Эффективность первичной эскалации иммунохимиотерапии у больных MALT-лимфомами высокого риска: результаты пилотного исследования

А.К. Смольянинова, Н.Г. Габеева, С.А. Татарникова, А.В. Беляева, А.М. Ковригина, Э.Г. Гемджян, Е.Е. Звонков

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Анна Константиновна Смольянинова, канд. мед наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-48-10; e-mail: annmo8@mail.ru.

Для цитирования: Смольянинова А.К., Габеева Н.Г., Татарникова С.А. и др. Эффективность первичной эскалации иммунохимиотерапии у больных MALT-лимфомами высокого риска: результаты пилотного исследования. Клиническая онкогематология. 2018;11(4):338–48.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-4-338-348


РЕФЕРАТ

Актуальность. В большинстве случаев MALT-лимфома отличается индолентным течением. К факторам, влияющим на эффективность стандартной химиотерапии у больных MALT-лимфомами, относится группа риска по шкале MALT-IPI, а также высокий SUVmax по данным позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Все известные для MALT-лимфомы факторы риска косвенно указывают на высокий риск трансформации в крупноклеточную лимфому. Поиски эффективной химиотерапии для данной категории больных продолжаются.

Цель. Оценить эффективность эскалированной иммунохимиотерапии по программе R-EPOCH/R-BAC у больных MALT-лимфомой с факторами неблагоприятного прогноза.

Материалы и методы. За 2016–2017 гг. в исследование включено 5 пациенток с MALT-лимфомой (средний возраст 41 год), из них 1 больная с ранним рецидивом после хирургического лечения и 4 — первичных. ПЭТ до начала терапии выполнена 4 больным. Средний SUVmax составил 10,04. В соответствии со шкалой MALT-IPI 2 пациентки были из группы высокого риска, а 3 — промежуточного. Всем больным было проведено лечение по схемам R-EPOCH/R-BAC. Через 1 мес. после окончания лечения всем пациенткам выполнена повторная ПЭТ.

Результаты. У 4 больных со сроком наблюдения 10–24 мес. установлены полные ремиссии, подтвержденные результатами гистологического исследования и ПЭТ. Лечение 1 больной не закончено. Переносимость курсов иммунохимиотерапии была удовлетворительной. Гематологическая токсичность III–IV степени имела место только после курсов R-BAC. Тяжелых инфекционных осложнений не отмечалось.

Заключение. У больных MALT-лимфомой необходима оценка всех прогностических факторов, чтобы выявить пациентов группы высокого риска, которым показана эскалация терапии уже в первой линии. Первый опыт применения программы R-EPOCH/R-BAC у больных MALT-лимфомами с факторами неблагоприятного прогноза показал удовлетворительные результаты и приемлемую переносимость.

Ключевые слова: MALT-лимфома, иммунохимиотерапия, позитронно-эмиссионная томография, факторы неблагоприятного прогноза, ритуксимаб, рибомустин, цитарабин.

Получено: 10 апреля 2018 г.

Принято в печать: 3 августа 2018 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Rosand СB, Valla K, Flowers CR, et al. Effective management strategies for patients with marginal zone lymphoma. Fut Oncol. 2018;14(12):1213–22. doi: 10.2217/fon-2017-0480.

  2. Salar A, Domingo-Domenech E, Panizo C, et al. First-line response-adapted treatment with the combination of bendamustine and rituximab in patients with mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma (MALT2008-01): a multi-centre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2014;1(3):e104–е11. doi: 10.1016/s2352-3026(14)00021-0.

  3. Морозова А.К., Звонков Е.Е., Кравченко С.К. Лечение взрослых больных диффузной B-крупноклеточной лимфомой с первичным поражением костей по модифицированной программе NHL-BFM-90. В кн.: Программное лечение заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика, 2012. Т. 2. С. 679–99.

    [Morozova AK, Zvonkov EE, Kravchenko SK. Treatment of adult patients with diffuse large B-cell lymphoma and primary bone lesions using the modified NHL-BFM-90 program. In: Savchenko VG, ed. Programmnoe lechenie zabolevanii sistemy krovi. (Programmed treatment of blood diseases.) Moscow: Praktika Publ.; 2012. Vol. 2. pp. 679–99. (In Russ)]

  4. Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B, et al. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin’s lymphomas. NCI sponsored International Working Group. J Clin Oncol. 1999;17(4):1244. doi: 10.1200/jco.1999.17.4.1244.

  5. Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0 (CTCAE). Published August 9, 2006. Available from: http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ctcaev3.pdf. (accessed05.2018).

  6. Thieblemont C, Cascione L, Conconi A, et al. A MALT lymphoma prognostic index. 2017;130(12):1409–17. doi: 10.1182/blood-2017-03-771915.

  7. Ekstrom SK, Vajdic CM, Falster M, et al. Autoimmune disorders and risk of non-Hodgkin lymphoma subtypes: a pooled analysis within the InterLymph Consortium. Blood. 2008;111(8):4029–38. doi: 0.1182/blood-2007-10-119974.

  8. Thieblemont C, Berger F, Dumontet C, et al. Mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma is a disseminated disease in one third of 158 patients analyzed. Blood. 2000;95(3):802–6.

  9. Yoon RG, Kim MY, Songb JW, et al. Primary Endobronchial Marginal Zone B-Cell Lymphoma of Bronchus-Associated Lymphoid Tissue: CT Findings in 7 Patients. Korean J Radiol. 2013;14(2):366–74. doi: 10.3348/kjr.2013.14.2.366.

  10. Zinzani PL, Pellegrini C, Gandolfi L, et al. Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of the lung: experience with fludarabine and mitoxantrone-containing regimens. Hematol Oncol. 2012;31(4):183–8. doi: 10.1002/hon.2039.

  11. Borie R, Wislez M, Thabut G, et al. Clinical characteristics and prognostic factors of pulmonary MALT lymphoma. Eur Respir J. 2009;34(6):1408–16. doi: 10.1183/09031936.00039309.

  12. Rummel MJ, Kaiser U, Balser C. Bendamustine Plus Rituximab Versus Fludarabine Plus Rituximab In Patients with Relapsed Follicular, Indolent and Mantle Cell Lymphomas – Final Results of the Randomized Phase III Study NHL 2-2003 on Behalf of the StiL (Study Group Indolent Lymphomas, Germany). ASH Annual Meeting Abstracts. 2010;116:856.

  13. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2013;381(9873):1203–10. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61763-2.

  14. Zucca E, Conconi A, Martinelli G, et al. Final Results of the IELSG-19 Randomized Trial of Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma: Improved Event-Free and Progression-Free Survival With Rituximab Plus Chlorambucil Versus Either Chlorambucil or Rituximab Monotherapy. J Clin Oncol. 2017;35(17):1905–12. doi: 10.1200/jco.2016.70.6994.

  15. Zinzani PL, Stefoni V, Musuraca G, et al. Fludarabine-Containing Chemotherapy as Frontline Treatment of Nongastrointestinal Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma. Cancer. 2004;100(10):2190–4. doi: 10.1002/cncr.20237.

  16. Brown JR, Friedberg JW, Feng Y, et al. A phase 2 study of concurrent fludarabine and rituximab for the treatment of marginal zone lymphomas. Br J Haematol. 2009;145(6):741–8. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07677.x.

  17. Prabhash K, Vikram GS, Nair R, et al. Fludarabine in lymphoproliferative malignancies: a single-centre experience. Natl Med J India. 2008;21(4):171–4.

  18. Cencini E, Fabbri A, Lauria F, et al. Long-term efficacy and toxicity of rituximab plus fludarabine and mitoxantrone (R-FM) for gastric marginal zone lymphoma: a single-center experience and literature review. Ann Hematol. 2018;97(5):821–9. doi: 10.1007/s00277-018-3243-7.

  19. Salar A, Domingo-Domenech E, Panizo C, et al. Long-term results of a phase II study of rituximab and bendamustine for mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. Blood. 2017;130(15):1772–4. doi: 10.1182/blood-2017-07-795302.

  20. Flinn I, van der Jagt R, Chang J, et al. First-line treatment of iNHL or MCL patients with BR or R-CHOP/R-CVP: results of the BRIGHT 5-year follow-up study. Hematol Oncol. 2017;35:140–1. doi: 10.1002/hon.2437_130.

  21. Treglia G, Zucca E, Sadeghi R, et al. Detection rate of fluorine-18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in patients with marginal zone lymphoma of MALT type: a meta-analysis. Hematol Oncol. 2015;33(3):113–24. doi: 10.1002/hon.2152.

  22. Carrillo-Cruz E, Marin-Oyaga V, de la Cruz VF, et al. Role of 18F-FDG-PET/CT in the management of marginal zone B cell lymphoma. Hematol Oncol. 2015;33(4):151–8. doi: 10.1002/hon.2181.

  23. Hwang JP, Lim I, Byun BH, et al. Prognostic value of SUVmax measured by pretreatment 18F-FDG PET/CT in patients with primary gastric lymphoma. Nucl Med Commun. 2016;37(12):1267–72. doi: 10.1097/mnm.0000000000000579.

  24. Noy A, Schoder H, Gonen M, et al. The majority of transformed lymphomas have high standardized uptake values (SUVs) on positron emission tomography (PET) scanning similar to diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). Ann Oncol.2009;20(3):508–12. doi: 10.1093/annonc/mdn657.

  25. Castegnaro S, Visco C, Chieregato K, et al. Cytosine arabinoside potentiates the apoptotic effect of bendamustine on several B- and T-cell leukemia/lymphoma cells and cell lines. Leuk Lymphoma. 2012;53(11):2262–8. doi: 10.3109/10428194.2012.688200.

  26. Visco C, Chiappella A, Nassi L, et al. Rituximab, bendamustine, and low-dose cytarabine as induction therapy in elderly patients with mantle cell lymphoma: a multicentre, phase 2 trial from Fondazione Italiana Linfomi. Lancet Haematol. 2017;4(1):e15–e23. doi: 10.1016/S2352-3026(16)30185-5.

ВЭБ-позитивные лимфопролиферативные заболевания: новая концепция, дифференциальная диагностика (обзор литературы и собственные наблюдения)

А.М. Ковригина

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава РФ, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Алла Михайловна Ковригина, д-р биол. наук, профессор, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; e-mail: kovrigina.alla@gmail.com

Для цитирования: Ковригина А.М. ВЭБ-позитивные лимфопролиферативные заболевания: новая концепция, дифференциальная диагностика (обзор литературы и собственные наблюдения). Клиническая онкогематология. 2018;11(4):326–37.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-4-326-337


РЕФЕРАТ

В последние годы интенсивно разрабатывается концепция ВЭБ-позитивных лимфопролиферативных заболеваний, обусловленных первичным или вторичным иммунодефицитом, возникающих на фоне иммуносупрессивной терапии, персистирующих инфекций. Ввиду прогресса лечения в онкогематологии и онкологии данная патология нередко бывает отсроченным событием при использовании новых терапевтических и хирургических подходов. В статье обосновывается патогенетическая роль вируса Эпштейна—Барр (ВЭБ) в возникновении этого заболевания с различными клиническими проявлениями, представлена эволюция взглядов на посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания, морфологическая классификация которых легла в основу ВЭБ+ лимфопролиферативных заболеваний. В пересмотренную классификацию ВОЗ 2017 г. опухолей кроветворной и лимфоидной тканей введены новые нозологические формы ВЭБ+ лимфопролиферативных заболеваний (мукокутанная язва, Т- и NK-клеточные лимфопролиферативные заболевания детского возраста, в т. ч. кожная и системная формы хронической активной ВЭБ-инфекции) и ВЭБ+ В-крупноклеточных лимфом (неуточненная и фибрин-ассоциированная ДВКЛ), основные характеристики которых изложены в статье и показаны на примере собственных наблюдений.

Ключевые слова: В- и Т-, NK-клеточные лимфопролиферативные заболевания, вирус Эпштейна—Барр (ВЭБ), иммунодефицит, иммунный дисбаланс, иммуносупрессия, морфология, диагностика.

Получено: 20 июля 2018 г.

Принято в печать: 25 сентября 2018 г.

Читать статью в PDF 


ЛИТЕРАТУРА

  1. Ibrahim HA, Naresh KN. Posttransplant lymphoproliferative disorders. Adv Hematol. 2012;2012:230173. doi: 10.1155/2012/230173.

  2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (eds) WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.

  3. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (eds) WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Revised 4th edition. Lyon: IARC Press; 2017.

  4. Gratzinger D, Jaffe ES, Chadburn A. Primary/Congenital Immunodeficiency: 2015 SH/EAHP Workshop Report—Part 5. Am J Clin Pathol. 2017;147(2):204–16. doi: 10.1093/AJCP/AQW215.

  5. Epstein MA, Achong BG, Barr YM. Virus particles in cultured lymphoblasts from Burkitt’s lymphoma. Lancet. 1964;1:702–3.

  6. Гурцевич В.Э. Роль вируса Эпштейна—Барр в онкогематологических заболеваниях человека. Клиническая онкогематология. 2010;3(3):222–32.

    [Gurtsevich VE. Role of Epstein-Barr virus in human hematological malignancies. Klinicheskaya onkogematologiya. 2010;3(3):222–32. (In Russ)]

  7. Tse E, Kwong Y-L. Epstein Barr virus-associated lymphoproliferative diseases: the virus as a therapeutic target. Exp Mol Med. 2015;47(1):e136. doi: 10.1038/emm.2014.102.

  8. Roschewski M, Wilson WH. EBV-associated lymphomas in adults. Best Pract Res Clin Haematol. 2012;25(1):75–89. doi: 10.1016/j.beha.2012.01.005.

  9. Shannon-Lowe C, Rickinson AB, Bell AI. Epstein–Barr virus-associated lymphomas. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2017;372(1732):20160271. doi: 10.1098/rstb.2016.0271.

  10. Natkunam Y, Goodlad JR, Chadburn A, et al. EBV-Positive B-Cell Proliferations of Varied Malignant Potential: 2015 SH/EAHP Workshop Report—Part 1. Am J Clin Pathol. 2017;147(2):129–52. doi: 10.1093/AJCP/AQW214.

  11. Гаврилина О.А., Троицкая В.В., Звонков Е.Е. и др. Лимфопролиферативное EBV-позитивное заболевание с поражением центральной нервной системы, ассоциированное с иммуносупрессией после органной трансплантации: длительная ремиссия без химиотерапевтического лечения. Терапевтический архив. 2017;89(7):69–75. doi: 10.17116/terarkh201789769-75.

    [Gavrilina OA, Troitskaya VV, Zvonkov EE, et al. EBV-positive central nervous system lymphoproliferative disease associated with immunosuppression after organ transplantation: long-term remission without chemotherapy. Terapevticheskii arkhiv. 2017;89(7):69–75. doi: 10.17116/terarkh201789769-75. (In Russ)]

  12. Boyer DF, McKelvie PA, de Leval L, et al. Fibrin-associated EBV-positive large B-cell lymphoma: an indolent neoplasm with features distinct from diffuse large B-cell lymphoma associated with chronic inflammation. Am J Surg Pathol. 2017;41(3):299–312. doi: 10.1097/PAS.0000000000000775.

  13. Cohen M, De Matteo E, Narbaitz M, et al. Epstein-Barr virus presence in pediatric diffuse large B-cell lymphoma reveals a particular association and latency patterns: Analysis of viral role in tumor microenvironment. Int J Cancer. 2013;132(7):1572–80. doi: 10.1002/ijc.27845.

  14. Uccini S, Al-Jadiry MF, Scarpino S, et al. Epstein-Barr virus-positive diffuse large B-cell lymphoma in children: A disease reminiscent of Epstein-Barr virus-positive diffuse large B-cell lymphoma of the elderly. Hum Pathol. 2015;46(5):716–24. doi: 10.1016/j.humpath.2015.01.011.

  15. Nicolae A, Pittaluga S, Abdullah S, et al. EBV-positive large B-cell lymphomas in young patients: A nodal lymphoma with evidence for a tolerogenic immune environment. Blood. 2015;126(7):863–72. doi: 10.1182/blood-2015-02-630632.

  16. Kunitomi A, Hasegawa Y, Asano N, et al. EBV-positive reactive hyperplasia progressed into EBV-positive diffuse large B-cell lymphoma of the elderly over a 6-year period. Intern Med. 2018;57(9):1287–90. doi: 10.2169/internalmedicine.9112-17.

  17. de la Hera Magallanes AI, Montes-Moreno S, Hernandez SG, et al. Early phase of Epstein-Barr virus (EBV)-positive diffuse large B cell lymphoma of the elderly mimicking EBV-positive reactive follicular hyperplasia. Histopathology. 2011;59(3):571–5. doi: 10.1111/j.1365-2559.2011.03950.x.

  18. Roberts TK, Chen X, Liao JJ. Diagnostic and therapeutic challenges of EBV-positive mucocutaneous ulcer: a case report and systematic review of the literature. Exp Hematol Oncol. 2016;5(1):13. doi: 10.1186/s40164-016-0042-5.

  19. Dojcinov SD, Venkataraman G, Raffeld M, et al. EBV positive mucocutaneous ulcer–a study of 26 cases associated with various sources of immunosuppression. Am J Surg Pathol. 2010;34(3):405–17. doi: 10.1097/PAS.0b013e3181cf8622.

  20. Docinov SD, Venkataraman G, Pittaluga S, et al. Age-related EBV-associated lymphoproliferative disorders in the Western population: a spectrum of reactive lymphoid hyperplasia and lymphoma. Blood. 2011;117(8):4726–35. doi: 10.1182/blood-2010-12-323238.

  21. Gratzinger D, Jong D, Jaffe ES, et al. T- and NK-Cell Lymphomas and Systemic Lymphoproliferative Disorders and the Immunodeficiency Setting: 2015 SH/EAHP Workshop Report—Part 4. Am J Clin Pathol. 2017;147(2):188–203. doi: 10.1093/AJCP/AQW213.

Первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома: диагностика отдаленных экстрамедиастинальных поражений и возможности лечения

Я.К. Мангасарова, А.У. Магомедова, А.М. Ковригина, И.Э. Костина, Е.С. Нестерова, Л.Г. Горенкова, А.Е. Мисюрина, О.В. Марголин, С.К. Кравченко

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Яна Константиновна Мангасарова, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167; e-mail: v.k.jana@mail.ru.

Для цитирования: Мангасарова Я.К., Магомедова А.У., Ковригина А.М. и др. Первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома: диагностика отдаленных экстрамедиастинальных поражений и возможности лечения. Клиническая онкогематология. 2018;11(3):220–26.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-3-220-226


РЕФЕРАТ

Обоснование. Современные методы диагностики и внедрение в клиническую практику молекулярных исследований позволяют расширить представления о классической первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфоме (ПМВКЛ).

Цель. Охарактеризовать больных ПМВКЛ с отдаленными экстрамедиастинальными поражениями.

Материалы и методы. С 2007 по 2017 г. в ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ в исследование включено 157 пациентов с ПМВКЛ. Анализу подвергнуты данные 16 (10,2 %; 4 мужчины и 12 женщин) из них с экстрамедиастинальными поражениями; медиана возраста составила 27 лет (диапазон 23–69 лет).

Результаты. Обнаружены поражения поджелудочной железы (6; 37,5 %), почек (5; 31,2 %), яичников (3; 18,7 %), печени (3; 18,7 %), костного мозга (3; 18,7 %) и молочной железы (2; 12 %); по 1 наблюдению — поражение желудка, костей, мягких тканей, селезенки, надпочечников, образование в малом тазу. В 15 из 16 наблюдений отдаленные экстрамедиастинальные очаги поражения сочетались с вовлечением передневерхнего средостения, и только у 1 больной констатировано изолированное поражение мягких тканей грудной клетки без вовлечения структур средостения. Молекулярный анализ методом ПЦР проведен у 8 из 16 больных. Во всех случаях исследуемых образцов определялась гиперэкспрессия 2 генов и более (JAK2, TRAF1, MAL, PDL1, PDL2), что позволило подтвердить, а в некоторых случаях — пересмотреть диагноз в пользу ПМВКЛ. Общая 5-летняя выживаемость в группе пациентов с классической ПМВКЛ с местным распространением опухоли в пределах грудной клетки и в когорте больных с наличием экстрамедиастинальных очагов была сопоставима и составила 93 %. Все неблагоприятные события (прогрессирование/рецидив) в обеих группах были ранними и диагностировались в течение года после завершения лечения.

Заключение. У больных ПМВКЛ возможно поражение не только структур передневерхнего средостения, но и наличие отдаленных экстрамедиастинальных очагов, включая поражение костного мозга. Вовлечение структур вне передневерхнего средостения требует проведения дифференциальной диагностики в первую очередь с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, которая должна включать стандартные методы обследования, а в некоторых случаях также молекулярный анализ.

Ключевые слова: первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома, отдаленные экстрамедиастинальные очаги, поражение костного мозга.

Получено: 22 января 2018 г.

Принято в печать: 15 апреля 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Lichtenstein AK, Levine A, Taylor CR, et al. Primary mediastinal lymphoma in adults. Am J Med. 1980;68(4):509–14. doi: 10.1016/0002-9343(80)90294-6.
  2. Cazals-Hatem D, Lepage E, Brice P, et al. Primary mediastinal large B-cell lymphoma. A clinicopathologic study of 141 cases compared with 916 nonmediastinal large B-cell lymphomas, a GELA (“Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte”) study. Am J Surg Pathol. 1996;20(7):877–88. doi: 10.1097/00000478-199607000-00012.
  3. Rosenwald A, Wright G, Leroy K, et al. Molecular diagnosis of primary mediastinal B cell lymphoma identifies a clinically favorable subgroup of diff use large B cell lymphoma related to Hodgkin lymphoma. J Exp Med. 2003;198(6):851–62. doi: 10.1084/jem.20031074.
  4. Zhang B, Wang Z, Li T, et al. NF-kappaB2 mutation targets TRAF1 to induce lymphomagenesis. Blood. 2007;110(2):743–51. doi: 10.1182/blood-2006-11-058446.
  5. Meier C, Hoeller S, Bourgau C, et al. Recurrent numerical aberrations of JAK2 and deregulation of the JAK2-STAT cascade in lymphomas. Mod Pathol. 2009;22(3):476–87. doi: 10.1038/modpathol.2008.207.
  6. Steidl C, Gascoyne RD. The molecular pathogenesis of primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2011;118(10):2659–69. doi: 10.1182/blood-2011-05-326538.
  7. Joos S, Granzow M, Holtgreve-Grez H, et al. Hodgkin’s lymphoma cell lines are characterized by frequent aberrations on chromosomes 2p and 9p including REL and JAK2. Int J Cancer. 2003;103(4):489–95. doi: 10.1002/ijc.10845.
  8. Мангасарова Я.К., Мисюрин А.В., Магомедова А.У. и др. Молекулярная диагностика первичной медиастинальной В-клеточной лимфомы и диффузной В-крупноклеточной лимфомы с первичным вовлечением лимфатических узлов средостения. Клиническая онкогематология. 2011;4(2):142–5. [Mangasarova YaK, Misyurin AV, Magomedova AU, et al. Molecular diagnostics of primary mediastinal B-cell lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma with primary involvement of mediastinal lymph nodes. Klinicheskaya onkogematologiya. 2011;4(2):142–5. (In Russ)]
  9. Twa DD, Chan FC, Ben-Neriah S, et al. Genomic rearrangements involving programmed death ligands are recurrent in primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2014;123(13):2062–5. doi: 10.1182/blood-2013-10-535443.
  10. Bentz M, Barth TF, Bruderlein S, et al. Gain of chromosome arm 9p is characteristic of primary mediastinal B-cell lymphoma (MBL): comprehensive molecular cytogenetic analysis and presentation of a novel MBL cell line. Genes Chromos Cancer. 2001;30(4):393–401. doi: 1002/1098-2264(2001)9999:9999<::aid-gcc1105>3.0.co;2-i.
  11. Huang J, Sanger G, Greiner T, et al. The t(14;18) defines a unique subset of large B-cell lymphoma with a germinal center B-cell gene expression profile. Blood. 2002;99(7):2285–90. doi: 10.1182/blood.v99.7.2285.
  12. Barans S, Connor S, Evans P, et al. Rearrangement of the BCL-6 locus at 3q27 is an independent poor prognostic factor in nodal diffuse large B-cell lymphoma. Br J Hematol. 2002;117(2):322–32. doi: 1046/j.1365-2141.2002.03435.x.
  13. Ковригина А.М., Пробатова Н.А. Лимфома Ходжкина и крупноклеточные лимфомы. М.: МИА, 2007; 108–24. [Kovrigina AM, Probatova NA. Limfoma Khodzhkina i krupnokletochnye limfomy. (Hodgkin’s lymphoma and large cell lymphomas.) Moscow: MIA Publ.; 2007. pp. 108–24. (In Russ)]
  14. Yuan J, Wright G, Rosenwald A, et al. Identification of Primary Mediastinal Large B-cell Lymphoma at Nonmediastinal Sites by Gene Expression Profiling. Am J Surg Pathol. 2015;39(10):1322–30. doi: 10.1097/PAS.0000000000000473.
  15. Bishop PC, Wilson WH, Pearson D, et al. CNS involvement in primary mediastinal large B-cell lymphoma. J Clin Oncol. 1999;17(8):2479–85. doi: 10.1200/jco.1999.17.8.2479.
  16. Магомедова А.У., Фастова Е.А., Ковригина А.М. и др. Поражение костного мозга при первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфоме. Терапевтический архив. 2017;89(7):65–8. doi: 10.17116/terarkh201789765-68. [Magomedova AU, Fastova EA, Kovrigina AM, et al. Bone marrow involvement in primary mediastinal B-cell lymphoma. Terapevticheskii arkhiv. 2017;89(7):65–8. doi: 17116/terarkh201789765-68. (In Russ)]

Полимеразная цепная реакция в оценке прогноза и мониторинге вирус Эпштейна—Барр-ассоциированной лимфомы Ходжкина

Н.А. Катин1, И.В. Жильцов1, В.М. Семенов1, Д.К. Новик2

1 УО «Витебский государственный медицинский университет», пр-т Фрунзе, д. 27, Витебск, Республика Беларусь, 210023

2 ГУ «Республиканский научно-практический центр радиационной медицины и экологии человека», ул. Ильича, д. 290, Гомель, Республика Беларусь, 246040

Для переписки: Иван Викторович Жильцов, д-р мед. наук, профессор, пр-т Фрунзе, д. 27, Витебск, Республика Беларусь, 210023; тел.: +375(29)7104368-93-29; e-mail: zhyltsou@tut.by

Для цитирования: Катин Н.А., Жильцов И.В., Семенов В.М., Новик Д.К. Полимеразная цепная реакция в оценке прогноза и мониторинге вирус Эпштейна—Барр-ассоциированной лимфомы Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2018;11(2):182–6.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-2-182-186


РЕФЕРАТ

В обзоре представлен анализ 34 статей, посвященных изучению полимеразной цепной реакции (ПЦР) в качестве метода определения ДНК вируса Эпштейна—Барр (ВЭБ) в биологическом материале у пациентов с ВЭБ-ассоциированными онкологическими заболеваниями, включая лимфому Ходжкина (ЛХ). Приводится сравнительный анализ различных методик определения ДНК ВЭБ в биологическом материале. ВЭБ связан с ЛХ в 20–100 % случаев в зависимости от географического региона и ВИЧ-статуса пациента. Для ВЭБ-ассоциированных ЛХ характерен тип латенции II. Установлено, что ВЭБ находится во всех атипичных клетках и может определяться в крови у пациентов с ВЭБ-ассоциированной ЛХ методом ПЦР. Представлены результаты различных исследований, в которых выявление ВЭБ методом ПЦР сравнивается с методами in situ гибридизации и иммуногистохимии при различных ВЭБ-ассоциированных онкологических заболеваниях, включая ЛХ. Полученные данные указывают на возможность использовать ПЦР для количественного определения ДНК ВЭБ в плазме у больных ЛХ при мониторинге эффективности лечения, оценке прогноза течения и развития рецидивов заболевания. Количественное определение ДНК ВЭБ с помощью метода ПЦР в режиме реального времени в плазме у пациентов с ВЭБ-ассоциированной ЛХ является перспективным методом. Для дальнейшего внедрения в практику необходимы стандартизация методики, проведение более крупных исследований, а также сопоставление с позитронно-эмиссионной томографией.

Ключевые слова: вирус Эпштейна—Барр, лимфома Ходжкина, полимеразная цепная реакция.

Получено: 20 декабря 2017 г.

Принято в печать: 28 февраля 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Thorley-Lawson DA. Epstein-Barr virus: exploiting the immune system. Nat Rev Immunol. 2001;1(1):75–82. doi: 10.1038/35095584.
  2. Murata T. Regulation of Epstein-Barr virus reactivation from latency. Microbiol Immunol. 2014;58(6):307–17. doi: 10.1111/1348-0421.12155.
  3. Shannon-Lowe C, Rickinson AB, Bell AI. Epstein–Barr virus-associated lymphomas. Philos Trans R Soc B Biol Sci. 2017;372(1732):20160271.
  4. Young LS, Murray PG. Epstein-Barr virus and oncogenesis: from latent genes to tumours. Oncogene. 2003;22(33):5108–21. doi: 10.1038/sj.onc.1206556.
  5. Rickinson AB, Rowe M, Hart IJ, et al. T-cell-mediated regression of ‘spontaneous’ and of Epstein-Barr virus-induced B-cell transformation in vitro: studies with cyclosporin A. Cell Immunol. 1984;87(2):646–58. doi: 1016/0008-8749(84)90032-7.
  6. Mancao C, Hammerschmidt W. Epstein-Barr virus latent membrane protein 2A is a B-cell receptor mimic and essential for B-cell survival. Blood. 2007;110(10):3715–21. doi: 1182/blood-2007-05-090142.
  7. Massini G, Siemer D, Hohaus S. EBV in Hodgkin Lymphoma. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2009;1(2):e2009013. doi: 10.4084/MJHID.2009.013.
  8. Flavell KJ, Murray PG. Hodgkin’s disease and the Epstein-Barr virus. Mol Pathol. 2000;53(5):262–9. doi:1136/mp.53.5.262.
  9. Weinreb M, Day PJ, Niggli F, et al. The role of Epstein-Barr virus in Hodgkin’s disease from different geographical areas. Arch Dis Child. 1996;74(1):27–31. doi: 10.1136/adc.74.1.27.
  10. Gandhi MK, Tellam JT, Khanna R. Epstein-Barr virus-associated Hodgkin’s lymphoma. Br J Haematol. 2004;125(3):267–81. doi: 10.1111/j.1365-2141.2004.04902.x.
  11. Glaser SL, Lin RJ, Stewart SL, et al. Epstein-Barr virus-associated Hodgkin’s disease: epidemiologic characteristics in international data. Int J Cancer. 1997;70(4):375–82. doi: 10.1002/(sici)1097-0215(19970207)70:4<375::aid-ijc1>3.0.co;2-t.
  12. Dolcetti R, Boiocchi M, Gloghini A, et al. Pathogenetic and histogenetic features of HIV-associated Hodgkin’s disease. Eur J Cancer. 2001;37(10):1276–87. doi: 10.1016/S0959-8049(01)00105-8.
  13. Gulley ML, Tang W. Laboratory Assays for Epstein-Barr Virus-Related Disease. J Mol Diagn. 2008;10(4):279–92. doi: 2353/jmoldx.2008.080023.
  14. Maurmann S, Fricke L, Wagner H-J, et al. Molecular parameters for precise diagnosis of asymptomatic Epstein-Barr virus reactivation in healthy carriers. J Clin Microbiol. 2003;41(12):5419–28. doi: 10.1128/jcm.41.12.5419-5428.2003.
  15. Hohaus S, Santangelo R, Giachelia M, et al. The viral load of Epstein-Barr virus (EBV) DNA in peripheral blood predicts for biological and clinical characteristics in Hodgkin lymphoma. Clin Cancer Res. 2011;17(9):2885–92. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-3327.
  16. Qi Z-L, Han X-Q, Hu J, et al. Comparison of three methods for the detection of Epstein-Barr virus in Hodgkin’s lymphoma in paraffin-embedded tissues. Mol Med Rep. 2013;7(1):89–92. doi: 10.3892/mmr.2012.1163.
  17. Ryan JL, Fan H, Glaser SL, et al. Epstein-Barr virus quantitation by real-time PCR targeting multiple gene segments: a novel approach to screen for the virus in paraffin-embedded tissue and plasma. J Mol Diagn. 2004;6(4):378–85. doi: 1016/S1525-1578(10)60535-1.
  18. Lo YM, Leung SF, Chan LY, et al. Kinetics of plasma Epstein-Barr virus DNA during radiation therapy for nasopharyngeal carcinoma. Cancer Res. 2000;60(9):2351-5.
  19. To EWH, Chan KCA, Leung S-F, et al. Rapid clearance of plasma Epstein-Barr virus DNA after surgical treatment of nasopharyngeal carcinoma. Clin Cancer Res. 2003;9(9):3254–9.
  20. Zhao F, Liu X, Chen X, et al. Levels of plasma Epstein-Barr virus DNA prior and subsequent to treatment predicts the prognosis of nasopharyngeal carcinoma. Oncol Lett. 2015;10(5):2888–94. doi: 3892/ol.2015.3628.
  21. Au W-Y, Pang A, Choy C, et al. Quantification of circulating Epstein-Barr virus (EBV) DNA in the diagnosis and monitoring of natural killer cell and EBV-positive lymphomas in immunocompetent patients. Blood. 2004;104(1):243–9. doi: 1182/blood-2003-12-4197.
  22. Lei KIK, Chan LYS, Chan W-Y, et al. Diagnostic and prognostic implications of circulating cell-free Epstein-Barr virus DNA in natural killer/T-cell lymphoma. Clin Cancer Res. 2002;8(1):29–34.
  23. Hohaus S, Giachelia M, Massini G, et al. Cell-free circulating DNA in Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphomas. Ann Oncol. 2009;20(8):1408–13. doi: 1093/annonc/mdp006.
  24. Gallagher A, Armstrong AA, MacKenzie J, et al. Detection of Epstein-Barr virus (EBV) genomes in the serum of patients with EBV-associated Hodgkin’s disease. Int J Cancer. 1999;84(4):442–8. doi:1002/(sici)1097-0215(19990820)84:4<442::aid-ijc20>3.0.co;2-j.
  25. Chan KCA, Zhang J, Chan ATC, et al. Molecular characterization of circulating EBV DNA in the plasma of nasopharyngeal carcinoma and lymphoma patients. Cancer Res. 2003;63(9):2028–32.
  26. Lei KIK, Chan LYS, Chan WY, et al. Quantitative analysis of circulating cell-free Epstein-Barr virus (EBV) DNA levels in patients with EBV-associated lymphoid malignancies. Br J Haematol. 2000;111(1):239–46. doi:1111/j.1365-2141.2000.02344.x.
  27. Gandhi MK, Lambley E, Burrows J, et al. Plasma Epstein-Barr virus (EBV) DNA is a biomarker for EBV-positive Hodgkin’s lymphoma. Clin Cancer Res. 2006;12(2):460–4. doi: 1158/1078-0432.CCR-05-2008.
  28. Kanakry JA, Li H, Gellert LL, et al. Plasma Epstein-Barr virus DNA predicts outcome in advanced Hodgkin lymphoma: correlative analysis from a large North American cooperative group trial. Blood. 2013;121(18):3547–53. doi: 1182/blood-2012-09-454694.
  29. Sinha M, Rao CR, Shafiulla M, et al. Plasma Epstein Barr viral load in adult-onset Hodgkin lymphoma in South India. Hematol Oncol Stem Cell Ther. 2016;9(1):8–13. doi: 10.1016/j.hemonc.2015.11.004.
  30. Spacek M, Hubacek P, Markova J, et al. Plasma EBV-DNA monitoring in Epstein-Barr virus-positive Hodgkin lymphoma patients. APMIS. 2011;119(1):10–6. doi: 1111/j.1600-0463.2010.02685.x.
  31. Welch JJG, Schwartz CL, Higman M, et al. Epstein-Barr virus DNA in serum as an early prognostic marker in children and adolescents with Hodgkin lymphoma. Blood Adv. 2017;1(11):681–4. doi: 1182/bloodadvances.2016002618.
  32. De Paoli P, Pratesi C, Bortolin MT. The Epstein Barr virus DNA levels as a tumor marker in EBV-associated cancers. J Cancer Res Clin Oncol. 2007;133(11):809–15. doi: 1007/s00432-007-0281-2.
  33. Le Q-T, Jones CD, Yau T-K, et al. A Comparison Study of Different PCR Assays in Measuring Circulating Plasma Epstein-Barr Virus DNA Levels in Patients with Nasopharyngeal Carcinoma. Clin Cancer Res. 2005;11(16):5700–7. doi: 1158/1078-0432.CCR-05-0648.
  34. Bortolin MT, Pratesi C, Dolcetti R, et al. Clinical value of Epstein–Barr virus DNA levels in peripheral blood samples of Italian patients with undifferentiated carcinoma of nasopharyngeal type. Cancer Lett. 2006;233(2):247–54. doi: 10.1016/j.canlet.2005.03.015.

Эволюция противоопухолевой терапии и ее влияние на суррогатные факторы прогноза множественной миеломы

А.С. Лучинин1, С.В. Семочкин2, Н.В. Минаева1, Н.М. Поздеев1, И.В. Парамонов1

1 ФГБУН «Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА», ул. Красноармейская, д. 72, Киров, Российская Федерация, 610027

2 ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

Для переписки: Александр Сергеевич Лучинин, ул. Красноармейская, д. 72, Киров, Российская Федерация, 610027; тел.: +7(919)506-87-86; e-mail: glivec@mail.ru

Для цитирования: Лучинин А.С., Семочкин С.В., Минаева Н.В. и др. Эволюция противоопухолевой терапии и ее влияние на суррогатные факторы прогноза множественной миеломы. Клиническая онкогематология. 2018;11(2):175-81.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-2-175-181


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить прогностическое значение отдельных суррогатных клинико-лабораторных маркеров у пациентов со множественной миеломой (MM) при проведении современной терапии.

Материалы и методы. В анализ включено 567 пациентов (215 мужчин и 352 женщины), жителей Кировской области, с впервые диагностированной ММ в период с 1.01.1994 г. по 31.12.2016 г. Медиана возраста составила 64 года (диапазон 29–90 лет). Пациенты разделены на две группы: 1-ю группу составили больные, получавшие лечение в 1994–2005 гг. (n = 269), 2-ю — в 2006–2016 гг. (n = 298). Влияние отдельных факторов на общую выживаемость (ОВ) оценивали с помощью многофакторного логистического регрессионного анализа по методу Кокса.

Результаты. В период 2006–2016 гг. доля пациентов, получавших традиционную химиотерапию, снизилась с 78,4 до 32,5 %. В то же время увеличилось количество больных, получающих бортезомиб-содержащие схемы, с 1,9 до 56,3 % и протоколы с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) с 1,4 до 14,0 %. Медиана ОВ в 1994–2005 гг. составила 27 мес. Этот показатель увеличился до 55 мес. в 2006–2016 гг. В сравниваемых десятилетиях 5-летняя ОВ увеличилась с 21 (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 17–27 %) до 47 % (95% ДИ 39–55 %) соответственно (отношение рисков [ОР] 0,51; 95% ДИ 0,41–0,64; < 0,0001). У пациентов, получавших лечение в 2006–2016 гг. с использованием бортезомиб-содержащих программ, медиана ОВ увеличилась до 73 мес. в сравнении с 27 мес. в 1994–2005 гг. При выполнении аутоТГСК у пациентов ≤ 65 лет медиана ОВ не достигнута, а в группе больных без аутоТГСК медиана ОВ составила 54 мес.

Выводы. Суррогатные прогностические маркеры, такие как возраст старше 65 лет, уровень гемоглобина < 100 г/л, β2-микроглобулина ≥ 6 мг/л, креатинина сыворотки ≥ 177 мкмоль/л и III стадия по системам ISS и Durie—Salmon, остаются неблагоприятными предикторами выживаемости при ММ.

Ключевые слова: множественная миелома, прогноз, бортезомиб, аутоТГСК, общая выживаемость.

Получено: 21 декабря 2017 г.

Принято в печать: 25 февраля 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.С. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1, прил. 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1(Прил.2).[Mendeleeva OP, Votyakova OM, Pokrovskaya OS, et al. National clinical recommendations in diagnosis and treatment of multiple myeloma. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(1, Suppl. 2):1–24. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-1(Прил.2). (In Russ)]
  2. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома: руководство для врачей. М.: МК, 2016. 504 с.[Bessmel’tsev SS, Abdulkadyrov KM. Mnozhestvennaya mieloma: rukovodstvo dlya vrachei. (Multiple myeloma: manual for physicians.) Moscow: MK Publ.; 2016. 504 p. (In Russ)]
  3. Ghobrial IM, Landgren O. How I treat smoldering multiple myeloma. Blood. 2014;124(23):3380–8. doi: 10.1182/blood-2014-08-551549.
  4. Hsu P, Lin TW, Gau JP, et al. Risk of early mortality in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Medicine. 2016;94(50):e2305. doi: 1097/MD.0000000000002305.
  5. Pulte D, Jansen L, Castro FA, et al. Trends in survival of multiple myeloma patients in Germany and the United States in the first decade of the 21st century. Br J Haematol. 2015;171(2):189–96. doi: 10.1111/bjh.13537.
  6. Libby E, Garcia D, Quintana D, et al. Disease-specific survival for patients with multiple myeloma: significant improvements over time in all age groups. Leuk Lymphoma. 2014;55(12):2850–7. doi: 10.3109/10428194.2014.89770
  7. Митина Т.А., Голенков А.К., Трифонова Е.В. и др. Эффективность леналидомида, бортезомиба и преднизолона при лечении пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой. Онкогематология. 2015;4(10):8–14. doi: 10.17650/1818-8346-2015-10-4-8-14.[Mitina TA, Golenkov AK, Trifonova EV, et al. Efficacy of lenalidomide, bortezomib, and prednisolone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Oncohematology. 2015;4(10):8–14. doi: 10.17650/1818-8346-2015-10-4-8-14. (In Russ)]
  8. Hungria VTМ, Maiolino A, Martinez G, et al. Confirmation of the utility of the International Staging System and identification of a unique pattern of disease in Brazilian patients with multiple myeloma. Haematologica. 2008;93(5):791–2. doi: 10.3324/haematol.11637.
  9. Lu J, Lu J, Liu A, et al. The applicability of the International Staging System in Chinese patients with multiple myeloma receiving bortezomib or thalidomide-based regimens as induction therapy: a multicenter analysis. Biomed Res Int. 2015;2015:1–7. doi: 10.1155/2015/856704.
  10. Dosani T, Covut F, Beck R, et al. Significance of the absolute lymphocyte/monocyte ratio as a prognostic immune biomarker in newly diagnosed multiple myeloma. Blood Cancer J. 2017;7(6):e579. doi: 10.1038/bcj.2017.60.
  11. Hanbali A, Hassanein M, Rasheed W, et al. The evolution of prognostic factors in multiple myeloma. Adv Hematol. 2017;2017:1–11. doi: 10.1155/2017/4812637.
  12. Chng WJ, Dispenzieri A, Chim CS, et al. IMWG consensus on risk stratification in multiple myeloma. Leukemia. 2014;28(2):269–77. doi: 10.1038/leu.2013.247.
  13. Rajkumar SV, Kumar S. Multiple Myeloma: diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc. 2016;91(1):101–18. doi: 10.1016/j.mayocp.2015.11.007.
  14. Palumbo A, Avet-Loiseau H, Oliva S, et al. Revised International Staging System for multiple myeloma: a report from IMWG. J Clin Oncol. 2015;33(26):2863–6. doi: 10.1200/JCO.2015.61.2267.

Минимальная остаточная болезнь и мутационный статус IGHV-генов как основные предикторы ответа на терапию первой линии по схеме «бендамустин + ритуксимаб» у больных хроническим лимфолейкозом

Ю.В. Миролюбова, Е.А. Стадник, В.В. Стругов, Т.О. Андреева, Т.С. Никулина, Ю.В. Вирц, П.А. Бутылин, А.Г. Румянцев, А.Ю. Зарицкий

ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341

Для переписки: Юлия Владимировна Миролюбова, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; e-mail: juli9702@yandex.ru

Для цитирования: Миролюбова Ю.В., Стадник Е.А., Стругов В.В. и др. Минимальная остаточная болезнь и мутационный статус IGHV-генов как основные предикторы ответа на терапию первой линии по схеме «бендамустин + ритуксимаб» у больных хроническим лимфолейкозом. Клиническая онкогематология. 2018;11(2):167–74.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-2-167-174


РЕФЕРАТ

Актуальность. При хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) эрадикация минимальной остаточной болезни (МОБ) служит предиктором улучшения показателей общей (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП). Мутационный статус IGHV-генов также имеет самостоятельное прогностическое значение.

Цель. Подвергнуть анализу влияние мутационного статуса и эрадикации МОБ у пациентов с ХЛЛ, получивших стандартный режим иммунохимиотерапии BR (бендамустин + ритуксимаб) в первой линии терапии.

Материалы и методы. В проспективное исследование включены пациенты без предшествующего противоопухолевого лечения с иммунофенотипически верифицированным диагнозом ХЛЛ. Все пациенты получили лечение комбинацией ВR с 2012 по 2015 г. У 109 больных определен уровень МОБ после 3-го и 6-го курсов терапии. У 98 из них доступны данные по мутационному статусу IGHV-генов. Мутационный статус IGHV-генов оценивался в соответствии с рекомендациями ERIC. МОБ определяли стандартизованным методом 4-цветной проточной цитометрии.

Результаты. МОБ-отрицательность достигнута у 37 (34 %) из 109 пациентов. Эрадикация МОБ коррелировала с лучшей ВБП (= 0,04). Мутационный статус IGHV-генов также статистически значимо влиял на ВБП (= 0,02). У пациентов с МОБ-отрицательным ответом и наличием мутаций в IGHV-генах за время наблюдения не зарегистрировано ни одного неблагоприятного события. В то же время показатели ВБП у МОБ-отрицательных пациентов с отсутствием мутаций в IGHV-генах и у МОБ-положительных с их наличием были значимо хуже. Статистически значимо лучшие показатели ВБП имели место при достижении эрадикации МОБ после 3-го курса терапии в отличие от ситуаций с персистенцией МОБ независимо от уровня остаточного опухолевого клона (= 0,01).

Заключение. При использовании схемы BR в первой линии статистически значимо лучшие показатели ВБП имели пациенты, у которых достигнута МОБ-отрицательная ремиссия после 3-го курса терапии. Кроме того, ВБП была значимо лучше у пациентов с МОБ-отрицательным результатом после 6-го курса BR и наличием мутаций в генах IGHV. Достижение МОБ-отрицательного результата после 6-го курса BR у пациентов с отсутствием мутаций IGHV-генов не сопровождалось улучшением ВБП. Это свидетельствует о том, что МОБ-отрицательный статус сам по себе не является универсальным фактором прогноза.

Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, минимальная остаточная болезнь, бендамустин, ритуксимаб, BR, IGHV, мутационный статус.

Получено: 29 декабря 2017 г.

Принято в печать: 27 февраля 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (eds) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.
  2. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. 2016;127(20):2375–90. doi: 10.1182/blood-2016-01-643569.
  3. Клинические рекомендации по обследованию и лечению больных хроническим лимфолейкозом. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко [электронный документ]. Доступно по: https://blood.ru/documents/clinical%20guidelines/26.%20klinicheskie-rekomendacii-2014-xll.pdf. Ссылка активна на 12.2017.[Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Clinical guidelines in examination and treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia [Internet]. Available from: https://blood.ru/documents/clinical%20guidelines/26.%20klinicheskie-rekomendacii-2014-xll.pdf. (accessed 27.12.2017) (In Russ)]
  4. Keating MJ, O’Brien S, Albitar M, et al. Early results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2005;23(18):4079–88. doi: 1200/JCO.2005.12.051.
  5. Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G, et al. Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia. 2006;107(3):885–91. doi: 10.1182/blood-2005-06-2395.
  6. Стадник Е.А., Никитин Е.А., Бидерман Б.В. и др. Ретроспективное сравнение эффективности и токсичности режимов лечения FC и FCR у первичных больных В-клеточным хроническим лимфолейкозом. Онкогематология. 2008;1–2:39–46.[Stadnik EA, Nikitin EA, Biderman BV, et al. Comparison of efficacy and toxicity of FC and FCR regimens in the treatment of primary B-cell chronic lymphocytic leukemia: a retrospective study. Onkogematologiya. 2008;1–2:39–46. (In Russ)]
  7. Vuillier F, Claisse JF, Vandenvelde C, et al. Evaluation of residual disease in B-cell chronic lymphocytic leukemia patients in clinical and bone-marrow remission using CD5-CD19 markers and PCR study of gene rearrangements. Leuk Lymphoma. 1992;7(3):195–204. doi: 10.3109/10428199209053623.
  8. Lenormand B, Bizet M, Fruchart C, et al. Residual disease in B-cell chronic lymphocytic leukemia patients and prognostic value. Leukemia. 1994;8(6):1019–26.
  9. Cabezudo E, Matutes E, Ramrattan M, et al. Analysis of residual disease in chronic lymphocytic leukemia by flow cytometry. Leukemia. 1997;11(11):1909–14. doi: 10.1038/sj.leu.2400835.
  10. Rawstron AC, Villamor N, Ritgen M, et al. International standardized approach for flow cytometric residual disease monitoring in chronic lymphocytic leukaemia. Leukemia. 2007;21(5):956–64. doi: 10.1038/sj.leu.2404584.
  11. Rawstron AC, Bottcher S, Letestu R, et al. Improving efficiency and sensitivity: European Research Initiative in CLL (ERIC) update on the international harmonised approach for flow cytometric residual disease monitoring in CLL. 2013;27(1):142–9. doi: 10.1038/leu.2012.216.
  12. Rawstron AC, Fazi C, Agathangelidis A, et al. A complementary role of multiparameter flow cytometry and high-throughput sequencing for minimal residual disease detection in chronic lymphocytic leukemia: an European Research Initiative on CLL study. Leukemia. 2016;30(4):929–36. doi: 10.1038/leu.2015.313.
  13. Луговская С.А., Почтарь М.Е., Наумова Е.В. Диагностика минимальной остаточной болезни при В-клеточном хроническом лимфолейкозе методом многопараметрической лазерной проточной цитофлюориметрии. Клиническая лабораторная диагностика. 2010;9:20–20а.[Lugovskaya SA, Pochtar’ ME, Naumova EV. Diagnosis of minimal residual diseases in B-cell chronic lympholeukemia by multiparametric laser flow cytofluorometry. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2010;9:20–20а. (In Russ)]
  14. Stehlikova O, Chovancova J, Tichy B, et al. Detecting minimal residual disease in patients with chronic lymphocytic leukemia using 8-color flow cytometry protocol in routine hematological practice. Int J Lab Hematol. 2014;36(2):165–71. doi: 10.1111/ijlh.12149.
  15. Bottcher S, Stilgenbauer S, Busch R, et al. Standardized MRD flow and ASO IGH RQ-PCR for MRD quantification in CLL patients after rituximab-containing immunochemotherapy: a comparative analysis. Leukemia. 2009;23(11):2007–17. doi: 10.1038/leu.2009.140.
  16. Thompson PA, Wierda WG. Eliminating minimal residual disease as a therapeutic end point: working toward cure for patients with CLL. Blood. 2016;127(3):279–86. doi: 10.1182/blood-2015-08-634816.
  17. Voena C, Ladetto M, Astolfi M, et al. A novel nested-PCR strategy for the detection of rearranged immunoglobulin heavy-chain genes in B cell tumors. Leukemia. 1997;11(10):1793–8. doi: 10.1038/sj.leu.2400801.
  18. Logan AC, Zhang B, Narasimhan B, et al. Minimal residual disease quantification using consensus primers and high-throughput IGH sequencing predicts post-transplant relapse in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2013;27(8):1659–65. doi: 10.1038/leu.2013.52.
  19. Pfitzner T, Engert A, Wittor H, et al. A real-time PCR assay for the quantification of residual malignant cells in B cell chronic lymphatic leukemia. Leukemia. 2000;14(4):754–66. doi: 10.1038/sj.leu.2401706.
  20. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: A report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111(12):5446–56. doi: 10.1182/blood-2007-06-093906.
  21. Guideline on the use of minimal residue disease as an endpoint in chronic lymphocytic leukaemia studies [Internet]. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/12/WC500179047.pdf. (accessed 27.12.2017).
  22. Bottcher S, Ritgen M, Fischer K, et al. Minimal residual disease quantification is an independent predictor of progression-free and overall survival in chronic lymphocytic leukemia: a multivariate analysis from the randomized GCLLSG CLL8 trial. J Clin Oncol. 2012;30(9):980–8. doi: 10.1200/JCO.2011.36.9348.
  23. Kovacs G, Robrecht S, Fink AM, et al. Minimal Residual Disease Assessment Improves Prediction of Outcome in Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Who Achieve Partial Response: Comprehensive Analysis of Two Phase III Studies of the German CLL Study Group. J Clin Oncol. 2016;34(31):3758–65. doi: 10.1200/JCO.2016.67.1305.
  24. Damle RN, Wasil T, Fais F, et al. IgV gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1999;94(6):1840–7.
  25. Thompson PA, Tam CS, O’Brien SM, et al. Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab treatment achieves long-term disease-free survival in IGHV-mutated chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2016;127(3):303–9. doi: 10.1182/blood-2015-09-667675.
  26. Kwok M, Rawstron A, Varghese A, et al. Minimal residual disease is an independent predictor for 10-year survival in CLL. Blood. 2016;128(24):2770–3. doi: 10.1182/blood-2016-05-714162.
  27. Strati P, Keating MJ, O’Brien SM, et al. Eradication of bone marrow minimal residual disease may prompt early treatment discontinuation in CLL. Blood. 2014;123(24):3727–32. doi: 10.1182/blood-2013-11-538116.
  28. Стругов В.В., Стадник Е.А., Румянцев А.М. и др. Влияние мутационного статуса IGHV-генов и стереотипности строения BCR на эффективность режима BR в первой линии терапии хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(2):141–9. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-141-149.[Strugov VV, Stadnik EA, Rumyantsev AM, et al. Effect of IGHV Gene Mutation Status and BCR Structure Stereotypy on Effectiveness of BR Regimen in First-Line Therapy of Chronic Lymphocytic Leukemia. Clinical oncohematology. 2017;10(2):141–9. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-141-149. (In Russ)]
  29. Никитин Е.А., Стадник Е.А., Лорие Ю.Ю. и др. Прогностическое значение мутационного статуса генов вариабельного региона иммуноглобулинов у больных хроническим лимфолейкозом, получавших комбинированную терапию флударабином и циклофосфаном. Терапевтический архив. 2007;79(7):66–70.[Nikitin EA, Stadnik EA, Lorie YuYu, et al. Prognostic significance of IGHV mutational status in chronic lymphocytic leukemia patients after combination therapy with fludarabine and cyclophosphan. Terapevticheskii arkhiv. 2007;79(7):66–70. (In Russ)]
  30. Cross NCP, White HE, Colomer D, et al. Laboratory recommendations for scoring deep molecular responses following treatment for chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2015;29(5):999–1003. doi: 1038/leu.2015.29.
  31. Chanan-Khan A, Cramer P, Demirkan F, et al. Ibrutinib combined with bendamustine and rituximab compared with placebo, bendamustine, and rituximab for previously treated chronic lymphocytic leukaemia or small lymphocytic lymphoma (HELIOS): a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet Oncol. 2016;17(2):200–11. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00465-9.
  32. Seymour JF, Ma S, Brander DM, et al. Venetoclax plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia: a phase 1b study. Lancet Oncol. 2017;18(2):230–40. doi: 10.1016/s1470-2045(17)30012-8.
  33. Stilgenbauer S, Chyla B, Eichhorst B, et al. Venetoclax in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL) with 17p deletion: outcome and minimal residual disease from the full population of the pivotal M13-982 trial. Eur Hematol Assoc. 2017: Abstract S771.
  34. Stilgenbauer S, Morschhauser F, Wendtner C-M, et al. Phase Ib study (GO28440) of venetoclax with bendamustine/rituximab or bendamustine/obinutuzumab in patients with relapsed/refractory or previously untreated chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2016;128(22): Abstract 4393.

Вирус Эпштейна—Барр у больных классической лимфомой Ходжкина

В.Э. Гурцевич, Е.А. Демина, Н.Б. Сенюта, И.В. Ботезату, К.В. Смирнова, Т.Е. Душенькина, Д.М. Максимович, У.В. Парамонова, И.С. Монин, А.В. Лихтенштейн

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

Для переписки: Владимир Эдуардович Гурцевич, д-р мед. наук, профессор, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: 8(499)324-25-64; e-mail: gurtsevitch-vlad-88@yandex.ru

Для цитирования: Гурцевич В.Э., Демина Е.А. Сенюта Н.Б. и др. Вирус Эпштейна—Барр у больных классической лимфомой Ходжкина. Клиническая онкогематология. 2018;11(2):160–6.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-2-160-166


РЕФЕРАТ

Обоснование. Тесная связь между вирусом Эпштейна—Барр (ВЭБ) и классической лимфомой Ходжкина (кЛХ) установлена примерно у 1/3 больных. ВЭБ-положительные случаи этой лимфомы характеризуются повышенными титрами ВЭБ-специфических антител, часто возникающими задолго до появления симптомов опухоли, а также высокой концентрацией ДНК ВЭБ в плазме больных. Эти вирусные маркеры, как правило, коррелируют с клиническими проявлениями болезни и эффектом проведенной терапии. Однако у больных с ВЭБ-отрицательными вариантами кЛХ оценка клинической значимости гуморального ответа на ВЭБ и концентрации ДНК ВЭБ в плазме не проводилась.

Цель. Поиск возможной диагностической и прогностической значимости маркеров ВЭБ у больных с ВЭБ-отрицательными вариантами кЛХ.

Методы. В исследование включено 13 больных кЛХ, наблюдавшихся в отделении химиотерапии гемобластозов НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Соотношение мужчин и женщин 1:1,3, средний возраст составил 26,4 года. У всех больных до лечения, в процессе его проведения, после его окончания и в период наблюдения анализировали количество лейкоцитов и лимфоцитов крови. Контрольную группу, в которой анализу подвергнуты те же показатели, составили 40 здоровых лиц (средний возраст 41,1 года, соотношение мужчин и женщин 1,5:1). В исследовании использовались серологический тест на антитела к ВЭБ и количественное определение числа копий вирусной ДНК в плазме крови.

Результаты. Полученные данные свидетельствуют о низком уровне гуморального ответа к ВЭБ у изучаемых больных, часто еще более снижающемся после нескольких курсов полихимиотерапии, что коррелировало со снижением абсолютного числа лейкоцитов и лимфоцитов крови. В отличие от титров вирусспецифических антител, не отражающих эффективность противоопухолевой терапии, концентрация ДНК ВЭБ в плазме у 2 пациентов снизилась до 0 после достижения ремиссии.

Заключение. Ограниченное число наблюдений, тем не менее, позволяет предположить, что показатели вирусной нагрузки в плазме больных ВЭБ-отрицательными вариантами кЛХ могут оказаться полезным маркером, отражающим эффективность противоопухолевого воздействия. Необходимы дополнительные исследования для внесения ясности в изучаемую проблему.

Ключевые слова: вирус Эпштейна—Барр (ВЭБ), классическая лимфома Ходжкина, ДНК ВЭБ, ВЭБ-отрицательная классическая лимфома Ходжкина, титр вирусспецифических антител.

Получено: 13 ноября 2017 г.

Принято в печать: 8 февраля 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Alexander FE, Jarrett RF, Lawrence D, et al. Risk factors for Hodgkin’s disease by Epstein-Barr virus (EBV) status: prior infection by EBV and other agents. Br J Cancer. 2000;82(5):1117–21.
  2. Mueller N, Evans A, Harris NL, et al. Hodgkin’s disease and Epstein-Barr virus. Altered antibody pattern before diagnosis. N Engl J Med. 1989;320(11):689–95. doi: 10.1056/nejm198903163201103.
  3. Anagnostopoulos I, Herbst H, Niedobitek G, et al. Demonstration of monoclonal EBV genomes in Hodgkin’s disease and Ki-1-positive anaplastic large cell lymphoma by combined Southern blot and in situ hybridization. Blood. 1989;74(2):810–6.
  4. Tanyildiz HG, Yildiz I, Bassullu N, et al. The Role of Epstein-Barr Virus LMP-1 Immunohistochemical Staining in Childhood Hodgkin Lymphoma. Iran J Pediatr. 2015;25(6):e2359. doi: 10.5812/ijp.2359.
  5. Iwakiri D, Takada K. Role of EBERs in the pathogenesis of EBV infection. Adv Cancer Res. 2010;107:119–36. doi: 10.1016/s0065-230x(10)07004-1.
  6. Glaser SL, Lin RJ, Stewart SL, et al. Epstein-Barr virus-associated Hodgkin’s disease: epidemiologic characteristics in international data. Int J Cancer. 1997;70(4):375–82. doi: 10.1002/(sici)1097-0215(19970207)70:4<375::aid-ijc1>3.3.co;2-l.
  7. Jarrett AF, Armstrong AA, Alexander E. Epidemiology of EBV and Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol. 1996;7(Suppl 4):s5–s10. doi: 10.1093/annonc/7.suppl_4.s5.
  8. Ambinder RF. Gammaherpesviruses and “Hit-and-Run” oncogenesis. Am J Pathol. 2000;156(1):1–3. doi: 10.1016/s0002-9440(10)64697-4.
  9. Meij P, Vervoort MB, Bloemena E, et al. Antibody responses to Epstein-Barr virus-encoded latent membrane protein-1 (LMP1) and expression of LMP1 in juvenile Hodgkin’s disease. J Med Virol. 2002;68(3):370–7. doi: 10.1002/jmv.10213.
  10. Chang ET, Zheng T, Lennette ET, et al. Heterogeneity of risk factors and antibody profiles in Epstein-Barr virus genome-positive and -negative Hodgkin lymphoma. J Infect Dis. 2004;189(12):2271–81. doi: 10.1086/420886.
  11. Gallagher A, Perry J, Freeland J, et al. Hodgkin lymphoma and Epstein-Barr virus (EBV): no evidence to support hit-and-run mechanism in cases classified as non-EBV-associated. Int J Cancer. 2003;104(5):624–30. doi: 10.1002/ijc.10979.
  12. Staratschek-Jox A, Kotkowski S, Belge G, et al. Detection of Epstein-Barr virus in Hodgkin-Reed-Sternberg cells: no evidence for the persistence of integrated viral fragments in Latent membrane protein-1 (LMP-1)-negative classical Hodgkin’s disease. Am J Pathol. 2000;156(1):209–16. doi: 10.1016/s0002-9440(10)64721-9.
  13. zur Hausen H, de Villiers EM. Virus target cell conditioning model to explain some epidemiologic characteristics of childhood leukemias and lymphomas. Int J Cancer. 2005;115(1):1–5. doi: 10.1002/ijc.20905.
  14. Jelcic I, Hotz-Wagenblatt A, Hunziker A, et al. Isolation of multiple TT virus genotypes from spleen biopsy tissue from a Hodgkin’s disease patient: genome reorganization and diversity in the hypervariable region. J Virol. 2004;78(14):7498–507. doi: 10.1128/jvi.78.14.7498-7507.2004.
  15. Feng H, Shuda M, Chang Y, et al. Clonal integration of a polyomavirus in human Merkel cell carcinoma. Science. 2008;319(5866):1096–100. doi: 10.1126/science.1152586.
  16. Volter C, Hausen H, Alber D, et al. Screening human tumor samples with a broad-spectrum polymerase chain reaction method for the detection of polyomaviruses. Virology. 1997;237(2):389–96. doi: 10.1006/viro.1997.8772.
  17. Lo YM, Leung SF, Chan LY, et al. Kinetics of plasma Epstein-Barr virus DNA during radiation therapy for nasopharyngeal carcinoma. Cancer Res. 2000;60(9):2351–5.
  18. Wang WY, Twu CW, Chen HH, et al. Plasma EBV DNA clearance rate as a novel prognostic marker for metastatic/recurrent nasopharyngeal carcinoma. Clin Cancer Res. 2010;16(3):1016–24. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-09-2796.
  19. Au WY. Quantification of circulating Epstein-Barr virus (EBV) DNA in the diagnosis and monitoring of natural killer cell and EBV-positive lymphomas in immunocompetent patients. Blood. 2004;104(1):243–9. doi: 10.1182/blood-2003-12-4197.
  20. Hohaus S, Santangelo R, Giachelia M, et al. The viral load of Epstein-Barr virus (EBV) DNA in peripheral blood predicts for biological and clinical characteristics in Hodgkin lymphoma. Clin Cancer Res. 2011;17(9):2885–92. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-10-3327.
  21. Kasamon YL, Jacene HA, Gocke CD, et al. Phase 2 study of rituximab-ABVD in classical Hodgkin lymphoma. Blood. 2012;119(18):4129–32. doi: 10.1182/blood-2012-01-402792.
  22. Kanakry JA, Li H, Gellert LL, et al. Plasma Epstein-Barr virus DNA predicts outcome in advanced Hodgkin lymphoma: correlative analysis from a large North American cooperative group trial. Blood. 2013;121(18):3547–53. doi: 10.1182/blood-2012-09-454694.
  23. Dinand V, Sachdeva A, Datta S, et al. Plasma Epstein Barr Virus (EBV) DNA as a Biomarker for EBV associated Hodgkin lymphoma. Indian Pediatr. 2015;52(8):681–5. doi: 10.1007/s13312-015-0696-9.
  24. Stein H, Delsol G, Pileri SA, et al. Classical Hodgkin lymphoma, introduction. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (eds) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.
  25. Lo YM, Chan LY, Chan AT, et al. Quantitative and temporal correlation between circulating cell-free Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal carcinoma. Cancer Res. 1999;59(21):5452–5.
  26. Botezatu IV, Kondratova VN, Shelepov VP, et al. DNA melting analysis: application of the “open tube” format for detection of mutant KRAS. Anal Biochem. 2011;419(2):302–8. doi: 10.1016/j.ab.2011.08.015.
  27. Srinivas SK, Sample JT, Sixbey JW. Spontaneous loss of viral episomes accompanying Epstein-Barr virus reactivation in a Burkitt’s lymphoma cell line. J Infect Dis. 1998;177(6):1705–9. doi: 10.1086/517427.
  28. Razzouk BI, Srinivas S, Sample CE, et al. Epstein-Barr Virus DNA recombination and loss in sporadic Burkitt’s lymphoma. J Infect Dis. 1996;173(3):529–35. doi: 10.1093/infdis/173.3.529.

Первая линия терапии лимфомы из клеток зоны мантии: анализ эффективности и клинико-экономическая оценка

К.Д. Капланов1, Н.П. Волков1, Т.Ю. Клиточенко1, А.Л. Шипаева1, И.В. Матвеева1, М.Н. Широкова1, А.C. Проскурина1, Н.А. Редькина1, Э.Г. Гемджян2

1 ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер», ул. Землячки, д. 78, Волгоград, Российская Федерация, 400138

2 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Камиль Даниялович Капланов, канд. мед. наук., ул. Землячки, д. 78, Волгоград, Российская Федерация, 400138; e-mail: kamilos@mail.ru

Для цитирования: Капланов К.Д., Волков Н.П., Клиточенко Т.Ю. и др. Первая линия терапии лимфомы из клеток зоны мантии: анализ эффективности и клинико-экономическая оценка. Клиническая онкогематология. 2018;11(2):150–9.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-2-150-159


РЕФЕРАТ

Цель. Исследование взаимосвязи непосредственной эффективности лечения лимфомы из клеток зоны мантии, неудач первой линии и прямых затрат, зависящих от выбора терапии первой линии.

Методы. С 2008 по 2016 г. проведено сравнительное одноцентровое контролируемое исследование эффективности и токсичности режима R-hyper-CVAD-R-HD-AraC (n = 16). Группу контроля составили пациенты, получавшие 6–8 циклов R-CHOP (n = 39). Доза цитарабина снижена в сравнении с оригинальным режимом до 1 г/м2 2 раза в сутки в течение 2 дней. Дозы препаратов в блоке R-hyper-CVAD были стандартными. Курс R-HD-AraC начинался на 28-й день от начала R-hyper-CVAD. В группе R-hyper-CVAD-R-HD-AraC характеристика пациентов была следующая: медиана возраста 56 лет (диапазон 40–66 лет), старше 60 лет — 6 (38 %), мужчины — 12 (75 %), стадия IV — 12 (75 %), «bulky» — 7 (44 %), вовлечение костного мозга — 11 (69 %), высокий риск по MIPIb — 8 (50 %), бластоидный вариант — 7 (44 %). Только 2 пациента из группы R-hyper-CVAD-R-HD-AraC получили высокодозную консолидацию с трансплантацией аутологичных ГСК. ТГСК в контрольной группе не выполнялась. Результаты сравнительного анализа скорректированы по возрасту. По остальным значимым факторам сравниваемые группы были сопоставимы.

Результаты. Все пациенты основной (исследуемой) группы получили по 3 блока R-hyper-CVAD и 3 блока R-HD-AraC. Частота полных ремиссий была значимо выше, чем в контрольной группе, —12 (75 %) vs 14 (36 %). Различий в 5-летней общей выживаемости не получено: 55 % в группе R-hyper-CVAD-R-HD-AraC и 58 % в группе R-CHOP (= 0,75). Терапия второй линии проводилась у 8 (47 %) из 15 больных, получавших R-hyper-CVAD-R-HD-AraC, и у 18 (78 %) из 23 больных, получавших R-CHOP. Медиана времени до начала терапии второй линии была статистически значимо выше в группе R-hyper-CVAD-R-HD-AraC — 26 vs 6 мес. (= 0,018). Затраты на первую и последующие линии терапии подвергнуты анализу с применением модели Маркова. Анализ стоимости сравниваемых вариантов первой линии терапии проведен на основании расчетов коэффициента затрат на эффективность лечения (CER) и инкрементального коэффициента затрат на приращение эффективности лечения (ICER). Выполненный анализ затрат показал рентабельность программы R-hyper-CVAD-R-HD-AraC.

Заключение. Приемлемость программы R-hyper-CVAD-R-HD-AraC по критериям эффективности, токсичности и фармакоэкономической стоимости позволяет рассматривать эту терапию в качестве первой линии при лечении лимфомы из клеток зоны мантии и использовать ее для дальнейших сравнительных клинических исследований.

Ключевые слова: лимфома из клеток зоны мантии, иммунохимиотерапия, фармакоэкономика, модель Маркова, анализ «стоимость-эффективность».

Получено: 7 января 2018 г.

Принято в печать: 3 марта 2018 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin’s lymphoma. The Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project. Blood. 1997;89(11):3909–18.
  2. Zelenetz AD, Gordon LI, Wierda WG, et al. Non-Hodgkin’s lymphomas, version 4.2014. J Natl Compr Canc Netw. 2014;12(9):1282–303.
  3. Aschebrook-Kilfoy B, Caces DB, Ollberding NJ, et al. An upward trend in the age-specific incidence patterns for mantle cell lymphoma in the USA. Leuk Lymphoma. 2013;54(8):1677–83. doi: 10.3109/10428194.2012.760041.
  4. Zhou Y, Wang H, Fang W, et al. Incidence Trends of Mantle Cell Lymphoma in the United States Between 1992 and 2004. Cancer. 2008;113(4):791–8. doi: 10.1002/cncr.23608.
  5. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016;127(20):2375–90. doi: 10.1182/blood-2016-01-643569.
  6. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (eds) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.
  7. Kelemen K, Peterson LC, Helenowski I, et al. CD23+ Mantle Cell Lymphoma. Am J Clin Pathol. 2008;130(2):166–77. doi: 10.1309/R94MAFJY5EA4A8C3.
  8. Vose JM. Mantle cell lymphoma: 2015 update on diagnosis, risk-stratification, and clinical management. Am J Hematol. 2015;90(8):739–45. doi: 10.1002/ajh.24094.
  9. Liu Z, Dong HY, Gorczyca W, et al. CD5– mantle cell lymphoma. Am J Clin Pathol. 2002;118(2):216–24. doi: 10.1309/TE56-A43X-29TT-5H8G.
  10. Zanetto U, Dong H, Huang Y, et al. Mantle cell lymphoma with aberrant expression of CD10. Histopathology. 2008;53(1):20–9. doi: 10.1111/j.1365-2559.2008.03060.x.
  11. Torlakovic E, Nielsen S, Vyberg M, et al. Antibody selection in immunohistochemical detection of cyclin D1 in mantle cell lymphoma. Am J Clin Pathol. 2005;124(5):782–9. doi: 10.1309/TYE7-K2CQ-MQ70-7FRT.
  12. Belaud-Rotureau MA, Parrens M, Dubus P, et al. A comparative analysis of FISH, RT-PCR, PCR, and immunohistochemistry for the diagnosis of mantle cell lymphomas. Mod Pathol. 2002;15(5):517–25. doi: 10.1038/modpathol.3880556.
  13. Vegliante MC, Palomero J, Perez-Galan P, et al. SOX11 regulates PAX5 expression and blocks terminal B-cell differentiation in aggressive mantle cell lymphoma. Blood. 2013;121(12):2175–85. doi: 10.1182/blood-2012-06-438937.
  14. Rosenwald A, Wright G, Wiestner A, et al. The proliferation gene expression signature is a quantitative integrator of oncogenic events that predicts survival in mantle cell lymphoma. Cancer Cell. 2003;3(2):185–97. doi: 10.1016/S1535-6108(03)00028-X.
  15. Chandran R, Gardiner SK, Simon M, Spurgeon SE. Survival trends in mantle cell lymphoma in the United States over 16 years 1992–2007. Leuk Lymphoma. 2012;53(8):1488–93. doi: 10.3109/10428194.2012.656628.
  16. Spurgeon SE, Till BG, Martin P, et al. Recommendations for clinical trial development in mantle cell lymphoma. J Natl Cancer Inst. 2017;109(1):1–10. doi: 10.1093/jnci/djw263.
  17. Sandoval-Sus JD, Sotomayor EM, Shah BD. Mantle cell lymphoma: Contemporary diagnostic and treatment perspectives in the age of personalized medicine. Hematol Oncol Stem Cell Ther. 2017;10(3):99–115. doi: 10.1016/j.hemonc.2017.02.003.
  18. LaCasce AS, Vandergrift JL, Rodriguez MA, et al. Comparative outcome of initial therapy for younger patients with mantle cell lymphoma: an analysis from the NCCN NHL Database. Blood. 2013;119(9):2093–9. doi: 10.1182/blood-2011-07-369629.
  19. Chen R, Li H, Bernstein SH, et al. Pre-Transplant R-Bendamustine Induces High Rates of Minimal Residual Disease in MCL Patients: Updated Results of S1106: US Intergroup Study of a Randomized Phase II Trial of R-HCVAD Vs. R-Bendamustine Followed By Autologous Stem Cell Transplants for Patients. Blood. 2015;126: Abstract 518.
  20. Khouri IF, Romaguera J, Kantarjian H, et al. Hyper-CVAD and high-dose methotrexate/cytarabine followed by stem-cell transplantation: An active regimen for aggressive mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol. 1998;16(12):3803–9. doi: 10.1200/JCO.1998.16.12.3803.
  21. Romaguera JE, Fayad L, Rodriguez MA, et al. High rate of durable remissions after treatment of newly diagnosed aggressive mantle-cell lymphoma with rituximab plus hyper-CVAD alternating with rituximab plus high-dose methotrexate and cytarabine. J Clin Oncol. 2005;23(28):7013–23. doi: 10.1200/JCO.2005.01.1825.
  22. Damon LE, Johnson JL, Niedzwiecki D. Immunochemotherapy and autologous stem-cell transplantation for untreated patients with mantle-cell lymphoma: CALGB 59909. J Clin Oncol. 2009;27(36):6101–8. doi: 10.1200/JCO.2009.22.2554.
  23. Dreyling M, Lenz G, Hoster E, et al. Early consolidation by myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission significantly prolongs progression-free survival in mantle-cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the European MCL Network. Blood. 2005;105(7):2677–84. doi: 10.1182/blood-2004-10-3883.
  24. Hermine O, Hoster E, Walewski J, et al. Addition of high-dose cytarabine to immunochemotherapy before autologous stem-cell transplantation in patients aged 65 years or younger with mantle cell lymphoma (MCL Younger): a randomised, open-label, phase 3 trial of the European Mantle Cell Lymphoma Network. Lancet. 2016;388(10044):565–75. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00739-X.
  25. Merli F, Luminari S, Ilariucci F, et al. Rituximab plus HyperCVAD alternating with high dose cytarabine and methotrexate for the initial treatment of patients with mantle cell lymphoma, a multicentre trial from Gruppo Italiano Studio Linfomi. Br J Haematol. 2012;156(3):346–53. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08958.x.
  26. Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, et al. Nordic MCL2 trial update: Six-year follow-up after intensive immunochemotherapy for untreated mantle cell lymphoma followed by BEAM or BEAC + autologous stem-cell support: Still very long survival but late relapses do occur. Br J Haematol. 2012;158(3):355–62. doi: 10.1111/j.1365-2141.2012.09174.x.
  27. Delarue R, Haioun C, Ribrag V, et al. CHOP and DHAP plus rituximab followed by autologous stem cell transplantation in mantle cell lymphoma: a phase 2 study from the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte. Blood. 2012;121(1):48–53. doi: 10.1182/blood-2011-09-370320.
  28. Sachs JD. Macroeconomics and health: Investing in health for economic development. Revista Panamericana de Salud Publica. 2002;12(2):143–4. doi: 10.1590/s1020-49892002000800017.
  29. Laurell A, Kolstad A, Jerkeman M, et al. High dose cytarabine with rituximab is not enough in first-line treatment of mantle cell lymphoma with high proliferation: early closure of the Nordic Lymphoma Group Mantle Cell Lymphoma 5 trial. Leuk Lymphoma. 2014;55(5):1206–8. doi: 10.3109/10428194.2013.825906.
  30. Le Gouill S, Thieblemont C, Oberic L, et al. Rituximab maintenance after autologous stem-cell transplantation in patients with mantle cell lymphoma, final result of the LyMA trial conducted on behalf the LYSA group. Hematol Oncol. 2017;35:209. doi: 10.1002/hon.2438_74.
  31. Klener P, Fronkova E, Belada D, et al. Alternating R-CHOP and R-cytarabine is a safe and effective regimen for transplant-ineligible patients with a newly diagnosed mantle cell lymphoma. Hematol Oncol. 2017;1–6. doi: 10.1002/hon.2483
  32. Chen R, Li H, Bernstein SH, et al. Results of a randomized phase II trial of R-Hyper-CVAD versus bendamustine and rituximab followed by consolidation with ASCT in previously untreated patients with MCL. ICML 2015:062.
  33. van Keep M, Gairy K, Seshagiri D, et al. Cost-effectiveness analysis of bortezomib in combination with rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone (VR-CAP) in patients with previously untreated mantle cell lymphoma. BMC Cancer. 2016;16(1):598. doi: 10.1186/s12885-016-2633-2.
  34. Widmer F, Balabanov S, Soldini D, et al. R-hyper-CVAD versus R-CHOP/cytarabine with high-dose therapy and autologous haematopoietic stem cell support in fit patients with mantle cell lymphoma: 20 years of single-center experience. Ann Hematol. 2017;97(2):277–87. doi: 10.1007/s00277-017-3180-x.
  35. Hoster E, Rosenwald A, Berger F, et al. Prognostic value of Ki-67 index, cytology, and growth pattern in mantle-cell lymphoma: Results from randomized trials of the European mantle cell lymphoma network. J Clin Oncol. 2016;34(12):1386–94. doi: 10.1200/JCO.2015.63.8387.

Конвенциональная и конформная лучевая терапия с модуляцией пучка по интенсивности и без таковой при лимфоме Ходжкина II стадии с поражениями выше диафрагмы

Ю.Н. Виноградова1, Е.И. Иванова1, А.И. Чумаченко1, Е.В. Смирнова2, Г.И. Андреев2, А.М. Калесник2, Н.А. Воробьев2, Н.В. Ильин1

1 ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий им. акад. A.M. Гранова» Минздрава России, ул. Ленинградская, д. 70, пос. Песочный, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197758

2 ООО «Центр ядерной медицины Международного института биологических систем им. С.М. Березина», ул. Карла Маркса, д. 43, пос. Песочный, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197758

Для переписки: Николай Васильевич Ильин, д-р мед. наук, профессор, ул. Ленинградская, д. 70, пос. Песочный, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197758; тел.: +7(812)596-90-35; e-mail: ilyin_prof@mail.ru.

Для цитирования: Виноградова Ю.Н., Иванова Е.И., Чумаченко А.И. и др. Конвенциональная и конформная лучевая терапия с модуляцией пучка по интенсивности и без таковой при лимфоме Ходжкина II стадии с поражениями выше диафрагмы. Клиническая онкогематология. 2018;11(1):70-7.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-70-77


РЕФЕРАТ

Цель. Повышение эффективности химиолучевого лечения больных лимфомой Ходжкина (ЛХ) II стадии с поражениями выше диафрагмы в условиях разных режимов фракционирования (обычного [ОФ], мультифракционирования [МФ]) и объемов облучения (мантиевидного, облучения пораженных зон [IFRT] или областей [ISRT]).

Материалы и методы. В исследование включено 317 пациентов с классической ЛХ II стадии с поражениями выше диафрагмы, получавших химиолучевое лечение в РНЦРХТ им. акад. A.M. Гранова в 1986–2015 гг. (n = 301) и в МИБС им. С.М. Березина в 2014–2016 гг. (n = 16). Средний возраст больных составил 30,9 года (диапазон 18–65 лет); мужчин было 107, женщин — 210. Диагноз у всех больных был подтвержден иммуноморфологическим исследованием. Программу терапии с учетом прогностических факторов, как правило, составляли 2–6 циклов ABVD с последующей лучевой терапией (ЛТ) в режиме ОФ (n = 153) или МФ (n = 148). Использовались принципы мантиевидного облучения или IFRT до СОД 30–40 Гр (2D-планирование, n = 237) либо ISRT до СОД 30–40 Гр (3D-планирование, n = 80, только ОФ). Режим МФ применяли только при 2D-планировании, мантиевидном облучении и IFRT, а режим ОФ — при 2D (n = 89) в таком же объеме ЛТ и 3D-планировании с применением конформной ЛТ (3D-КЛТ) в объеме ISRT до СОД 30–36 Гр (n = 80); у 16 больных — с модуляцией пучка по интенсивности (IMRT) и у 64 — без таковой.

Результаты. Объективный ответ (ПР + ЧР) в группе 2D-планирования констатирован у 235 (99,2 %) из 237 больных. Прогрессирование заболевания наблюдали у 2 (0,8 %) пациентов. Из 235 больных с ремиссией у 222 (94,5 %) зафиксирована ПР, а у 13 (5,5 %) — ЧР. Всего в группе конвенциональной ЛТ рецидивы развились у 19 (8,1 %) пациентов. Общая 5- и 10-летняя выживаемость (ОВ) была одинаковой и составила 98,0 ± 1,4 %, а безрецидивная (БРВ) — 85,9 ± 1,3 %. У больных с ОФ 5- и 10-летняя ОВ составила 97,8 ± 1,7 %, а БРВ на эти же сроки при стандартном режиме фракционирования — 85,0 ± 1,5 %, при МФ — 86,2 ± 1,6 % (> 0,1). Общее число местных лучевых реакций в целом и лучевых пульмонитов в частности было значительно меньше при облучении 2 раза в день, чем при ОФ в условиях 2D-планирования и мантиевидного облучения. Уменьшение объема облучения с мантиевидного до IFRT также снижало число пульмонитов. Количество эзофагитов не различалось при разных режимах фракционирования и указанных объемах облучения. Результаты анализа подтверждают полное отсутствие лучевых перикардитов при двух видах конформной ЛТ: с IMRT и без таковой. Пульмониты также не наблюдали при IMRT, но были при 3D-КЛТ и 2D-ЛТ, их число было статистически значимо выше. Частота эзофагитов в группе КЛТ (n = 80) была почти в 2 раза ниже таковой при конвенциональной ЛТ (22,5 и 43,9 %; < 0,01).

Заключение. Снижение частоты непосредственных местных лучевых реакций является главным достоинством новых технологий, которые, несомненно, послужат основой профилактики серьезных поздних лучевых осложнений, влияющих на продолжительность и качество жизни больных ЛХ.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, лучевая терапия, фракционирование, 2D- и 3D-планирование.

Получено: 16 сентября 2017 г.

Принято в печать: 5 декабря 2017 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Yahalom J, Hoppe RT. Principles of Radiation Techniques in Hodgkin Lymphoma. In: Engert A, Horning SJ, eds. Hodgkin Lymphoma. A Comprehensive Update on Diagnostics and Clinics. Berlin, Heidelberg: Springer; 2011. pp. 117–39. doi: 10.1007/978-3-642-12780-9.
  2. Даниленко А.А., Шахтарина С.В. Лучевая терапия лимфомы Ходжкина: от «радикальной программы» лечения до современных технологий. Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2015;60(4):71–9. [Danilenko AA, Shakhtarina Radiation therapy of Hodgkin’s lymphoma: from the “radical radiation therapy” to the actual technology. Meditsinskaya radiologiya i radiatsionnaya bezopasnost’. 2015;60(4):71–9. (In Russ)]
  3. Lugtenburg E, Hagenbeek A. Treatment of Early Favorable Hodgkin Lymphoma. In: Engert A, Horning SJ, eds. Hodgkin Lymphoma. A Comprehensive Update on Diagnostics and Clinics. Berlin, Heidelberg: Springer; 2011. pp. 163–81. doi: 10.1007/978-3-642-12780-9.
  4. Hoppe R. Radiotherapy Planning for the Lymphomas: Expanding Roles for Biologic Imaging. In: Meyer JL, ed. IMRT, IGRT, SBRT: Advances in the Treatment Planning and Delivery of Radiotherapy, 2nd, revised and extended edition. Basel: Karger; 2011. 487 p.
  5. Pavlovsky S, Maschio M, Santarelli MT, et al. Randomized trial of chemotherapy versus chemotherapy plus radiotherapy for stage I–II Hodgkin’s disease. J Natl Cancer Inst. 1988;80(18):1466–73. doi: 10.1093/jnci/80.18.1466.
  6. Laskar S, Gupta T, Vimal S, et al. Consolidation radiation after complete remission in Hodgkin’s disease following six cycles of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine chemotherapy: is there a need? J Clin Oncol. 2004;22(1):62–8. doi: 10.1200/jco.2004.01.021.
  7. Straus DJ, Portlock CS, Qin J, et al. Results of a prospective randomized clinical trial of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine (ABVD) followed by radiation therapy (RT) versus ABVD alone for stages III, and IIIA non bulky Hodgkin disease. Blood. 2004;104(12):3483–9. doi: 10.1182/blood-2004-04-1311.
  8. Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM, et al. Randomized comparison of ABVD chemotherapy with a strategy that includes radiation therapy in patients with limited-stage Hodgkin’s lymphoma: National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group and the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol. 2005;23(21):4634–42. doi: 10.1200/JCO.2005.09.085.
  9. Engert A, Shiller P, Josting A, et al. Involved-field radiotherapy is equally effective and less toxic compared with extended-field radiotherapy after four cycles of chemotherapy in patients with early-stage unfavorable Hodgkin’s lymphoma: results of the HD8 trial of the German Hodgkin’s Study Group. J Clin Oncol. 2003;21(19):3601–8. doi: 10.1200/jco.2003.03.023.
  10. Bonadonna G, Bonfante V, Viviani S, et al. ABVD plus subtotal nodal versus involved-field radiotherapy in early-stage Hodgkin’s disease: long-term results. J Clin Oncol. 2004;22(14):2835–41. doi: 10.1200/jco.2004.12.170.
  11. Ferme C, Eghbali H, Meerwaldt JH, et al. Chemotherapy plus involved-field radiation in early-stage Hodgkin’s disease. N Engl J Med. 2007;357(19):1916–27. doi: 10.1056/NEJMoa064601.
  12. Von Treskow B, Gorgen H, Plutschow A, et al. Infradiaphragmatic Hodgkin lymphoma in patients treated with state-of-the-art therapies: a risk factors analysis from the German Hodgkin Study Group (GHSG) HD13 and HD14 trials. Haematologica. 2013;98(2):12–3. (abstr. P036).
  13. Акимов А.А., Ильин Н.В. Роль фракционирования дозы в повышении эффективности лучевой терапии опухолей. СПб.: Берсерк, 2005. 29 с.[Akimov AA, Il’in NV. Rol’ fraktsionirovaniya dozy v povyshenii effektivnosti luchevoi terapii opukholei. (Significance of dose fractionation in increasing of efficacy of tumor radiation therapy.) Saint Petersburg: Berserk Publ.; 2005. 29 p. (In Russ)]
  14. Yahalom J. Principles, Indications, and Techniques of Radiation Therapy of Lymphomas. In: Canellos G, Lister TA, Young B, eds. The Lymphomas, 2nd edition. Elsevier; 2006. pp. 203–24. doi: 10.1016/b978-0-7216-0081-9.50016-9.
  15. Крутилина Н.И. Эффективность нетрадиционной лучевой терапии больных лимфогранулематозом IIA-IIIA стадий. Медицинская радиология. 1990;9:44. [Krutilina NI. Efficacy of non-traditional radiotherapy of stages IIA/IIIA Hodgkin’s lymphoma. Meditsinskaya radiologiya. 1990;9:44. (In Russ)]
  16. Ильин Н.В. Оптимизация методов лучевой терапии лимфогранулематоза: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. СПб., 1993. 42 с.[Il’in NV. Optimizatsiya metodov luchevoi terapii limfogranulematoza. (Optimization of methods of radiation treatment of Hodgkin’s disease.) [dissertation] Saint Petersburg; 1993. 42 p. (In Russ)]
  17. Акимов А.А. Анализ дозно-временных зависимостей при лучевой терапии злокачественных опухолей: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. СПб., 2000. 48 с. [Akimov AA. Analiz dozno-vremennykh zavisimostei pri luchevoi terapii zlokachestvennykh opukholei. (Analysis of dose and time correlations in radiation treatment of malignant tumors.) [dissertation] Saint Petersburg; 2000. 48 p. (In Russ)]
  18. Ильин Н.В., Виноградова Ю.Н., Николаева Е.Н., Смирнова Е.В. Значение мультифракционирования дозы радиации при первичном лучевом лечении больных лимфомой Ходжкина. Онкогематология. 2007;4:47–53. [Il’in NV, Vinogradova YuN, Nikolaeva EN, Smirnova EV. Value of accelerated hyperfraction doses of radiation in primary radiation treatment for Hodgkin’s lymphoma. Onkogematologiya. 2007;4:47–53. (In Russ)]
  19. Изотов Б.М. Исходные прогностические факторы и оптимизация терапии больных лимфогранулематозом IIIA стадии: Автореф. дис. … канд. мед. наук. СПб., 2000. 24 с. [Izotov BM. Iskhodnye prognosticheskie faktory i optimizatsiya terapii bol’nykh limfogranulematozom IIIA stadii. (Background prognostic factors and optimization of treatment of stage IIIA Hodgkin’s lymphoma.) [dissertation] Saint Petersburg; 2000. 24 p. (In Russ)]
  20. Николаева Е.Н. Оценка эффективности режима ускоренного мультифракционирования дозы в лучевом и комбинированном лечении больных лимфомой Ходжкина II–III стадий: Автореф. дис. … канд. мед. наук. СПб., 2005. 23 с. [Nikolaeva EN. Otsenka effektivnosti rezhima uskorennogo mul’tifraktsionirovaniya dozy v luchevom i kombinirovannom lechenii bol’nykh limfomoi Khodzhkina II–III stadii. (Efficacy evaluation of the accelerated dose multifranctionation in radiation and combined treatment of stages II/III Hodgkin’s lymphoma.) [dissertation] Saint Petersburg; 2005. 23 p. (In Russ)]
  21. Specht L, Yahalom J, Illidge T, et al. Modern Radiation Therapy for Hodgkin’s lymphoma: Field and Dose Guidelines from the International Lymphoma Radiation Oncology Group (ILROG). Int J Rad Oncol Biol Phys. 2014;89(4):854–62. doi: 10.1016/j.ijrobp.2013.05.005.
  22. Carbone PP, Kaplan HS, Musshoff K, et al. Report of the Committee on Hodgkin’s disease staging classification. Cancer Res. 1971;31:1860–1.
  1. Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin’s disease: Cotswolds meeting. J Clin Oncol. 1989;7(11):1630–6. doi: 10.1200/jco.1989.7.11.1630.
  2. Симбирцева Л.П., Синицын Р.В., Виноградов В.М., Ватницкий С.М. Планирование и проведение лучевой терапии больных лимфогранулематозом по радикальной программе с помощью крупных полей сложных конфигураций: Методические рекомендации. Ленинград, 1979. 27 с. [Simbirtseva LP, Sinitsyn RV, Vinogradov VM, Vatnitskii SM. Planirovanie i provedenie luchevoi terapii bol’nykh limfogranulematozom po radikal’noi programme s pomoshch’yu krupnykh polei slozhnykh konfiguratsii. Metodicheskie rekomendatsii. (Radiotherapy planning and realization in patients with Hodgkin’s disease according to the radical program using large fields with complicated configuration. Methodological guidelines.) Leningrad; 1979. 27 p. (In Russ)]
  3. Kaplan H. The radical radiotherapy of regionally localized Hodgkin’s disease. Radiology. 1962;78(4):553–61. doi: 10.1148/78.4.553.
  4. Yahalom J, Mauch P. The involved field is back: issues in delineating the radiation field in Hodgkin’s disease. Ann Oncol. 2002;13(Suppl 1):79–83. doi: 10.1093/annonc/13.s1.79.
  5. Girinsky T, van der Maazen, Specht L, et al. Involved-node radiotherapy (INRT) in patients with early Hodgkin lymphoma: concepts and guidelines. Radiother Oncol. 2006;79(3):270–7. doi: 10.1016/j.radonc.2006.05.015.
  6. World health statistics annual. Volume II. Infectious diseases: Cases and deaths 228 World Health Organization Geneva 1978 Sw. fr. 32 EW. Public Health. 1979;93(3):199–200. doi: 10.1016/s0033-3506(79)80127-4.
  7. Cox J, Stetz J, Pajak T. Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995;31(5):1341–6. doi: 10.1016/0360-3016(95)00060-c.
  8. Cheson BD, Horning SJ, Coiffer B, et al. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin’s lymphomas. J Clin Oncol. 1999:17(4):1244–53. doi: 10.1200/jco.1999.17.4.1244.
  9. Cheson BD, Pfisther B, Juweid ME, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25(5):579–86. doi: 10.1200/jco.2006.09.2403.
  10. Волчков В.А. Краткое практическое руководство по биометрии для врачей, 2-е издание. СПб., 2004. 60 с. [Volchkov VA. Kratkoe prakticheskoe rukovodstvo po biometrii dlya vrachei. (Quick practical guide on biometry for medical doctors.) 2nd edition. Saint Petersburg; 2004. 60 p. (In Russ)]
  11. Macdonald DA, DingK, Gospodarowicz MK, et al. Patterns of disease progression and outcomes in a randomized trial testing ABVD alone for patients with limited-stage Hodgkin lymphoma. Ann Oncol. 2007;18(10):1680–4. doi: 10.1093/annonc/mdm
  12. Количественный анализ повреждений здоровых органов и тканей при проведении лучевой терапии злокачественных новообразований (Проект QUANTEC). Обзор толерантности нормальных тканей: Пер. с англ. под ред. С.И. Ткачева. М., 2015. 250 c. [Quantitative analysis of normal organ and tissue injuries in radiotherapy of malignant neoplasms (QUANTEC project). Quantitative Analyses of Normal Tissue Effects in the Clinic. (Russ. ed.: Tkachev SI. Kolichestvennyi analiz povrezhdenii zdorovykh organov i tkanei pri provedenii luchevoi terapii zlokachestvennykh novoobrazovanii (Proekt QUANTEC). Obzor tolerantnosti normal’nykh tkanei. Moscow; 2015. 250 p.)]
  13. Terezakis SA, Hunt M, Specht L, Yahalom J. Traditional and Modern Techniques for Radiation Treatment Planning. In: Specht L, Yahalom J, eds. Radiotherapy for Hodgkin Lymphoma. Berlin, Heidelberg: Springer; 2011. pp. 123–51. doi: 10.1007/978-3-540-78944-4_10.

Прогностическое значение генетических маркеров в оценке эффективности индукционной терапии, включающей аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, у больных множественной миеломой

Е.Л. Назарова, Н.В. Минаева, М.Н. Хоробрых, Э.Е. Сухорукова, В.И. Шардаков, И.В. Парамонов, Н.А. Зорина

ФГБУН «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови ФМБА», Красноармейская ул., д. 72, Киров, Российская Федерация, 610027

Для переписки: Елена Львовна Назарова, канд. мед. наук, Красноармейская ул., д. 72, Киров, Российская Федерация, 610027; e-mail: nazarova@niigpk.ru

Для цитирования: Назарова Е.Л., Минаева Н.В., Хоробрых М.Н. и др. Прогностическое значение генетических маркеров в оценке эффективности индукционной терапии, включающей аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, у больных множественной миеломой. Клиническая онкогематология. 2018;11(1):54-69.

DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-54-69


РЕФЕРАТ

Цель. Установить значение полиморфизма генов иммунного ответа в оценке результатов лечения больных множественной миеломой (ММ) с использованием высокодозной химиотерапии (ВДХТ) и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК).

Методы. В исследование включено 20 больных ММ: 8 мужчин и 12 женщин с медианой возраста 51,5 года (диапазон 32–67 лет). Клинико-лабораторное обследование проводилось до начала режима кондиционирования высокими дозами мелфалана (200 мг/м2). В соответствии с достигнутым противоопухолевым ответом на индукционную терапию выделено три группы больных: 1-я — с частичной ремиссией (= 7); 2-я — с очень хорошей частичной ремиссией (= 9); 3-я — с полной ремиссией (= 4). Генотипирование 20 полиморфных локусов 14 генов иммунного ответа выполняли методом ПЦР.

Результаты. Группу пациентов с очень хорошей частичной ремиссией отличало от группы пациентов с полным ответом на индукционную терапию отсутствие мутантных гомозигот АА гена IL10 в полиморфном локусе G-1082A, а от группы с частичным ответом на индукционную терапию — мутантных гомозигот ТТ гена TLR6 (Ser249Pro). У пациентов с более выраженным мукозитом (II–III) в отличие от больных с мукозитом более легкой степени тяжести (0–I) характеризовали недостаток мутантных гомозигот СС гена IL1β в позиции G-1473C и меньшее число носителей гетеро- и гомозиготных гаплотипов (CT+TT) гена IL10 с мутантным аллелем T в точке мутации C-819T. При многофакторном анализе генетическим маркером, статистически значимо влияющим на показатели общей выживаемости у больных ММ после ВДХТ и аутоТГСК, является полиморфный статус генов IL10 (G-1082A), TNF (G-308A), TLR4 (Thr399Ile) и TLR9 в полиморфных локусах Т-1237С и А2848. На показатели выживаемости без прогрессирования дополнительно воздействовал мутационный статус генов IL1β (T-511C), IL2 (T-330G), IL6 (C-174G), CD14 (C-159T), TLR3 (Phe421Leu) и TLR4 (Asp299Gly).

Заключение. Полученные нами данные свидетельствуют о взаимосвязи 14 полиморфизмов 10 генов иммунного ответа с непосредственными результатами индукционной терапии, а также со степенью тяжести мукозита в ранний посттрансплантационный периоде, показателями общей и выживаемости без прогрессирования у больных ММ. Небольшой объем выборки требует дальнейших исследований для подтверждения выявленных тенденций. Предложенная гипотеза о влиянии полиморфизма генов иммунного ответа на прогноз заболевания может служить важным звеном при формировании индивидуализированных подходов к терапии ММ.

Ключевые слова: множественная миелома, полиморфизм генов, иммунный ответ, цитокины, Toll-подобные рецепторы, высокодозная химиотерапия, аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Получено: 18 августа 2017 г.

Принято в печать: 7 ноября 2017 г.

Читать статью в PDF 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Martino A, Buda G, Maggini V, et al. Could age modify the effect of genetic variants in IL6 and TNF-α genes in multiple myeloma? Leukemia Res. 2012;36(5):594–7. doi: 10.1016/j.leukres.2012.02.009.
  2. Ludwig H, Durie BGM, Bolejack V, et al. Myeloma in patients younger than age 50 years presents with more favorable features and shows better survival: an analysis of 10 549 patients from the International Myeloma Working Group. Blood. 2008;111(8):4039–47. doi: 10.1182/blood-2007-03-081018.
  3. Harsini S, Beigy M, Akhavan-Sabbagh M, et al. Toll-like receptors in lymphoid malignancies: double-edged sword. Crit Rev Oncol Hematol. 2014;89(2):262–83. doi: 10.1016/j.critrevonc.2013.08.010.
  4. Morgan GJ, Walker BA, Davies FE. The genetic architecture of multiple myeloma. Nat Rev Cancer. 2012;12(5):335–48. doi: 10.1038/nrc3257.
  5. Walker BA, Boyle EM, Wardell CP, et al. Mutational spectrum, copy number changes, and outcome: results of a sequencing study of patients with newly diagnosed myeloma. J Clin Oncol. 2015;33(33):3911–20. doi: 10.1200/JCO.2014.59.1503.
  6. Boyd KD, Ross FM, Chiecchio L, et al. A novel prognostic model in myeloma based on cosegregating adverse FISH lesions and the ISS: analysis of patients treated in the MRC Myeloma IX trial. Leukemia. 2012;26(2):349–55. doi: 10.1038/leu.2011.204.
  7. Avet-Loiseau H, Durie BG, Cavo M, et al. Combining fluorescent in situ hybridization data with ISS staging improves risk assessment in myeloma: an International Myeloma Working Group collaborative project. Leukemia. 2013;27(3):711–7. doi: 10.1038/leu.2012.282.
  8. Klein U, Jauch A, Hielscher T, et al. Chromosomal aberrations +1q21 and del(17p13) predict survival in patients with recurrent multiple myeloma treated with lenalidomide and dexamethasone. Cancer. 2011;117(10):2136–44. doi: 10.1002/cncr.25775.
  9. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014;15(12):e538–48. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70442-5.
  10. Walker BA, Wardell CP, Johnson DC, et al. Characterization of IGH locus breakpoints in multiple myeloma indicates a subset of translocations appear to occur in pregerminal center B cells. Blood. 2013;121(17):3413–9. doi: 10.1182/blood-2012-12-471888.
  11. Ross FM, Avet-Loiseau H, Ameye G, et al. Report from the European Myeloma Network on interphase FISH in multiple myeloma and related disorders. Haematologica. 2012;97(8):1272–7. doi: 10.3324/haematol.2011.056176.
  12. Avet-Loiseau H, Attal M, Moreau P, et al. Genetic abnormalities and survival in multiple myeloma: the experience of the Intergroupe Francophone du Myelome. Blood. 2007;109(8):3489–95. doi: 10.1182/blood-2006-08-040410.
  13. Avet-Loiseau H, Li C, Magrangeas F, et al. Prognostic significance of copy-number alterations in multiple myeloma. J Clin Oncol. 2009;27(27):4585–90. doi: 10.1200/JCO.2008.20.6136.
  14. Fonseca R, Blood E, Rue M, et al. Clinical and biologic implications of recurrent genomic aberrations in myeloma. Blood. 2003;101(11):4569–75. doi: 10.1182/blood-2002-10-3017.
  15. Walker BA, Wardell CP, Brioli A, et al. Translocations at 8q24 juxtapose MYC with genes that harbor superenhancers resulting in overexpression and poor prognosis in myeloma patients. Blood Cancer J. 2014;4(3):e191. doi: 10.1038/bcj.2014.13.
  16. Walker BA, Wardell CP, Murison A, et al. APOBEC family mutational signatures are associated with poor prognosis translocations in multiple myeloma. Nat Commun. 2015;6:6997. doi: 10.1038/ncomms7997.
  17. Jenner MW, Leone PE, Walker BA, et al. Gene mapping and expression analysis of 16q loss of heterozygosity identifies WWOX and CYLD as being important in determining clinical outcome in multiple myeloma. Blood. 2007;110(9):3291–300. doi: 10.1182/blood-2007-02-075069.
  18. Landgren O, Weiss BM. Patterns of monoclonal gammopathy of undetermined significance and multiple myeloma in various ethnic/racial groups: support for genetic factors in pathogenesis. Leukemia. 2009;23(10):1691–7. doi: 10.1038/leu.2009.134.
  19. Lauta VM. A review of the cytokine network in multiple myeloma: diagnostic, prognostic, and therapeutic implications. Cancer. 2003;97(10):2440–52. doi: 10.1002/cncr.11072.
  20. Noren E, Verma D, Soderkvist P, et al. Single nucleotide polymorphisms in MORC4, CD14, and TLR4 are related to outcome of allogeneic stem cell transplantation. Ann Transplant. 2016;21:56–67. doi: 10.12659/AOT.895389.
  21. Sivula J, Cordova ZM, Tuimala J, et al. Toll-like receptor gene polymorphisms confer susceptibility to graft-versus-host disease in allogenic hematopoietic stem cell transplantation. Scand J Immunol. 2012;76(3):336–41. doi: 10.1111/j.1365-3083.2012.02737.x.
  22. Elmaagacli AH, Koldehoff M, Hindahl H, et al. Mutations in innate immune system NOD2/CARD 15 and TLR-4 (Thr399Ile) genes influence the risk for severe acute graft-versus-host disease in patients who underwent an allogeneic transplantation. Transplantation. 2006;81(2):247–54. doi: 10.1097/01.tp.0000188671.94646.16.
  23. Granell M, Urbano-Ispizua A, Pons A, et al. Common variants in NLRP2 and NLRP3 genes are strong prognostic factors for the outcome of HLA-identical sibling allogeneic stem cell transplantation. Blood. 2008;112(10):4337–42. doi: 10.1182/blood-2007-12-129247.
  24. Martino A, Sainz J, Buda G, et al. Genetics and molecular epidemiology of multiple myeloma: the rationale for the IMMEnSE consortium (review). Int J Oncol. 2011;40(3):625–38. doi: 10.3892/ijo.2011.1284.
  25. Назарова Е.Л., Демьянова В.Т., Шардаков В.И. и др. Ассоциации полиморфизма ряда генов врожденного иммунитета с риском развития множественной миеломы и хронического лимфолейкоза. Гематология и трансфузиология. 2016;61(4):183–9. doi: 10.18821/0234-5730/2016-61-4-183-189. [Nazarova EL, Demyanova VT, Shardakov VI, et al. Associations of polymorphism in several innate immunity genes with the risk of the development of chronic lymphoproliferative diseases. Gematologiya i transfuziologiya. 2016;61(4):183–9. doi: 10.18821/0234-5730/2016-61-4-183-189. (In Russ)]
  26. Forrest MS, Skibola CF, Lightfoot TJ, et al. Polymorphisms in innate immunity genes and risk of non-Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2006;134(2):180–3. doi: 10.1111/j.1365-2141.2006.06141.x.
  27. Vangsted A, Klausen TW, Vogel U. Genetic variations in multiple myeloma I: effect on risk of multiple myeloma. Eur J Haematol. 2012;88(1):8–30. doi: 10.1111/j.1600-0609.2011.01700.x.
  28. Rozkova D, Novotna L, Pytlik R, et al. Toll-like receptors on B-CLL cells: expression and functional consequences of their stimulation. Int J Cancer. 2010;126(5):1132–43. doi: 10.1002/ijc.24832.
  29. Charlson ME, Pompei P, Ales KL, McKenzie CR. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chron Dis. 1987;40(5):373–83. doi: 10.1016/0021-9681(87)90171-8.
  30. National Center for Biotechnology Information. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ (accessed 20.12.2017).
  31. National Human Genome Research Institute. Available from: https://www.genome.gov/ (accessed 20.12.2017).
  32. Coleman EA, Lee JY, Erickson SW, et al. GWAS of 972 autologous stem cell recipients with multiple myeloma identifies 11 genetic variants associated with chemotherapy-induced oral mucositis. Support Care Cancer. 2015;23(3):841–9. doi: 10.1007/s00520-014-2406-x.
  33. Barlogie B, Gale RP. Multiple myeloma and chronic lymphocytic leukemia: parallels and contrasts. Am J Med. 1992;93(4):443–50. doi: 10.1016/0002-9343(92)90176-c.
  34. Dumontet C, Landi S, Reiman T, et al. Genetic polymorphisms associated with outcome in multiple myeloma patients receiving high-dose melphalan. Bone Marrow Transplant. 2010;45(8):1316–24. doi: 10.1038/bmt.2009.335.
  35. Shaffer AL, Young RM, Staudt LM. Pathogenesis of human B cell lymphomas. Annu Rev Immunol. 2012;30(1):565–610. doi: 10.1146/annurev-immunol-020711-075027.
  36. Vangsted AJ, Klausen TW, Ruminski W, et al. The polymorphism IL-1beta T-31C is associated with a longer overall survival in patients with multiple myeloma undergoing auto-SCT. Bone Marrow Transplant. 2009;43(7):539–45. doi: 10.1038/bmt.2008.351.
  37. Bolzoni M, Ronchetti D, Storti P, et al. IL21R expressing CD14+CD16+ monocytes expand in multiple myeloma patients leading to increased osteoclasts. Haematologica. 2017;102(4):773–84. doi: 10.3324/haematol.2016.153841.
  38. Gordon S. Pattern recognition receptors: doubling up for the innate immune response. Cell. 2002;111(7):927–30.
  39. Isaza-Correa JM, Liang Z, van den Berg A, et al. Toll-like receptors in the pathogenesis of human B cell malignancies. J Hematol Oncol. 2014;7(1):57–67. doi: 10.1186/s13045-014-0057-5.
  40. Vangsted AJ, Klausen TW, Abildgaard N, et al. Single nucleotide polymorphisms in the promoter region of the IL1B gene influence outcome in multiple myeloma patients treated with high-dose chemotherapy independently of relapse treatment with thalidomide and bortezomib. Ann Hematol. 2011;90(10):1173–81. doi: 10.1007/s00277-011-1194-3.
  41. Chen H, Wilkins LM, Aziz N, et al. Single nucleotide polymorphisms in the human interleukin-1B gene affect transcription according to haplotype context. Hum Mol Genet. 2006;15(4):519–29. doi: 10.1093/hmg/ddi469.
  42. Landvik NE, Hart K, Skaug V, et al. A specific interleukin-1B haplotype correlates with high levels of IL1B mRNA in the lung and increased risk of non-small cell lung cancer. Carcinogenesis. 2009;30(7):1186–92. doi: 10.1093/carcin/bgp122.
  43. Klein B, Zhang XG, Jourdan M, et al. Paracrine rather than autocrine regulation of myeloma-cell growth and differentiation by interleukin-6. Blood. 1989;73(2):517–26.
  44. DuVillard L, Guiguet M, Casasnovas R-O, et al. Diagnostic value of serum IL-6 level in monoclonal gammopathies. Br J Haematol. 1995;89(2):243–9. doi: 10.1111/j.1365-2141.1995.tb08944.x.
  45. Lu ZY, Zhang XG, Rodriguez C, et al. Interleukin-10 is a proliferation factor but not a differentiation factor for human myeloma cells. Blood. 1995;85(9):2521–7.
  46. Gu ZJ, Costes V, Lu ZY, et al. Interleukin-10 is a growth factor for human myeloma cells by induction of an oncostatin M autocrine loop. Blood. 1996;88(10):3972–86.
  47. Urbanska-Rys H, Wierzbowska A, Stepien H, Robak T. Relationship between circulating interleukin-10 (IL-10) with interleukin-6 (IL-6) type cytokines (IL-6), interleukin-11 (IL-11), oncostatin M (OSM) and soluble interleukin-6 (IL-6) receptor (sIL-6R) in patients with multiple myeloma. Eur Cytokine Netw 2000;11(3):443–51.
  48. Mazur G, Bogunia-Kubik K, Wrobel T, et al. IL-6 and IL-10 promoter gene polymorphisms do not associate with the susceptibility for multiple myeloma. Immunol Lett. 2005;96(2):241–6. doi: 10.1016/j.imlet.2004.08.015.
  49. Duch CR, Figueiredo MS, Ribas C, et al. Analysis of polymorphism at site -174 G/C of interleukin-6 promoter region in multiple myeloma. Braz J Med Biol Res. 2007;40(2):265–7. doi: 10.1590/s0100-879х2006005000067.
  50. Chakraborty B, Vishnoi G, Gowda SH, Goswami B. Interleukin-6 gene-174 G/C promoter polymorphism and its association with clinical profile of patients with multiple myeloma. Asia Pac J Clin Oncol. 2014;13(5):е402–7. doi: 10.1111/ajco.12290.
  51. Ito T, Ando H, Suzuki T, et al. Identification of a primary target of thalidomide teratogenicity. Science. 2010;327(5971):1345–50. doi: 10.1126/science.1177319.
  52. Huang SY, Lin CW, Lin HH, et al. Expression of cereblon protein assessed by immunohistochemical staining in myeloma cells is associated with superior response of thalidomide- and lenalidomide-based treatment, but not bortezomib-based treatment, in patients with multiple myeloma. Ann Hematol. 2014;93(8):1371–80. doi: 10.1007/s00277-014-2063-7.
  53. Kronke J, Udeshi ND, Narla A, et al. Lenalidomide causes selective degradation of IKZF1 and IKZF3 in multiple myeloma cells. Science. 2014;343(6168):301–5. doi: 10.1126/science.1244851.
  54. Shaffer AL, Emre NC, Lamy L, et al. IRF4 addiction in multiple myeloma. Nature. 2008;454(7201):226–31. doi: 10.1038/nature07064.
  55. Lund J. Clinical studies in multiple myeloma [thesis for doctoral degree]. Karolinska Institutet; 2016.
  56. Kekik C, Besisik S, Savran Oguz F, et al. Determination of cytokine gene polymorphisms in Turkish patients with multiple myeloma. Adv Mol Med. 2007;3(4):189–95. doi: 10.2399/amm.07.189.
  57. Chan KF, Siegel MR, Lenardo JM. Signaling by the TNF receptor superfamily and T cell homeostasis. Immunity. 2000;13(4):419–22. doi: 10.1016/s1074-7613(00)00041-8.
  58. Richardson P, Hideshima T, Anderson K. Thalidomide: emerging role in cancer medicine. Annu Rev Med. 2002;53(1):629–57. doi: 10.1146/annurev.med.53.082901.104043.
  59. Sawamura M, Murakami H, Tsuchiya J. Tumor necrosis factor-alpha and interleukin 4 in myeloma cell precursor differentiation. Leuk Lymphoma. 1996;21(1–2):31–6. doi: 10.3109/10428199609067576.
  60. Abildgaard N, Glerup H, Rungby J, et al. Biochemical markers of bone metabolism reflect osteoclastic and osteoblastic activity in multiple myeloma. Eur J Haematol. 2000;64(2):121–9. doi: 10.1034/j.1600-0609.2000.90074.x.
  61. Turk BE, Jiang H, Liu JO. Binding of thalidomide to alpha1-acid glycoprotein may be involved in its inhibition of tumor necrosis factor alpha production. Proc Natl Acad Sci. 1996;93(15):7552–6. doi: 10.1073/pnas.93.15.7552.
  62. Sampaio EP, Hernandez MO, Carvalho DS, Sarno EN. Management of erythema nodosum leprosum by thalidomide: thalidomide analogues inhibit M. leprae-induced TNF alpha production in vitro. Biomed Pharmacother. 2002;56(1):13–9. doi: 10.1016/s0753-3322(01)00147-0.
  63. Neben K, Mytilineos J, Moehler TM, et al. Polymorphisms of the tumor necrosis factor-alpha gene promoter predict for outcome after thalidomide therapy in relapsed and refractory multiple myeloma. Blood. 2002;100(6):2263–5.
  64. Li C, Wang G, Gao Y, et al. TNF-alpha gene promoter –238 G>A and –308 G>A polymorphisms alter risk of psoriasis vulgaris: a meta-analysis. J Invest Dermatol. 2007;127(8):1886–92. doi: 10.1038/sj.jid.5700822.
  65. Wilson AG, di Giovine FS, Blakemore AI, Duff GW. Single base polymorphism in the human tumour necrosis factor alpha (TNF alpha) gene detectable by NcoI restriction of PCR product. Hum Mol Genet. 1992;1(5):353. doi: 10.1093/hmg/1.5.353.
  66. Pociot F, D’Alfonso S, Compasso S, et al. Functional analysis of a new polymorphism in the human TNF alpha gene promoter. Scand J Immunol. 1995;42(4):501–4. doi: 10.1111/j.1365-3083.1995.tb03686.x.
  67. Morgan GJ, Adamson PJ, Mensah FK, et al. Haplotypes in the tumour necrosis factor region and myeloma. Br J Haematol. 2005;129(3):358–65. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05467.x.
  68. Brown EE, Lan Q, Zheng T, et al. Common variants in genes that mediate immunity and risk of multiple myeloma. Int J Cancer. 2007;120(12):2715–22. doi: 10.1002/ijc.22618.
  69. Kadar K, Kovacs M, Karadi I, et al. Polymorphisms of TNF-alpha and LT-alpha genes in multiple myeloma. Leuk Res. 2008;32(10):1499–504. doi: 10.1016/j.leukres.2008.03.001.
  70. Davies FE, Rollinson SJ, Rawstron AC, et al. High-producer haplotypes of tumor necrosis factor alpha and lymphotoxin alpha are associated with an increased risk of myeloma and have an improved progression-free survival after treatment. J Clin Oncol. 2000;18(15):2843–51. doi: 10.1200/JCO.2000.18.15.2843.
  71. Zheng C, Huang DR, Bergenbrant S, et al. Interleukin 6, tumour necrosis factor alpha, interleukin 1beta and interleukin 1 receptor antagonist promoter or coding gene polymorphisms in multiple myeloma. Br J Haematol. 2000;109(1):39–45. doi: 10.1046/j.1365-2141.2000.01963.x.
  72. Якупова Э.В., Гринчук О.В., Калимуллина Д.Х. и др. Молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов интерлейкина 6 и фактора некроза опухолей альфа у больных множественной миеломой. Молекулярная биология. 2003;37(3):420–4. [Yakupova EV, Grinchuk OV, Kalimullina DKh, et al. Molecular genetic analysis of the interleukin 6 and tumor necrosis factor alpha gene polymorphisms in multiple myeloma. Molekulyarnaya biologiya. 2003;37(3):420–4. (In Russ)]
  73. Du J, Yuan Z, Zhang C, et al. Role of the TNF-α promoter polymorphisms for development of multiple myeloma and clinical outcome in thalidomide plus dexamethasone. Leuk Res. 2010;34(11):1453–8. doi: 10.1016/j.leukres.2010.01.011.
  74. Goyert SM, Ferrero E, Rettig WJ, et al. The CD14 monocyte differentiation antigen maps to a region encoding growth factors and receptors. Science. 1988;239(4839):497–500. doi: 10.1126/science.2448876.
  75. Fearns C, Kravchenko VV, Ulevitch RJ, Loskutoff DJ. Murine CD14 gene expression in vivo: extramyeloid synthesis and regulation by lipopolysaccharide. J Exp Med. 1995;181(3):857–66. doi: 10.1084/jem.181.3.857.
  76. Haziot A, Chen S, Ferrero E, et al. The monocyte differentiation antigen, CD14, is anchored to the cell membrane by a phosphatidylinositol linkage. J Immunol. 1988;141(2):547–52.
  77. Bazil V, Baudys M, Hilgert I, et al. Structural relationship between the soluble and membrane-bound forms of human monocyte surface glycoprotein CD14. Mol Immunol. 1989;26(7):657–62. doi: 10.1016/0161-5890(89)90048-5.
  78. Pugin J, Heumann ID, Tomasz A, et al. CD14 is a pattern recognition receptor. Immunity. 1994;1(6):509–16. doi: 10.1016/1074-7613(94)90093-0.
  79. Hoshino K, Takeuchi O, Kawai T, et al. Cutting edge: Toll-like receptor 4 (TLR4)-deficient mice are hyporesponsive to lipopolysaccharide: evidence for TLR4 as the Lps gene product. J Immunol. 1999;162(7):3749–52.
  80. Ostuni R, Zanoni I, Granucci F. Deciphering the complexity of Toll-like receptor signaling. Cell Mol Life Sci. 2010;67(24):4109–34. doi: 10.1007/s00018-010-0464-x.
  81. Wright SD, Ramos RA, Tobias PS, et al. CD14, a receptor for complexes of lipopolysaccharide (LPS) and LPS binding protein. Science. 1990;249(4975):1431–3. doi: 10.1126/science.1698311.
  82. da Silveira Cruz-Machado S, Carvalho-Sousa CE, Tamura EK, et al. TLR4 and CD14 receptors expressed in rat pineal gland trigger NFKB pathway. J Pineal Res. 2010;49(2):183–92. doi: 10.1111/j.1600-079x.2010.00785.x.
  83. Kielian TL, Blecha F. CD14 and other recognition molecules for lipopolysaccharide: a review. Immunopharmacology. 1995;29(3):187–205. doi: 10.1016/0162-3109(95)00003-c.
  84. Holmgren C, Esplin MS, Hamblin S, et al. Evaluation of the use of anti-TNF-alpha in an LPS-induced murine model. J Reprod Immunol. 2008;78(2):134–9. doi: 10.1016/j.jri.2007.11.003.
  85. Sawa Y, Ueki T, Hata M, et al. LPS-induced IL-6, IL-8, VCAM-1, and ICAM-1 expression in human lymphatic endothelium. J Histochem Cytochem. 2008;56(2):97–109. doi: 10.1369/jhc.7a7299.2007.
  86. Zhou H, Andonegui G, Wong CH, Kubes P. Role of endothelial TLR4 for neutrophil recruitment into central nervous system microvessels in systemic inflammation. J Immunol. 2009;183(8):5244–50. doi: 10.4049/jimmunol.0901309.
  87. Kanatani Y, Kasukabe T, Okabe-Kado J, et al. Role of CD14 expression in the differentiation-apoptosis switch in human monocytic leukemia cells treated with 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 or dexamethasone in the presence of transforming growth factor beta1. Cell Growth Differ. 1999;10(10):705–12.
  88. Seiffert M, Schulz A, Ohl S, et al. Soluble CD14 is a novel monocyte-derived survival factor for chronic lymphocytic leukemia cells, which is induced by CLL cells in vitro and present at abnormally high levels in vivo. Blood. 2010;116(20):4223–30. doi: 10.1182/blood-2010-05-284505.
  89. Baldini M, Lohman IC, Halonen M, et al. A Polymorphism* in the 50′ flanking region of the CD14 gene is associated with circulating soluble CD14 levels and with total serum immunoglobulin E. Am J Respir Cell Mol Biol. 1999;20(5):976–83. doi: 10.1165/ajrcmb.20.5.3494.
  90. LeVan TD, Bloom JW, Bailey TJ, et al. A common single nucleotide polymorphism in the CD14 promoter decreases the affinity of Sp protein binding and enhances transcriptional activity. J Immunol. 2001;167(10):5838–44. doi: 10.4049/jimmunol.167.10.5838.
  91. Hubacek JA, Rothe G, Pitha J, et al. C(-260)-> T polymorphism in the promoter of the CD14 monocyte receptor gene as a risk factor for myocardial infarction. Circulation. 1999;99(25):3218–20. doi: 10.1161/01.cir.99.25.3218.
  92. Thakur KK, Bolshette NB, Trandafir C, et al. Role of toll-like receptors in multiple myeloma and recent advances. Exp Hematol. 2014;43(3):158–67. doi: 10.1016/j.exphem.2014.11.003.
  93. Ellyard JI, Simson L, Parish CR. Th2-mediated anti-tumour immunity: friend or foe? Tissue Antigens. 2007;70(1):1–11. doi: 10.1111/j.1399-0039.2007.00869.x.
  94. Wyllie DH, Kiss-Toth E, Visintin A, et al. Evidence for an accessory protein function for Toll-like receptor 1 in anti-bacterial responses. J Immunol. 2000;165(12):7125–32. doi: 10.4049/jimmunol.165.12.7125.
  95. Abdi J, Mutis T, Garssen J, Redegeld F. Characterization of the Toll-like receptor expression profile in human multiple myeloma cells. PLoS One. 2013;8(4):e60671. doi: 10.1371/journal.pone.0060671.
  96. Bao H, Lu P, Li Y, et al. Triggering of toll-like receptor-4 in human multiple myeloma cells promotes proliferation and alters cell responses to immune and chemotherapy drug attack. Cancer Biol Ther. 2011;11(1):58–67. doi: 10.4161/cbt.11.1.13878.
  97. Ramaiah SK, Gunthner R, Lech M, Anders HJ. Toll-like receptor and accessory molecule mRNA expression in humans and mice as well as in murine autoimmunity, transient inflammation, and progressive fibrosis. Int J Mol Sci. 2013;14(7):13213–30. doi: 10.3390/ijms140713213.
  98. Balkwill F, Mantovani A. Inflammation and cancer: back to Virchow? Lancet. 2001;357(9255):539–45. doi: 10.1016/S0140-6736(00)04046-0.
  99. Dorner M, Brandt S, Tinguely M, et al. Plasma cell toll-like receptor (TLR) expression differs from that of B cells, and plasma cell TLR triggering enhances immunoglobulin production. Immunology. 2009;128(4):573–9. doi: 10.1111/j.1365-2567.2009.03143.x.
  100. Brown LM, Gridley G, Check D, Landgren O. Risk of multiple myeloma and monoclonal gammopathy of undetermined significance among white and black male United States veterans with prior autoimmune, infectious, inflammatory, and allergic disorders. Blood. 2008;111(7):3388–94. doi: 10.1182/blood-2007-10-121285.
  101. Landgren O, Rapkin JS, Mellemkjaer L, et al. Respiratory tract infections in the pathway to multiple myeloma: a population-based study in Scandinavia. Haematologica. 2006;91(12):1697–700.
  102. Huang B, Zhao J, Unkeless JC, et al. TLR signaling by tumor and immune cells: a double-edged sword. Oncogene. 2008;27(2):218–24. doi: 10.1038/sj.onc.1210904.
  103. Rakoff-Nahoum S, Medzhitov R. Toll-like receptors and cancer. Nat Rev Cancer. 2009;9(1):57–63. doi: 10.1038/nrc2541.
  104. Chiron D, Bekeredjian-Ding I, Pellat-Deceunynck C, et al. Toll-like receptors: lessons to learn from normal and malignant human B cells. Blood. 2008;112(6):2205–13. doi: 10.1182/blood-2008-02-140673.
  105. Chiron D, Jego G, Pellat-Deuceunynck C. Toll-like receptors: expression and involvement in multiple myeloma. Leuk Res. 2010;34(12):1545–50. doi: 10.1016/j.leukres.2010.06.002.
  106. Manier S, Sacco A, Leleu X, et al. Bone marrow microenvironment in multiple myeloma progression. J Biomed Biotechnol. 2012;2012:1–5. doi: 10.1155/2012/157496.
  107. Bohnhorst J, Rasmussen T, Moen SH, et al. Toll-like receptors mediate proliferation and survival of multiple myeloma cells. Leukemia. 2006;20(6):1138–44. doi: 10.1038/sj.leu.2404225.
  108. Xu Y, Zhao Y, Huang H, et al. Expression and function of toll-like receptors in multiple myeloma patients: toll-like receptor ligands promote multiple myeloma cell growth and survival via activation of nuclear factor-κB. Br J Haematol. 2010;150(5):543–53. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08284.x.
  109. Hajishengallis G. Toll gates to periodontal host modulation and vaccine therapy. Periodontol 2000. 2009;51(1):181–207. doi: 10.1111/j.1600-0757.2009.00304.x.
  110. Щебляков Д.В., Логунов Д.Ю., Тухватулин А.И. и др. Тoлл-подобные рецепторы (TLR) и их значение в опухолевой прогрессии Acta Naturae. 2010;2(3):21–9.[Shcheblyakov DV, Logunov DY, Tukhvatulin AI, et al. Toll-like receptors (TLRs): the role in tumor progression. Acta Naturae. 2010;2(3):21–9. (In Russ)]
  111. Jego G, Bataille R, Geffroy-Luseau A, et al. Pathogen-associated molecular patterns are growth and survival factors for human myeloma cells through Toll-like receptors. Leukemia. 2006;20(6):1130–7. doi: 10.1038/sj.leu.2404226.
  112. Clark AD, Shetty A, Soutar R. Renal failure and multiple myeloma: pathogenesis and treatment of renal failure and management of underlying myeloma. Blood Rev. 1999;13(2):79–90. doi: 10.1016/s0268-960x(99)90014-0.
  113. Wolska A, Lech-Maranda E, Robak T. Toll-like receptors and their role in hematologic malignancies. Curr Mol Med. 2009;9(3):324–35. doi: 10.2174/156652409787847182.
  114. Blade J, Kyle RA, Greipp PR. Presenting features and prognosis in 72 patients with multiple myeloma who were younger than 40 years. Br J Haematol. 2003;93(2):345–51. doi: 10.1046/j.1365-2141.1996.5191061.x.
  115. Griniute R, Bumblyte IA. Clinical and laboratory features and prognostic implications in myeloma with and without renal impairment. Medicina (Kaunas). 2003;39(Suppl 1):41–7.
  116. Schroder NW, Schumann RR. Single nucleotide polymorphisms of Toll-like receptors and susceptibility to infectious disease. Lancet Infect Dis. 2005;5(3):156–64. doi: 10.1016/S1473-3099(05)01308-3.
  117. Arbour NC, Lorenz E, Schutte BC, et al. TLR4 mutations are associated with endotoxin hyporesponsiveness in humans. Nat Genet. 2000;25(2):187–91. doi: 10.1038/76048.
  118. Lorenz E, Mira JP, Frees KL, Schwartz DA. Relevance of mutations in the TLR4 receptor in patients with Gram-negative septic shock. Arch Intern Med. 2002;162(9):1028–32. doi: 10.1001/archinte.162.9.1028.
  119. Netea MG, Wijmenga C, O’Neill LAJ. Genetic variation in Toll-like receptors and disease susceptibility. Nat Immunol. 2012;13(6):535–42. doi: 10.1038/ni.2284.
  120. Saini M, Das DK, Dhara A, Gupta PK. Recent developments in patents targeting Toll-like receptor genes. Recent Pat DNA Gene Seq. 2007;1(3):227–39. doi: 10.2174/187221507782360263.
  121. Noreen M, Arshad M. Association of TLR1, TLR2, TLR4, TLR6, and TIRAP polymorphisms with disease susceptibility. Immunol Res. 2015;62(2):234–52. doi: 10.1007/s12026-015-8640-6.
  122. Goutaki M, Haidopoulou K, Pappa S, et al. The role of TLR4 and CD14 polymorphisms in the pathogenesis of respiratory syncytial virus bronchiolitis in Greek infants. Int J Immunopathol Pharmacol. 2014;27(4):563–72. doi: 10.1177/039463201402700412.
  123. Apetoh L, Ghiringhelli F, Tesniere A, et al. The interaction between HMGB1 and TLR4 dictates the outcome of anticancer chemotherapy and radiotherapy. Immunol Rev. 2007;220(1):47–59. doi: 10.1111/j.1600-065X.2007.00573.x.
  124. Bagratuni T, Terpos E, Eleutherakis-Papaiakovou E, et al. TLR4/TIRAP polymorphisms are associated with progression and survival of patients with symptomatic myeloma. Br J Haematol. 2016;172(1):44–7. doi: 10.1111/bjh.13786.
  125. Awasthi S. Toll-like receptor-4 modulation for cancer immunotherapy. Front Immunol. 2014;5:328. doi: 10.3389/fimmu. 2014.00328.
  126. Zhang K, Zhou B, Wang Y, et al. The TLR4 gene polymorphisms and susceptibility to cancer: a systematic review and meta-analysis. Eur J Cancer. 2013;49(4):946–54. doi: 10.1016/j.ejca.2012.09.022.
  127. Takeda K, Kaisho T, Akira S. Toll-like receptors. Annu Rev Immunol. 2003;21(1):335–76. doi: 10.1146/annurev.immunol.21.120601.141126.
  128. He J-F, Jia W-H, Fan Q, et al. Genetic polymorphisms of TLR3 are associated with nasopharyngeal carcinoma risk in Cantonese population. BMC Cancer. 2007;7(1):194. doi: 10.1186/1471-2407-7-194.
  129. Gomaz A, Pavelic J, Matijevic Glavan T. The polymorphisms in Toll-like receptor genes and cancer risk. Periodicum Biologorum. 2012;114(4):461–9.
  130. Wang BG, Yi DH, Liu YF. TLR3 gene polymorphisms in cancer: a systematic review and meta-analysis. Chinese J Cancer. 2015;34(6):272–84. doi: 10.1186/s40880-015-0020-z.
  131. Castrof A, Forsti A, Buch S, et al. TLR-3 polymorphism is an independent prognostic marker for stage II colorectal cancer. Eur J Cancer. 2011;47(8):1203–10. doi: 10.1016/j.ejca.2010.12.011.
  132. Singh V, Srivastava N, Kapoor R, Mittal RD. Single-nucleotide polymorphisms in genes encoding Toll-like receptor-2, -3, -4, and -9 in a case-control study with bladder cancer susceptibility in a North Indian population. Arch Med Res. 2013;44(1):54–61. doi: 10.1016/j.arcmed.2012.10.008.
  133. Mandal RK, George GP, Mittal RD. Association of Toll-like receptor (TLR) 2, 3 and 9 genes polymorphism with prostate cancer risk in North Indian population. Mol Biol Rep. 2012;39(7):7263–9. doi: 10.1007/s11033-012-1556-5.
  134. Pandey S, Mittal B, Srivastava M, et al. Evaluation of Toll-like receptors 3 (c.1377C/T) and 9 (G2848A) gene polymorphisms in cervical cancer susceptibility. Mol Biol Rep. 2011;38(7):4715–21. doi: 10.1007/s11033-010-0607-z.
  135. Etokebe GE, Knezevic J, Petricevic B, et al. Single-nucleotide polymorphisms in genes encoding toll-like receptor-2, -3, -4, and -9 in case-control study with breast cancer. Genet Test Mol Biomarkers. 2009;13(6):729–34. doi: 10.1089/gtmb.2009.0045.
  136. Li G, Zheng Z. Toll-like receptor 3 genetic variants and susceptibility to hepatocellular carcinoma and HBV-related hepatocellular carcinoma. Tumour Biol. 2013;34(3):1589–94. doi: 10.1007/s13277-013-0689-z.
  137. Elmaagacli AH, Koldehoff M, Beelen DW. Improved outcome of hematopoietic SCT in patients with homozygous gene variant of Toll-like receptor 9. Bone Marrow Transplant. 2009;44(5):295–302. doi: 10.1038/bmt.2009.32.
  138. Lin MT, Storer B, Martin PJ, et al. Relation of an interleukin-10 promotor polymorphism to graft-versus-host disease and survival after hematopoietic cell transplantation. N Engl J Med. 2003;349(23):2201–10. doi: 10.1056/NEJMoa022060.
  139. Elmaagacli AH, Koldehoff M, Steckel NK, et al. Cytochrome P450 2C19 loss-of function polymorphism is associated with an increased treatment-related mortality in patients undergoing allogeneic transplantation. Bone Marrow Transplant. 2007;40(7):659–64. doi: 10.1038/sj.bmt.1705786.
  140. Elmaagacli AH, Koldehoff M, Landt O, Beelen DW. Relation of an Interleukin-23 Receptor gene polymorphism to Graft-versus-Host Disease after Hematopoietic-Cell Transplantation. Bone Marrow Transplant. 2008;41(9):821–6. doi: 10.1038/sj.bmt.1705980.
  141. Rybka J, Gebura K, Wrobel T, et al. Variations in genes involved in regulation of the nuclear factor-κB pathway and the risk of acute myeloid leukaemia. Int J Immunogenet. 2016;43(2):101–6. doi: 10.1111/iji.12255.