge for refractory or relapsed Hodgkin lymphoma. Blood Adv. 2019;3(9):1546–52. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000123.

  54. Friedberg JW, Ferero-Torres A, Bordoni RE, et al. Frontline brentuximab vedotin in combination with dacarbazine or bendamustine in patients aged ≥ 60 years with HL. Blood. 2017;130(26):2829–37. doi: 10.1182/blood-2017-06-787200.

  55. Anastasia A, Pulsoni A, Re A, et al. Mobilization of Hematopoietic Stem Cells by a Bendamustine-Containing Regimen in Hodgkin’s Lymphoma. Blood. 2012;120(21):1914. doi: 10.1182/blood.V120.21.1914.1914.

  56. Saleh K, Dany A, Koscielny S, et al. A retrospective, matched paired analysis comparing bendamustine containing BeEAM versus BEAM conditioning regimen: results from a single center experience. Leuk Lymphoma. 2018;59(11):2580–7. doi: 10.1080/10428194.2017.1403019.

  57. Prusila REI, Haapasaari K-M, Marin K, et al. R-Bendamustine in the treatment of nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma. Acta Oncol. 2018;57(9):1265–7. doi: 10.1080/0284186X.2018.1450522.

  58. Yu WY, Geng M, Hao J, et al. Clinical Features and Prognosis Analysis of Hodgkin Lymphoma: A Multicenter Retrospective Study Over a Decade of Patients in China. Clin Lymph Myel Leuk. 2017;17(5):274–82. doi: 10.1016/j.clml.2017.02.005.

  59. Pavlov VV, Falaleeva NA, Bogatyreva TI, et al. Bendamustine in heavily pre-treated Hodgkin lymphoma patients. HemaSphere. 2018;2(S1):47. doi: 1097/01.hs9.0000547962.13629.cb.

  60. A Study of Safety and Efficacy of Nivolumab and Bendamusitne (NB) in Patients with Relapsed/Refractory Hodgkin’s Lymphoma (NB001). NLM Identifier: NCT03343652. [Internet] Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03343652 (accessed 12.2019).

  61. Gemcitabine, Bendamustine, and Nivolumab in Patients with Relapsed or Refractory Classical Hodgkin’s Lymphoma. NLM Identifier: NCT03739619. [Internet] Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03739619 (accessed 12.2019).

Клиническая эффективность даратумумаба в монотерапии рецидивов и рефрактерной множественной миеломы

С.С. Бессмельцев1, Е.В. Карягина2, Е.Ю. Илюшкина2, Ж.Л. Столыпина2, Р.Р. Мифтахова1, И.И. Кострома1, Т.Л. Шелковская2

1 ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

2 ГБУЗ «Городская больница № 15», ул. Авангардная, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198205

Для переписки: Станислав Семенович Бессмельцев, д-р мед. наук, профессор, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(812)717-67-80, +7(911)228-18-01; e-mail: bsshem@hotmail.com, bessmeltsev@yandex.ru

Для цитирования: Бессмельцев С.С., Карягина Е.В., Илюшкина Е.Ю. и др. Клиническая эффективность даратумумаба в монотерапии рецидивов и рефрактерной множественной миеломы. Клиническая онкогематология. 2020;13(1):25–32.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-1-25-32


РЕФЕРАТ

Актуальность. Даратумумаб — гуманизированное моноклональное антитело IgG1-κ, направленное против антигена CD38. Он оказывает прямое воздействие на опухоль и обладает иммуномодулирующим механизмом действия.

Цель. Оценить эффективность даратумумаба в монорежиме у больных с прогрессированием, рецидивами и рефрактерной множественной миеломой (ММ), выяснить степень токсичности и безопасности препарата.

Материалы и методы. В исследование включено 10 больных ММ (3 мужчины и 7 женщин) в возрасте 51–74 года (медиана 57 лет). У всех больных установлена III стадия заболевания (по Durie—Salmon), при этом у 2 — IIIВ стадия с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин. Согласно критериям ISS (международной системы стадирования), у 6 больных установлена II стадия, у 4 — III стадия. Все пациенты ранее получали бортезомиб и леналидомид, с развитием двойной рефрактерности у 4 из 10 больных. По 1 больному ранее получали бендамустин и карфилзомиб в комбинированных схемах. Число линий предшествующей терапии колебалось от 3 до 6 (медиана 5).

Результаты. Общий ответ составил 50 %, включая 2 (20 %) пациентов, у которых достигнута очень хорошая частичная ремиссия. У 1 (10 %) больного получена полная ремиссия. При периоде наблюдения 6–32 мес. (медиана 15 мес.) медиана общей выживаемости не достигнута. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 17,8 мес. Даратумумаб обладает благоприятным профилем безопасности. У 20 % больных наблюдались инфузионно-зависимые реакции I–II степени тяжести. Среди других нежелательных явлений следует отметить слабость (30 %), тошноту (10 %), головную боль (10 %), снижение аппетита (10 %), тромбоцитопению (20 %) и нейтропению (30 %). Серьезные осложнения не встречались.

Заключение. Лечение даратумумабом является безопасным и эффективным методом лекарственного противоопухолевого воздействия при рецидивах и рефрактерном течении ММ.

Ключевые слова: даратумумаб, множественная миелома, полная ремиссия, общий ответ, выживаемость, двойная рефрактерность.

Получено: 22 августа 2019 г.

Принято в печать: 10 декабря 2019 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома: руководство для врачей. М.: СИМК, 2016. 512 с.

    [Bessmeltsev SS, Abdulkadyrov KM. Mnozhestvennaya mieloma: rukovodstvo dlya vrachei. (Multiple myeloma: manual for physicians.) Moscow: SIMK Publ.; 2016. 512 p. (In Russ)]

  2. Kumar SK, Lee JH, Lahuerta JJ, et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsed after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. 2012;26(1):149–57. doi: 10.1038/leu.2011.196.

  3. Usmani S, Ahmadi T, Ng Y, et al. Analysis of Real-World Data on Overall Survival in Multiple Myeloma Patients With ≥ 3 Prior Lines of Therapy Including a Proteasome Inhibitor (PI) and an Immunomodulatory Drug (IMiD), or Double Refractory to a PI and an IMiD.  2016;21(11):1–7. doi: 10.1634/theoncologist.2016-0104.

  4. Terpos E, Kanellias N, Christoulas D, et al. Pomalidomide: a novel drug to treat relapsed and refractory multiple myeloma. OncoTargets Ther. 2013;6:531–8. doi: 10.2147/OTT.S34498.

  5. Семочкин С.В., Салогуб Г.Н., Бессмельцев С.С., Капланов К.Д. Практические аспекты применения карфилзомиба при множественной миеломе. Клиническая онкогематология. 2019;12(1):21–31. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-21-31.

    [Semochkin SV, Salogub GN, Bessmeltsev SS, Kaplanov KD. Practical Aspects of the Use of Carfilzomib in Multiple Myeloma. Clinical oncohematology. 2019;12(1):21–31. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-21-31. (In Russ)]

  6. Moreau P, Masszi T, Grzasko N, et al. Oral ixazomib, lenalidomide, and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med. 2016;374(17):1621–34. doi: 10.1056/nejmoa1516282.

  7. San Miguel J, Weisel K, Moreau P, et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomized, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14(11):1055–66. doi: 10.1016/s1470-2045(13)70380-2.

  8. Stewart AK, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, et al. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med. 2015;372(2):142–52. doi: 10.1056/nejmoa1411321.

  9. Бессмельцев С.С. Анти-CD38 моноклональные антитела в лечении рецидивов/рефрактерных форм множественной миеломы. Вестник гематологии. 2018;XIV(3):5–18.

    [Bessmeltsev SS. CD38 antibodies in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Vestnik gematologii. 2018; XIV(3):5–18. (In Russ)]

  10. Deckert J, Wetzel MC, Bartle LM, et al. SAR650984, a novel humanized CD38-targeting antibody, demonstrates potent antitumor activity in models of multiple myeloma and other CD38 hematologic malignancies. Clin Cancer Res.  2014;20(17):4574–83. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0695.

  11. de Weers M, Tai YT, van der Veer MS, et al. Daratumumab, a novel therapeutic human CD38 monoclonal antibody, induces killing of multiple myeloma and other hematological tumors. J Immunol.  2011;186(3):1840–8. doi: 10.4049/jimmunol.1003032.

  12. van de Donk WCJ, Richardson P, Malavasi F. CD38 antibodies in multiple myeloma: back to the future. 2018;131(1):13–29. doi: 10.1182/blood-2017-06-740944.

  13. Lokhorst HM, Plesner T, Laubach JP, et al. Targeting CD38 with daratumumab monotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med. 2015;373(13):1207–19. doi: 10.1056/nejmoa1506348.

  14. Lonial S, Weiss BM, Usmani SZ, et al. Daratumumab monotherapy in patients with treatment refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomized, phase 2 trial.   2016;387(10027):1551–60. doi: 10.1016/s0140-6736(15)01120-4.

  15. Usmani SZ, Weiss BM, Plesner T, et al. Clinical efficacy of daratumumab monotherapy in patients with heavily pretreated relapsed or refractory multiple myeloma.   2016;128(1):37–44. doi: 10.1182/blood-2016-03-705210.

  16. Durie BGM, San Miguel J, Harousseau J-L, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. 2006;20(9):1467–73. doi: 10.1038/sj.leu.2404284.

  17. Головкина Л.Л., Минеева Н.В., Менделеева Л.П. и др. Модификация преаналитического этапа непрямой пробы Кумбса у больных множественной миеломой при лечении даратумумабом. Гематология и трансфузиология. 2018;63(1):44–54. doi: 10.25837/HAT.2018.45..1..004.

    [Golovkina LL, Mineeva NV, Mendeleeva LP, et al. A Modification of the pre-analytical phase of the indirect Coombs test for multiple myeloma patients treated with daratumumab. Russian journal of hematology and transfusiology. 2018;63(1):44–54. doi: 10.25837/HAT.2018.45..1..004. (In Russ)]

  18. Минеева Н.В., Кробинец И.И., Бодрова Н.Н. и др. Алгоритм индивидуального подбора гемокомпонентов и проведения исследования антигенов эритроцитов и антиэритроцитарных антител в сложно диагностируемых случаях. Методическое пособие. СПб.: ВиТ-принт, 2018. 24 с.

    [Mineeva NV, Krobinets II, Bodrova NN, et al. Algoritm individualnogo podbora gemokomponentov i provedeniya issledovaniya antigenov eritrotsitov i antieritrotsitarnykh antitel v slozhno diagnostiruemykh sluchayakh. Metodicheskoe posobie. (Algorithm of individual hemocomponent management and analysis of erythrocyte antigens and anti-erythrocyte antibodies used in difficult for diagnosis cases. Methodological handbook.) Saint Petersburg: ViT-print Publ.; 2018. 24 p. (In Russ)]

Первичные лимфоидные опухоли костей: 18F-FDG ПЭТ и ПЭТ-КТ как методы диагностики и оценки эффективности противоопухолевого лечения

А.К. Смольянинова1, Э.Р. Москалец2, Г.А. Яцык1, И.Э. Костина1, А.С. Боголюбская3, Н.Г. Габеева1, Э.Г. Гемджян1, С.А. Татарникова1, Д.С. Бадмаджапова1, Е.Е. Звонков1

1 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

2 АО «Европейский медицинский центр», ул. Щепкина, д. 35, Москва, Российская Федерация, 129090

3 ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

Для переписки: Анна Константиновна Смольянинова, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(926)912-31-16; e-mail: annmo8@mail.ru

Для цитирования: Смольянинова А.К., Москалец Э.Р., Яцык Г.А. и др. Первичные лимфоидные опухоли костей: 18F-FDG ПЭТ и ПЭТ-КТ как методы диагностики и оценки эффективности противоопухолевого лечения. Клиническая онкогематология. 2020;13(1):33–49.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-1-33-49


РЕФЕРАТ

Актуальность. Первичная лимфома костей (ПЛК) — это редкая злокачественная опухоль. Первичное обследование, предполагающее выявление всех исходных очагов поражения, служит необходимым условием выбора наиболее оптимальной тактики противоопухолевого лечения. Использование стандартных методов диагностики (рентгенография, КТ, МРТ) не всегда позволяет оценить истинную распространенность опухоли. Другой хорошо известной особенностью ПЛК является сложность при оценке эффекта проводимого лечения в связи с выраженными остаточными изменениями в костях, которые сохраняются у большинства пациентов. К тому же данные о применении при ПЛК такого метода метаболической визуализации, как 18F-FDG ПЭТ, в доступной литературе встречаются нечасто.

Цель. Изучить особенности использования ПЭТ-КТ с 18F-FDG при первичном обследовании и оценке эффективности терапии у пациентов с ПЛК.

Материалы и методы. В исследование включен 21 больной ПЛК, которому при первичном обследовании и через 1 мес. после окончания терапии выполнена 18F-FDG ПЭТ. Результаты 18F-FDG ПЭТ сопоставлялись с данными структурных методов диагностики (КТ, МРТ) и исследованием материала биопсии патологических очагов.

Результаты. Интенсивный захват 18F-FDG (SUVmax 8,6–40,1, среднее SUVmax 23,5) по данным ПЭТ отмечался у всех пациентов в очагах опухоли, выявленных по результатам структурных методов диагностики и подтвержденных биопсией. Кроме того, в каждом из 21 наблюдения определялась патологическая инфильтрация прилежащих мягких тканей с высокой метаболической активностью. При ПЭТ-КТ с 18F-FDG обнаружено 13 дополнительных локализаций опухоли у 8 (38 %) больных. После окончания терапии остаточные изменения по данным КТ и МРТ сохранялись у всех (n = 21, 100 %) пациентов. При этом остаточная метаболическая активность в пораженных костях определялась у 13 (62 %) больных (SUVmax 2,91–8,7, среднее SUVmax 4,2). Биопсия остаточного образования выполнена у 4 из них. Ни в одном из 4 случаев данных за опухоль не получено. Только у 1 из 13 пациентов с остаточными метаболическими изменениями развился рецидив опухоли. Общая 10-летняя выживаемость в группах пациентов c FDG+ остаточными изменениями и без таковых составила 91 и 100 % соответственно, однако различия статистически незначимы (= 0,39).

Заключение. ПЭТ-КТ с 18F-FDG является высокочувствительным методом оценки первичного объема поражения у пациентов с ПЛК. В 100 % случаев в костных и мягкотканных очагах наблюдалось интенсивное накопление 18F-FDG. В то же время в нашем исследовании сохранение метаболической активности после противоопухолевого лечения отмечалось более чем у половины пациентов и не было обусловлено опухолью у большинства из них. В связи с этим, по нашему мнению, сохранение резидуальной метаболической активности при ПЛК не всегда может служить показанием к продолжению противоопухолевого лечения или проведению лучевой терапии с целью консолидации.

Ключевые слова: первичная лимфома костей, выживаемость, позитронно-эмиссионная томография, диагностика, оценка эффективности противоопухолевого лечения.

Получено: 2 августа 2019 г.

Принято в печать: 5 декабря 2019 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Matikas A, Briasoulis A, Tzannou I, et al. Primary bone lymphoma: a retrospective analysis of 22 patients treated in a single tertiary center. Acta Haematol. 2013;130(4):291–6. doi: 10.1159/000351051.

  2. Bacci G, Jaffe N, Emiliani E, et al. Therapy for primary non-Hodgkin’s lymphoma of bone and a comparison of results with Ewing’s sarcoma. Ten year’s experience at the Istituto Ortopedico Rizzoli. Cancer. 1986;57(8):1468–72. doi: 10.1002/1097-0142(19860415)57:8<1468::aid-cncr2820570806>3.0.co;2-0.

  3. Fidias P, Spiro I, Scobczak ML, et al. Long-term results of combined modality therapy in primary bone lymphomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999;45(5):1213–38. doi: 10.1016/s0360-3016(99)00305-3.

  4. Messina C, Ferreri AJ, Govi S, et al. Clinical features, management and prognosis of multifocal primary bone lymphoma: a retrospective study of the international Extranodal Lymphoma Study Group (the IELSG 14 study). Br J Haematol. 2014;164(6):834–40. doi: 10.1111/bjh.12714.

  5. Морозова А.К., Звонков Е.Е., Мамонов В.Е. и др. Первичные лимфатические опухоли костей и мягких тканей: сравнительная оценка результатов лечения. Терапевтический архив. 2012;84(7):42–9.

    [Morozova AK, Zvonkov EE, Mamonov VE, et al. Primary lymphomas of bones and soft tissues: comparative assessment of treatment results. Terapevticheskii arkhiv. 2012;84(7):42–9. (In Russ)]

  6. Gabeeva NG, Zvonkov EE, Morozova AK, et al. Long-term follow-up of primary bone diffuse large B-cell lymphoma treated with m NHL-BFM-90. Blood. 2016;128(22):3025.

  7. Смольянинова А.К., Габеева Н.Г., Мамонов В.Е. и др. Первичная лимфома костей: 10-летние результаты проспективного исследования в одной клинике. Гематология и трансфузиология. 2018;63(S1):181.

    [Smol’yaninova AK, Gabeeva NG, Mamonov VE, et al. Primary bone lymphoma: 10-year results of a prospective single-center trial. Gematologiya i transfuziologiya. 2018;63(S1):181. (In Russ)]

  8. Lewis VO, Primus G, Anastasi J, et al. Oncologic outcomes of primary lymphomas of bone in adults. Clin Orthop Rel Res. 2003;415:90–7. doi: 10.1097/01.blo.0000093901.12372.ad.

  9. Ostrowski ML, Unni KK, Banks PM, et al. Malignant Lymphoma of Bone. Cancer. 1986;58(12):2646–55. doi: 10.1002/1097-0142(19861215)58:12<2646::aid-cncr2820581217>3.0.co;2-u.

  10. Смольянинова А.К., Габеева Н.Г., Мамонов В.Е. и др. Первичные лимфомы костей: долгосрочные результаты проспективного одноцентрового исследования. Клиническая онкогематология. 2019;12(3):247–62. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-247-262.

    [Smol’yaninova AK, Gabeeva NG, Mamonov VE, et al. Primary Bone Lymphomas: Long-Term Results of a Prospective Single-Center Trial. Clinical oncohematology. 2019;12(3):247–62. doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-247-262. (In Russ)]

  11. Ueda T, Aozasa K, Ohsawa M, et al. Malignant lymphomas of bone in Japan. Cancer. 1989;64(11):2387–92. doi: 10.1002/1097-0142(19891201)64:11<2387::aid-cncr2820641132>3.0.co;2-1

  12. Meignan M, Barrington S, Itti E, et al. Report on the 4th international workshop on positron emission tomography in lymphoma held in Menton, France, 3–5 October 2012. Leuk Lymphoma. 2013;55(1):31–7. doi: 10.3109/10428194.2013.802784.

  13. Егорова Е.К., Габеева Н.Г., Мамонов В.Е. и др. Первичные лимфатические опухоли костей: описание двух случаев и обзор литературы. Онкогематология. 2008;3(4):5–10.

    [Egorova EK, Gabeeva NG, Mamonov VE, et al. Primary lymphatic tumors of bones: two case reports and a review of l Onkogematologiya. 2008;3(4):5–10. (In Russ)]

  14. Christie DR, Dear K, Le T, et al. Limited chemotherapy and shrinking field radiotherapy for osteolymphoma (primary bone lymphoma): results from the trans-Tasman Radiation Oncology Group 99.04 and Australasian Leukaemia and Lymphoma Group LY02 prospective trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;80(4):1164–70. doi: 10.1016/j.ijrobp.2010.03.036.

  15. Iwaya Y, Tekenaka K, Akamatsu T. Primary Gastric Diffuse Large B-cell Lymphoma with Orbital Involvement: Diagnostic Usefulness of 18-fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography. Intern Med. 2011;50(18):1953–6. doi: 10.2169/internalmedicine.50.5524.

  16. Demircay E, Hornicek J, Mankin HJ, at al. Malignant Lymphoma of Bone: A Review of 119 Patients. Clin Orthop Relat Res. 2013;471(8):2684–90. doi: 10.1007/s11999-013-2991-x.

  17. Fletcher CDM, Unni KK, Mertens F. (eds) Pathology and genetics of tumours of soft tissue and bone. World Health Organization Classification of Tumours. 3rd Edition. Lyon: IARC Press; 2002.

  18. Fletcher CDM. The evolving classification of soft tissue tumours: an update based on the new WHO classification. Histopathology. 2006;48(1):3–12. doi: 10.1111/j.1365-2559.2005.02284.x.

  19. Fletcher CDM, Bridge JA, Hogendoorn P, Mertens F. World health organization classification of tumours of soft tissue and bone. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2013. 468 p.

  20. Krishnan А, Shirkhoda А, Tehranzadeh Т, et al. Primary Bone Lymphoma: Radiographic–MR Imaging Correlation. RadioGraph. 2003;23(6):1371–87. doi: 10.1148/rg.236025056.

  21. Mulligani ME, Kransdorf MJ. Sequestra in Primary Lymphoma of Bone: Prevalence and Radiologic Features. Am J Roentgenol. 1993;160(6):1245–8. doi: 10.2214/ajr.160.6.8498226.

  22. Canete AN, Bloem HL, Kroon HM. Primary bone tumors of the spine. Radiologia. 2016;58(Suppl 1):68–80. doi: 10.1016/j.rx.2016.01.001.

  23. Mikhaeel NG. Primary bone lymphoma. Clin Oncol. 2012;24(5):366–70. doi: 10.1016/j.clon.2012.02.006.

  24. Hicks DC, Gokan T, O’Keefe RJ, et al. Primary lymphoma of bone: correlation of magnetic resonance imaging features with cytokine production by tumor cells. Cancer. 1995;75(4):973–80. doi: 10.1002/1097-0142(19950215)75:4<973::aid-cncr2820750412>3.0.co;2-8.

  25. Messina C, Christie D, Zucca E, et al. Primary and secondary bone lymphomas. Cancer Treat Rev. 2015;41(3):235–46. doi: 10.1016/j.ctrv.2015.02.001.

  26. Remier RR, Bruce AC, Yong RC, et al. Lymphoma Presenting in Bone. Results of Histopathology, Staging, and Therapy. Ann Inter Med. 1977;87(1):50–5. doi: 10.7326/0003-4819-87-1-50.

  27. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059–67. doi: 10.1200/JCO.2013.54.8800.

  28. Jawad MU, Schneiderbauer MM, Min ES, et al. Primary Lymphoma of Bone in Adult Patients. Cancer. 2010;116(4):871–9. doi: 10.1002/cncr.24828.

  29. Schaefer NG, Strobel K, Taverna C, et al. Bone involvement in patients with lymphoma: the role of FDG-PET/CT. Eur J Nucl Med Mol Imag. 2007;34(1):60–7. doi: 10.1007/s00259-006-0238-8.

  30. Ramadan KM, Shenkier T, Sehn LH, et al. 131 patients with primary bone lymphoma: a population-based study of successively treated cohorts from the British Columbia Cancer Agency. Ann Oncol. 2007;18(1):129–35. doi: 10.1093/annonc/mdl329.

  31. Park YH, Kim S, Choi SJ, et al. Clinical impact of whole-body FDG-PET for evaluation of response and therapeutic decision-making of primary lymphoma of bone. Ann Oncol. 2005;16(8):1401–2. doi: 10.1093/annonc/mdi234.

  32. Park YH, Choi SJ, Ryoo BY, et al. PET imaging with F-18 fluorodeoxyglucose for primary lymphoma of bone. Clin Nucl Med. 2005;30(2):131–4. doi: 10.1097/00003072-200502000-00020.

  33. Singh Т, Satheesh С, Lakshmaiah С, et al. Primary bone lymphoma: A report of two cases and review of the literature. J Cancer Res Ther. 2010;6(3):296–8. doi: 10.4103/0973-1482.73366.

  34. Wang LJ, Wu HB, Wang M, et al. Utility of F-18 FDG PET/CT on the evaluation of primary bone lymphoma. Eur J Radiol. 2015;84(11):2275–9. doi: 10.1016/j.ejrad.2015.09.011.

  35. Baar J, Burkes RL, Gospodarowicz M. Primary non-Hodgkin’s lymphoma of bone. Semin Oncol. 1999;26(3):270–5.

  36. Liu Y. The role of 18F-FDG PET/CT in staging and restaging primary bone lymphoma. Nucl Med Commun. 2017;38(4):319–24. doi: 10.1097/MNM.0000000000000652.

  37. Kim SY, Shin DY, Lee SS. Clinical characteristics and outcomes of primary bone lymphoma in Korea. Korean J Hematol. 2012;47(3):213–8. doi: 10.5045/kjh.2012.47.3.213.

  38. Milks KS, McLean TW, Anthony EY. Imaging of primary pediatric lymphoma of bone. Pediatr Radiol. 2016;46(8):1150–7. doi: 10.1007/s00247-016-3597-8.

  39. Zinzani PL, Carrillo G, Ascani S, et al. Primary bone lymphoma: experience with 52 patients. Haematologica. 2003;88(3):280–5.

  40. Baar J, Burkes R, Bell R. Primary Non-Hodgkin’s Lymphoma of Bone. A clinicopathologic study. Cancer. 1994;73(4):1194–9. doi: 10.1002/1097-0142(19940215)73:4<1194::aid-cncr2820730412>3.0.co;2-r.

  41. Choi J, Raghavan M. Diagnostic imaging and Image-Guided Therapy of Skeletal Metastases. Cancer Control. 2012;19(2):102–12. doi: 10.1177/107327481201900204.

  42. Hwang S. Imaging of lymphoma of musculoskeletal system. Magn Reson Imag Clin N Am. 2010;18(1):75–93. doi: 10.1016/j.mric.2009.09.006.

  43. Rapoport AP, Constine LS, Packman CH, et al. Treatment of Multifocal Lymphoma of Bone With Intensified Promace-Cytabom Chemotherapy and Involved Field Radiotherapy. Am J Hematol. 1998;58(1):1–7. doi: 10.1002/(SICI)1096-8652(199805)58:1<1::AID-AJH1>3.0.CO;2-X.

  44. Seymour JF. Extra-nodal lymphoma in rare localisations: bone, breast and testes. Hematol Oncol. 2013;31(Suppl 1):60–3. doi: 10.1002/hon.2081.

  45. Ng AP, Wirth A, Seymour JF, et al. Early therapeutic response assessment by (18)FDG-positron emission tomography during chemotherapy in patients with diffuse large B-cell lymphoma: Isolated residual positivity involving bone is not usually a predictor of subsequent treatment failure. Leuk Lymphoma. 2007;48(3):596–600. doi: 10.1080/10428190601099965.

  46. Rigacci L, Kovalchuk S, Berti V, et al. The use of Deauville 5-point score could reduce the risk of false-positive fluorodeoxyglucose-positron emission tomography in the posttherapy evaluation of patients with primary bone lymphomas. World J Nucl Med. 2018;17(3):157–65. doi: 10.4103/wjnm.WJNM_42_17.

  47. Juweid ME, Wiseman GA, Vose JM, et al. Response assessment of aggressive non-Hodgkin’s lymphoma by integrated International Workshop Criteria and fluorine-18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography. J Clin Oncol. 2005;23(21):4652–61. doi: 10.1200/JCO.2005.01.891.

  48. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al. International Harmonization Project for malignant lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25(5):579–86. doi: 10.1200/JCO.2006.09.2403.

  49. Juweid ME, Stroobants S, Hoekstra OS, et al. Use of positron emission tomography for response assessment of lymphoma: consensus of the Imaging Subcommittee of International Harmonization Project in Lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25(5):571–8. doi: 10.1200/JCO.2006.08.2305.

  50. Albano D, Agnello F, Patti C, et al. Whole-body magnetic resonance imaging and FDG-PET/CT for lymphoma staging: Assessment of patient experience. Egypt J Radiol Nucl Med. 2017;48(4):1043–7. doi: 1016/j.ejrnm.2017.06.002.

  51. Wang D, Huo Y, Chen S et al. Whole-body MRI versus 18F-FDG PET/CT for pretherapeutic assessment and staging of lymphoma: a meta-analysis. OncoTarg Ther. 2018;11:3597–608. doi: 10.2147/OTT.S148189.

  52. Galia M, Albano D, Tarella C, et al. Whole body magnetic resonance in indolent lymphomas under watchful waiting: the time is now. Eur Radiol. 2017;28(3):1187–93. doi: 10.1007/s00330-017-5071-x.

  53. Toledano-Massiah S, Luciani A, Itti E, et al. Whole-Body Diffusion-weighted Imaging in Hodgkin Lymphoma and Diffuse Large B-Cell Lymphoma. RadioGraph. 2015;35(3):747–64. doi: 10.1148/rg.2015140145.

  54. Koh D, Collins DJ. Diffusion-Weighted MRI in the Body: Applications and Challenges in Oncology. Am J Roentgenol. 2007;188(6):1622–35. doi: 10.2214/AJR.06.1403.

Особенности гемопоэза у больных фолликулярной лимфомой

М.А. Френкель, А.В. Моженкова, Н.А. Купрышина, Н.А. Фалалеева, Н.Н. Тупицын

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Марина Абрамовна Френкель, д-р мед. наук, профессор, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)324-45-60; e-mail: marinafren@yandex.ru

Для цитирования: Френкель М.А., Моженкова А.В., Купрышина Н.А. и др. Особенности гемопоэза у больных фолликулярной лимфомой. Клиническая онкогематология. 2020;13(1):50–57.

DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-1-50-57


РЕФЕРАТ

Цель. Оценка кроветворения у больных фолликулярной лимфомой (ФЛ) на разных этапах течения болезни с различным морфологическим составом опухоли и костномозгового микроокружения.

Материалы и методы. В исследование включено 152 пациента с ФЛ, получавших лечение с 2006 по 2016 г. У всех больных диагноз установлен на основании иммуногистохимического исследования экстрамедуллярной опухоли, а также изучения трепанобиоптатов и аспиратов костного мозга. При поражении костного мозга (n = 33) выполняли детальное иммуноморфофенотипическое исследование опухолевых клеток методом проточной цитометрии и подсчет лимфоцитограммы.

Результаты. У больных ФЛ анемия, тромбоцитопения и моноцитоз в крови наблюдаются независимо от поражения костного мозга. При отсутствии признаков его поражения анемия выявлена у 23 (19 %) больных, тромбоцитопения — у 8 (7 %), моноцитоз — у 11 (9,1 %). У пациентов с поражением костного мозга анемия имела место в 9 (27,2 %) случаях, тромбоцитопения — в 11 (33,8 %), моноцитоз — в 7 (21 %). Глубина цитопении определялась степенью опухолевой инфильтрации костного мозга. На основании подсчета лимфоцитограммы охарактеризованы типы опухолевых клеток в аспирате костного мозга: элементы с бластной структурой хроматина ядер, атипичные лимфоидные клетки и таковые, сходные с нормальными лимфоцитами. Показана иммунофенотипическая гетерогенность опухолевых клеток в костном мозге. Установлено, что уровень гемоглобина и число тромбоцитов, моноцитов крови, Т-лимфоцитов костного мозга не связаны с типом опухолевых клеток.

Заключение. Глубина угнетения гемопоэза и повышение числа моноцитов в крови коррелируют со степенью опухолевой инфильтрации костного мозга и не зависят от иммуноморфологических характеристик опухолевых клеток ФЛ.

Ключевые слова: фолликулярная лимфома, центроцит, центробласт, аспират, трепанобиоптат, иммунофенотип.

Получено: 8 февраля 2019 г.

Принято в печать: 2 декабря 2019 г.

Читать статью в PDF


ЛИТЕРАТУРА

  1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (eds). WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues (Revised 4th edition). Lyon: IARC Press; 2017. рр. 266–76.

  2. Ковригина А.М., Пробатова Н.А. Дифференциальная диагностика неходжкинских В-клеточных лимфом. Онкогематология. 2017;2(2):4–9.

    [Kovrigina AM, Probatova NA. Differential diagnosis of non-Hodgkin’s B-cell lymphomas. 2017;2(2):4–9. (In Russ)]

  3. Тумян Г.С., Леонтьева А.А., Фалалеева Н.А. и др. Фолликулярная лимфома: 10 лет терапии. Клиническая онкогематология. 2012;5(3):204–13.

    [Tumyan GS, Leont’eva AA, Falaleeva NA, et al. Follicular lymphoma: 10 years of therapy. Klinicheskaya onkogematologiya. 2012;5(3):204–13. (In Russ)]

  4. Morra E, Lazzarino M, Castello A, et al. Bone marrow and blood involvement by non-Hodgkin’s lymphoma: A study of clinicopathologic correlations and prognosis significance in relationship to the Working Formulation. Eur J Haemat. 2089;42(5):445–53. doi: 10.1111/j.1600-0609.1989.tb01469.x.

  5. Bain BJ. Bone marrow aspiration. J Clin Pathol. 2001;54(9):657–63. doi: 10.1136/jcp.54.9.657.

  6. Schwonzen M, Pohl C, Steinmetz T, et al. Bone marrow involvement in non-Hodgkin’s lymphoma: increased sensitivity by combination of immunology, cytomorphology and threphine histology. Br J Haematol. 1992;81(3):362–9. doi: 10.1111/j.1365-2141.1992.tb08240.x.

  7. Sah SP, Matutes E, Wotherspoon P, et al. A comparison of flow cytometry, bone marrow biopsy, and bone marrow aspirates in the detection of lymphoid infiltration in B cell disorders. J Clin Pathol. 2003;56(2):129–32. doi: 10.1136/jcp.56.2.129.

  8. Пластинина Л.В., Ковригина А.М., Нестерова А.С. и др. Поражение костного мозга при фолликулярной лимфоме 3-го цитологического типа. Гематология и трансфузиология. 2018;63(S1):12–4.

    [Plastinina LV, Kovrigina AM, Nesterova AS, et al. Bone marrow lesions in grade 3 follicular lymphoma. Gematologiya i transfuziologiya. 2018;63(S1):12–4. (In Russ)]

  9. Френкель М.А., Чигринова Е.В., Купрышина Н.А., Павловская А.И. Диагностическое значение исследования отпечатков трепанобиоптатов костного мозга при периферических неходжкинских лимфомах. Клиническая лабораторная диагностика. 2007;1:44–7.

    [Frenkel MA, Chigrinova EV, Kupryshina NA, Pavlovskaya AI. Diagnostic value of the analysis of bone marrow core biopsy imprints in peripheral non-Hodgkin’s lymphomas. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2007;1:44–7. (In Russ)]

  10. Ruthenford SC, Li V, Chion P, et al. Bone marrow biopsies do not impact response assessment for follicular lymphoma patients treated on clinical trials. Br J Haemat. 2017;179(2):242–5. doi: 10.1111/bjh.14839.

  11. Луговская С.А., Почтарь М.Е. Морфология клеток костного мозга в норме и патологии. Тверь: Триада, 2018. 246 с.

    [Lugovskaya SA, Pochtar ME. Morfologiya kletok kostnogo mozga v norme i patologii. (The morphology of bone marrow cells under normal and pathological conditions.) Tver: Triada Publ.; 2018. 246 p. (In Russ)]

  12. Фалалеева Н.А. Фолликулярная лимфома: клиническое и иммунопатогенетическое обоснование рациональной терапии. Дис. … д-ра мед. наук. М., 2017.

    [Falaleeva NA. Follikulyarnaya limfoma: klinicheskoe i immunopatogeneticheskoe obosnovanie ratsionalnoi terapii. (Follicular lymphoma: clinical and immunopathogenetic justification of rational therapy.) [dissertation] Moscow; 2017. (In Russ)]

  13. Gomyo H, Shimoyama K, Minagava K, et al. Morphologic, cytometric and cytogenetic evaluation of bone marrow involvement in B-cell lymphoma. Haematologica. 2003;88(12):1358–65.

  14. De la Motte Rouge T, Schneider M. Anemia in lymphoma. Bull Cancer. 2005;92(5):429–31.

  15. Moullet I, Salles G, Ketterer N, et al. Frequency and significance of anemia in non–Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol. 1998;9(10):1109–15. doi: 10.1023/a:1008498705032.

  16. Park J. Follicular lymphoma in leukemic phase with unusual morphology at diagnoses. Blood Res. 2015;50(4):193–5. doi: 10.5045/br.2015.50.4.193.

  17. Gine E, Montoto S, Bosch F, et al. The Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) and histological subtype are most important factors to predict histological transformation in follicular lymphoma. Ann Oncol. 2006;17(10):1539–45. doi: 10.1093/annonc/mdl162.

  18. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood. 2004;104(5):1258–65. doi: 10.1182/blood-2003-12-4434.

  19. Jacobi N, Rogers TB, Peterson BA. Prognostic factors in follicular lymphoma: a single institution study. Oncol Rep. 2008;20(1):185–93. doi: 10.3892/or.20.1.185.

  20. Vitolo U, Ferreri AJ, Montoto S. Follicular lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol. 2008;66(3):248–61. doi: 10.1016/j.critrevonc.2008.01.014.

  21. Kumagai S, Tashima M, Fujikawa J, et al. Ratio of peripheral blood absolute lymphocyte count to absolute monocyte count at diagnosis is associated with progression-free survival in follicular lymphoma. Int J Hematol. 2014;99(6):737–42. doi: 10.1007/s12185-014-1576-0.

  22. Jelicic J, Balint MT, Jovanovic MP, et al. The role of lymphocyte to monocyte ratio, microvessel density and high СD44 tumor cell expression in non Hodgkin lymphomas. Pathol Oncol Res. 2016;22(3):567–77. doi: 10.1007/s12253-015-0032-7.

  23. Marchtselli L, Bari A, Anastasia A, et al. Prognostic role absolute monocyte and absolute lymphocyte counts in patients with advanced-stage follicular lymphoma in the rituximab era: an analysis from the FOLL05 trial of the Fondazione Italiana Linfomi. Br J Haematol. 2015;169(4):544–51. doi: 10.1111/bjh.13332.