Острые миелоидныe лейкозы с транслокацией t(7;21)(p22;q22), делецией 5q, экспрессией CD56 и гемофагоцитарным синдромом: собственное клиническое наблюдение и обзор литературы

Н.Н. Мамаев1, Т.Л. Гиндина1, Э.Г. Бойченко2, А.В. Горбунова1, В.М. Кравцова1, Н.В. Станчева1, П.В. Кожокарь1, О.В. Паина1, Л.С. Зубаровская1, Б.В. Афанасьев1

1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Российская Федерация

2 Детская городская больница № 1, Санкт-Петербург, Российская Федерация


РЕФЕРАТ

Представлены клинические и лабораторные данные больного 13 лет с описанным в 2006 г. CD56-позитивным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) со скрытой транслокацией t(7;21)(p12;q22) и образованием химерного гена RUNX1/USP42, а также с делецией длинного плеча хромосомы 5 и гемофагоцитозом. По литературным данным, этот вариант ОМЛ чаще наблюдается у лиц мужского пола, характеризуется резистентностью к проводимой терапии и неплохим ответом на аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.


Ключевые слова: острый миелоидный лейкоз, t(7;21)(p22;q22), 5q–, экспрессия CD56, резистентность к терапии, эритрофагоцитоз, аллоТГСК.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Paulsson K., Bekassy A.N., Olofsson T. et al. A novel and cytogenetically cryptic t(7;21)(p22;q22) in acute myeloid leukemia results in fusion of RUNX1 with the ubiquting-specific protease gene USP42. Leukemia 2006; 20(2): 224–9.
  2. Hock A.K., Vigneron A.M., Carter S., Ludwig R.L., Vousden K.H. Regulation of p53 stability and function by the deubiquitinating enzyme USP42. EMBO J. 2011; 30(24): 4921–30.
  3. Foster N., Paulsson K., Sales M. et al. Molecular characterization of a recurrent, semi-cryptic RUBX1 translocation t(7;21) in myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia. Br. J. Haematol. 2010; 148(6): 938–43.
  4. Giguere A., Hebert J. Microhomologies and topoisomerase II consensus sequences identified near the breakpoint junctions of the recurrent t(7;21)(p22;q22) translocation in acute myeloid leukemia. Gen. Chrom. Cancer 2011; 50(4): 228–38.
  5. Jeandidier E., Gervais C., Radford-Weiss I. et al. A cytogenetic study of 397 consecutive acute myeloid leukemia cases identified three with a t(7;21) associated with 5q abnormalities and exhibiting similar clinical and biological features, suggesting a new, rare acute myeloid leukemia entity. Cancer Genet. 2012; 205(7–8): 365–72.
  6. Panagopoulos J., Gorunova L., Brandel P. et al. Myeloid leukemia with t(7;21)(p22;q22) and 5q deletion. Onсol. Rep. 2013; 30(4): 1549–52.
  7. Gindina T., Barkhatov I., Boichenko E. et al. A new case of acute myeloid leukemia with semi-cryptic t(7;21)(p22;q22). Atlas Genet. Cytogenet. Oncol. Haematol. 2012; 16(9): 689–91.
  8. Park J.E., Park I.J., Lim Y.A. et al. Hemophagocytosis by leukemic blasts in B lymphoblastic leukemia with t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1): a case report. Ann. Clin. Lab. Sci. 2013; 43(2): 186–9.

Генфатиниб® при хронической фазе хронического миелолейкоза в условиях рутинной клинической практики

Т.В. Чагорова1, В.В. Яблокова2, П.А. Боркина3, Н.А. Пряникова3

1 ГБУЗ «Областной онкологический диспансер», Пенза, Российская Федерация

2 ГБУЗ ЯО «Областная клиническая больница», Ярославль, Российская Федерация

3 Представительство частной компании с ограниченной ответственностью «ГЕНФА ЛТД» (Великобритания) в Москве, Москва, Российская Федерация


РЕФЕРАТ

В статье приводятся результаты применения препарата Генфатиниб® (иматиниба мезилат) в условиях рутинной клинической практики в ГБУЗ «Областной онкологический диспансер» (Пенза) и ГБУЗ ЯО «Областная клиническая больница» (Ярославль). В указанных лечебно-профилактических учреждениях амбулаторное лечение препаратом проводилось 62 пациентам с хроническим миелолейкозом в хронической фазе (ХМЛ ХФ) c апреля 2012 г. по апрель 2013 г. Пациенты были распределены на две группы: в первой — Генфатиниб® назначался в качестве первичного лечения сразу после установления диагноза ХМЛ ХФ; во второй — Генфатиниб® применялся после ранее проведенного лечения Гливеком®. Основной задачей работы была оценка эффективности (частоты достижения полного и частичного клинико-гематологического, цитогенетического, а также молекулярного ответов), токсичности и безопасности Генфатиниба®. Было показано, что лечение Генфатинибом® не сопровождалось ухудшением гематологического, цитогенетического и молекулярного ответов у пациентов, ранее получавших Гливек®. У пациентов, получавших Генфатиниб® в качестве первичной терапии, отмечалось достижение полного клинико-гематологического ответа к 3–5 мес. лечения, цитогенетического и молекулярного ответов — к 3–6 мес., что подтверждает эффективность препарата. Спектр нежелательных явлений, зарегистрированных на фоне терапии Генфатинибом®, был сопоставим с таковым при терапии Гливеком®.


Ключевые слова: хронический миелолейкоз, хроническая фаза, Генфатиниб®, эффективность, безопасность.

Читать статью в PDFpdficon


Литература

  1. Туркина А.Г. Хронический миелолейкоз. Руководство по гематологии. М.: Ньюмед, 2003: 251–64. [Turkina A.G. Khronicheskiy miyeloleykoz. Rukovodstvo po gematologii (Chronic myeloid leukemia. Manual on hematology). M.: Nyumed, 2003: 251–64.]
  2. Хронический миелоидный лейкоз у взрослых. Национальный клини- ческий протокол. Кишинев, 2009: 7. [Khronicheskiy miyeloidnyy leykoz u vzroslykh. Natsionalnyy klinicheskiy protokol (Chronic myeloid leukemia in adults. National clinical protocol). Kishinev, 2009: 7]
  3. Туркина Г.А., Виноградова О.Ю., Хорошко Н.Д., Воробьев А.И. До- стижения в диагностике и лечении больных хроническим миелолейкозом в Российской Федерации (2004–2008 гг.). Бюлл. сибир. мед. 2008; 3: 76–80. Федерации (2004–2008 гг.). Бюлл. сибир. мед. 2008; 3: 76–80. [Turkina G.A., Vinogradova O.Yu., Khoroshko N.D., Vorobyev A.I. Dostizheniya v diagnostike i lechenii bolnykh khronicheskim miyeloleykozom v Rossiyskoy Federatsii (2004–2008 gg.) (Achievements in diagnosis and management of patients with chronic myeloid leukemia in Russian Federation (2004–2008). In: Bull. of Siber. med.). Byull. sibir. med. 2008; 3: 76–80]
  4. Виноградова О.Ю. Клиническая эволюция хронического миелолей- коза в процессе лечения ингибиторами тирозинкиназ: Автореф. дис. ¼ д-ра мед. наук. М., 2011: 7. [Vinogradova O.Yu. Klinicheskaya evolyutsiya khronicheskogo miyeloleykoza v protsesse lecheniya ingibitorami tirozinkinaz: Avtoref. dis. ¼ d-ra med. nauk (Clinical evolution of chronic myeloid leukemia during therapy with tyrosinekinase inhibitors: Author’s summary of dissertation for the degree of DSci). M., 2011: 7.]
  5. Виноградова О.Ю., Туркина А.Г., Хорошко Н.Д. Организация терапии хронического миелолейкоза. Первый общероссийский регистр больных хроническим миелолейкозом: анализ и перспективы. Журн. ONCOLOGY. RU® (Период. науч.-практ., реценз. электр. изд.) 2009: 1–17. [Vinogradova O.Yu., Turkina A.G., Khoroshko N.D. Organizatsiya terapii khronicheskogo miyeloleykoza. Pervyy obshcherossiyskiy registr bolnykh khronicheskim miyeloleykozom: analiz i perspektivy (Organization of therapy for chronic myeloid leukemia. First all-Russian register of patients with chronic myeloid leukemia: analysis and prospects. In: Journ. ONCOLOGY.RU® (Period. scientif-and-pract. peer-reveiwed ed.)). Zhurn. ONCOLOGY.RU® (Period. nauch.-prakt., retsenz. elektr. izd.) 2009: 1–17.]
  6. Куцев С.И. Генетический мониторинг таргетной терапии хрониче- ского миелоидного лейкоза: Автореф. дис. ¼ д-ра мед. наук. М., 2009: 3. [Kutsev S.I. Geneticheskiy monitoring targetnoy terapii khronicheskogo miyeloidnogo leykoza: Avtoref. dis. ¼ d-ra med. nauk (Genetic monitoring of target therapy for chronic myeloid leukemia: Author’s summary of dissertation for the degree of DSci). M., 2009: 3.]
  7. Стахина О.В., Туркина А.Г., Гусарова Г.А. и др. Отдаленные резуль- таты выживаемости больных в поздней хронической фазе Ph+ хрониче- ского миелолейкоза при лечении иматиниба мезилатом (Гливек®). Вестн. гематол. 2009; 5(2): 42. [Stakhina O.V., Turkina A.G., Gusarova G.A. i dr. Otdalennyye rezultaty vyzhivayemosti bolnykh v pozdney khronicheskoy faze Ph+ khronicheskogo miyeloleykoza pri lechenii imatiniba mezilatom (Glivek®) (Long-term survival of patients with late-stage chronic phase Ph+ chronic myeloid leukemia treated with imatinib mesylate (Gleevek®). In: Bull. of hematol.). Vestn. gematol. 2009; 5(2): 42.]
  8. Куцев С.И., Шатохин Ю.В. Влияние перерывов терапии иматинибом на достижение цитогенетического и молекулярного ответов у больных хроническим миелолейкозом. Казан. мед. журн. 2009; 90(6): 827–31. [Kutsev S.I., Shatokhin Yu.V. Vliyaniye pereryvov terapii imatinibom na dostizheniye tsitogeneticheskogo i molekulyarnogo otvetov u bolnykh khronicheskim miyeloleykozom (Impact of interruptions in imatinib therapy on achievement of cytogenetic and molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia. In: Kazan. med. journ.). Kazan. med. zhurn. 2009; 90(6): 827–31.]
  9. Ковалева Л.Г., Соколова М.А., Виноградова О.Ю. и др. Результаты многоцентрового исследования терапии гливеком больных хроническим ми- елолейкозом в хронической фазе. Гематол. и трансфузиол. 2007; 52(2): 13–7. [Kovaleva L.G., Sokolova M.A., Vinogradova O.Yu. i dr. Rezultaty mnogo tsentrovogo issledovaniya terapii glivekom bolykh khronicheskim miyeloleykozom v khronicheskoy faze (Results of multicenter study of Gleevek therapy in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia. In: Hematol. & transfusiol.). Gematol. i transfuziol. 2007; 52(2): 13–7.]
 

Клинико-гематологическая и молекулярно-генетическая гетерогенность острых миелоидных лейкозов с экспрессией CD7 на бластных клетках

С.В. Грицаев1, Ж.В. Чубукина1, И.С. Мартынкевич1, И.И. Кострома1, Т.В. Глазанова1, Е.В. Петрова1, Л.С. Мартыненко1, С.А. Тиранова1, Н.А. Потихонова1, И.С. Зюзгин2, Л.Н. Бубнова1, К.М. Абдулкадыров1

1 ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», Санкт-Петербург, Российская Федерация

2 Ленинградская клиническая областная больница, Санкт-Петербург, Российская Федерация


РЕФЕРАТ

Цель — охарактеризовать острые миелоидные лейкозы (ОМЛ) с коэкспрессией поверхностного антигена CD7 на бластных клетках. Проведен ретроспективный анализ результатов обследования и лечения 31 больного ОМЛ. Установлена выраженная гетерогенность ОМЛ с аберрантной экспрессией CD7 по морфологическим, цитогенетическим и молекулярно-генетическим параметрам, клиническому течению и степени экспрессии антигена. Обнаружено, что больных ОМЛ с коэкспрессией CD7 можно стратифицировать на группы риска по возрасту (моложе и старше 50 лет), а также по характеру молекулярно-генетических повреждений. Время наблюдения 4 больных с транслокациями t(8;21), t(15;17) и инверсией inv(16) составило 53, 33, 11 и 10 мес. соответственно. Медиана общей выживаемости 10 больных с нормальным кариотипом без мутации FLT3-ITD равна 17 мес. У остальных 17 больных, в т. ч. 7 пациентов с нормальным кариотипом и мутацией FLT3-ITD, медиана выживаемости была 8 мес. (р = 0,033). Заключение: аберрантная экспрессия CD7 на бластных клетках не является самостоятельным фактором прогноза у больных ОМЛ.


Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы, миелобласты, коэкспрессия CD7, кариотип, мутация FLT3-ITD.

Читать статью в PDFpdficon


Литература

  1. Vardiman J.W., Thiele J., Arber D.A. et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood 2008; 114(5): 937–51.
  2. Dohner H., Estey T.Y., Amadori S. et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2010; 115(3): 453–74.
  3. Bene M.C., Castoldi G., Knapp W. et al. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological characterization of Leukemias (EGIL). Leukemia 1995; 9(10): 1783–6.
  4. Macedo A., Orfao A., Vidriales M.D. et al. Characterization of aberrant phenotypes in acute myeloblastic leukemia. Ann. Hematol. 1995; 70(4): 189–94.
  5. Al-Mawali A., Gillis D., Lewis I. The role of multiparameter flow cytometry for detection of minimal residual disease in acute myeloid leukemia. Am. J. Clin. Pathol. 2009; 131(1): 16–26.
  6. Legrand O., Perrot J.Y., Baudard M. et al. The immunophenotype of 177 adults with acute myeloid leukemia: proposal of a prognostic score. Blood 2000; 96(3): 870–7.
  7. Bahia D.M., Yamamoto M., Chauffaille M.L. et al. Aberrant phenotypes I acute myeloid leukemia: a high frequency and its clinical significance. Haematologica 2001; 86(8): 801–6.
  8. Chang H., Salma F., Yi Q.L. et al. Prognostic relevance of immunophenotyping in 379 patients with acute myeloid leukemia. Leuk. Res. 2004; 28(1): 43–8.
  9. Bene M.C. Immunophenotyping of acute leukaemias. Immunol. Lett. 2005; 98(1): 9–21.
  10. Plesa C., Chelghoum Y., Plesa A. et al. Prognostic value of immunophenotyping in elderly patients with acute myeloid leukemia. A single-institution experience. Cancer 2008; 112(3): 572–80.
  11. Bradstock K., Matthews J., Benson E. et al. Prognostic value of immunophenotyping in acute myeloid leukemia. Australian Leukaemia Study Group. Blood 1994; 84(4): 1220–5.
  12. Venditti A., Del Poeta G., Buccisano F. et al. Prognostic relevance of the expression of Tdt and CD7 in 335 cases of acute myeloid leukemia. Leukemia 1998; 12(7): 1056–63.
  13. Cruse J.M., Lewis R.E., Pierce S. et al. Aberrant expression of CD7, CD56, and CD79a antigens in acute myeloid leukemias. Exp. Mol. Pathol. 2005; 79(1): 39–41.
  14. Lewis R.E., Cruse J.M., Sanders C.M. et al. Aberrant expression of T-cell markers in acute myeloid leukemia. Exp. Mol. Pathol. 2007; 83(3): 462–3.
  15. Chang H., Yeung J., Brandwein J., Yi Q-L. CD7 expression predicts poor disease free survival and post-remission survival in patients with acute myeloid leukemia and normal karyotype. Leuk. Res. 2007; 31(2): 157–62.
  16. Kita K., Miwa H., Nakase K. et al. Clinical importance of CD7 expression in acute myelocytic leukemia. The Japan Cooperative Group of Leukemia/ Lymphoma. Blood 1993; 81(9): 2399–405.
  17. Saxena A., Sheridan D.P., Card R.T. et al. Biologic and clinical significance of CD7 expression in acute myeloid leukemia. Am. J. Hematol. 1998; 58(4): 278–84.
  18. Ogata K., Yokose N., Shioi Y. et al. Reappraisal of the clinical significance of CD7 expression in association with cytogenetics in de novo acute myeloid leukaemia. Br. J. Haematol. 2001; 115(3): 612–5.
  19. Miwa H., Kita K., Nishii K. et al. Expression of MDR1 gene in acute leukemia cells: association with CD7+ acute myeloblastic leukemia/acute lymphoblastic leukemia. Blood 1993; 82(11): 3445–51.
  20. Eto T.A., Harada K., Shibuya M. et al. Biological characteristics of CD7 positive acute myelogenous leukemia. Br. J. Haematol. 1992; 82(3): 508–14.
  21. Shimamoto T., Ohyashiki J.H., Ohyashiki K. et al. Clinical and biologic characteristics of CD7+ acute myeloid leukemia. Our experience and literature review. Cancer Genet. Cytogen. 1994; 73(1): 69–74.
  22. Dang H., Jiang A., Kamel-Reid S. et al. Prognostic value of immunophenotyping and gene mutations in elderly patients with acute myeloid leukemia with normal karyotype. Hum. Pathol. 2013; 44(1): 55–61.
  23. Li X., Li J., Du D. et al. Relevance of immunophenotypes to prognostic subgroups of age, WBC, platelet count, and cytogenetics in de novo acute myeloid leukemia. APMIS 2010; 119(1): 76–84.
  24. Мартынкевич И.С., Грицаев С.В., Москаленко М.В. и др. Мутации генов FLT3 и NPM1 у больных острыми миелоидными лейкозами и влияние мутации FLT3-ITD на выживаемость больных с нормальным кариотипом. Тер. арх. 2010; 12: 33–9.  [Martynkevich I.S., Gritsayev S.V., Moskalenko M.V. i dr. Mutatsii genov FLT3 i NPM1 u bolnykh ostrymi miyeloidnymi leykozami i vliyaniye mutatsii FLT3-ITD na vyzhivayemost bolnykh s normalnym kariotipom (FLT3 and NPM1 gene mutations in patients with acute myeloid leukemias and impact of FLT3-ITD mutations on survival of patients with normal karyotype. In: Ther. archive). Ter. arkh. 2010; 12: 33–9.]
  25. Cheson B.D., Bennett J.M., Kopecky K.J. et al. Revised recommendations of the International Working Group for diagnosis, standardization of response criteria, treatment outcomes, and reporting standards for therapeutic trials in acute myeloid leukemia. J. Clin. Oncol. 2003; 21(24): 4642–9.
  26. Zhao X.F., Gojo I., York T. et al. Diagnosis of biphenotypic acute leukemia: a paradigmatic approach. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2009; 3(1): 75–86.
  27. Xu X.Q., Wang J.M., Lu S.Q. et al. Clinical and biological characteristics of adult biphenotypic acute leukemia in comparison with that of acute myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia: a case series of a Chinese population. Haematologica 2009; 94(7): 919–27.
  28. Baer M.R., Stewart C.C., Lawrence D. et al. Expression of the neural cell adhesion molecular CD56 is associated with short remission duration and survival in acute myeloid leukemia with t(821)(q22q22). Blood 1997; 90(4): 1643–8.
  29. Murray C.K., Estey E., Paietta E. et al. CD56 expression in acute promyelocytic leukemia: a possible indicator of poor treatment outcome? J. Clin. Oncol. 1999; 17(1): 293–7.
  30. Raspadori D., Damiani D., Lenoci M. et al. CD56 antigenic expression in acute myeloid leukemia identifies patients with poor clinical prognosis. Leukemia 2001; 15(8): 1161–4.
  31. Arber D.A., Jenkins K.A., Slovak M.L. CD79a expression in acute myeloid leukemia. High frequency of expression in acute promyelocytic leukemia. Am. J. Pathol. 1996; 149(4): 1105–10.
  32. Tiacci E., Pileri S., Orleth A. et al. PAX5 expression in acute leukemias: higher B-lineage specificity than CD79a and selective association with t(8;21)- acute myelogenous leukemia. Cancer Res. 2004; 64(20): 7399–404.
  33. Kozlov I., Beason K., Yu C., Hughson M. CD79a expression in acute myeloid leukemia t(8;21) and the importance of cytogenetics in the diagnosis of leukemias with immunophenotypic ambiguity. Cancer Genet. Cytogenet. 2005; 163(1): 62–7.
  34. Rabinowich H., Pricop L., Herberman R.B., Whiteside L. Expression and function of CD7 molecule on human natural killer cells. J. Immunol. 1994; 152(2): 517–26.
  35. Barcena A., Muench M.O., Roncarolo M.G., Spits H. Tracing the expression of CD7 and other antigens during T- and myeloid-cell differentiation in the human fetal liver and thymus. Leuk. Lymphoma 1995; 17(1–2): 1–11.
  36. Sempowski G.D., Lee D.M.N., Kaufman R.E., Hanes B.F. Structure and function of the CD7 molecule. Crit. Rev. Immunol. 1999; 19(4): 331–48.
  37. Del Poeta G., Stasi R., Aronica G. et al. Clinical relevance of P-glycoprotein expression in de novo acute myeloid leukemia. Blood 1996; 87(5): 1997–2001.
  38. Грицаев С.В., Мартынкевич И.С., Мартыненко Л.С. и др. Сравни- тельный анализ кариотипа пожилых больных с миелодиспластическим син- дромом и острым миелоидным лейкозом. Клин. онкогематол. 2010; 2: 114–8. [Gritsayev S.V., Martynkevich I.S., Martynenko L.S. i dr. Sravnitelnyy analiz kariotipa pozhilykh bolnykh s miyelodisplasticheskim sindromom i ostrym miyeloidnym leykozom (Comparative analysis of karyotype in patients with myelodisplastic syndrome and acute myeloid leukemia. In: Clin. oncohematol.). Klin. onkogematol. 2010; 2: 114–8.]
  39. Грицаев С.В., Мартынкевич И.С., Абдулкадыров К.М. и др. Воз- растные особенности кариотипа больных острым миелоидным лейкозом. Тер. арх. 2011; 1: 51–5. [Gritsayev S.V., Martynkevich I.S., Abdulkadyrov K.M. i dr. Vozrastnye osobennosti kariotipa bolnykh ostrym miyeloidnym leykozom (Age-related characteristics of karyotype in patients with acute myeloid leukemia. In: Ther. archive). Ter. arkh. 2011; 1: 51–5.]
  40. Грицаев С.В., Мартынкевич И.С., Мартыненко Л.С. и др. Возраст и кариотип — факторы риска у больных первичным острым миелоидным лейкозом. Клин. онкогематол. 2010; 4: 359–64. [Gritsayev S.V., Martynkevich I.S., Martynenko L.S. i dr. Vozrast i kariotip — faktory riska u bolnykh pervichnym ostrym miyeloidnym leykozom (Age and karyotype as risk factors in patients with primary acute myeloid leukemia. In: Clin. oncohematol.). Klin. onkogematol. 2010; 4: 359–64]
  41. Rausei-Mills V., Chang K.L., Gaal K.K. et al. Aberrant expression of CD7 in myeloblasts is highly associated with de novo acute myeloid leukemias with FLT3/ITD mutation. Am. J. Clin. Pathol. 2008; 129(4): 624–9.
  42. Chauhan P.S., Bhushan B., Mishra A.K. et al. Mutation of FLT3 gene in acute myeloid leukemia with normal cytogenetics and its association with clinical and immunophenotypic features. Med. Oncol. 2011; 28(2): 544–51.
  43. Грицаев С.В., Мартынкевич И.С., Петрова Е.В. и др. Выживаемость больных CBF вариантами de novo острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) и кариотип. Вестн. гематол. 2012; 4: 11. [Gritsayev S.V., Martynkevich I.S., Petrova Ye.V. i dr. Vyzhivayemost bolnykh CBF variantami de novo ostrogo miyeloidnogo leykoza (OML) i kariotip (Survival of patients with de novo CBF variants of acute myeloid leukemias (OML) and karyotype. In: Bull. of hematol.). Vestn. gematol. 2012; 4: 11]
  44. Dalal B.I., Mansoor S., Manna M. et al. Detection of CD34, TdT, CD56, CD2, CD4, and CD14 by flow cytometry is associated with NPM1 and FLT3 mutation status in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. Clin. Lymph. Myel. Leuk. 2012; 12(4): 274–9.
  45. Chen M.H., Atenafu E., Craddock K.J. et al. CD11b expression correlates with monosomal karyotype and predicts an extremely poor prognosis in cytogenetically unfavorable acute myeloid leukemia. Leuk. Res. 2013; 37(2): 122–8.
 

Магнитно-резонансная томография в диагностике неходжкинских лимфом с поражением позвоночника и компрессией спинного мозга

А.С. Неред, Н.В. Кочергина, А.Б. Блудов, Я.А. Замогильная, А.К. Валиев, К.А. Борзов, Э.Р. Мусаев

ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва, Российская Федерация


РЕФЕРАТ

Изучены МР-признаки у 5 больных неходжкинскими лимфомами (НХЛ) с поражением позвоночника и компрессией спинного мозга. Выявлены следующие характерные признаки: преимущественно однородный внекостный компонент мягкотканной плотности, который имеет тенденцию к распространению на смежные позвонки по связочному аппарату позвоночного столба; литическая деструкция коркового слоя позвонков с симптомом «окутывания»; симптом «географического рисунка» пораженных позвонков. Ишемические нарушения спинного мозга наблюдаются при сужении позвоночного канала более чем на 40 % от его анатомической ширины.


Ключевые слова: неходжкинские лимфомы позвоночника, магнитно-резонансная томография, компрессия спинного мозга.

Читать статью в PDFpdficon


Литература

  1. Beal K., Allen L., Yahalom J. Primary bone lymphoma: treatment results and prognostic factors with long-term follow-up of 82 patients. Cancer 2006; 106: 2652–6.
  2. Ramadan K.M., Shenkier T., Sehn L.H. et al. A clinicopathological retrospective study of 131 patients with primary bone lymphoma: a population-based study of successively treated cohorts from the British Columbia Cancer Agency. Ann. Oncol. 2007; 18: 129–35.
  3. Barbieri E., Cammelli S., Mauro F. et al. Primary NHL of the bone: treatment and analysis of prognostic factors for Stage I and Stage II. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2004; 59: 760–4.
  4. Adams H., Tzankov A., d’Hondt S. et al. Primary diffuse large B-cell lymphomas of the bone: prognostic relevance of protein expression and clinical factors. Hum. Pathol. 2008; 39: 1323–30.
  5. Yuste A.L., Segura A., Lopez-Tendero P. et al. Primary lymphoma of bone: a clinico-pathological review and analysis of prognostic factors. Leuk. Lymphoma 2004; 45: 853–5.
  6. Zinzani P.L., Carrillo G., Ascani S. et al. Primary bone lymphoma: experience with 52 patients. Haematologica 2003; 88: 280–5.
  7. Salvati M., Cervoni L., Artico M. et al. Primary spinal epidural non-Hodgkin’s lymphomas: a clinical study. Surg. Neurol. 1996; 46: 339–44.
  8. Lim C.C., Chong B.K. Spinal epidural non-Hodgkin’s lymphoma: case reports of three patients presenting with spinal cord compression. Singapore Med. J. 1996; 37: 497–500. 9. Vanneuville B., Janssens A., Lemmerling M. et al. Non-Hodgkin’s lymphoma presenting with spinal involvement. Ann. Rheum. Dis. 2000; 59: 12–4.
  9. Oviatt D.L., Kirshner H.S., Stein R.S. Successful chemotherapeutic treatment of epidural compression in non-Hodgkin’s lymphoma. Cancer 1982; 49: 2446–8.
  10. Monnard V., Sun A., Epelbaum R. et al. Primary spinal epidural lymphoma: patients’ profile, outcome, and prognostic factors: a multicenter Rare Cancer Network study. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2006; 65: 817–23.
  11. Genant H.K., Wu C.Y., van Kuijk C., Nevitt M.C. Vertebral fracture assessment using a semiquantitative technique. J. Bone Miner. Res. 1993; 8: 1137–48.
  12. Weissman D.E., Negendank W.G., Al-Katibb A.M., Smith M.R. Bone marrow necrosis in lymphoma studied by MRI. Am. J. Hematol. 1992; 40: 42–6.
  13. Moulopoulos L.A., Dimopoulos M.A., Vourtsi A. et al. Bone lesions with soft-tissue mass: magnetic resonance imaging diagnosis of lymphomatous involvement of the bone marrow versus multiple myeloma and bone metastases. Leuk. Lymphoma 1999; 34: 179–84.
  14. Tahiri L., Benbouazza K., Amine B. et al. Primary non-Hodgkin’s lymphoma presenting as radicular syndrome: report of two cases. Rheumatol. Int. 2009; 30: 113–7.
  15. Xinsheng Peng, Yong Wan, Yingming Chen et al. Primary non-Hodgkin’s lymphoma of the spine with neurologic compression treated by radiotherapy and chemotherapy alone or combined with surgical decompression. Oncol. Rep. 2009; 21: 1269–75.
  16. Naohisa Miyakoshi, Yoichi Shimada, Tetsuya Suzuki et al. Magnetic resonance imaging of spinal involvement by hematopoietic malignancies requiring surgical decompression. J. Orthop. Sci. 2003; 8: 207–12.
 

Ассоциация аллелей HLA-DRB1 с ответом на терапию иматинибом при хроническом миелолейкозе

Е.Г. Овсянникова1, И.Л. Давыдкин2, Е.А. Попов1, Л.В. Заклякова1, Б.Н. Левитан1

1 ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» МЗ РФ, Астрахань, Российская Федерация

2 НИИ гематологии, трансфузиологии и интенсивной терапии ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» МЗ РФ, Самара, Российская Федерация


РЕФЕРАТ

В работе анализируются ассоциативные связи аллелей гена HLA-DRB1 у больных Ph+ хроническим миелолейкозом (ХМЛ) с ответом на терапию иматинибом. Аллельные варианты генов HLA класса II локуса DRB1 определялись методом PCR SSP. Установлены предикторы оптимального ответа на терапию иматинибом в срок от 3 до 18 мес. лечения ХМЛ — наличие аллелей HLA-DRB1*16(02), HLA-DRB1*17(03), HLA-DRB1*08. Иммуногенетическими маркерами неудачи терапии иматинибом служат аллели HLA-DRB1*11(05), HLA-DRB1*12(05), HLA-DRB1*14(06). Полученные результаты могут использоваться, чтобы разработать индивидуальный долгосрочный прогноз исхода ХМЛ и оптимизировать выбор терапии.


Ключевые слова: хронический миелолейкоз, иматиниб, HLA-DRB1, прогнозирование.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Deininger M., O’Brien S.G., Guilhot F. et al. International randomized study of interferon vs STI571 (IRIS) 8-year follow up: sustained survival and low risk for progression or events in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with imatinib. Blood 2009; 114: 1126 (abstr.).
  2. Apperley J.F. Part I: Mechanisms of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia. Lancet Oncol. 2007; 8: 1018–29.
  3. Soverini S., Hochhaus A. et al. BCR-ABL kinase domain mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: recommendations from an expert panel on behalf of European LeukemiaNet. Blood 2011; 18(5): 1208–15.
  4. Li L., Wang L., Li L. et al. Activation of p53 by SIRT1 Inhibition Enhances Elimination of CML Leukemia Stem Cells in Combination with Imatinib. Cancer Cell 2012; 21: 266–81.
  5. Ferrandiz N., Caraballoa J. M., Albajara M. et al. p21(Cip1) confers resistance to imatinib in human chronic myeloid leukaemia с Cancer Lett. 2010; 292(1): 133–9.
  6. Guillem V., Amat P., Cervantes F. et al. Functional polymorphisms in SOCS1 and PTPN22 genes correlate with the response to imatinib treatment in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. Res. 2012; 36(2): 174–81.
  7. Marin D., Gabriel I.H., Ahmad S. et al. KIR2DS1 genotype predicts for complete cytogenetic response and survival in newly diagnosed chronic myeloid leukemia patients treated with imatinib. Leukemia 2012; 26(2): 296–302.
  8. Хаитов P.M., Дедов И.И., Болдырева М.Н. Новые представления о функции главного комплекса генов иммунного ответа человека. Мол. мед. 2006; 3: 47–51. [Khaitov P.M., Dedov I.I., Boldyreva M.N. Novye predstavleniya o funktsii glavnogo kompleksa genov immunnogo otveta cheloveka (New concepts of function of human major immune response gene complex. In: Mol. med.). Mol. med. 2006; 3: 47–51.]
  9. Короткова И.Ю. Клиническая иммуногенетика заболеваний, злокачественных новообразований и хронических воспалительных процессов: Дис. ¼ д-ра мед. наук. Новосибирск, 2007. [Korotkova I.Yu. Klinicheskaya immunogenetika zabolevaniy, zlokachestvennykh novoobrazovaniy i khronicheskikh vospalitelnykh protsessov: Dis. ¼ d-ra med. nauk (Clinical immunogenetics of diseases, malignancies, and chronic inflammatory processes. Dissertation for the degree of DSci). Novosibirsk, 2007.]
  10. Соколова Ю.В. Роль полиморфизма генов иммуноглобулинподобных рецепторов киллерных клеток, их лигандов и генов HLA в патогенезе и прогнозе множественной миеломы: Автореф. дис. ¼ канд. биол. наук. СПб., 2012. [Sokolova Yu.V. Rol polimorfizma genov immunoglobulinpodobnykh retseptorov killernykh kletok, ikh ligandov i genov HLA v patogeneze i prognoze mnozhestvennoy miyelomy: Avtoref. dis. ¼ kand. biol. nauk (Role of Ig-like killer cell receptor gene polymorphism, their ligands, and HLA genes in pathogenesis and prognosis of multiple myeloma. Author’s summary of dissertation for the degree of PhD). Spb., 2012.]
  11. Villalobos C., Rivera S., Weir-Medina J. et al. Association of HLA class I and leukemia in mestizo patients of the state of Zulia, Venezuela. Clin. 2003; 44(4): 283–9.
  12. Wei L., Xiao L., Wu X.Y. et al. Expression and analysis of HLA-A, B and DRB1 genes in patients with chronic myelogenous leukemia in Guangdong area. Journal of experimental hematology. Chinese Assoc. Pathophysiol. 2008; 16(4): 915–8.
  13. Naugler C., Liwski R. HLA risk markers for chronic myelogenous leukemia in Eastern Canada. Lymphoma 2009; 50(2): 254–9.
  14. Хамаганова Е.Г. Активная вакцинация при хроническом миелолейкозе. Гематол. и трансфузиол. 2008; 53(2): 42–8. [Khamaganova Ye.G. Aktivnaya vaktsinatsiya pri khronicheskom miyeloleykoze [Active immunization in chronic myelogenous leukemia. In: Hematol. & transfuziol.). Gematol. i transfuziol. 2008; 53(2): 42–8.]
  15. Mannering S.I., Mckenzie J.L, Feamley D.В., Hart D.N.J. HLA-DRlrestricted bcr-abl (b3a2)-specific CD4+ T lymphocytes respond to dendritic cells pulsed with b3а2 peptide and antigen presenting cells exposed to b3a2- containing cell lysates. Blood 1997; 90: 290–7.
  16. Хамаганова Е.Г., Зарецкая Ю.М. Молекулярные механизмы ассоциаций HLA-системы с резистентностью к развитию хронического миелолейкоза. Гематол. и трансфузиол. 2006; 1: 12–7. [Khamaganova Ye.G., Zaretskaya YU.M. Molekulyarnye mekhanizmy assotsiatsiy HLA-sistemy s rezistentnostyu k razvitiyu khronicheskogo miyeloleykoza (Molecular mechanisms of associations between HLA system and resistance to development of chronic myelogenous leukemia. In: Hematol. & transfuziol.). Gematol. i transfuziol. 2006; 1: 12–7.]
  17. Bosch ten G.J., Kessler J.H., Joosten A.C. et al. A BCR-ABL oncoprotein p210 b2а2 fusion region sequence is recognized by HLA-DR2a-restricted cytotoxic T lymphocytes and presented by HLA-DR-matched cells transfected with an L-li (b2а2) construct. Blood 1999; 94: 1038–45.
  18. Максимов О.Д., Зайцев Г.А., Бутина Е.В. Распределение HLA-маркеров при хроническом лимфолейкозе. Гематол. и трансфузиол. 2003; 1: 19–22. Maksimov O.D., (Zaytsev G.A., Butina Ye.V. Raspredeleniye HLA-markerov pri khronicheskom limfoleykoze [HLA markers distribution in chronic lymphocytic leukemia. In: Hematol. & transfuziol.). Gematol. i transfuziol. 2003; 1: 19–22.]
  19. Сенькина Е.А. Клиническое значение полиморфизма HLA- специфичностей классов I, II и иммунных нарушений при множественной миеломе: Автореф. дис. ¼ канд. мед. наук. СПб., 2010. [Senkina Ye.A. Klinicheskoye znacheniye polimorfizma HLA-spetsifichnostey klassov I, II i immunnykh narusheniy pri mnozhestvennoy miyelome: Avtoref. dis. ¼ kand. med. nauk (Clinical significance of HLA class I and class II specificity polymorphism and immunological disorders in multiple myeloma]. Author’s summary of dissertation for the degree of PHD). SPb., 2010.]
  20. Shi J., Tricot G.J., Garg T.K. et al. Bortezomib down-regulates the cell surface expression of HLA-class I and enhances natural killer cell-mediated lysis of myeloma. Blood 2008; 111(3): 1309–17.
  21. Овсянникова Е.Г., Исрапилова З.М., Заклякова Л.В. Анализ распре- деления аллелей гена HLA-DRB1 у больных хроническим миелолейкозом. Науч. ведомости Белгородского гос. ун-та. 2011; 22 (117): 110–4. [Ovsyannikova Ye.G., Israpilova Z.M., Zaklyakova L.V. Analiz raspredeleniya alleley gena HLA-DRB1 u bolnykh khronicheskim miyeloleykozom (Analysis of HLA DRB1 allele distribution in patients with chronic myelogenous leukemia. In: Scientif. bulletin of Belgorod St. Univers.). Nauch. vedomosti Belgorodskogo gos. un-ta. 2011; 22 (117): 110–4.]
  22. Овсянникова Е.Г., Исрапилова З.М., Заклякова Л.В., Попов Е.А. Аллельный полиморфизм гена HLA-DRB1 при хроническом миелолейкозе. Фундамент. исслед. 2011; 10(3): 538–54. [Ovsyannikova Ye.G., Israpilova Z.M., Zaklyakova L.V., Popov Ye.A. Allelnyy polimorfizm gena HLA-DRB1 pri khronicheskom miyeloleykoze (HLA DRB1 allele polymorphism in chronic myelogenous leukemia. In: Fundament. stud.). Fundament. issled. 2011; 10(3): 538–54.]
  23. Baccarani M., Cortes J., Pane F. et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. Clin. Oncol. 2009; 27(35): 6041–51.
  24. Сароянц Л.В., Болдырева М.Н., Гуськова И.А. и др. Иммуногенетические маркеры предрасположенности к лепре у русских жителей Астрахан- ского региона. Иммунология 2005; 5: 263–7. [Saroyants L.V., Boldyreva M.N., Guskova I.A. i dr. Immunogeneticheskiye markery predraspolozhennosti k lepre u russkikh zhiteley Astrakhanskogo regiona (Immunogenetic markers of susceptibility to leprosy in Russian population of Astrakhan’ region. In: Immunology). Immunologiya 2005; 5: 263–7.]

Качество жизни и профиль симптомов у больных хроническим миелолейкозом на фоне терапии второй линии дазатинибом при непереносимости и резистентности к иматинибу

Т.И. Ионова1,2, Д.А. Федоренко1,2, Т.П. Никитина1, К.А. Курбатова1

1 Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова, Москва, Российская Федерация

2 Межнациональный центр исследования качества жизни, Санкт-Петербург, Российская Федерация


РЕФЕРАТ

В статье представлены промежуточные результаты наблюдательной программы «Показатели качества жизни и профиль симптомов у больных хроническим миелолейкозом на фоне лечения при резистентности или непереносимости предшествующей терапии иматинибом» (2011–2012 гг.). В анализ включено 56 больных в хронической фазе хронического миелолейкоза с непереносимостью иматиниба или неэффективностью препарата. Показано, что более чем у 1/3 пациентов до перевода на дазатиниб (ИТК 2-го поколения) имело место значительное или критическое снижение интегрального показателя качества жизни. По большинству показателей качество жизни больных, получавших стандартную дозу иматиниба в первой линии терапии, было выше, чем у получавших высокую дозу иматиниба. У большинства (62 %) пациентов через 12 мес. после начала терапии дазатинибом зарегистрирован полный или частичный цитогенетический ответ. Число больных с полным цитогенетическим ответом было больше в группе пациентов (19 vs 8 %), которые получали стандартную дозу иматиниба в первой линии терапии. В процессе лечения дазатинибом зарегистрирована стабилизация показателей качества жизни с тенденцией к улучшению по шкалам жизнеспособности, психического здоровья и боли. У большинства больных (68 %) в процессе терапии дазатинибом зарегистрирован ответ на лечение, связанный с качеством жизни, в виде улучшения или стабилизации. Отмечена положительная динамика выраженности наиболее часто встречающихся симптомов. Наблюдение за данной ограниченной популяцией пациентов в реальной клинической практике показало, что терапия дазатинибом эффективна как на основании клинических данных, так и оценок пациентом и характеризуется хорошей переносимостью.


Ключевые слова: качество жизни, профиль симптомов, хронический миелолейкоз, дазатиниб.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Baccarani M., Pileri S., Steegmann J.-L. et al. Chronic myeloid leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncology 2012; 23(7): vii72–7.
  2. Saglio G. New approaches to treatment of chronic myeloid leukemia. Hematology Education: the education program for the annual congress of the European Hematology Association. 2012; 6: 129–36.
  3. Hochhaus A. Management of newly diagnosed chronic myeloid leukemia patients. Hematology Education: the education program for the annual congress of the European Hematology Association. 2011; 5: 120–6.
  4. Голенков А.К., Высоцкая Л.Л., Трифонова Е.В. и др. Эффективность лечения больных хроническим миелолейкозом иматинибом в широкой клинической практике. Онкогематология 2012; 3: 17–21. [Golenkov A.K., Vysotskaya L.L., Trifonova E.V. i dr. Effectivnost lecheniya bolnikh khronicheskim miyeloleykozom imatinibom v shirokoy klinicheskoy practike (Efficacy of imatinib therapy for chronic myeloid leukemia in routine clinical practice). Onkogematologia 2012; 3: 17–21.]
  5. Практические аспекты терапии хронического миелолейкоза в хро- нической фазе (по материалам выступлений на конгрессе гематологов. Москва, 3 июля 2012 г.). Онкогематология 2012; 3: 8–16. [Practicheskiye aspecty terapii khronicheskogo miyeloleykoza v khronicheskoy faze (po materialam vystupleniy na kongresse gematologov. Moskva, 3 iulya 2012 g.) (Practical aspects of therapy for chronic myeloid leukemia in chronic phase (adapted from presentations at the hematologists’ congress. Moscow, July 3, 2012)). Onkogematologia 2012; 3: 8–16.]
  6. De Lavallade H., Apperley J.F., Khorashad J.S. et al. Imatinib for newly diagnosed patients with chronic myeloid leukemia: incidence of sustained responses in an intention-to-treat analysis. J. Clin. Oncol. 2008; 26: 3358–63.
  7. Волкова М.А. Новые возможности в терапии хронического миелолей- коза: дазатиниб. Клин. онкогематол. 2008; 1(3): 218–25. [Volkova M.A. Novyye vozmozhnosti v terapii khronicheskogo miyeloleykoza: dazatinib (New possibilities in dasatinib therapy for chronic myeloid leukemia). Klin. onkogematol. 2008; 1(3): 218–25.]
  8. Guilhot F., Apperley J., Kim D.-W. et al. Dasatinib induces significant hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in accelerated phase. Blood 2007; 109: 4143–50.
  9. Hochhaus A., Kantarjian H.M., Baccarani M. et al. Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy. Blood 2007; 109: 2303–9.
  10. Kantarjian H., Pasquini R., Hamerschlak N. et al. Dasatinib or high-dose imatinib for chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of first-line imatinib: a randomized phase 2 trial. Blood 2007; 109(12): 5143–50.
  11. Hochhaus A., Baccarani M., Deininger M. et al. Dasatinib induces durable cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase with resistance or intolerance to imatinib. Leukemia 2008: 1–7.
  12. Ottmann O., Dombret H., Martinelli G. et al. Dasatinib induces rapid hematologic and cytogenetic responses in adult patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia with resistance or intolerance to imatinib: interim results of a phase 2 study. Blood 2007; 110: 2309–15.
  13. Guidelines. Patient-reported outcomes in hematology. The EHA SWG «Quality of life and Symptoms». Forum Service Editore. Genoa, Forum service editore. 2012.
  14. Ionova T., Nikitina T., Gritsenko T. et al. Quality of life and symptom profile in patients with Imatinib-resistant or intolerant chronic myeloid leukemia. Haematologica 2012; 97(1): 368.
  15. Новик А.А., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине, 3-е изд., перераб. и доп. Под ред. Ю.Л. Шевченко. М.: РАЕН, 2012. [Novik A.A., Ionova T.I. Rukovodstvo po issledovaniyu kachestva zhizni v meditsine, 3-e izd., pererab. i dop. Pod. red. Yu.L. Shevchenko (Manual on quality of life assessment in medicine, 3rd ed., revised and amended. Ed. by Yu.L. Shevchenko). M.: RAEN, 2012.]
  16. Efficace F., Baccarani M., Breccia M. Health-related quality of life in chronic myeloid leukemia patients receiving long-term therapy with imatinib compared with the general population. Blood 2011; 118(17): 4554–60.
  17. Efficace F., Cocks K., Breccia M. et al. GIMEMA and EORTC Quality of Life Group. Time for a new era in the evaluation of targeted therapies for patients with chronic myeloid leukemia: Inclusion of quality of life and other patientreported outcomes. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2012; 81(2): 123–35.
  18. Guilhod J., Baccarani M., Clark R.E. et al. Definitions, methodological and statistical issues for phase 3 clinical trials in chronic myeloid leukemia: a proposal by the European Leukemia Net. Blood 2012; 119: 5963–71.
  19. Hays R.D., Sherbourne C.D., Mazel R.M. User’s Manual for Medical Outcomes Study (MOS) Core measures of health-related quality of life. RAND Corporation, MR-162-RC. Available at: www.rand.org.
  20. Efficace F., Cocks K., Breccia M. et al. GIMEMA and EORTC Quality of Life Group. Time for a new era in the evaluation of targeted therapies for patients with chronic myeloid leukemia: Inclusion of quality of life and other patientreported outcomes. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2012; 81(2): 123–35.
  21. Bevans M.F., Mitchell S.A., Barrett A.J. et al. Function, Adjustment, Quality of Life and Symptoms (FAQS) in Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT) Survivors: A Study Protocol. Health and Quality of Life Outcomes 2011; 9: 24. doi: 10.1186/1477-7525-9-24.
 

Проблема приверженности к терапии хронического миелолейкоза: понять пациента и найти решения

Е.Ю. Челышева1, А.В. Галактионова2, А.Г. Туркина1

1 ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ, Москва, Российская Федерация

2 АНО «Проект СО-действие (социально ответственное действие)», Москва, Российская Федерация


РЕФЕРАТ

В публикации, подготовленной совместно гематологами и психологом, рассматривается проблема приверженности к терапии при хроническом миелолейкозе. Нарушение приверженности к терапии может привести к ухудшению ее результатов. Пациенты, принимающие менее 90 % предписанной им дозы иматиниба, имеют меньший шанс достижения клинически значимых глубоких ремиссий. Установлено, что приверженность к лечению снижается с течением времени. Способы измерения приверженности к терапии имеют свои ограничения и не всегда отражают реальную картину. Отмечено, что многолетнее лечение с применением таблетированных препаратов имеет свои особенности, связанные с необходимостью четкого понимания пациентом целей терапии, информированности об ее особенностях и коррекции побочных эффектов. Приведены данные по режиму приема ингибиторов тирозинкиназ при хроническом миелолейкозе. Подробно рассмотрены причины нарушения приверженности к терапии, связанные с характером самого лечения, а также с психологическими особенностями пациента. Обозначены практические рекомендации по улучшению приверженности к терапии.


Ключевые слова: хронический миелолейкоз, ингибиторы тирозинкиназы, приверженность к терапии.

Читать статью в PDF pdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Deininger M., O’Brien S.G., Guilhot F. et al. International Randomized Study of Interferon Vs STI571 (IRIS) 8-Year Follow up: Sustained Survival and Low Risk for Progression or Events in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Treated with Imatinib. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), 2009; 114(22): 1126.
  2. Туркина А.Г., Челышева Е.Ю., Гусарова Г.А. и др. Программное ле- чение заболеваний системы крови. М.: Практика, 2012: 19–65. [Turkina A.G., Chelysheva E.Yu., Gusarova G.A. i dr. Programmnoye lecheniye zabolevaniy sistemy krovi (Program management of hematological disorders). M.: Practika, 2012: 19–65.]
  3. Baccarani M., Cortes J., Pane F. et al. Chronic Myeloid Leukemia: An Update of Concepts and Management Recommendations of European LeukemiaNet. J. Clin. Oncol. 2009; 27(35): 6041–51.
  4. Baccarani M., Pileri S., Steegmann J.-L. et al. Chronic myeloid leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2012; 23(Suppl. 7): vii72–vii77.
  5. World Health Organization. Adherence to Long-Term Therapies: Evidence for Action, 2003. Available at: http://whqlibdoc.who.int/publications/2003/9241545992.pdf.
  6. Noens L., van Lierde M.-A., De Bock R. et al. Prevalence, determinants, and outcomes of nonadherence to imatinib therapy in patients with chronic myeloid leukemia: the ADAGIO study. Blood 2009; 113: 5401–11.
  7. Yood M.U., Oliveria S.A., Hirji I. et al. Adherence to treatment in patients with chronic myelogenous leukemia during a 10-year time period: A medical record review. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2010; 116(21): 1235.
  8. Marin D., Bazeos A., Mahon F.-X. et al. Adherence is the critical factor for achieving molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia who achieve complete cytogenetic responses on imatinib. J. Clin. Oncol. 2010; 28(14): 2381–8.
  9. Milojkovic D., Apperley J. Mechanisms or resistance to imatinib and second generation tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia. Clin. Cancer Res. 2009; 15(24): 7519–27.
  10. Куцев С.И., Шатохин Ю.В. Влияние перерывов терапии иматинибом на достижение цитогенетического и молекулярного ответов у больных хроническим миелолейкозом. Казан. мед. журн. 2009; 90(6): 827–31. [Kutsev S.I., Shatokhin Yu.V. Vliyaniye pereryvov terapii imatinibom na dostizheniye tsitogeneticheskogo i molekulyarnogo otvetov u bolnykh chronicheskim miyeloleykozom (Effect of interruptions in imatinib therapy on achievement of molecular response in patients with chronic myeloid leukemia). Kazan. med. zhurn. 2009; 90(6): 827–31.]
  11. Darkow T., Henk H.J., Thomas S.K. et al. Treatment interruptions and non-adherence with imatinib and associated healthcare costs: a retrospective analysis among managed care patients with chronic myelogenous leukaemia. Pharmacoeconomics 2007; 25(6): 481–96.
  12. Куцев С.И., Оксенюк О.С., Кравченко Е.Г. и др. Лекарственный мониторинг терапии хронического миелолейкоза иматинибом. Клин. онкогематол. 2010: 3(1): 1–9. [Kutsev S.I., Oksenyuk O.S., Kravchenko E.G. i dr. Lekarstvennyy monitoring terapii khronicheskogo miyeloleykoza imatinibom (Drug monitoring of imatinib therapy for chronic myeloid leukemia). Klin. onkogematol. 2010; 3(1): 1–9.]
  13. Ibrahim A.R., Milojkovic D., Bua M. et al. Poor Adherence Is the Main Reason for Loss of CCyR and Imatinib Failure for CML Patients On Long Term Imatinib Therapy. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2010; 116(21): 3414.
  14. Medicines adherence Involving patients in decisions about prescribed medicines and supporting adherence. NICE Clinical Guideline 76, 2009. Available at: http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/11766/43042/43042.pdf.
  15. Barber N., Parsons J., Clifford S. et al. Patients’ problems with new medication for chronic conditions. Qual. Saf. Health Care 2004; 13(3): 172–5.
  16. Eliasson L., Clifford S., Barber N. et al. Exploring chronic myeloid leukemia patients’ reasons for not adhering to the oral anticancer drug imatinib as prescribed. Leuk. Res. 2011; 35(5): 626–30.
  17. Claxton A.J., Cramer J., Pierce C. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance. Clin. Ther. 2001; 23(8): 1296–310.
  18. da Silveira V.L., Drachler M.L., Leite J.C. et al. Characteristics of HIV antiretroviral regimen and treatment adherence. Braz. J. Infect. Dis. 2003; 7(3): 194–201.
  19. Osterberg L., Blaschke T. Drug Therapy: Adherence to Medication. N. Engl. J. Med. 2005; 353(5): 487–97.
  20. Albert N.M. Improving medication adherence in chronic cardiovascular disease. Crit. Care Nurse 2008; 28(5): 54–64.
  21. Wu J.-R., Moser D.K., Chung M.L. et al. Objectively Measured, but Not Self-Reported, Medication Adherence Independently Predicts Event-Free Survival in Patients With Heart Failure. J. Card. Fail. 2008; 14(3): 203–10.
  22. Paterson D.L., Potoski B., Capitano B. et al. Measurement of adherence to antiretroviral medications. JAIDS 2002; 31(Suppl. 3): S103–6.
  23. Bartlett J.A. Addressing the Challenges of Adherence. JAIDS 2002; 29(Suppl. 2): S2–10.
  24. Andrade S.E., Kahler K.H., Frech F. et al. Methods for evaluation of medication adherence and persistence using automated databases. Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2006; 15(8): 565–74.
  25. Claxton A.J., Cramer J., Pierce C. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance. Clin. Ther. 2001; 23(8): 1296–310.
  26. Гливек® (иматиниб) — инструкция по применению препарата, 2012. [Glivek® (imatinib) — instruktsiya po primeneniyu preparata (Gleevec® (imatinib) prescribing information), 2012.]
  27. Тасигна® (нилотиниб) — инструкция по применению препарата, 2012. [Tasigna® (nilotinib) — instruktsiya po primeneniyu preparata (Tasigna® (nilotinib) prescribing information), 2012.]
  28. Спрайсел® (дазатиниб) — инструкция по применению препарата, 2012. [Spraysel® (dasatinib) — instruktsiya po primeneniyu preparata (Sprycel® (dasatinib) prescribing information), 2012.]
  29. St. Charles M., Bollu V.K., Hornyak E. et al. Predictors of Treatment Non-Adherence in Patients Treated with Imatinib Mesylate for Chronic Myeloid Leukemia. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2009; 114(22): 2209.
  30. Hines P., Hirji I., Davis C.C. Concomitant medications and comorbidities among patients with chronic myelogenous leukemia using pharmetrics data. Poster Presented at European Society of Hematology (ESH) — International CML Foundation 12th International Conference; September 24–26, 2010 Washington, DC.
  31. Touchette D.R. Medication compliance, adherence, and persistence: Current status of behavioral and educational interventions to improve outcomes. J. Manag. Care Pharm. 2008; 14(6): S2–10.
  32. Nunes V., Neilson J., O’Flynn N. et al. Clinical guidelines and evidence review for medicines adherence involving patients. London: National Collaborating Centre for Primary Care and Royal College of General Practitioners, 2009.
  33. Конради А.О., Полуничева Е.В. Недостаточная приверженность к лечению артериальной гипертензии: причины и пути коррекции. Артериал. гипертенз. 2004; 10(3): 3. [Konradi A.O., Polunicheva E.V. Nedostatochnaya priverzhennost k lecheniyu arterialnoy gipertenzii: prichiny i puti korrektsii (Poor adherence to therapy of arterial hypertension: causes and ways of correction). Arterial. gipertenz. 2004; 10(3): 3.]
  34. Власюк Т. Приверженность к терапии: в поисках улучшения. Электронное издание. Аптека. № 651 (30) 04.08.2008. http://www.apteka.ua/ online/27333/ [Vlasyuk T. Priverzhennost k terapii: v poiskakh uluchsheniya. Electronnoye izdaniye (Adherence to therapy: in pursuit of improvement. Electronic edition). Apteka. #651 (30) 04.08.2008. http://www.apteka.ua/online/27333/]
  35. Енцов Д.В. Приверженность к терапии. Электронное издание. Меди- цинский справочник. http://doctorspb.ru/articles.php?article_id=1606 [Yentsov D.V. Priverzhennost k terapii. Electronnoye izdaniye. Meditsinskiy spravochnik (Adherence to therapy. Electronic edition. Medical guide). http:// doctorspb.ru/articles.php?article_id=1606]
 

Цитогенетическая ремиссия — важный показатель эффективности лечения острых миелоидных лейкозов у детей

Е.В. Флейшман1, О.И. Сокова1, А.В. Попа2, В.С. Немировченко2, Л.Н. Константинова1, Н.Ф. Метелькова1

1 НИИ канцерогенеза ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва, Российская Федерация

2 НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва, Российская Федерация


РЕФЕРАТ

Представлены результаты повторных анализов кариотипа, проведенных у 43 детей на разных этапах течения первичного острого миелоидного лейкоза. В исследование были включены пациенты, в костном мозге которых до лечения обнаружены клональные изменения кариотипа. Срок наблюдения составил 4–79 мес. (медиана 23 мес.).

Пациенты были разделены на две группы: стандартного и высокого риска. В 1-ю группу вошло 13 детей: с транслокацией t(8;21)(q22;q22), инверсией хромосомы 16 и транслокацией t(16;16)(p13;q22). Все остальные пациенты (30 человек) составили 2-ю группу.

При оценке результатов хромосомного анализа клеток костного мозга, выполненного в период 1–3 мес. от начала терапии, установлено, что сохранение даже единичных клеток с хромосомными маркерами на фоне морфологической ремиссии служит неблагоприятным фактором прогноза, поскольку свидетельствует о низкой эффективности проведенного лечения. Это иллюстрируется сопоставлением данных о безрецидивной выживаемости пациентов, у которых в начале морфологической ремиссии обнаружена и цитогенетическая ремиссия (1-я группа), и пациентов, у которых цитогенетической ремиссии в это время не было (2-я группа). Безрецидивная 5-летняя выживаемость составила в 1-й группе 64,1 ± 10,3 %. В то же время из 5 детей 2-й группы один ребенок находится под наблюдением в полной ремиссии (20 мес.), у остальных пациентов в период 3–20 мес. развились фатальные рецидивы (= 0,018).

Наши результаты позволяют сделать еще одно важное заключение. Обнаружение в костном мозге клеток с аномалиями кариотипа при достижении полной морфологической ремиссии может иметь место как у пациентов с маркерами благоприятного прогноза, так и у больных, отнесенных к другой прогностической группе. Во всех случаях это имеет неблагоприятное прогностическое значение независимо от группы риска. Таким образом, сохранение в костном мозге клеток с хромосомными маркерами при достижении морфологической ремиссии служит более чувствительным критерием неблагоприятного прогноза, чем характер хромосомных аномалий, обнаруженных до начала лечения (группы риска). Полученные факты свидетельствуют о важности проведения цитогенетического анализа не только перед началом лечения, но и в начале морфологической ремиссии.


Ключевые слова: острый миелоидный лейкоз у детей, хромосомные маркеры, цитогенетическая ремиссия

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Marcucci G., Caligiuri M.A., Bloomfield C.D. Core binding factor (CBF) acute myeloid leukemia: is molecular monitoring useful clinically? Eur. J. Haematol. 2003; 21: 143–54.
  2. Beretta C., Gaipa G., Rossi V. et al. Development of quantitative- PCR method for specific FLT3/ITD monitoring in acute myeloid leukemia. Leukemia 2004; 18: 1441–4.
  3. Grimwade D., Vias P., Freeman S. Assessment of minimal residual disease in acute myeloid leukemia. Curr. Opin. Oncol. 2010; 22: 000–000.
  4. Guieze R., Reneville A., Cauella J.M. et al. Prognostic value of minimal residual disease by real-time quantitative PCR in acute myeloid leukemia with CBFbeta-MYH11 rearrangement: the French experience. Leukemia 2010; 24: 1386–8.
  5. Rizzari C., Cazzaniga G., Goliva T. et al. Predictive factors and survival in childhood acute myeloid leukemia: role of minimal residual disease. Exp. Rev. Anticancer Ther. 2011; 11(9): 1391–401.
  6. Buccisano F., Maurillo L., Del Principe M.I. et al. Prognostic and therapeutic implications of minimal residual disease detection in acute myeloid leukemia. Blood 2012; 119: 332–41.
  7. Konopleva M., Cheng S.-C., Cortes J.E. et al. Independent prognostic significance of day 21 cytogenetic findings in newly-diagnosed acute myeloid leukemia or refractory anemia with excess blasts. Haematologica 2003; 88: 733–6.
  8. Marcucci G., Mrozek K., Ruppert A.S., Archer A.J. Abnormal cytogenetics at date of morphologic complete remission predicts short overall and disease-free survival, and higher relapse rate in adult acute myeloid leukemia; results from Cancer and Leukemia Group B study 8461. J. Clin. Oncol. 2004; 22: 2410–8.
  9. Balleisen S., Kuendgen A., Hilderbrandt B. et al. Prognoistic relevance of achieving cytogenetic remission in patients with acute myelogenous leukemia or high-risk myelodysplastic syndrome following induction chemotherapy. Leuk. Res. 2009; 33: 1189–93.
  10. Chen Y., Cortes J., Estrov Z. et al. Persistence of cytogenetic abnormalities at complete remission after induction in patients with acute myeloid leukemia: prognostic significance and the potential role of allogenic stem cell transplantation. J. Clin. Oncol. 2011; 29: 2507–13.
  11. ISCN-2005: An International System for Human Cytogenetic Nomenclature. Ed. by L.G. Shaffer, N. Tommerup. Basel: Karger, 2005.
  12. ISCN 2009: An International System For Human Cytogenetic Nomenclature. Ed. by L. Schaffer, M. Slovak, L. Campbell. Basel: Karger, 2009.
  13. Grimwade D., Hills R.K., Moorman A.V. et al. Refinement of cytogenetic classification in acute myeloid leukemia: Determination of prognostic significance of rare recurring chromosomal abnormalities amongst 5,876 younger adults treated in the UK Medical Research Council trials. Blood First Edition Paper; prepublished online April 12, 2010. doi: 10.1182/blood-2009-11-254441.
  14. Harrison Ch.J., Hills R.K., Moorman A.V. et al. Cytogenetics of chlidhood acute myeloid leukemia: United Kingdom Medical Research Council treatment trials AML 10 and 12. J. Clin. Oncol. 2010; 28: 2674–81.
  15. von Neuhoff Ch., Reinhardt D., Sander A. et al. Prognostic impact of specific chromosomal aberrations in large group of pediatric patients with acute myeloid leukemia treated uniformly according to trial AML-BFM98. J. Clin. Oncol. 2010; 28: 2682–9.
  16. Schoch C., Kern W., Schnittger S. et al. The influence of age on prognosis of de novo acute myeloid leukemia differs according to cytogenetic subgroups. Haematologica 2004; 89(9): 1082–90.
  17. Balgobind B.V., Raimondi S.C., Harbott J. et al. Novel prognostic subgroups in childhood 11q23/MLL rearranged acute myeloid leukemia: results of international retrospective study. Blood 2009; 114: 2489–96.
  18. Campana D., Pui C.-H. Detection of minimal residual disease in acute leukemia: Methodological advances and clinical significance. Blood 1995; 85: 1416–24.
  19. Campana D. Determination of minimal residual disease in leukemia patients. Br. J. Haematol. 2003; 121: 823–38.
  20. Muto A., Mori S., Matsushita H. et al. Serial quantification of minimal residual disease for t(8;21) acute myelogenous leukemia with RT-competitive PCR assay. Br. J. Haematol. 1996; 95: 85–94.
  21. Krauter J., Gorlich K., Ottman O. et al. Prognostic value of minimal residual disease quantification by real-time reverse transcriptase polymerase chain reaction in patients with core binding factor leukemias. J. Clin. Oncol. 2003; 21: 4413–22.
  22. Viehman S., Teigler-Schlegel A., Bruch J. et al. Monitoring of minimal residual disease (MRD) by real-time PCR (RQ-RT-PCR) in childhood acute myeloid leukemia with AML1/ETO transcripts rearrangements. Leukemia 2003; 17: 1130–6.
  23. Inaba H., Coustan-Smith E., Cao X. et al. Comparative analysis of different approaches to measure treatment response in acute myeloid leukemia. J. Clin. Oncol. 2012; 30: 3625–32.
  24. Флейшман Е.В., Сокова О.И., Попа А.В. и др. Цитогенетический мо- ниторинг острого миелоидного лейкоза детей. Вестн. РАМН 2009; 9: 28–32. [Fleyshman Ye.V., Sokova O.I., Popa A.V. i dr. Tsitogeneticheskiy monitoring ostrogo miyeloidnogo leykoza detey (Cytogenetic monitoring of pediatric acute myeloid leukemia). Vestn. RAMN 2009; 9: 28–32.]
  25. Grimwade D., Walker S., Oliver F. et al. The importance of diagnostic cytogenetics on outcome in AML: analysis of 1612 patients entered into the MRC AML 10 trial. Blood 1998; 92: 2322–33.
  26. Byrd J.C., Mrozek K., Dodge R.K. et al. Pretreatment cytogenetic abnormalities are predictive of induction success, cumulative incidence of relapse, and overall survival in adult patients with de novo acute myeloid leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B (GALB 8461). Blood 2002; 100: 4325–36.
  27. Pfirrmann M., Ehninger G., Thiede Ch. et al. Prediction of post-remission survival in acute myeloid leukemia: post-hoc analysis in the AML-96 trial. Lancet Oncol. 2012; 13: 207–14.
  28. Takenokuchi M., Yasuda C., Takeuchi K. et al. Quantitative nested reverse transcriptase PCR vs real-time PCR for measuring AML1/ETO (MTG8) transcripts. Clin. Lab. Haem. 2004; 26: 107–14.

Тактика выявления частых и редких типов химерного транскрипта BCR-ABL при хроническом миелоидном лейкозе

Никулина О.В. 1,2,  Цаур Г.А.1,2,3,  Ригер Т.О.1,2,  Яковлева Ю.А.1,2,  Демина А.С.1,2,  Семенихина Е.Р.1, Спильник Т.В. 3,  Савельев Л.И.1,2,3, Фечина Л.Г. 1,2

1 ГБУЗ СО «Областная детская клиническая больница № 1», ул. Серафимы Дерябиной, д. 32, Екатеринбург, Российская Федерация, 620149

2 ГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий», ул. К. Маркса, д. 22а, Екатеринбург, Российская Федерация, 620026

 3 ГБОУ ВПО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, ул. Репина, д. 3, Екатеринбург, Российская Федерация, 620219

Для переписки: Григорий Анатольевич Цаур, канд. мед. наук, ул. Серафимы Дерябиной, д. 32, Екатеринбург, Российская Федерация, 620149; тел.: +7(343)216-25-17; e-mail: tsaur@mail.ru

Для цитирования: Никулина О.В., Цаур Г.А., Ригер Т.О. и др. Тактика выявления частых и редких типов химерного транскрипта BCR-ABL при хроническом миелоидном лейкозе. Клиническая онкогематология. 2015;8(2):161–8.


РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Диагноз хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) считается установленным при обнаружении транслокации t(9;22)(q34;q11) цитогенетическим методом и/или выявлении химерного транскрипта BCR-ABL методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР). Известно, что у пациентов с ХМЛ наиболее часто проводят определение двух наиболее распространенных вариантов химерного транскрипта BCRABL: e13a2 (b2a2) и e14a2 (b3a2). Однако описаны и редкие варианты химерного транскрипта BCRABL, которые могут остаться незамеченными. Более того, своевременная диагностика и выявление различных вариантов химерного транскрипта представляются важной задачей, т. к. от строения химерного гена BCR-ABL может зависеть клиническое течение заболевания и эффективность проводимой терапии ингибиторами тирозинкиназ. Принимая во внимание, что в ряде случаев диагноз ХМЛ может быть установлен без стандартного цитогенетического исследования, только по данным ОТ-ПЦР, мы посчитали важным создать диагностический алгоритм, который позволял бы выявлять практически любой тип химерного транскрипта BCRABL.

Методы. С января 2004 г. по декабрь 2013 г. в лаборатории молекулярной биологии отдела детской онкологии и гематологии ОДКБ № 1 (г. Екатеринбург) диагноз ХМЛ был подтвержден у 1082 пациентов. Среди них было мужчин — 531 (49 %), женщин — 551 (51 %). Медиана возраста составила 50 лет (диапазон 5–88 лет). Всем пациентам проведены стандартное цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследования. Праймеры, комплементарные нуклеотидной последовательности гена ABL, локализуются в экзонах 2 и 3 ABL и используются для выявления всех типов транскриптов. Праймеры, комплементарные нуклеотидной последовательности гена BCR, локализуются либо в экзонах 12 и 13 для выявления наиболее типичных типов транскриптов e13a2, e14a2 (M-bcr), либо в экзоне 1 для обнаружения транскрипта e1a2 (m-bcr). При обнаружении ампликонов, отличных по размеру от e13a2, e14a2 и e1a2, проводилось их прямое секвенирование в двух направлениях c применением праймеров, использовавшихся во втором раунде гнездной ОТ-ПЦР, и набора Big Dye Terminator 3.1.

Результаты. Проанализировав данные 1082 пациентов с верифицированным диагнозом ХМЛ, мы разработали диагностический алгоритм выявления частых и редких типов химерного транскрипта BCRABL при ХМЛ с использованием метода ОТ-ПЦР. Используя данный алгоритм, мы выявили частые варианты BCRABL — e13a2 и e14a2 в 35,89 и 62,53 % случаев соответственно. На долю редких транскриптов — e13a3, e14a3, e19a2, e1a2, e3a2, e6a2, e8a2 — суммарно пришлось 1,57 % случаев.

Заключение. Таким образом, предложенный диагностический алгоритм оказался эффективным для выявления частых и редких типов химерного транскрипта BCRABL у пациентов с ХМЛ.


Ключевые слова: хронический миелоидный лейкоз, молекулярная диагностика, химерный транскрипт BCR-ABL.

Получено: 31 декабря 2014 г.

Принято в печать: 4 февраля 2015 г.

 Читать статью в PDF pdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Nowell P.C., Hungerford D.A. Chromosome studies on normal and leukemic human leukocytes. J. Natl. Cancer Inst. 1960; 25: 85–109.
  2. Rowley J.D. A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature. 1973; 243: 290–3.
  3. Телегеев Г.Д., Дубровская А.Н., Дыбков М.В. и др. Роль белка BCR-ABL в лейкогенезе. Экспериментальная онкология. 1999; 21: 182–94. [Telegeev G.D., Dubrovskaya A.N., Dybkov M.V. et al. The role of BCR-ABL protein in leukomogenesis. Eksperimental’naya onkologiya. 1999; 21: 182–94. (In Russ.)]
  4. Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. Стратегия терапии хронического ми- елолейкоза: возможности и перспективы. Терапевтический архив. 2013; 85(7): 4–9. [Turkina A.G., Chelysheva E.Yu. Therapeutic strategy for chronic myeloid leukemia: potentials and prospects. Terapevticheskii arkhiv. 2013; 85(7): 4–9. (In Russ.)]
  5. Dongen van J.J.M., Macintyre E.A., Gabert J.A. et al. Standardized RTPCR analysis of fusion gene transcripts from chromosome aberrations in acute leukemia for detection of minimal residual disease. Leukemia. 1999; 13(12): 1901–28.
  6. Verma D., Kantarjian H.M., Jones D. et al. Chronic myeloid leukemia (CML) with P190 BCR-ABL: analysis of characteristics, outcomes, and prognostic significance. Blood. 2009; 114: 2232–5.
  7. Beel K.A., Lemmens J., Vranckx H. et al. CML with e6a2 BCR-ABL1 transcript: an aggressive entity? Ann. Hematol. 2011; 90: 1241–3.
  8. Demehri S., Paschka P., Schultheis B. et al. e8a2 BCR–ABL: more frequent than other atypical BCR–ABL variants? Leukemia. 2005; 19: 681–4.
  9. Martin S.E., Sausen M., Joseph A., Kingham B.F. Chronic myeloid leukemia with e19a2 atypical transcript: early Imatinib resistance and complete response to dasatinib. Cancer Gen. Cytogen. 2010; 201(2): 133–4.
  10. Langabeer S.E., McCarron S.L., Carrol P. et al. Molecular response to first line nilotinib in a patient with e19a2 BCR-ABL 1 chronic myeloid leukemia. Leuk. Res. 2011; 35: 169–70.
  11. Baccarani M., Deininger M., Rosti G. et al. European Leukemia Net Recommendations for the Management of Chronic Myeloid Leukemia: 2013. Blood. 2013; 122(6): 872–84.
  12. Цаур Г.А., Друй А.Е., Попов А.М. и др. Возможность использования микроструйных биочипов для оценки качества и количества РНК у па- циентов с онкологическими и онкогематологическими заболеваниями. Вестник Уральской медицинской академической науки. 2011; 4(37): 107–11. [Tsaur G.A., Drui А.Е., Popov А.М. et al. Microfluidic biochips for RNA quantity and quality evaluation in patients with oncological and oncohematological disorders. Vestnik Ural’skoi meditsinskoi akademicheskoi nauki. 2011; 4(37): 107–11. (In Russ.)]
  13. Tabassum N., Saboor M., Moinuddin M. et al. Heterogeneity of BCR-ABL rearrangement in patients with chronic myeloid leukemia in Pakistan. Pakist. J. Med. Sci. 2014; 30(4): 850–3.
  14. Yaghmaie M., Seyed H., Ghaffari H. et al. Frequency of BCR-ABL fusion transcripts in Iranian patients with chronic myeloid leukemia. Arch. Iran. Med. 2008; 11(3): 247–51.
  15. Goh H.-G., Hwang J.-Y., Kim S.-H. et al. Comprehensive analysis of BCRABL transcript types in Korean CML patients using a newly developed multiplex RT-PCR. Transl. Res. 2006; 148(5): 249–56.
  16. Ito T., Tanaka H., Tanaka K. et al. Insertion of a genomic fragment of chromosome 19 between BCR intron 19 and ABL intron 1a in a chronic myeloid leukaemia patient with BCR-ABL (e19a2) transcript. Br. J. Hematol. 2004; 126: 750–5.
  17. Bennour A., Ouahchi I., Achour B. et al. Analysis of the clinico-hematological relevance of the breakpoint location within M-BCR in chronic myeloid leukemia. Med. Oncol. 2013; 30: 348.
  18. Pane F., Frigeri F., Sindona M. et al. Neutrophilic-chronic myeloid leukemia: a distinct disease with a specific molecular marker (BCR-ABL with C3/A2 Junction). Blood 1996; 88 (7): 2410-2414.
  19. Vefring H.K., Gruber F.X.E., Wee L. et al. Chronic myelogenous leukemia with the e6a2 BCR-ABL and lacking Imatinib response: presentation of two cases. Acta Haematol. 2009; 122: 11–6.
  20. Schnittger S., Bacher U., Kern W. et al. A new case with rare e6a2 BCR– ABL fusion transcript developing two new resistance mutations during imatinib mesylate, which were replaced by T315I after subsequent dasatinib treatment. Leukemia. 2008; 22: 856–88.
  21. Breccia M., Cannella L., Diverio D. et al. Isolated thrombocytosis as first sign of chronic myeloid leukemia with e6a2 BCR/ABL fusion transcript, JAK2 negativity and complete response to Imatinib. Leuk. Res. 2008; 32: 177–80.
  22. Schultheis B., Wang L., Clark R.E. et al. BCR-ABL with an e6a2 fusion in a CML patient diagnosed in blast crisis. Leukemia. 2003; 17: 2054–5.
  23. Popovici C., Cailleres S., David M. et al. e6a2 BCR-ABL fusion with BCR exon 5-deleted transcript in a Philadelphia positive CML responsive to Imatinib. Leuk. Lymphoma. 2005; 46(9): 1375–7.
  24. Roti G., Starza R., Gorello P. et al. e6a2 BCR/ABL1 fusion with cryptic der(9)t(9;22) deletions in a patient with chronic myeloid leukemia. Haematologica. 2005; 90: 1139–41.
  25. Branford S., Rudzki Z., Hughes T.P. A novel BCR-ABL transcript (e8a2) with the insertion of an inverted sequence of ABL intron I b in a patient with Philadelphia-positive chronic myeloid leukaemia. Br. J. Hematol. 2000; 109: 635–7.
  26. Cayuela J.-M., Rousselot P., Nicolini F. et al. Identification of a rare e8a2 BCR-ABL fusion gene in three novel chronic myeloid leukemia patients treated with Imatinib. Leukemia. 2005; 19: 2234–6.
  27. Tchirkov A., Couderc J.-L., Perissel B. et al. Major molecular response to imatinib in a patient with chronic myeloid leukemia expressing a novel form of e8a2 BCR-ABL transcript. Leukemia. 2006; 20: 167–8.
  28. Sugimoto T., Ijima K., Hisatomi H. et al. Second case of CML with aberrant BCR-ABL fusion transcript (e8/a2) with insertion of an inverted ABL intron 1b sequence. Am. J. Hematol. 2004; 77: 164–6.
  29. Martinelli G., Terragna C., Amabile M. et al. Alu and translisin recognition site sequences flank translocation sites in a novel type of chimeric BCR-ABL transcript and suggest a possible general mechanism for BCR-ABL breakpoints. Haematologica. 2000; 85: 40–6.
  30. How G., Lim L., Kulkarni S. et al. Two patients with novel BCR/ABL fusion transcripts (e8/a2 and e13/a2) resulting from translocation breakpoints within BCR exons. Br. J. Haematol. 1999; 105: 434–6.
  31. Qin Y.Z., Jiang B., Jiang Q. et al. Imatinib mesylate resistance in a chronic myeloid leukemia patient with a novel e8a2 BCR-ABL transcript variant. Acta Haematol. 2008; 120: 146–9.
  32. Park I.J., Lim Y.A., Lee W.G. et al. A case of chronic myelogenous leukemia with e8a2 fusion transcript. Cancer Gen. Cytogen. 2008; 185: 106–8.
  33. Burmeister T., Reinhardt R. A multiplex PCR for improved detection of typical and atypical BCR-ABL fusion transcripts. Leuk. Res. 2008; 32: 579–85.
  34. Дубина М.В., Куевда Д.А., Хомякова Т.Е. и др. Молекулярный мони- торинг эффективности терапии больных хроническим миелолейкозом в России (по материалам Всероссийской научно-практической конфе- ренции, Иркутск, 3–4 сентября 2010 г.). Современная онкология. 2010; 4: 9–15. [Dubina M.V., Kuevda D.A., Khomyakova T.E. et al. Molecular monitoring of the treatment efficacy in patients with chronic myeloid leukemia in Russia (Materials of Russian Theoretical and Practical Conference, Irkutsk, September 3–4, 2010). Sovremennaya onkologiya. 2010; 4: 9–15. (In Russ.)]
  35. Hughes T., Deininger M., Hochhaus A. et al. Monitoring CML patients responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors — review and recommendations for ‘harmonizing’ current methodology for detecting BCR-ABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results. Blood. 2006; 108: 28–37.
  36. Schliben S., Borkhardt A., Reinisch J. et al. Incidence and clinical outcome of children with BCR-ABL-positive acute lymphoblastic leukemia (ALL). A prospective RT-PCR study based on 673 patients enrolled in the German pediatric multicenter therapy trials ALL-FM-90 and CoALL-05-92. Leukemia. 1996; 10: 957–63.

Сложный кариотип при острых миелоидных лейкозах у детей

Флейшман Е.В.1, Сокова О.И. 1,  Попа А.В.1, Калинина И.И. 2,  Константинова Л.Н.1<

1 ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

2 ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

Для переписки: Елена Вольфовна Флейшман, д-р мед. наук, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(499)323-57-22; e-mail: flesok@yandex.ru

Для цитирования: Флейшман Е.В., Сокова О.И., Попа А.В. и др. Сложный кариотип при острых миелоидных лейкозах у детей. Клиническая онкогематология. 2015;8(2):151–60.


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить клиническое значение сложного кариотипа в педиатрической практике.

Методы. В работе исследован кариотип у 521 пациента (299 детей и 222 взрослых) с первичными ОМЛ. Из них 34 ребенка и 25 взрослых имели сложный кариотип.

Результаты. Обнаружены определенные различия между сложным кариотипом у детей и взрослых. Отмечены и некоторые отличия в составе маркеров: у детей значительно меньше, чем у взрослых, была частота таких маркеров высокого риска, как моносомия 5 и del(5q), моносомия 7 и del(7q). Более редкими у детей были случаи со сложным моносомным кариотипом. Выявлено своеобразное распределение морфоцитохимических вариантов бластных клеток у детей со сложным кариотипом. В отличие от ОМЛ с несложным кариотипом, при котором М2-вариант наблюдался почти у половины больных (47,9 %), в случаях с 3 и более хромосомных аномалий частота этого варианта составила всего 11,8 % (= 0,000). М5-вариант и редкие варианты М0 и М7 у больных со сложным кариотипом встречались в несколько раз чаще, чем у остальных. Безрецидивная выживаемость (БРВ) пациентов со сложным кариотипом была близка к таковой у остальных больных из группы высокого риска: 38,4 ± 9,9 и 30,6 ± 8,8 % соответственно. При этом общая выживаемость (ОВ) больных со сложным кариотипом практически не отличалась от таковой у пациентов из группы промежуточного риска: 48 ± 10 и 48 ± 10 % соответственно. У детей в группе высокого риска была сравнительно высокая 10-летняя выживаемость (БРВ и ОВ > 30 %). В группе больных со сложным кариотипом 10 (40 %) из 25 пациентов пережили 5 лет, 7 из них остаются в ремиссии более 10 лет. У взрослых с высоким риском 5-летняя выживаемость составляет не более 15 %.

Заключение. Анализ данных о выживаемости детей с ОМЛ не дает ответа на вопрос о том, в какую из двух прогностических групп — высокого или промежуточного риска — следует относить случаи со сложным кариотипом, не включающим маркеры неблагоприятного прогноза.


Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы у детей, хромосомные аномалии, сложный кариотип.

Получено: 26 ноября 2014 г.

Принято в печать: 2 февраля 2015 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Grimwade D, Walker H, Oliver F, et al. The importance of diagnostic cytogenetics on outcome in AML: analysis of 1,612 patients entered into the MRC AML10 trial. Blood. 1998;92(7):2322–33.
  2. Byrd JC, Mrozek K, Dodge RK, et al. Pretreatment cytogenetic abnormalities are predictive of induction success, cumulative incidence of relapse, and overall survival in adult patients with de novo acute myeloid leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B (CALGB 8461). Blood. 2002;100(13):4325–36. doi: 10.1182/blood-2002-03-0772.
  3. Mitelman F. Catalog of chromosome aberrations in cancer. 5th edition. Willey-Liss; 1995.
  4. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.
  5. Grimwade D. The changing paradigm of prognostic factors in acute myeloid leukemia. Best Pract Res Clin Haematol. 2012;25(4):419–25. doi: 10.1016/j.beha.2012.10.004.
  6. Mrozek K. Acute myeloid leukemia with a complex karyotype. Semin Oncol. 2013;35(4):365–77. doi: 10.1053/j.seminoncol.2008.04.007.
  7. Creutzig U, van den Heuvel-Eibrink MM, Gibson B, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in children and adolescents; recommendations from an international expert panel. Blood. 2012;120(16):3187–205. doi: 10.1182/blood-2012-03-362608.
  8. von Neuhoff C, Reinhardt D, Sander A, et al. Prognostic impact of specific chromosomal aberrations in large group of pediatric patients with acute myeloid leukemia treated uniformly according to trial AML-BFM 98. J Clin Oncol. 2010;28(16):2682–8. doi: 10.1200/jco.2009.25.6321.
  9. Harrison CJ, Hills RK, Moorman AV, et al. Cytogenetics of childhood acute myeloid leukemia: United Kingdom Medical Research Council Treatment trials AML10 and 12. J Clin Oncol. 2010;28(16):2674–81. doi: 10.1200/jco.2009.24.8997.
  10. Флейшман Е.В., Сокова О.И., Кириченко О.П. и др. Сложные аномалии кариотипа при остром миелоидном лейкозе детей. Вестник РАМН. 2008;5:3–7. [Fleishman EV, Sokova OI, Kirichenko OP, et al. Complex karyotype abnormalities in pediatric acute myeloid leukemia. Vestnik RAMN. 2008;5:3–7. (In Russ)]
  11. Grimwade D, Hills RK, Moorman AV, et al. Refinement of cytogenetic classification in acute myeloid leukemia: determination of prognostic significance of rare recurring chromosomal abnormalities among 5876 younger adult patients treated in the United kingdom Medical Research Council trials. Blood. 2010;116(3):354–65. doi: 10.1182/blood-2009-11-254441.
  12. Баранова О.Ю., Волкова М.А., Френкель М.А. и др. Анализ результатов различных программ терапии острых нелимфобластных лейкозов с М0-М2, М4-М7 ФАБ-вариантами (по данным Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина, РАМН). Гематология и трансфузиология. 2003;48(2):3–10. [Baranova OYu, Volkova MA, Frenkel’ MA, et al. Analysis of outcomes of different treatment regimens for acute non-lymphoblastic leukaemia with M0-M2, M4-M7 FAB-variants (according to data of the N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center). Gematologiya i transfuziologiya. 2003;48(2):3–10. (In Russ)]
  13. Shaffer LG, et al, eds. ISCN-2013: An International System for Human Cytogenetic Nomenclature. Basel: Karger; 2013.
  14. Kaplan E, Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc. 1958;53(282):457–81. doi: 10.2307/2281868.
  15. Stark B, Jeison M, Glazer G, et al. Classical and molecular cytogenetic abnormalities and outcome of childhood acute myeloid leukemia: a report from a referral center in Israel. Br J Haematol. 2004;126(3):320–37. doi: 10.1111/j.1365-2141.2004.05038.x.
  16. Gibson BES, Webb DKH, Howman AJ, et al. Results of randomized trial in children with acute myeloid leukemia: Medical research Council AML 12 trial. Br J Haematol. 2011;155(3):366–77. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08851.x.
  17. Kelly MG, Horan JT, Alonzo TA, et al. Comparable survival for pediatric acute myeloid leukemia with poor-risk cytogenetics following chemotherapy, matched related donor, or unrelated donor transplantation. Pediatr Blood Cancer. 2014;61(2):269–375. doi: 10.1002/pbc.24739.
  18. Slovak ML, Kopecku KJ, Kassileth PA, et al. Karyotypic analysis predicts outcome of preremission and postremission therapy in adult acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology group study. Blood. 2000;96(13):4075–83.
  19. Schoch C, Haferlach T, Haase D, et al. Patients with de novo acute myeloid leukemia and complex karyotype aberrations show a poor prognosis despite intensive treatment: a study of 90 patients. Br J Haematol. 2001;112(1):118–26. doi: 10.1046/j.1365-2141.2001.02511.x.
  20. Schoch C, Kern W, Schnittger S, et al. The influence of age on prognosis of de novo acute myeloid leukemia differs according to cytogenetic subgroups. Haematologica. 2004;89(9):1082–90.
  21. Breems DA, van Putten DL, de Greef GE, et al. Monosomal karyotype in acute myeloid leukemia: a better indicator of poor prognosis than a complex karyotype. J Clin Oncol. 2008;26(29):4791–7. doi: 10.1200/jco.2008.16.0259.