Современные аспекты диагностики и лечения анапластической крупноклеточной лимфомы у детей (обзор литературы)

А.С. Левашов1, Т.Т. Валиев1, А.М. Ковригина2, А.В. Попа1, Г.Л. Менткевич1

1 ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478

2 ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Андрей Сергеевич Левашов, научный сотрудник, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(916)233-05-75; e-mail: andreyslevashov@mail.ru

Для цитирования: Левашов А.С., Валиев Т.Т., Ковригина А.М. и др. Современные аспекты диагностики и лечения анапластической крупноклеточной лимфомы у детей (обзор литературы). Клиническая онкогематология. 2016;9(2):199–207.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-2-199-207


РЕФЕРАТ

Анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ) включает различные варианты заболевания, гетерогенные по клиническим, морфологическим, иммунологическим, цитогенетическим и молекулярно-биологическим параметрам. В обзоре не только приведены основные клинические и иммуноморфологические особенности АККЛ, но и представлены данные по экспрессии и прогностической роли STAT3, pSTAT3tyr705, survivin (транскрипционный фактор). Показано значение определения минимальной диссеминированной болезни (минимальная диссеминированная болезнь оценивается перед началом лечения методом ПЦР, минимальная остаточная болезнь — в процессе лечения и после его завершения), обозначены клинические и молекулярно-биологические факторы прогноза. Единой программы терапии АККЛ у детей в настоящее время нет. Однако наиболее эффективными признаются NHL-BFM 90/95, CCG5941, SFOP-LM 89/91, UKCCSG, ALCL99-Vinblastine, POG АРО 9315, AIEOP LNH-92/97. Результаты лечения по этим протоколам представлены в настоящей работе. Отдельное внимание уделяется изучению молекулярно-биологических маркеров, которые открывают путь к дальнейшему совершенствованию стратификации больных на группы риска и возможности применения таргетных препаратов (мультикиназных ингибиторов и моноклональных антител), улучшающих результаты терапии.


Ключевые слова: анапластическая крупноклеточная лимфома, диагностика, лечение, дети.

Получено: 3 февраля 2016 г.

Принято в печать: 10 февраля 2016 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА
  1. Reiter A. Diagnosis and Treatment of Childhood Non-Hodgkin Lymphoma. 2007;2007(1):285–96. doi: 10.1182/asheducation-2007.1.285.
  2. Stein H, Mason DY, Gerdes J, et al. The expression of the Hodgkin’s disease associated antigen Ki-1 in reactive and neoplastic lymphoid tissue: evidence that Reed-Sternberg cells and histiocytic malignancies are derived from activated lymphoid cells. 1985;66(4):848–58.
  3. Piccaluga PP, Gazzola A, Mannu C, et al. Pathobiology of Anaplastic Large Cell Lymphoma. Adv Hematol. 2010:345053. doi:10.1155/2010/345053.
  4. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.
  5. Ковригина А.М., Пробатова Н.А. Лимфома Ходжкина и крупноклеточные лимфомы. М.: МИА, 2007. С. 212.[Kovrigina AM, Probatova NA. Limfoma Khodzhkina i krupnokletochnye limfomy. (Hodgkin’s lymphoma and large cell lymphomas.) Moscow: MIA Publ.; 2007. pp. 212. (In Russ)]
  6. Валиев Т.Т., Морозова О.В., Ковригина А.М. и др. Диагностика и лечение анапластических крупноклеточных лимфом у детей. Гематология и трансфузиология. 2012;51(1):3–9. [Valiev TT, Morozova OV, Kovrigina AM, et al. Diagnosis and treatment of anaplastic large-cell lymphomas in children. Gematologiya i transfuziologiya. 2012;51(1):3–9. (In Russ)]
  7. Lamant L, McCarthy K, d’Amore E, et al. Prognostic Impact of Morphologic and Phenotypic Features of Childhood ALK-Positive Anaplastic Large-Cell. Lymphoma: Results of the ALCL99 Study. J Clin Oncol. 2011;29(35):4669–76. doi: 10.1200/JCO.2011.36.5411.
  8. Calzado-Villarreal L, Polo-Rodriguez I, Ortiz-Romerob PL, et al. Primary Cutaneous CD30+ Lymphoproliferative Disorders. Actas Dermosifiliogr. 2010;101(2):119–28. doi: 10.1016/s1578-2190(10)70598-9.
  9. Brugieres L, Deley MC, Pacquement H, et al. CD30 Anaplastic Large-Cell Lymphoma in Children: Analysis of 82 Patients Enrolled in Two Consecutive Studies of the French Society of Pediatric Oncology. 1998;92(10):3591–8.
  10. Williams DM, Hobson R, Imeson J, et al. Anaplastic large cell lymphoma in childhood: analysis of 72 patients treated on The United Kingdom Children’s Cancer Study Group chemotherapy regimens. Br J Haematol. 2002;117(4):812–20. doi: 10.1046/j.1365-2141.2002.03482.x.
  11. Seidemann K, Tiemann M, Schrappe M, et al. Short-pulse B-non-Hodgkin lymphoma-type chemotherapy is efficacious treatment for pediatric anaplastic large cell lymphoma: a report of the Berlin-Frankfurt-Munster Group Trial NHL-BFM 90. 2001;97(12):3699–706. doi: 10.1182/blood.v97.12.3699.
  12. Burkhardt В., Oschlies I, Klapper W, et al. Non-Hodgkin’s lymphoma in adolescents: experiences in 378 adolescent NHL patients treated according to pediatric NHL-BFM protocols. 2011;25(1):153–60. doi: 10.1038/leu.2010.245.
  13. Deley MC, Reiter A, Williams D, et al. Prognostic factors in childhood anaplastic large cell lymphoma: results of a large European intergroup study. 2008;111(3):1560–6. doi: 10.1182/blood-2007-07-100958.
  14. Rosolen A, Pillon M, Garaventa A, et al. Anaplastic Large Cell Lymphoma Treated with a Leukemia-Like Therapy: Report of the Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology (AIEOP) LNH-92 Protocol. 2005;104(10):2133–40. doi: 10.1002/cncr.21438.
  15. Lowe EJ, Sposto R, Perkins SL, et al. Intensive Chemotherapy for Systemic Anaplastic Large Cell Lymphoma in Children and Adolescents: Final Results of Children’s Cancer Group Study 5941. Pediatr Blood Cancer. 2009;52(3):335–9. doi: 10.1002/pbc.21817.
  16. Laver JH, Kraveka JM, Hutchison RE, et al. Advanced-Stage Large-Cell Lymphoma in Children and Adolescents: Results of a Randomized Trial Incorporating intermediate-Dose Methotrexate and High-Dose Cytarabine in the Maintenance Phase of the APO Regimen: A Pediatric Oncology Group Phase III Trial. J Clin Oncol. 2005;23(3):541–7. doi: 10.1200/jco.2005.11.075.
  17. Pillon M, Gregucci F, Lombardi A, et al. Results of AIEOP LNH-97 Protocol for the Treatment of Anaplastic Large Cell Lymphoma of Childhood. Pediatr Blood Cancer. 2012;59(5):828–33. doi: 10.1002/pbc.24125.
  18. Jacobsen E. Anaplastic Large-Cell Lymphoma, T-/Null-Cell Type. The Oncologist. 2006;11(7):831–40. doi: 10.1634/theoncologist.11-7-831.
  19. Delsoll G, Brugieres L, Gaulard P, et al. Anaplastic large cell lymphoma, ALK-positive and anaplastic large cell lymphoma ALK-negative. Hematol Meet Rep. 2009;3(1):51–7.
  20. Zamo A, Chiarle R, Piva R, et al. Anaplastic lymphoma kinase (ALK) activates Stat3 and protects hematopoietic cells from cell death. 2002;21(7):1038–47. doi: 10.1038/sj.onc.1205152.
  21. Weinberg OK, Seo K, Arber DA. Prevalence of bone marrow involvement in systemic anaplastic large cell lymphoma: are immunohistochemical studies necessary? Hum Pathol. 2008;39(9):1331–40. doi: 10.1016/j.humpath.2008.01.005.
  22. Khoury JD, Medeiros LJ, Rassidakis GZ, et al. Differential expression and clinical significance of tyrosine-phosphorylated STAT3 in ALK+ and ALK- Anaplastic Large Cell Lymphoma. Clin Cancer Res. 2003;9:3692–9.
  23. Dourlat J, Liu W-Q, Florence S, et al. A novel non-phosphorylated potential antitumoral peptide inhibits STAT3 biological activity. 2009;91(8):996–1002. doi: 10.1016/j.biochi.2009.05.006.
  24. Schlette EJ, Medeiros LJ, Goy A, et al. Survivin Expression Predicts Poorer Prognosis in Anaplastic Large-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2004;22(9):1682–8. doi: 10.1200/JCO.2004.10.172.
  25. Nasr MR, Laver JH, Chang M. Expression of Anaplastic Lymphoma Kinase, Tyrosine-Phosphorylated STAT3, and Associated Factors in Pediatric Anaplastic Large Cell Lymphoma. Am J Clin Pathol. 2007;127(5):770–8. doi: 10.1309/fny8y4h6pk1v2mge.
  26. Zhang J, Wang P, Wu F, et al. Aberrant expression of the transcriptional factor twist 1 promotes invasiveness in ALK-positive anaplastic large cell lymphoma. Cell Signalling. 2012;24(4):852–8. doi: 10.1016/j.cellsig.2011.11.020.
  27. Huang W, Li X, Yao X, et al. Expression of ALK protein, mRNA and fusion transcripts in anaplastic large cell lymphoma. Exper Mol Pathol. 2009;86(2):121–6. doi:10.1016/j.yexmp.2008.11.012.
  28. Damm-Welk C, Klapper W, Oschlies I, et al. Distribution of NPM1-ALK and X-ALK fusion transcripts in paediatric anaplastic large cell lymphoma: a molecular-histological correlation. Br J Haematol. 2009;146(3):306–9. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07754.x.
  29. Ait-Tahar K, Damm-Welk C, Burkhardt B, et al. Correlation of the autoantibody response to the ALK oncoantigen in pediatric anaplastic lymphoma kinase-positive anaplastic large cell lymphoma with tumor dissemination and relapse risk. 2010;115(16):3314–9. doi: 10.1182/blood-2009-11-251892.
  30. Damm-Welk C, Busch K, Burkhardt B, et al. Prognostic significance of circulating tumor cells in bone marrow or peripheral blood as detected by qualitative and quantitative PCR in pediatric NPM-ALK–positive anaplastic large-cell lymphoma. 2007;110(2):670–7. doi: 10.1182/blood-2007-02-066852.
  31. Damm-Welk C, Mussolin L, Zimmermann M, et al. Early assessment of minimal residual disease identifies patients at very high relapse risk in NPM-ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma. 2014;123(3):334–7. doi: 10.1182/blood-2013-09-526202.
  32. Jaffe ES. What’s new on the horizon in T-cell lymphoma. [Internet] Available from: http://www.ercongressi.it/t-cell-slide/April%2027,%202015/01.%20T-cell%20world/1%20-%20Jaffe.pdf. (accessed 18.04.2016).
  33. Parrilla Castellar ER, Jaffe ES, Said JW, et al. ALK-negative anaplastic large cell lymphoma is a genetically heterogeneous disease with widely disparate clinical outcomes. 2014;124(9):1473–80. doi: 10.1182/blood-2014-04-571091.
  34. Wrobel G, Mauguen A, Rosolen A, et al. Safety Assessment of Intensive Induction Therapy in Childhood Anaplastic Large Cell Lymphoma: Report of the ALCL99 Randomised Trial. Pediatr Blood Cancer. 2011;56(7):1071– doi: 10.1002/pbc.22940.
  35. Woessmann W, Seidemann K, Mann G, et al. The impact of the methotrexate administration schedule and dose in the treatment of children and adolescents with B-cell neoplasms: a report of the BFM group study NHL-BFM95. 2005;105(3):948–58. doi: 10.1182/blood-2004-03-0973.
  36. Le Deley MC, Rosolen A, Williams DM, et al. Vinblastine in Children and Adolescents With High-Risk Anaplastic Large-Cell Lymphoma: Results of the Randomized ALCL99-Vinblastine Trial. J Clin Oncol. 2010;28(25):3987–93. doi: 10.1200/JCO.2010.28.5999.
  37. Alexander S, Kraveka JM, Weitzman S, et al. Advanced stage anaplastic large cell lymphoma in children and adolescents: results of ANHL0131, a randomized Phase III Trial of APO versus a modified regimen with vinblastine: a report from the Children’s Oncology Group. Pediatr Blood Cancer. 2014;61(12):2236–42. doi: 10.1002/pbc.25187.
  38. Gross TG, Hale GA, He W, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for refractory or recurrent non-Hodgkin lymphoma in children and adolescents. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(2):223–30. doi: 10.1016/j.bbmt.2009.09.021.
  39. Brugieres L, Pacquement H, Le Deley MC, et al. Single-drug vinblastine as salvage treatment for refractory or relapsed anaplastic large-cell lymphoma: a report from the French Society of Pediatric Oncology. J Clin Oncol. 2009;27(30):5056–61. doi: 10.1200/JCO.2008.20.1764.
  40. Mori T, Takimoto T, Katano N, et al. Recurrent childhood anaplastic large cell lymphoma: a retrospective analysis of registered cases in Japan. Br J Haematol. 2005;132(5):594–7. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05910.x.
  41. Woessmann W, Zimmermann M, Lenhard M, et al. Relapsed or Refractory Anaplastic Large-Cell Lymphoma in Children and Adolescents After Berlin-Frankfurt-Muenster (BFM)-Type First-Line Therapy: A BFM-Group Study. J Clin Oncol. 2011;29(22):3065–71. doi: 10.1200/JCO.2011.34.8417.
  42. Forero-Torres A, Leonard JP, Younes A, et al. A phase II study of SGN30 (anti-CD30 mab) in Hodgkin lymphoma or systemic anaplastic large cell lymphoma. Br J Haematol. 2009;146(2):171–9. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07740.x.
  43. Ansell SM, Horwitz SM, Engert A, et al. Phase I/II Study of an Anti-CD30 Monoclonal Antibody (MDX-060) in Hodgkin’s Lymphoma and Anaplastic Large-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25(19):2764–9. doi 10.1200/jco.2006.07.8972.
  44. Pro B., Advani R, Brice P, et al. Brentuximab Vedotin (SGN-35) in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large-cell lymphoma: results of a phase II study. J Clin Oncol. 2012;30(18):2190–6. doi: 10.1200/JCO.2011.38.0402.
  45. Younes A, Bartlett NL, Leonard JP, et al. Brentuximab Vedotin (SGN-35) for Relapsed CD30-Positive Lymphomas. N Engl J Med. 2010;363(19):1812–21. doi: 10.1056/NEJMoa1002965.
  46. Mosse YP. Safety and activity of crizotinib for pediatric patients with refractory solid tumors or anaplastic large-cell lymphoma: a Children’s Oncology Group phase 1 consortium study. Lancet Oncol. 2013;14(6):472–80. doi: 10.1016/s1470-2045(13)70095-0.
  47. Passerini CG, Farina F, Stasia A, et al. Crizotinib in advanced, chemoresistant anaplastic lymphoma kinase-positive lymphoma patients. J Natl Cancer Inst. 2014;106(2):djt37 doi: 10.1093/jnci/djt378.
  48. National Cancer Insitute. A Randomized Phase II study of Brentuximab Vedotin (NSC# 749710) and Crizotinib (NSC# 749005) in Patients with Newly Diagnosed Anaplastic Large Cell Lymphoma (ALCL) IND #117117. In: ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). 2000 [cited 2016 April 18]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01979536?term=NCT01979536&rank=1. NLM Identifier: NCT01979536.
  49. Greengard Е, Mosse Y, Liu X, et al. Safety and tolerability of crizotinib in combination with chemotherapy for relapsed or refractory solid tumors or anaplastic large cell lymphoma: a Children’s Oncology Group phase I consortium study. J Clin Oncol. 2015;33(Suppl): Abstract 10058.
  50. Geoerger B. Phase I study of ceritinib (Zycadia) in pediatric patients (Pts) with malignancies harboring a genetic alteration in ALK (ALK+): Safety, pharmacokinetic (PK), and efficacy J Clin Oncol. 2015;33(Suppl): Abstract 10005.
  51. Friboulet L, Li N, Katayama R, et al. The ALK Inhibitor Ceritinib Overcomes Crizotinib Resistance in Non–Small Cell Lung cancer. Cancer Discovery. 2014;4(6):662–73. doi: 10.1158/2159-8290.CD-13-0846.

Новые горизонты цитогенетики при первичном миелофиброзе

Т.Л. Гиндина, Н.Н. Мамаев, В.В. Байков, М.В. Барабанщикова, Е.Н. Николаева, И.А. Петрова, И.С. Моисеев, О.В. Пирогова, Ю.Ю. Власова, М.О. Иванова, Е.В. Морозова, С.Н. Бондаренко, Б.В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

Для переписки: Татьяна Леонидовна Гиндина, канд. мед. наук, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: + 7(812)233-12-43; e-mail: cytogenetics.bmt.lab@gmail.com

Для цитирования: Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Байков В.В. и др. Новые горизонты цитогенетики при первичном миелофиброзе. Клиническая онкогематология. 2016;9(1):61–9.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-1-61-69


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить возможности новой технологии цитогенетического исследования у больных первичным миелофиброзом (ПМФ).

Материалы и методы. Для изучения цитогенетического профиля опухоли у 11 больных ПМФ (6 женщин и 5 мужчин в возрасте 32–60 лет, медиана 48,6 года) были использованы 48-часовые культуры клеток крови по методу N.R. Singh и соавт. (2013). Для обнаружения хромосомных нарушений применяли GTG-бэндинг, а также различные варианты техники флюоресцентной гибридизации in situ (FISH).

Результаты. Частота клеток с аномальным кариотипом в культурах клеток крови была статистически значимо выше, чем в стандартных культурах костного мозга (82 vs 27 %; < 0,01). Полиплоидные клоны были выявлены в культурах крови у 45 % больных. Структурные нарушения обнаружены в хромосомах 1, 3, 6, а также 16 и 17 (по 2 и 1 больному на каждую структурную перестройку соответственно). У большинства пациентов (за исключением одного) изменения в диплоидных и полиплоидных метафазах были идентичными. Частичная трисомия 1q образовалась в результате добавления к материалу 2 нормальных гомологов хромосомы 1 дополнительного материала (1q21–1q44), транслоцированного на короткое плечо хромосомы 6. Сложилось впечатление, что 1q+, i(17q) и ряд других перестроек хромосом являются вторичными, в то время как вовлечение в перестройки локуса 6p21 может быть первичным дефектом при ПМФ. Впервые описанная и подтвержденная с помощью FISH транслокация t(3;6)(q25;p21) по отношению к основной перестройке — транслокации t(1;6) — должна рассматриваться как вариантная. АллоТГСК у 2 больных с 1q+ оказалась успешной, в то время как у пациентки с прогностически неблагоприятной транслокацией t(3;3)(q21;q26), связанной с гиперэкспрессией гена EVI1, имели место проблемы с приживлением трансплантата.

Заключение. Цитогенетические исследования в культурах клеток крови позволяют получить важную дополнительную информацию у больных ПМФ.


Ключевые слова: первичный миелофиброз, 48-часовые культуры клеток крови, цитогенетика.

Получено: 14 июля 2015 г.

Принято в печать: 1 ноября 2015 г.

Читать статью в PDF pdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Heuck G. Zwei Falle von Leukamie mit eigenthumlichem Blut-resp Knochenmarkbefund. Archiv fur pathologische Anatomie und Physiologie und fur klinische Medicin. 1879;78(3):475–96. doi: 10.1007/bf01878089.
  2. Dameshek W. Some speculations on the myeloproliferative syndromes. Blood. 1951;6(4):372–5.
  3. Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, et al. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med. 2013;369:2379–90. doi: 10.1056/nejmoa1311347.
  4. Tefferi A, Lasho TL, Finke CM, et al. CALR vs JAK2 vs MPL-mutated or triple-negative myelofibrosis: clinical, cytogenetic and molecular comparisons. Leukemia. 2014;28:1472–7. doi: 10.1038/leu.2014.3.
  5. Panagiota V, Thol F, Markus B, et al. Prognostic effect of calreticulin mutations in patients with myelofibrosis after allogeneic hematopoetic stem cell transplantation. Leukemia. 2014;28:1552–5. doi: 10.1038/leu.2014.66.
  6. Komrokji RS, Seymour JF, Roberts AW, et al. Results of a phase 2 study of pacritinib (SB1518), a JAK2/JAK2 (V617F) inhibitor, in patients with myelofibrosis. Blood. 2015;125(17):2649–55. doi: 10.1182/blood-2013-02-484832.
  7. Hoffman R, Rondalli D. Biology and treatment of primary myelofibrosis. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2007:346–54. doi: 10.1182/asheducation-2007.1.346.
  8. Geraedts JP, den Ottolander GJ, Ploem JE, Muninghe OG. An identical translocation between chromosome 1 and 7 in three patients with myelofibrosis and myeloid metaplasia. Br J Haematol. 1980;44:569–75. doi: 10.1111/j.1365-2141.1980.tb08711.x.
  9. Bernstein R, Pinto MR, Behr A, Mendelow B. Chromosome 3 abnormalities in acute non-lymphocytic leukemia (ANLL) with abnormal thrombopoiesis: report of three patients with a “new” inversion anomaly and a further case of homologous translocation. Blood. 1982;60:613–7.
  10. Clare N, Elson D, Mannhof L. Cytogenetic studies of peripheral myeloblasts and bone marrow fibroblasts in acute myelofibrosis. Am J Clin Pathol. 1982;77:762–6. doi: 10.1093/ajcp/77.6.762.
  11. Borgstrom GM, Knutila S, Ruutu T, et al. Abnormalities of chromosome 13 in myelofibrosis. Scand J Haematol. 1984;33:15–21.
  12. Miller JB, Testa JR, Lindgren V, Rowley JD. The pattern and clinical significance of karyotypic abnormalities in patients with idiopathic and postpolycythemic myelofibrosis. Cancer. 1985;55:582–91. doi: 10.1002/1097-0142(19850201)55:3<582::aid-cncr2820550318>3.0.co;2-o.
  13. Castoldi G, Cuneo A, Tomasi P, Ferrari L. Chromosome abnormalities in myelofibrosis. Acta Haematol. 1987;78(Suppl. 1):104–8. doi: 10.1159/000205913.
  14. Smadja N, Krulik M, de Gramount A, et al. Cytogenetic studies in twelve patients with primary myelofibrosis and myeloid metaplasia. Cancer Genet Cytogenet. 1987;24:151–8. doi: 10.1016/0165-4608(87)90092-6.
  15. Demory JL, Dupriez B, Fenaux P, et al. Cytogenetic studies and their prognostic significance in agnogenic myeloid metaplasia: a report of 47 cases. Blood. 1988;72:855–9.
  16. Djordjevic V, Dencic-Fekete M, Jovanovic J, et al. Cytogenetics of agnogenic myeloid metaplasia: a study of 61 patients. Cancer Genet Cytogenet. 2007;173:57–62. doi: 10.1016/j.cancergencyto.2006.09.02.
  17. Hidaka K, Shide K, Shimoda H, et al. The impact of cytogenetic abnormalities on the prognosis of primary myelofibrosis: a prospective survey of 202 cases in Japan. Eur J Haematol. 2009;83:328–33. doi: 10.1111/j.1600-0609.2009.01298.x.
  18. Hussein K, Van Dyke DL, Tefferi A. Conventional cytogenetics in myelofibrosis: literature review and discussion. Am J Hematol. 2009;82:329–38. doi: 10.1111/j.1600-0609.2009.01224.x.
  19. Caramazza D, Begna KH, Gangar N, et al. Refined cytogenetic-risk categorization for overall and leukemia-free survival in primary myelofibrosis: a single center study of 433 patients. Leukemia. 2011;25:82–8. doi: 10.1038/leu.2010.234.
  20. Tefferi A, Lasho TL, Jimma Th, et al. One thousand patients with primary myelofibrosis: The Mayo clinic experience. Mayo Clin Proc. 2012;87(1):25–33. doi: 10.1016/j.mayocp.2011.11.001.
  21. Wassie E, Finke Ch., Gangat N, et al. A compendium of cytogenetic abnormalities in myelofibrosis: molecular and phenotypic correlates in 826 patients. Br J Haematol. 2014; doi: 10.1111/bjh.132. doi: 10.1111/bjh.13260.
  22. Li B, Xu J, Li Ch, et al. Cytogenetic studies and their prognostic contribution in 565 Chinese patients with primary fibrosis. Am J Hematol. 2014;89(11):1043–7. doi: 10.1002/ajh.23824.
  23. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Первичный миелофиброз: собственный опыт и новое в диагностике и лечении. Онкогематология. 2015;10(2):26–36. [Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Martynkevich IS. Primary myelofibrosis: own experience and news from diagnostic and treatment. Onkogematologiya. 2015;10(2):26–36. (In Russ)]
  24. Singh NR, Morris ChM, Koleth M, et al. Polyploidy in myelofibrosis: analysis by cytogenetic and SNP indicates association with advancing disease. Mol Cytogenet. 2013;6:59–71. doi: 10.1186/1755-8166-6-59.
  25. Devine SM, Hoffman R, Verma A, et al. Allogeneic blood cell transplantation following reduced-intensity conditioning is effective therapy for older patients with myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blood. 2002;99:2255–8. doi: 10.1182/blood.v99.6.2255.
  26. Kroger N, Zabelina T, Schieder H, et al. Pilot study of reduced-intensity conditioning followed by allogeneic stem cell transplantation from related and unrelated donors in patients with myelofibrosis. Br J Haematol. 2005;128:690–7. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05373.x.
  27. Merup M, Lazarevic V, Nahi H, et al. Different outcome of allogeneic transplantation in myelofibrosis using conventional or reduced-intensity conditioning regimens. Br J Haematol. 2006;135:367–73. doi: 10.1111/j.1365-2141.2006.06302.x.
  28. Kroger N, Holler E, Kobbe G, et al. Allogeneic stem cell transplantation after reduced-intensity conditioning in patients with myelofibrosis: a prospective, multicenter study of the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood. 2009;114:5264–70. doi: 10.1182/blood-2009-07-234880.
  29. Schaffer LG, McGovan-Jordan J, Schmid M. ISCN. An international System for Human Cytogenetic Nomenclature. Basel: S. Karger; 2013.
  30. Tefferi A, Dingli D, Li C, Dewald GW. Prognostic diversity among cytogenetic abnormalities in myelofibrosis with myeloid metaplasia. Cancer. 2005;104:1656–60. doi: 10.1002/cncr.21358.
  31. Strasser-Weiple K, Steurer M, Kees M, et al. Chromosome 7 deletions are associated with unfavorable prognosis in myelofibrosis and myeloid metaplasia. Blood. 2005;105(10):4146. doi: 10.1182/blood-2004-11-4319.
  32. Hussein K, Huang J, Lasho T, et al. Karyotype complements the International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis. Eur J Haematol. 2009;82:256–9. doi: 10.1111/j.1600-0609.2009.01216.x.
  33. Hussein K, Pardanani AD, Van Dyke DL, et al. International Prognostic Scoring System-independent cytogenetic risk categorization in primary myelofibrosis. Blood. 2010;115:496–9. doi: 10.1182/blood-2009-08-240135.
  34. Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS Plus: a refined dynamic international prognostic scoring system for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count, and transfusion status. J Clin Oncol. 2011;29(4):392–7. doi: 10.1200/jco.2010.32.2446.
  35. Vaidya R, Caramazza D, Begna KH, et al. Monosomal karyotype in primary myelofibrosis is detrimental to both overall and leukemia-free survival. Blood. 2011;117(21):5612–5. doi: 10.1182/blood-2010-11-320002.
  36. Huret JL. Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology. Poitiers: University Hospital; 2011. p. 5. doi: 10.4267/2042/44590.

Хронический миелолейкоз: многолетний опыт таргетной терапии

К.М. Абдулкадыров, В.А. Шуваев, И.С. Мартынкевич, М.С. Фоминых, Н.А. Потихонова, И.И. Зотова, В.Ю. Удальева, Р.А. Головченко, Н.В. Шахворостова, Д.И. Шихбабаева, М.Н. Зенина, С.А. Тиранова, С.А. Кудряшова, Л.С. Мартыненко, М.П. Иванова, Н.Ю. Цыбакова, Е.В. Петрова, Л.Б. Полушкина, Е.В. Клеина

ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

Для переписки: Василий Анатольевич Шуваев, канд. мед. наук, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(921)636-54-72; e-mail: shuvaev77@mail.ru

Для цитирования: Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. и др. Хронический миелолейкоз: многолетний опыт таргетной терапии. Клиническая онкогематология. 2016;9(1):54–60.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-1-54-60


РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Расшифровка ключевых аспектов патогенеза хронического миелолейкоза (ХМЛ), разработка и внедрение лекарственных средств таргетной терапии позволили коренным образом изменить прогноз ранее фатального заболевания. Результаты многочисленных клинических исследований показали абсолютное превосходство ингибиторов тирозинкиназ над ранее существовавшими методами лечения. Вместе с тем клинические исследования имеют ограничения в отборе пациентов, условиях и сроках проведения лечения. Обобщение собственных результатов таргетной терапии ХМЛ с 2003 по 2015 г. является важным аргументом для внедрения инновационных препаратов в широкую клиническую практику. Цель — анализ собственного опыта таргетной терапии ХМЛ, а также сравнение результатов собственной клинической практики с данными международных клинических исследований.

Методы. В работе использовались амбулаторные карты, истории болезни пациентов с ХМЛ, наблюдавшихся в консультативно-поликлиническом отделении гематологии ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» ФМБА в течение последних 12 лет. Для сравнительного анализа использовались опубликованные результаты многоцентровых клинических исследований по применению ингибиторов тирозинкиназ при ХМЛ. Изучали первичную заболеваемость и распространенность ХМЛ, результаты таргетной терапии первой и последующих линий с оценкой показателей выживаемости, побочных эффектов препаратов, характера ответа (гематологический, цитогенетический и молекулярный).

Результаты. Анализу подвергнут опыт лечения 208 больных ХМЛ. При использовании иматиниба клинико-гематологическая ремиссия (полный гематологический ответ) была достигнута у 95 % пациентов. Частота полного цитогенетического ответа (ПЦО) составила 69 %, большого молекулярного ответа (БМО) — 58 %. Общая 5-летняя выживаемость (ОВ) больных составила 86,4 %, 10-летняя — 67,5 %. При использовании нилотиниба во второй линии ПЦО получен у 61 % больных, БМО — у 55 %; 2-летняя ОВ была 96 %, 5-летняя — 68 %. ПЦО и БМО достигнуты у 50 % больных при применении дазатиниба во второй линии. В третьей линии терапии ПЦО отмечен у 50 % пациентов, БМО — у 25 %. В случае предшествующей резистентности к иматинибу и нилотинибу ПЦО наблюдали только у 36 % пациентов, а БМО — у 18 %. При терапии дазатинибом во второй линии 2-летняя ОВ составила 85 %, а 5-летняя — 51 %, в третьей линии — 75 и 50 % соответственно. Спектр и частота побочных эффектов терапии в целом соответствовали данным клинических исследований.

Заключение. Применение ингибиторов тирозинкиназ при ХМЛ позволяет значительно увеличить продолжительность и качество жизни больных. Использование нилотиниба и дазатиниба при непереносимости иматиниба и/или резистентности к нему может быть эффективным у большинства больных ХМЛ.


Ключевые слова: хронический миелолейкоз, таргетная терапия, ингибиторы тирозинкиназ, иматиниб, нилотиниб, дазатиниб, клиническая практика.

Получено: 10 сентября 2015 г.

Принято в печать: 20 октября 2015 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Salesse S, Verfaillie CM. BCR/ABL: from molecular mechanisms of leukemia induction to treatment of chronic myelogenous leukemia. Oncogene. 2002;21:8547–59. doi: 10.1038/sj.onc.1206082.
  2. Goldman JM, Melo JV. Targeting the BCR-ABL Tyrosine Kinase in Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2001;344(14):1084–6. doi: 10.1056/ nejm200104053441409.
  3. Абдулкадыров К.М., Абдуллаев А.О., Авдеева Л.Б. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и терапии хронического мие- лолейкоза. Вестник гематологии. 2013;9(3):4–40. [Abdulkadyrov KM, Abdullaev AO, Avdeeva LB, et al. Federal clinical recommendations for diagnosis and treatment of chronic myeloid leukemia. Vestnik gematologii. 2013;9(3):4–40. (In Russ)]
  4. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872–84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569.
  5. NCCN Guidelines Chronic Myelogenous Leukemia. Version 1.2015. Available from: www.nccn.org/cml.pdf. (accessed 14.05.2015).
  6. Шуваев В.А., Абдулкадырова А.С., Мартынкевич И.С. и др. Опыт лечения хронического миелолейкоза в Санкт-Петербурге. Вестник гема- тологии. 2011;7(1):43. [Shuvaev VA, Abdulkadyrova AS, Martynkevich IS, et al. Experience in treatment of chronic myeloid leukemia in Saint-Petersburg. Vestnik gematologii. 2011;7(1):43. (In Russ)]
  7. Стахина О.В., Туркина А.Г., Гусарова Г.А. и др. Отдаленные резуль- таты выживаемости больных в поздней хронической фазе Ph+ хрониче- ского миелолейкоза при лечении иматиниб мезилатом (Гливек®). Вестник гематологии. 2009;5(2):42. [Stakhina OV, Turkina AG, Gusarova GA, et al. Long-term results of survival rates of patients in late chronic phase of Ph+ chronic myeloid leukemia treated with imatinib mesylate (Glivec®). Vestnik gematologii. 2009;5(2):42. (In Russ)]
  8. Cortes J, Rousselot P, Kim D-W, et al. Dasatinib induces complete hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis. Blood. 2007;109(8):3207–13. doi: 10.1182/blood-2006-09-046888.
  9. Cortes J, Saglio G, Baccarani M, et al. Final Study Results of the Phase 3 Dasatinib Versus Imatinib in Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Trial (DASISION, CA180-056). 56th Annual Meeting and Exposition, San Francisco, CA December 6–9, 2014. Blood. 2014;21: Abstract 152.
  10. Deininger M, O’Brien SG, Guilhot F, et al. International Randomized Study of Interferon Vs STI571 (IRIS) 8-Year Follow up: Sustained Survival and Low Risk for Progression or Events in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Treated with Imatinib. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2009;114(22): Abstract 1126.
  11. Giles FJ, Rosti G, Beris P, et al. Nilotinib is superior to imatinib as first-line therapy of chronic myeloid leukemia: the ENESTnd study. Expert Rev Hematol. 2010;3(6):665–73. doi: 10.1586/ehm.10.61.
  12. Hochhaus A, Shah NP, Cortes JE. Dasatinib versus imatinib (IM) in newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP): DASISION 3-year follow-up. Program and abstracts of the 2012 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, Chicago, Illinois, June 1–5, 2012. Abstract 6504.
  13. Hoglund M, Sandin F, Simonsson B. Epidemiology of chronic myeloid leukaemia: an update. Ann Hematol. 2015;94(2):241–7. doi: 10.1007/s00277- 015-2314-2.
  14. Kantarjian HM, Shah NP, Cortes JE, et al. Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood. 2012;119(5):1123–9. doi: 10.1182/ blood-2011-08-376087.
  15. Powell BL, Khoury HJ, Lipton JH, et al. Nilotinib Responses and Tolerability Confirmed in North American Patients with Chronic Myeloid Leukemia (CML) From ENACT (Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials). Blood. 2009;114(22):3295.
  16. Saglio G, LeCoutre PD, Pasquini R, et al. Nilotinib Versus Imatinib in Patients (pts) with Newly Diagnosed Philadelphia Chromosome-Positive (Ph+) Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP): ENESTnd 36-Month (mo) Follow-up. Blood. 2011;118(21):452.
  17. Куликов С.М., Виноградова О.Ю., Челышева Е.Ю. и др. Заболе- ваемость хроническим миелолейкозом в 6 регионах России по данным популяционного исследования 2009–2012 гг. Терапевтический архив. 2014;7:24–30. [Kulikov SM, Vinogradova OYu, Tchelysheva EYu, et al. Incidence of chronic myeloid leukemia in 6 regions of Russia, according to a population-based study over the period from 2009 to 2012. Terapevticheskii arkhiv. 2014;7:24–30. (In Russ)]
  18. Лазарева О.В., Туркина А.Г., Гусарова Г.А. и др. Итоги 12-летней те- рапии ингибиторами тирозинкиназ больных в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза после неудачи лечения ИФН-α. Сибирский научный медицинский журнал. Бюллетень СО РАМН. 2015;35(1):90–7. [Lazareva OV, Turkina AG, Gusarova GA, et al. Results of 12-year therapy with tyrosine kinase inhibitors in patients with late chronic phase of chronic myeloid leukemia after IFN-a treatment failure. Sibirkii meditcinskiy jurnal. Bulleten’ SO RAMN. 2015;35(1):90–7. (In Russ)]
  19. Zdenek R, Belohlavkova P, Cetkovsky P, et al. Comparison of Glucose and Lipid Metabolism Abnormality during Nilotinib, Imatinib and Dasatinib Therapy – Results of Enigma 2 Study. Blood. 2014;124(21):1813.
  20. Nicolini FE, Turkina A, Shen Z-X, et al. Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials (ENACT). Cancer. 2012;118(1):118–26. doi: 10.1002/cncr.26249.
  21. Hughes TP, le Coutre PD, Jootar S, et al. ENESTnd 5-year follow-up: continued benefit of frontline nilotinib (NIL) compared with imatinib (IM) in patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP). Haematologica. 2014;99(Suppl 1):236–7.
  22. Shah NP, Kantarjian HM, Kim D-W, et al. Intermittent Target Inhibition With Dasatinib 100 mg Once Daily Preserves Efficacy and Improves Tolerability in Imatinib-Resistant and -Intolerant Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2008;26(19):3204–12. doi: 10.1200/jco.2007.14.9260.
  23. Jabbour E, Makenbaeva D, Lingohr-Smith M, et al. Evaluation of Comorbidities Relevant to Tyrosine Kinase Inhibitor Treatment Among Patients with Chronic Myelogenous Leukemia in the US. Managed Care Setting. Blood. 2014;124(21):4550.

Острые миелоидные лейкозы: собственный опыт применения цитарабина в малых дозах и кладрибина при рецидивах и резистентном течении

С.В. Грицаев, И.И. Кострома, А.А. Кузяева, И.М. Запреева, Е.В. Литвинская, Л.В. Стельмашенко, С.А. Тиранова, И.С. Мартынкевич, Н.А. Потихонова, К.М. Абдулкадыров

ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

Для переписки: Сергей Васильевич Грицаев, ул. 2-я Советская, д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(812)717-54-68; e-mail: gritsaevsv@mail.ru

Для цитирования: Грицаев С.В., Кострома И.И., Кузяева А.А. и др. Острые миелоидные лейкозы: собственный опыт применения цитарабина в малых дозах и кладрибина при рецидивах и резистентном течении. Клиническая онкогематология. 2016;9(1):48–53.

DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-1-48-53


РЕФЕРАТ

Цель. Оценка эффективности схемы, включающей малые дозы цитарабина (Ара-Ц) в комбинации с кладрибином у больных с рецидивами или резистентным течением острых миелоидных лейкозов (ОМЛ). Выделение клинико-лабораторных показателей, связанных с вероятностью достижения лечебного эффекта.

Методы. Проанализированы результаты лечения 10 больных в возрасте 26–58 лет (медиана 48 лет). У 7 больных диагностирован ОМЛ de novo, у 2 — лейкозная трансформация предшествующего миелоидного заболевания и у 1 — рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ-2). Первично-резистентный вариант течения лейкоза констатирован у 4 больных, рецидив ОМЛ имел место у 3. При РАИБ-2 ответа на индукционный курс «7+3» не получено. Больные ОМЛ из предшествующего миелоидного заболевания до включения в исследование получали многочисленные курсы химиотерапии без эффекта. Исследуемый курс предполагал введение Ара-Ц по 10–15 мг/м2 подкожно 2 раза в сутки в 1–14-й день и кладрибина по 5 мг/м2 внутривенно 1 раз в сутки в 1–5-й день. Повторный курс выполнялся при снижении содержания бластных клеток в пунктате костного мозга не менее чем на 50 % по сравнению с исходным уровнем. Обследование и сопроводительная терапия проводились согласно протоколам, утвержденным в клинике.

Результаты. Проведено 1–2 курса согласно условиям протокола. Ответ достигнут у 5 больных: полная ремиссия (ПР) — у 2 и частичная (ЧР) — у 3. Наиболее частым осложнением была гематологическая токсичность. Трансфузии компонентов крови получали все больные. Летальных исходов в течение 8 нед. не наблюдалось. Длительность ответа варьировала от 2 до 3 мес. За это время 2 больным с ПР выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, однако у одного из них начало режима кондиционирования совпало с повышением числа бластных клеток в костном мозге. Поиск неродственных доноров гемопоэтических стволовых клеток начат 2 больным с ЧР. Отличительными признаками больных с ПР/ЧР были первичный ОМЛ, отсутствие мутаций генов FLT3 и c-KIT, длительность курса не менее 10 дней.

Заключение. Курс, включающий малые дозы Ара-Ц в комбинации с кладрибином, может рассматриваться как вариант лечения отдельных больных с рецидивами и резистентным течением ОМЛ de novo.


Ключевые слова: острые миелоидные лейкозы, рецидив, резистентное течение, малые дозы цитарабина, кладрибин.

Получено: 4 июня 2015 г.

Принято в печать: 8 октября 2015 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Weick JK, Kopecky KJ, Appelbaum FR, et al. A randomized investigation of high dose versus standard-dose cytosine arabinoside with daunorubicin in patients with previously untreated acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group study. Blood. 1996;88(8):2841–51.
  2. Tallman MS, Gilliland G, Rowe JM. Drug therapy for acute myeloid leukemia. Blood. 2005;106(4):1154–63. doi: 10.1182/blood-2005-01-0178.
  3. Estey EH. Acute myeloid leukemia: 2014 update on risk-stratification and management. Am J Hematol. 2014;89(11):1063–81. doi: 10.1002/ajh.23834.
  4. Yanada M, Garcia-Manero G, Borthakur G, et al. Potential cure of acute myeloid leukemia. Cancer. 2007;110(12):2756–60. doi: 10.1002/cncr.23112.
  5. Mangan JK, Luger SM. Salvage therapy for relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Ther Adv Hematol. 2011;2(2):73–82. doi: 10.1177/2040620711402533.
  6. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Афанасьев Б.В. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике лечению острых миелоидных лейкозов взрослых. Гематология и трансфузиология 2014;59(1):3–29. [Savchenko VG, Parovichnikova EN, Afanas’ev BV, et al. National clinical recommendations for diagnosis and treatment of acute myeloid leukemias in adults. Gematologiya i transfuziologiya. 2014;59(1):3–29. (In Russ)]
  7. Грицаев С.В., Мартынкевич И.С., Зюзгин И.С. и др. Гетерогенность острого миелоидного лейкоза с транслокацией t(8;21)(q22;q22). Терапевтический архив. 2014;86(7):45–52. [Gritsaev SV, Martynkevich IS, Zyuzgin IS, et al. Heterogenicity of acute myeloid leukemia with t(8;21)(q22;q22) translocation. Terapevticheskii arkhiv. 2014;86(7):45–52. (In Russ)]
  8. Milligan DW, Grimwade D, Cullis JO, et al. Guidelines on the management of acute myeloid leukemia in adults. Br J Haematol 2006; 135(4): 450–74. doi: 10.1111/j.1365-2141.2006.06314.x.
  9. Fey MF, Buske C. Acute myeloblastic leukemias in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2013;24(Suppl. 6):138–43. doi: 10.1093/annonc/mdt320.
  10. Parker WB, Bapat AR, Shen JX, et al. Interaction of 2-halogenated dATP analogs (F, Cl, and Br) with human DNA polymerases, DNA primase, and ribonucleotide reductase. Mol Pharmacol. 1988;34(4):485–91.
  11. Hirota Y, Yoshioka A, Tanaka S, et al. Imbalance of deoxyribonucleoside triphosphates, DNA double-strand breaks, and cell death caused by 2-chlorodeoxyadenosine in mouse FM3A cells. Cancer Res. 1989;49(4):915–9.
  12. Wrzesien-Kus A, Robak T, Lech-Maranda E, et al. A multicenter, open, non-comparative, phase II study of the combination of cladribine, cytarabine, and G-CSF and induction therapy in refractory acute myeloid leukemia – a report of the Polish Adult Leukemia Group (PALG). Eur J Hematol. 2003;71(3):155–62. doi: 10.1034/j.1600-0609.2003.00122.x.
  13. Price SL, Lancet JE, George TJ, et al. Salvage chemotherapy regimens for acute myeloid leukemia: Is one better? Efficacy comparison between CLAG and MEC regimens. Leuk Res. 2011;35(3):301–4. doi: 10.1016/j.leukres.2010.09.002.
  14. Kern W, Schleyer E, Braess J, et al. Efficacy of fludarabine, intermittent sequential high-dose cytosine arabinoside, and mitoxantrone (FIS-HAM) salvage therapy in highly resistant acute leukemias. Ann Hematol. 2001;80(6):334–9. doi: 10.1007/s002770100293.
  15. Hashmi KU, Khan B, Ahmed P, et al. FLAG-IDA in the treatment of refractory/relapsed acute leukaemias: single centre study. J Pak Med Assoc. 2005;55(6):234–8.
  16. Pastore D, Specchia G, Carluccio P, et al. FLAG-IDA in the treatment of refractory/relapsed acute myeloid leukemia: single-center experience. Ann Hematol. 2003;82(4):231–5.
  17. Cheson BD, Bennett JM, Kopecky KJ, et al. Revised recommendations of the International Working Group for diagnosis, standardization of response criteria, treatment outcomes, and reporting standards for therapeutic trials in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2003;21(24):4642–9. doi: 10.1200/jco.2003.04.036.
  18. Breems DA, van Putten WLJ, Huijgens PC, et al. Prognostic index for adult patients with acute myeloid leukemia in first relapse. J Clin Oncol. 2005;23(9):1969–78. doi: 10.1200/jco.2005.06.027.
  19. Breems DA, van Putten WL, de Greef GE, et al. Monosomal karyotype in acute myeloid leukemia: a better indicator of poor prognosis than a complex karyotype. J Clin Oncol. 2008;26(29):4791–7. doi: 10.1200/jco.2008.16.0259.
  20. Armistead PM, de Lima M, Pierce S, et al. Quantifying the survival benefit for allogeneic stem cell transplantation in relapsed acute myeloid leukemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(11):1431–8. doi: 10.1016/j.bbmt.2009.07.008.
  21. Kurosawa S, Yamaguchi T, Miyawaki S, et al. Prognostic factors and outcomes of adult patients with acute myeloid leukemia after first relapse. Haematologica. 2010;95(11):1857–64. doi: 10.3324/haematol.2010.027516.
  22. Mangan JK, Luger SM. Salvage therapy for relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Ther Adv Hematol. 2011;2(2):73–82. doi: 10.1177/2040620711402533.
  23. Freyer CW, Gupta N, Wetzler M, Wang ES. Revisiting the role of cladribine in acute myeloid leukemia: an improvement on past accomplishments or more old news? Am J Hematol. 2015;90(1):62–72. doi: 10.1002/ajh.23862.
  24. Zhang WG, Wang FX, Chen YX, et al. Combination chemotherapy with low-dose cytarabine, homoharringtonine, and granulocyte colony-stimulating factor priming in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Am J Hematol. 2008;83(3):185–8. doi: 10.1002/ajh.20903.
  25. Liu L, Zhang Y, Jin Z, et al. Increasing the dose of aclarubicin in low-dose cytarabine and aclarubicin in combination with granulocyte colony-stimulating factor (CAG regimen) can safely and effectively treat relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Int J Hematol. 2014;99(5):603–8. doi: 10.1007/s12185-014-1528-8.
  26. Assouline S, Culjkovic-Kraljacic B, Bergeron J, et al. A phase I trial of ribavirin and low-dose cytarabine for the treatment of relapsed and refractory acute myeloid leukemia with elevated eIF4E. Haematologica. 2015;100(1):e7–9. doi: 10.3324/haematol.2014.111245.

Гематологическое улучшение — вариант благоприятного противоопухолевого ответа на лечение азацитидином при острых миелоидных лейкозах и миелодиспластических синдромах

И.И. Кострома1, С.В. Грицаев1, Е.В. Карягина2, А.С. Низамутдинова3, И.С. Мартынкевич1, К.М. Абдулкадыров1

1 ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» ФМБА РФ, 2-я Советская ул., д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024

2 ГБУЗ «Городская больница № 15», ул. Авангардная, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация,198205

3 Александровская городская больница № 17, пр-т Солидарности, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 193312

Для переписки: Иван Иванович Кострома, 2-я Советская ул., д. 16, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 191024; тел.: +7(812)717-58-57; e-mail: obex@rambler.ru

Для цитирования: Кострома И.И., Грицаев С.В., Карягина Е.В. и др. Гематологическое улучшение — вариант благоприятного противоопухолевого ответа на лечение азацитидином при острых миелоидных лейкозах и  миелодиспластических синдромах. Клиническая онкогематология. 2015;8(4):413–419.

DOI: 10.21320/2500-2139-2015-8-4-413-419


РЕФЕРАТ

Цель. Поиск вариантов ответа на лечение азацитидином, связанных с улучшением показателей общей выживаемости (ОВ) больных с острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) и миелодиспластическими синдромами (МДС).

Методы. Проведен ретроспективный анализ историй болезни 14 больных ОМЛ и 13 больных МДС в возрасте 39–84 года, которым назначался азацитидин по 75 мг/м2 подкожно в течение 7 последовательных дней каждые 28 дней. Эффективность оценивали по модифицированным критериям IWG 2006 г. ОВ рассчитывали от даты начала терапии азацитидином.

Результаты. Число проведенных курсов было 2–25. Полная ремиссия (ПР) достигнута у 6 (22,2 %) больных, включая 4 ОМЛ и 2 МДС. Костномозговая полная ремиссия (кмПР) констатирована у 1 (3,7 %) пациента с МДС. Гематологическое улучшение зафиксировано у 11 (40,7 %) больных, из которых 5 были с ОМЛ и 6 — с МДС. Общий ответ составил 66,7 % (18 из 27 больных). Не обнаружено связи эффективности терапии с возрастом, вариантом заболевания, длительностью предшествующего периода, исходным уровнем гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов, зависимостью от трансфузий эритроцитной взвеси и тромбоконцентрата. Терапия расценена как неэффективная у 9 (33,3 %) больных. У 4 пациентов с ОМЛ и 3 — с МДС констатирована стабилизация с сохранением потребности в трансфузии компонентов крови. У 2 больных отмечено постепенное повышение числа бластных клеток в костном мозге. При сроке наблюдения 2–29 мес. медиана ОВ всех больных составила 11,5 мес. Медиана ОВ в группе больных с ПР, кмПР и гематологическим улучшением была значимо больше, чем у пациентов со стабилизацией и прогрессированием, — 15,9 vs 7,4 мес. (= 0,010).

Заключение. Снижение потребности в переливаниях компонентов крови и/или стабильное улучшение показателей крови при назначении азацитидина связано с улучшением ОВ больных ОМЛ и МДС.


Ключевые слова: острый миелоидный лейкоз, миелодиспластические синдромы, азацитидин, гематологическое улучшение, общая выживаемость.

Получено: 6 апреля 2015 г.

Принято в печать: 22 октября 2015 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Грицаев С.В. Миелодиспластические синдромы. В кн.: Гематология. Национальное руководство по гематологии. Под ред. О.А. Рукавицина. М: ГЭОТАР-Медиа, 2015. С. 300–33. [Gritsaev SV. Myelodysplastic syndromes. In: Rukavitsin OA, ed. Gematologiya. Natsional’noe rukovodstvo po gematologii. (Hematology. National guidelines in hematology.) Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2015. p. 300–33. (In Russ)]
  2. Грицаев С.В., Мартынкевич И.С., Абдулкадыров К.М. и др. Возрастные особенности кариотипа больных острым миелоидным лейкозом. Терапевтический архив. 2011;1:51–5. [Gritsaev SV, Martynkevich IS, Abdulkadyrov KM, et al. Age-related features of karyotype of patients with acute myeloid leukemias. Terapevticheskii arkhiv. 2011;1:51–5. (In Russ)]
  3. Грицаев С.В., Мартынкевич И.С., Абдулкадыров К.М. и др. Комплексный кариотип — маркер крайне неблагоприятного прогноза у больных острыми миелоидными лейкозами и развернутыми вариантами миелодиспластического синдрома старше 70 лет с высоким индексом коморбидности. Терапевтический архив. 2012;7:16–21. [Gritsaev SV, Martynkevich IS, Abdulkadyrov KM, et al. Complex karyotype is a marker for extremely unfavorable prognosis in patients with acute myeloid leukemia and marked myelodysplastic syndrome in patients over 70 years old with high co-morbidity index. Terapevticheskii arkhiv. 2012;7:16–21. (In Russ)]
  4. Грицаев С.В., Мартынкевич И.С., Запреева И.М. и др. Эффективность первого и повторного курсов индукционной терапии больных de novo острым миелоидным лейкозом. Бюллетень СО АМН 2013;33(1):67–75. [Gritsaev SV, Martynkevich IS, Zapreeva IM, et al. Efficacy of the first and repeated courses of induced therapy of patients with de novo acute myeloid leukemia. Byulleten’ SO AMN. 2013;33(1):67–75. (In Russ)]
  5. Goldstone AH, Burnett AK, Wheatley K, et al. Attempts to improve treatment outcomes in acute myeloid leukemia in older patients: the results of the United Kingdom Medical Research Council AML11 trial. Blood 2001;98(5):1302–11. doi: 10.1182/blood.v98.5.1302.
  6. Burnett A, Wetzler M, Lowenberg B. Therapeutic advances in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2011;29(5):487–94. doi: 10.1200/jco.2010.30.1820.
  7. Burnett AK, Milligan D, Prentice AG, et al. A comparison of low-dose cytarabine and hydroxyurea with or without all-trans retinoic acid for acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome in patients not considered fit for intensive treatment. Cancer. 2007;109(6):1114–24. doi: 10.1002/cncr.22496.
  8. Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, et al. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. Lancet Oncol. 2009;10(3):223–32. doi: 10.1016/s1470-2045(09)70003-8.
  9. Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, et al. Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(4):562–9. doi: 10.1200/jco.2009.23.8329.
  10. Quintas-Cardama A, Ravandi F, Liu-Dumlao T, et al. Epigenetic therapy is associated with similar survival compared with intensive chemotherapy in older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. Blood. 2012;120(24):4840–5. doi: 10.1182/blood-2012-06-436055.
  11. De Padua Silva L, de Lima M, Kantarjian H, et al. Feasibility of allo-SCT after hypomethylating therapy with decitabine for myelodysplastic syndrome. Bone Marrow Transplant. 2009;43(11):839–43. doi: 10.1038/bmt.2008.400.
  12. Field T, Perkins J, Huang Y, et al. 5-Azacitidine for myelodysplasia before allogeneic hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2010;45(2):255–60. doi: 10.1038/bmt.2009.134.
  13. Lubbert M, Bertz H, Muller MJ, Finke J. When azanucleoside treatment can be curative: nonintensive bridging strategy before allografting in older patients with myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2013;31(6):822–3. doi: 10.1200/jco.2012.46.4222.
  14. Cheson BD, Greenberg PL, Bennett JM, et al. Clinical application and proposal for modification of the International Working Group (IWG) response criteria in myelodysplasia. Blood. 2006;108(2):419–25. doi: 10.1182/blood-2005-10-4149.
  15. Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, et al. The 2008 revision of the World health Organisation (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute myeloid leukemia: rationale and important changes. Blood. 2008;114(5):937–51. doi: 10.1182/blood-2009-03-209262.
  16. Грицаев С.В., Мартынкевич И.С., Кострома И.И. Азацитидин при остром миелобластном лейкозе и миелодиспластическим синдроме. Гематология и трансфузиология. 2012;1:23–9. [Gritsaev SV, Martynkevich IS, Kostroma II. Azacitidine in acute myeloblast leukemia and myelodysplactic syndrome. Gematologiya i transfuziologiya. 2012;1:23–9. (In Russ)]
  17. Smith BD, Beach CL, Mahmoud D, et al. Survival and hospitalization among patients with acute myeloid leukemia treated with azacitidine or decitabine in a large managed care population: a real-world, retrospective, claims-based, comparative analysis. Exp Hematol Oncol. 2014;3(1):1–6. doi: 10.1186/2162-3619-3-10.
  18. Gurion R, Vidal L, Gafter-Gvili A, et al. 5-Azacitidine prolongs overall survival in patients with myelodysplastic syndrome – a systematic review and meta-analysis. Haematologica. 2010;95(2):303–10. doi: 10.3324/haematol.2009.010611.
  19. Saunthararajah Y. Key clinical observations after 5-azacytidine and decitabine treatment of myelodysplastic syndromes suggest practical solutions for better outcomes. Hematol Am Soc Hematol Educ Program. 2013:511–21. doi: 10.1182/asheducation-2013.1.511.
  20. Pleyer L, Burgstaller S, Girschikofsky M, et al. Azacitidine in 302 patients with WHO-defined acute myeloid leukemia: results from the Austrian Azacitidine Registry of the AGMT-study Group. Ann Hematol. 2014;93(11):1825–38. doi: 10.1007/s00277-014-2126-9.
  21. Ramos F, Thepot S, Pleyer L, et al. Azacitidine frontline therapy for unfit acute myeloid leukemia patients: clinical use and outcome prediction. Leuk Res. 2015;39(3):296–306. doi: 10.1016/j.leukres.2014.12.013.
  22. Abaigar M, Ramos F, Benito R, et al. Prognostic impact of the number of methylated genes in myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemias treated with azacytidine. Ann Hematol. 2013;92(11):1543–52. doi: 10.1007/s00277-013-1799-9.
  23. Bejar R, Lord A, Stevenson K, et al. TET2 mutations predict response to hypomethylating agents in myelodysplastic syndrome patients. Blood. 2014;124(17):2705–12. doi: 10.1182/blood-2014-06-582809.
  24. Hwang KL, Song MK, Shin HJ, et al. Monosomal and complex karyotypes as prognostic parameters in patients with International Prognostic Scoring System higher risk myelodysplastic syndrome treated with azacitidine. Blood Res. 2014;49(4):234–40. doi: 10.5045/br.2014.49.4.234.
  25. Xicoy B, Jimenez MJ, Garcia O, et al. Results of treatment with azacitidine in patients aged ³75 years included in the Spanish Registry of Myelodysplastic Syndromes. Leuk Lymphoma. 2014;55(6):1300–3. doi: 10.3109/10428194.2013.834532.
  26. Bally C, Ades L, Renneville A, et al. Prognostic value of TP53 gene mutations in myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia treated with azacitidine. Leuk Res. 2014;38(7):751–5. doi: 10.1016/j.leukres.2014.03.012.
  27. Calvo X, Nomdedeu M, Navarro A, et al. High levels of global DNA methylation are an independent adverse prognostic factor in a series of 90 patients with de novo myelodysplastic syndrome. Leuk Res. 2014;38(8):874–81. doi: 10.1016/j.leukres.2014.04.015.
  28. Poloni A, Maurizi G, Mattiucci D, et al. Azacitidine treatment in high risk myelodysplastic patients in complete haematological remission reverts mesenchymal stem cells to a normal phenotype. Blood. 2014;124(21): Abstract 1904.
  29. Hasserjian RP, Campigotto F, Klepeis V, et al. De novo acute myeloid leukemia with 20–29% blasts is less aggressive than acute myeloid leukemia with ³30% blasts in older adults: a Bone Marrow Pathology Group study. Am J Hematol. 2014;89(11):e193–9. doi: 10.1002/ajh.23808.
  30. Voso MT, Breccia M, Lunghi M, et al. Rapid loss of response after withdrawal of treatment with azacitidine: a case series in patients with higher-risk myelodysplastic syndromes or chronic myelomonocytic leukemia. Eur J Haematol. 2013;90(4):345–8. doi: 10.1111/ejh.12079.
  31. Nazha A, Sekeres MA, Garcia-Manero G, et al. Outcomes of patients with myelodysplastic syndromes who achieve stable disease after treatment with hypomethylating agents. Blood. 2014;124(21): Abstract 3273.

Истинная полицитемия: обзор литературы и собственные данные

И.Н. Суборцева, Т.И. Колошейнова, Е.И. Пустовая, Е.К. Егорова, А.М. Ковригина, Ю.В. Плискунова, Т.В. Макарик, А.О. Абдуллаев, А.Л. Меликян

ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167

Для переписки: Ирина Николаевна Суборцева, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(495)612-44-72; e-mail: soubortseva@yandex.ru

Для цитирования: Суборцева И.Н., Колошейнова Т.И., Пустовая Е.И. и др. Истинная полицитемия: обзор литературы и собственные данные. Клиническая онкогематология. 2015;8(4):397–412.

DOI: 10.21320/2500-2139-2015-8-4-397-412


РЕФЕРАТ

Актуальность и цели. Истинная полицитемия (ИП) относится к группе классических Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний и характеризуется панмиелозом, панцитозом, высоким риском тромбогеморрагических осложнений, низким качеством жизни из-за присутствия симптомов опухолевой пролиферации. Малые дозы ацетилсалициловой кислоты и проведение кровопусканий/эритроцитафереза рекомендованы для пациентов с низким риском тромбогеморрагических осложнений. Циторедуктивная терапия (гидроксимочевина или интерферон-a) показана пациентам с высоким риском тромбогеморрагических осложнений. В настоящее время проблемам диагностики и лечения больных ИП уделяется все большее внимание.

Методы. В статье представлены краткое описание данного заболевания, обзор современных методов лечения, результаты наблюдения за 100 больными ИП, которые получали терапию в поликлиническом отделении Гематологического научного центра. Длительность наблюдения за пациентами составила 6–262 мес. (медиана 14 мес.).

Результаты. Больные были в возрасте 23–80 лет (медиана 56 лет), доля женщин составила 67 %, мужчин — 33 %. У всех пациентов диагноз ИП установлен в соответствии с классификацией ВОЗ 2008 г. Мутация V617F гена JAKвыявлена в 100 % наблюдений. Спленомегалия констатирована у 70 % пациентов. Плеторический синдром (гиперемия лица, ладоней, инъецированность склер) наблюдался у 65 % больных. Все пациенты предъявляли жалобы на головную боль, головокружение, а 25 % из них — на кожный зуд. Все пациенты получали симптоматическую терапию, антиагреганты, препараты, улучшающие микроциркуляцию, или антигипоксанты. Лечение проводилось в соответствии с клиническими рекомендациями: 49 % пациентов получали гидроксимочевину, 14 % — интерферон (ИФН a-2b), 14 % — комбинированную терапию (гидроксимочевину и кровопускания или ИФН a-2b и кровопускания), 23 % — только кровопускания. Ответ на лечение оценивался согласно критериям Европейской организации по изучению и лечению лейкозов 2009 г. Во всей группе больных без учета проводимой терапии частота полных ремиссий составила 48 %, частичных — 41 %, эффекта не получено у 11 % пациентов. Смена терапии осуществлялась при неэффективности, непереносимости лечения или развитии осложнений. При переключении лечения с одного метода на другой полная ремиссия не была достигнута ни у одного больного.

Заключение. Лечение ИП в основном симптоматическое. Эффективность терапии первой линии (полная ремиссия) равна 14,5–71 %. Необходимо проведение клинических исследований, направленных на оценку эффективности и безопасности новых таргетных препаратов.


Ключевые слова: миелопролиферативные заболевания, истинная полицитемия, JAK2V617F, таргетная терапия.

Получено: 30 июня 2015 г.

Принято в печать: 5 ноября 2015 г.

Читать статью в PDFpdficon

ЛИТЕРАТУРА

  1. Stuart BJ, Viera AJ. Polycythemia vera. Am Fam Physician. 2004;69:2139–44.
  2. Hensley B, Geyer H, Mesa R. Polycythemia vera: current pharmacotherapy and future directions. Expert Opin. Pharmacother. 2013;14:609–17. doi: 10.1517/14656566.2013.779671.
  3. Vannucchi AM. Insights into the pathogenesis and management of thrombosis in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Intern Emerg Med. 2010;5:177–84. doi: 10.1007/s11739-009-0319-3.
  4. Mehta J, Wang H, Iqbal SU, et al. Epidemiology of myeloproliferative neoplasms in the United States. Leuk Lymphoma. 2014;55:595–600. doi: 10.3109/10428194.2013.813500.
  5. Moulard O, Mehta J, Fryzek J, et al. Epidemiology of myelofibrosis, essential thrombocythemia, and polycythemia vera in the European Union. Eur J Haematol. 2014;92:289–97. doi: 10.1111/ejh.12256.
  6. Passamonti F, Rumi E, Pungolino E, et al. Life expectancy and prognostic factors for survival in patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia. Am J Med. 2004;117:755–61. doi: 10.1016/j.amjmed.2004.06.032.
  7. Tibes R, Mesa RA. Emerging drugs for polycythemia vera. Expert Opin Emerg Drugs. 2013;18:393–404. doi: 10.1517/14728214.2013.832754.
  8. Tefferi A, Rumi E, Finazzi G, et al. Survival and prognosis among 1545 patients with contemporary polycythemia vera: an international study. Leukemia. 2013;27:1874–81. doi: 10.1038/leu.2013.163.
  9. Bandaranayake RM, Ungureanu D, Shan Y, et al. Crystal structures of the JAK2 pseudo kinase domain and the pathogenic mutant V617F. Nat Struct Mol Biol. 2012;19(8):754–9. doi: 10.1038/nsmb.2348.
  10. Brooks AJ, Dai W, O’Mara ML, et al. Mechanism of activation of protein kinase JAK2 by the growth hormone receptor. Science. 2014;344(6185). doi:10.1126/science.1249783.
  11. Pradhan A, Lambert QT, Griner LN, et al. Activation of American Society of Hematology JAK2-V617F by components of heterodimeric cytokine receptors. J Biol Chem. 2010;285(22):16651–63. doi: 10.1074/jbc.m109.071191.
  12. Chen E, Mullally A. How does JAK2V617F contribute to the pathogenesis of myeloproliferative neoplasms? Hematol Am Soc Hematol Educ Program. 2015;2014:268–76. doi: 10.1182/asheducation-2014.1.268.
  13. James C, Ugo V, Le Couedic JP, et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera. Nature. 2005;434(7037):1144–8. doi: 10.1038/nature03546.
  14. Scott LM, Tong W, Levine RL, et al. JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera and idiopathic erythrocytosis. N Engl J Med. 2007;356(5):459–68. doi: 10.1056/nejmoa065202.
  15. Ma W, Kantarjian H, Zhang X, et al. Mutation profile of JAK2 transcripts in patients with chronic myeloproliferative neoplasias. J. Mol. Diagn. 2009;11(1):49–53. doi: 10.2353/jmoldx.2009.080114.
  16. Milosevic JD, Kralovics R. Genetic and epigenetic alterations of myeloproliferative disorders. Int J Hematol. 2013;97(2):183–97. doi:10.1007/s12185-012-1235-2.
  17. Tong W, Zhang J, Lodish HF. LNK inhibits erythropoiesis and Epo-dependent JAK2 activation and downstream signaling pathways. Blood. 2005;105(12):4604–12. doi: 10.1182/blood-2004-10-4093.
  18. Gery S, Cao Q, Gueller S, et al. LNK inhibits myeloproliferative disorder-associated JAK2 mutant, JAK2V617F. J. Leukoc. Biol. 2009;85(6):957–65. doi: 10.1189/jlb.0908575.
  19. Gery S, Gueller S, Chumakova K, et al. Adaptor protein LNK negatively regulates the mutant MPL, MPLW515L associated with myeloproliferative disorders. Blood. 2007;110(9):3360–4. doi: 10.1182/blood-2007-05-089326.
  20. Pardanani A, Lasho T, Finke C, et al. LNK mutation studies in blast-phase myeloproliferative neoplasms, and in chronic-phase disease with TET2, IDH, JAK2 or MPL mutations. Leukemia. 2010;24(10):1713–8. doi: 10.1038/leu.2010.163.
  21. Delhommeau F, Dupont S, Della Valle V, et al. Mutation in TET2 in myeloid cancers. N Engl J Med. 2009;360(22):2289–301. doi: 10.1056/nejmoa0810069.
  22. Moran-Crusio K, Reavie L, Shih A, et al. TET2 loss leads to increased hematopoietic stem cell self-renewal and myeloid transformation. Cancer Cell. 2011;20(1):11–24. doi: 10.1016/j.ccr.2011.06.001.
  23. Swierczek SI, Yoon D, Bellanne-Chantelot C, et al. Extent of hematopoietic involvement by TET2 mutations in JAK2V617F polycythemia vera. Haematologica. 2011;96(5):775–8. doi: 10.3324/haematol.2010.029678.
  24. Li Z, Cai X, Cai CL, et al. Deletion of TET2 in mice leads to dysregulated hematopoietic stem cells and subsequent development of myeloid malignancies. Blood. 2011;118(17):4509–18. doi: 10.1182/blood-2010-12-325241.
  25. Busque L, Patel JP, Figueroa ME, et al. Recurrent somatic TET2 mutations in normal elderly individuals with clonal hematopoiesis. Nat. Genet. 2012;44(11):1179–81. doi: 10.1038/ng.2413.
  26. Pardanani A, Lasho TL, Finke CM, et al. IDH1 and IDH2 mutation analysis in chronic- and blast-phase myeloproliferative neoplasms. Leukemia. 2010;24(6):1146–51. doi: 10.1038/leu.2010.77.
  27. Tefferi A, Lasho TL, Abdel-Wahab O, et al. IDH1 and IDH2 mutation studies in 1473 patients with chronic-, fibrotic- or blast-phase essential thrombocythemia, polycythemia vera or myelofibrosis. Leukemia. 2010;24(7):1302–9. doi: 10.1038/leu.2010.113.
  28. Tefferi A, Jimma T, Sulai NH, et al. IDH mutations in primary myelofibrosis predict leukemic transformation and shortened survival: clinical evidence for leukemogenic collaboration with JAK2V617F. Leukemia. 2012;26(3):475–80. doi: 10.1038/leu.2011.253.
  29. Ley TJ, Ding L, Walter MJ, et al. DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;363(25):2424–33. doi: 10.1056/nejmoa1005143.
  30. Stegelmann F, Bullinger L, Schlenk RF, et al. DNMT3A mutations in myeloproliferative neoplasms. Leukemia. 2011;25(7):1217–9. doi: 10.1038/leu.2011.77.
  31. Abdel-Wahab O, Pardanani A, Rampal R, et al. DNMT3A mutational analysis in primary myelofibrosis, chronic myelomonocytic leukemia and advanced phases of myeloproliferative neoplasms. Leukemia. 2011;25(7):1219–20. doi: 10.1038/leu.2011.82.
  32. Abdel-Wahab O, Adli M, Lafave LM, et al. ASXL1 mutations promote myeloid transformation through loss of PRC2-mediated gene repression. Cancer Cell. 2012;22(2):180–93. doi: 10.1016/j.ccr.2012.06.032.
  33. Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, et al. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med. 2013;369:2379–90. doi: 10.1056/nejmoa1311347.
  34. Nangalia J, Massie CE, Baxter EJ, et al. Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2. N Engl J Med. 2013;369:2391–405. doi: 10.1056/nejmoa1312542.
  35. Girodon F, Broseus J, Park-Alexandre JH, et al. Presence of Calreticulin Mutations in JAK2-Negative Polycythemia Vera. Blood. 2014;124: Abstract 1819.
  36. Spivak JL, Considine M, Williams DM, et al. Two Clinical Phenotypes in Polycythemia Vera. N Engl J Med. 2014;371:808–17. doi: 10.1056/NEJMoa1403141.
  37. Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood. 2009;114:937–51. doi: 10.1182/blood-2009-03-209262.
  38. McMullin MF, Reilly JT, Campbell P, et al. Amendment to the guideline for diagnosis and investigation of polycythaemia/erythrocytosis. Br J Haematol. 2007;138:821–2. doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06741.x.
  39. Berk PD, Goldberg JD, Donovan PB, et al. Therapeutic recommendations in polycythemia vera based on polycythemia vera study group protocols. Semin. Hematol. 1986;23:132–43.
  40. Murphy S. Diagnostic criteria and prognosis in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Semin Hematol. 1999;36:9–13.
  41. Barbui T, Thiele J, Vannucchi AM, et al. Rethinking the diagnostic criteria of polycythemia vera. Leukemia. 2014;28:1191–5. doi: 10.1038/leu.2013.380.
  42. Barbui T, Thiele J, Carobbio A, et al. Masked polycythemia vera diagnosed according to WHO and BCSH classification. Am J Hematol. 2014;89:199–202. doi: 10.1002/ajh.23617.
  43. Scherber R, Dueck AC, Johansson P, et al. The myeloproliferative neoplasm symptom assessment form (MPN-SAF): international prospective validation and reliability trial in 402 patients. Blood. 2011;118:401–8. doi: 10.1182/blood-2011-01-328955.
  44. Emanuel RM, Dueck AC, Geyer HL, et al. Myeloproliferative neoplasm (MPN) symptom assessment form total symptom score: prospective international assessment of an abbreviated symptom burden scoring system among patients with MPNs. J Clin Oncol. 2012;30:4098–103. doi: 10.1200/jco.2012.42.3863.
  45. Abelsson J, Andreasson B, Samuelsson J, et al. Patients with polycythemia vera have worst impairment of quality of life among patients with newly diagnosed myeloproliferative neoplasms. Leuk Lymphoma. 2013;54:2226–30. doi: 10.3109/10428194.2013.766732.
  46. Geyer HL, Emanuel RM, Dueck AC, et al. Distinct clustering of symptomatic burden amongst myeloproliferative neoplasm patients: retrospective assessment in 1470 patients. Blood. 2014;123(24):3803–10. doi: 10.1182/blood-2013-09-527903.
  47. Johansson P, Mesa R, Scherber R, et al. Association between quality of life and clinical parameters in patients with myeloproliferative neoplasms. Leuk Lymphoma. 2012;53:441–4. doi: 10.3109/10428194.2011.619608.
  48. Scherber R, Dueck AC, Kiladjian JJ, et al. (HU/IFNa/Aspirin) Conventional therapeutic options have limited impact on MPN symptoms: insights from a prospective analysis of the MPN-SAF. In: European Hematology Association, Amsterdam, Netherlands, June 14–17 2012. Abstract 366.
  49. Samuelsson J, Hasselbalch H, Bruserud O, et al. A phase II trial of pegylated interferon alpha-2b therapy for polycythemia vera and essential thrombocythemia: feasibility, clinical and biologic effects, and impact on quality of life. Cancer. 2006;106:2397–405. doi: 10.1002/cncr.21900.
  50. Tefferi A, Elliott M. Thrombosis in myeloproliferative disorders: prevalence, prognostic factors, and the role of leukocytes and JAK2V617F. Semin Thromb Hemost. 2007;33:313–20. doi: 10.1055/s-2007-976165.
  51. Chou YS, Gau JP, Yu YB, et al. Leukocytosis in polycythemia vera and splenomegaly in essential thrombocythemia are independent risk factors for hemorrhage. Eur J Haematol. 2013;90:228–36. doi: 10.1111/ejh.12064.
  52. Меликян А.Л., Суборцева И.Н., Суханова Г.А. Тромбогеморрагические осложнения у больных Ph-негативными миелопролиферативными заболеваниями. Кровь. 2014;2(18):21–5. [Melikyan AL, Subortseva IN, Sukhanova GA. Thrombohemorrhagic complications in patients with Ph-negative myeloproliferative diseases. Krov’. 2014;2(18):21–5. (In Russ)]
  53. Finazzi G, Caruso V, Marchioli R, et al. Acute leukemia in polycythemia vera: an analysis of 1638 patients enrolled in a prospective observational study. Blood. 2005;105:2664–70. doi: 10.1182/blood-2004-09-3426.
  54. Passamonti F, Brusamolino E, Lazzarino M, et al. Efficacy of pipobroman in the treatment of polycythemia vera: long-term results in 163 patients. Haematologica 2000;85:1011–8.
  55. Kanitakis J, Arbona-Vidal E, Faure M. Porokeratosis in patients with polycythemia rubra vera: a new side effect of hydroxyurea? J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012;26:1040–1. doi: 10.1111/j.1468-3083.2011.04202.x.
  56. Marchioli R, Finazzi G, Landolfi R, et al. Vascular and neoplastic risk in a large cohort of patients with polycythemia vera. J Clin Oncol. 2005;23:2224–32. doi: 10.1200/jco.2005.07.062.
  57. Kiladjian JJ, Chevret S, Dosquet C, et al. Treatment of polycythemia vera with hydroxyurea and pipobroman: final results of a randomized trial initiated in 1980. J Clin Oncol. 2011;29:3907–13. doi: 10.1200/jco.2011.36.0792.
  58. Tefferi A, Rumi E, Finazzi G, et al. Chronic myeloproliferative neoplasias survival and prognosis among 1545 patients with contemporary polycythemia vera: an international study. Leukemia. 2013;27:1874–81. doi: 10.1038/leu.2013.163.
  59. Barbui T, Finazzi MC, Finazzi G. Front-line therapy in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Blood. 2012;26:205–11. doi: 10.1016/j.blre.2012.06.002.
  60. Tefferi A. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2013 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2013;88:507–16. doi: 10.1002/ajh.23417.
  61. Finazzi G, Barbui T. Evidence and expertise in the management of polycythemia vera and essential thrombocythemia. Leukemia. 2008;22:1494–502. doi: 10.1038/leu.2008.177.
  62. Landolfi R, Di Gennaro L, Barbui T, et al. Leukocytosis as a major thrombotic risk factor in patients with polycythemia vera. Blood. 2007;109:2446–52. doi: 10.1182/blood-2006-08-042515.
  63. Vannucchi AM, Antonioli E, Guglielmelli P, et al. Prospective identification of high-risk polycythemia vera patients based on JAK2(V617F) allele burden. Leukemia. 2007;21:1952–9. doi: 10.1038/sj.leu.2404854.
  64. Tefferi A, Strand JJ, Lasho TL, et al. Bone marrow JAK2V617F allele burden and clinical correlates in polycythemia vera. Leukemia. 2007;21:2074–5. doi: 10.1038/sj.leu.2404724.
  65. Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, et al. Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. N Engl J Med. 2004;350:114–24. doi: 10.1056/nejmoa035572.
  66. Mughal TI, Vaddi K, Sarlis NJ, et al. Myelofibrosis-associated complications: pathogenesis, clinical manifestations, and effects on outcomes. Int J Gen Med. 2014;7:89–101. doi: 10.2147/ijgm.s51800.
  67. Marchioli R, Finazzi G, Specchia G, et al. Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera. N Engl J Med. 2013;368:22–33. doi: 10.1056/nejmoa1208500.
  68. Braekkan SK, Mathiesen EB, Njolstad I, et al. Hematocrit and risk of venous thromboembolism in a general population. The Tromso study. Haematologica. 2010;95:270–5. doi: 10.3324/haematol.2009.008417.
  69. Gori T. Viscosity, platelet activation, and hematocrit: progress in understanding their relationship with clinical and subclinical vascular disease. Clin Hemorheol Microcirc. 2011;49:37–42. doi: 10.3233/CH-2011-1455.
  70. Marchioli R, Finazzi G, Specchia G, et al. The CYTO-PV: a large-scale trial testing the intensity of CYTO-reductive therapy to prevent cardiovascular events in patients with Polycythemia Vera. Thrombosis. 2011;2011:794240. doi: 10.1155/2011/794240.
  71. Sever M, Newberry KJ, Verstovsek S. Therapeutic options for patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia refractory/resistant to hydroxyurea. Leuk Lymphoma. 2014;55:2685–90. doi: 10.3109/10428194.2014.893310.
  72. Alvarez-Larran A, Pereira A, Cervantes F, et al. Assessment and prognostic value of the European LeukemiaNet criteria for clinicohematologic response, resistance, and intolerance to hydroxyurea in polycythemia vera. Blood. 2012;119:1363–9. doi: 10.1182/blood-2011-10-387787.
  73. Kiladjian JJ, Cassinat B, Chevret S, et al. Pegylated interferon-alfa-2a induces complete hematologic and molecular responses with low toxicity in polycythemia vera. Blood. 2008;112:3065–72. doi: 10.1182/blood-2008-03-143537.
  74. Kiladjian JJ. Chomienne C, Fenaux P. Interferon-alpha therapy in bcr-abl-negative myeloproliferative neoplasms. Leukemia. 2008;22:1990–8. doi: 10.1038/leu.2008.280.
  75. Bjorkholm M, Derolf AR, Hultcrantz M, et al. Treatment-related risk factors for transformation to acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes in myeloproliferative neoplasms. J Clin Oncol. 2011;29:2410–5. doi: 10.1200/jco.2011.34.7542.
  76. Barosi G, Vannucchi AM, De Stefano V, et al. Identifying and addressing unmet clinical needs in Ph-neg classical myeloproliferative neoplasms: a consensus-based SIE, SIES, GITMO position paper. Leuk Res. 2014;38:155–60. doi: 10.1016/j.leukres.2013.09.008.
  77. Bleeker JS, Hogan WJ. Thrombocytosis: diagnostic evaluation, thrombotic risk stratification, and risk-based management strategies. Thrombosis. 2011;2011:536062. doi: 10.1155/2011/536062.
  78. Barosi G, Birgegard G, Finazzi G, et al. A unified definition of clinical resistance and intolerance to hydroxycarbamide in polycythaemia vera and primary myelofibrosis: results of a European LeukemiaNet (ELN) consensus process. Br J Haematol. 2010;148:961–3. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.08019.x.
  79. Barosi G, Mesa R, Finazzi G, et al. Revised response criteria for polycythemia vera and essential thrombocythemia: a ELN and IWG-MRT consensus project. Blood. 2013;121:4778–81. doi: 10.1182/blood-2013-01-478891.
  80. Hexner EO, Serdikoff C, Jan M, et al. Lestaurtinib (CEP701) is a JAK2 inhibitor that suppresses JAK2/STAT5 signaling and the proliferation of primary erythroid cells from patients with myeloproliferative disorders. Blood. 2008;111:5663–71. doi: 10.1182/blood-2007-04-083402.
  81. Hexner E, Roboz G, Hoffman R, et al. Open-label study of oral CEP-701 (lestaurtinib) in patients with polycythaemia vera or essential thrombocythaemia with JAK2-V617F mutation. Br J Haematol. 2014;164:83–93. doi: 10.1111/bjh.12607.
  82. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al. A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. N Engl J Med. 2012;366:799–807. doi: 10.1056/nejmoa1110557.
  83. Cervantes F, Vannucchi AM, Kiladjian JJ, et al. Three-year efficacy, safety, and survival findings from COMFORT-II, a phase 3 study comparing ruxolitinib with best available therapy for myelofibrosis. Blood. 2013;122:4047–53. doi: 10.1182/blood-2013-02-485888.
  84. Quintas-Cardama A, Kantarjian H, Cortes J, et al. Janus kinase inhibitors for the treatment of myeloproliferative neoplasias and beyond. Nat Rev Drug Discov. 2011;10:127–40. doi: 10.1038/nrd3264.
  85. Verstovsek S, Passamonti F, Rambaldi A, et al. A phase 2 study of ruxolitinib, an oral JAK1 and JAK2 inhibitor, in patients with advanced polycythemia vera who are refractory or intolerant to hydroxyurea. Cancer. 2014;120:513–20. doi: 10.1002/cncr.28441.
  86. Vannucchi AM, Kiladjian JJ, Griesshammer M, et al. Ruxolitinib versus standard therapy for the treatment of polycythemia vera. N Engl J Med. 2015;372:426–35. doi: 10.1056/nejmoa1409002.
  87. Passamonti F, Saydam G, Lim L, et al. RESPONSE 2: a phase 3b study evaluating the efficacy and safety of ruxolitinib in patients with hydroxyurea-resistant/intolerant polycythemia vera vs best available therapy. J Clin Oncol. 2014;32: Abstract TPS7128.
  88. Mesa R, Vannucchi AM, Yacoub A, et al. The Efficacy and Safety of Continued Hydroxyurea Therapy Versus Switching to Ruxolitinib in Patients with Polycythemia Vera: A Randomized, Double-Blind, Double-Dummy, Symptom Study (RELIEF). ASH Education Book. 2014;124(21):3168.
  89. Pardanani A, Gotlib J, Gupta V, et al. Phase I/II study of CYT387, a JAK1/JAK2 inhibitor for the treatment of myelofibrosis. Blood. 2012;120: Abstract 178.
  90. Verstovsek S, Mesa RA, Salama ME, et al. Phase I study of LY2784544, a JAK2 selective inhibitor, in patients with myelofibrosis (MF), polycythemia vera (PV), and essential thrombocythemia (ET). Blood. 2013;122: Abstract 665.
  91. Vigushin DM, Coombes RC. Targeted histone deacetylase inhibition for cancer therapy. Curr Cancer Drug Targets. 2004;4:205–18. doi: 10.2174/1568009043481560.
  92. Rambaldi A, Dellacasa CM, Finazzi G, et al. A pilot study of the histone-deacetylase inhibitor givinostat in patients with JAK2V617F positive chronic myeloproliferative neoplasms. Br J Haematol. 2010;150:446–55. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08266.x.
  93. Andersen C, Mortensen N, Vestergaard H, et al. A phase II study of vorinostat (MK-0683) in patients with primary myelofibrosis (PMF) and post-polycythemia vera myelofibrosis (PPV-MF). Haematologica. 2013;98: Abstract P279.
  94. Quintas-Cardama A, Kantarjian H, Manshouri T, et al. Pegylated interferon alfa-2a yields high rates of hematologic and molecular response in patients with advanced essential thrombocythemia and polycythemia vera. J Clin Oncol. 2009;27:5418–24. doi: 10.1200/jco.2009.23.6075.
  95. Mascarenhas J, Mesa R, Prchal J, Hoffman R. Optimal therapy for polycythemia vera and essential thrombocythemia can only be determined by the completion of randomized clinical trials. Haematologica. 2014;99(6):945–9. doi: 10.3324/haematol.2014.106013.
  96. Harrison CN, Garcia NC. Management of MPN beyond JAK2. ASH Education Book. 2014;2014(1):348–54. doi:10.1182/asheducation-2014.1.348.

Обоснование поддерживающей терапии у пациентов с острыми миелоидными лейкозами моложе 65 лет, по данным ретроспективного анализа в протоколах ОМЛ-2000 и ОМЛ-2007

С.В. Семочкин1,2, Т.Н. Толстых1, В.В. Лунин3, Н.К. Хуажева3, А.И. Костин3, С.А. Черныш3, М.Е. Почтарь3, В.Л. Иванова3

1 ФГБУ «ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» МЗ РФ, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

2 ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997

3 Городская клиническая больница им. С.П. Боткина, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, Москва, Российская Федерация, 125284

Для переписки: С.В. Семочкин, д-р мед. наук, профессор, ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, Российская Федерация, 117997; тел.: +7(495)653-14-78; e-mail: semochkin_sv@rsmu.ru

Для цитирования: Семочкин С.В., Толстых Т.Н., Лунин В.В., Хуажева Н.К., Костин А.И., Черныш С.А., Почтарь М.Е., Иванова В.Л. Обоснование поддерживающей терапии у пациентов с острыми миелоидными лейкозами моложе 65 лет по данным ретроспективного анализа в протоколах ОМЛ-2000 и ОМЛ-2007. Клин. онкогематол. 2014; 7(4): 564–572.


РЕФЕРАТ

Цель. Оценить эффективность длительной поддерживающей терапии в сравнении с интенсивной консолидацией у пациентов с острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ).

Пациенты и методы. В ретроспективное исследование было включено 198 пациентов с медианой возраста 43,9 года (диапазон 15–64 года) с впервые диагностированным ОМЛ. В период с 2000 по 2009 г. 97 пациентов получили лечение по протоколу ОМЛ-2000, предусматривавшему 2 цикла индукции по схеме «7+3» (доза даунорубицина 45 мг/м2), 3 цикла консолидации «5+1» и поддерживающую терапию такими же циклами в течение 2 лет. В последующее исследование по протоколу ОМЛ-2007 был включен 101 пациент, получавший в период с 2007 по 2012 г. терапию в объеме 2 циклов «7+3» либо «7+3» плюс HAM, если полная ремиссия (ПР) не была достигнута после первого цикла. Далее проводили 4 цикла лечения высокими дозами цитарабина без последующей поддерживающей терапии.

Результаты. В целом ПР достигнута у 57,1 % больных. Общая 2-летняя выживаемость оказалась лучше для протокола ОМЛ-2000 (39,2 ± 5,0 vs 28,5 ± 4,8 %; = 0,052). Поддерживающая терапия увеличила медиану кумулятивного риска рецидивов с 1,2 до 2,1 года (= 0,008). Применительно к 5-летним показателям безрецидивной и общей выживаемости различий не получено при медиане наблюдения за пациентами 3,3 и 9,9 года соответственно. Неблагоприятное прогностическое значение в отношении 5-летней общей выживаемости имели возраст 46 лет и старше (= 0,004), исходный лейкоцитоз 50 000/мкл и более (= 0,035) и вторичный тип ОМЛ (= 0,020). Интенсивная консолидация по протоколу ОМЛ-2007 сопровождалась более высокой частотой нежелательных явлений III–IV степени, включая нейтропению (100 vs 68,9 %; < 0,001), тромбоцитопению (100 vs 55,2 %; = 0,012) и энтеропатию (29,4 vs 0 %; = 0,001).

Заключение. Поддерживающая терапия представляет собой эффективную лечебную опцию при ОМЛ, продлевающую медиану кумулятивного риска рецидивов.


Ключевые слова: острый миелоидный лейкоз, поддерживающая терапия.

Принято в печать: 19 сентября 2014 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Афанасьев Б.В. и др. Нацио- нальные клинические рекомендации по диагностике и лечению острых миелоидных лейкозов у взрослых. Гематология и трансфузиология. 2014; 59(1, прил. 2): 1–29. [Savchenko V.G., Parovichnikova E.N., Afanas’ev B.V. et al. National clinical recommendations for diagnosing and treatment of acute myeloid leukemia in adults. Gematologiya i transfuziologiya. 2014; 59(1, suppl. 2): 1–29. (In Russ.)]
  2. Recher C., Bene M.C., Lioure B. et al. Long-term results of a randomized phase 3 trial comparing idarubicin and daunorubicin in younger patients with acute myeloid leukaemia. Leukemia. 2014; 28(2): 440–3.
  3. Teuffel O., Leibundgut K., Lehrnbecher T. et al. Anthracyclines during induction therapy in acute myeloid leukaemia: a systematic review and metaanalysis. Br. J. Haematol. 2013; 161(2): 192–203.
  4. Willemze R., Suciu S., Meloni G. et al. High-dose cytarabine in induction treatment improves the outcome of adult patients younger than age 46 years with acute myeloid leukemia: results of the EORTC-GIMEMA AML-12 trial. J. Clin. Oncol. 2014; 32(3): 219–28.
  5. Milligan D.W., Grimwade D., Cullis J.O. et al. Guidelines on the management of acute myeloid leukaemia in adults. Br. J. Haematol. 2006; 135(4): 450–74.
  6. Bloomfield C.D., Lawrence D., Byrd J.C. et al. Frequency of prolonged remission duration after high-dose cytarabine intensification in acute myeloid leukemia varies by cytogenetic subtype. Cancer Res. 1998; 58(18): 4173–9.
  7. Бондаренко С.Н., Семенова Е.В., Вавилов В.Н. и др. Аллогенная транс- плантация гемопоэтических стволовых клеток при остром миелобластном лейкозе в первой ремиссии. Терапевтический архив. 2013; 85(7): 18–25. [Bondarenko S.N., Semenova E.V., Vavilov V.N. et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in acute myeloid leukemia in the first remission. Terapevticheskii arkhiv. 2013; 85(7): 18–25. (In Russ.)]
  8. Baer M.R. Is there a role for maintenance therapy in acute myeloid leukaemia? Best Pract. Res. Clin. Haematol. 2009; 22(4): 517–21.
  9. Dohner H., Estey E.H., Amadori S. et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010; 115(3): 453–74.
  10. Buchner T., Krug U., Berdel W.E. et al. Maintenance for acute myeloid leukemia revisited. Curr. Treat. Options Oncol. 2007; 8(4): 296–304.
  11. Bennett J.M., Catovsky D., Daniel M.T. et al. Proposed revised criteria for the classification of acute myeloid leukemia. A report of the French-AmericanBritish Cooperative Group. Ann. Intern. Med. 1985; 103(4): 620–5.
  12. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Fourth edition. Lyon: IARC Press, 2008.
  13. U.S. Department of Health and Human Services. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Version 4.0. Published May 28, 2009.
  14. Kaplan E.L., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J. Am. Statis. Assn. 1958; 53(282): 457–81.
  15. Prentice R.L., Kalbfleisch J.D. Mixed discrete and continuous Cox regression model. Lifetime Data Anal. 2003; 9(2): 195–210.
  16. Berty H.P., Shi H., Lyons-Weiler J. Determining the statistical significance of survivorship prediction models. J. Eval. Clin. Pract. 2010; 16(1): 155–65.
  17. Kantarjian H., O’Brien S. Questions regarding frontline therapy of acute myeloid leukemia. Cancer. 2010; 116(21): 4896–901.
  18. Reese N.D., Schiller G.J. High-dose cytarabine (HD araC) in the treatment of leukemias: a review. Curr. Hematol. Malig. Rep. 2013; 8(2): 141–8.
  19. Баранова О.Ю., Волкова М.А., Френкель М.А. и др. Анализ резуль- татов различных программ терапии острых нелимфобластных лейкозов МО-М2, М4-М7 ФАБ-вариантами (по данным РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН). Гематология и трансфузиология. 2003; 48(2): 3–10. [Baranova O.Yu., Volkova M.A., Frenkel’ M.A. et al. Analysis of results of different treatment programs for acute nonlymphoblastic leukemias with MOM2, M4-M7 FAB variants (According to data of N.N. Blokhin Cancer Research Center of RAMS). Gematologiya i transfuziologiya. 2003; 48(2): 3–10. (In Russ.)]
  20. Buchner T., Urbanitz D., Hiddemann W. et al. Intensified induction and consolidation with or without maintenance chemotherapy for acute myeloid leukemia (AML): two multicenter studies of the German AML Cooperative Group. J. Clin. Oncol. 1985; 3(12): 1583–9.
  21. Buchner T., Hiddemann W., Berdel W.E. et al. 6-Thioguanine, cytarabine, and daunorubicin (TAD) and high-dose cytarabine and mitoxantrone (HAM) for induction, TAD for consolidation, and either prolonged maintenance by reduced monthly TAD or TAD-HAM-TAD and one course of intensive consolidation by sequential HAM in adult patients at all ages with de novo acute myeloid leukemia (AML): a randomized trial of the German AML Cooperative Group. J. Clin. Oncol. 2003; 21(24): 4496–504.
  22. Грицаев С.В., Мартынкевич И.С., Запреева И.М. и др. Эффектив- ность первого и повторного курсов индукционной терапии больных de novo острым миелоидным лейкозом. Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. 2013; 33(1): 67–75. [Gritsaev S.V., Martynkevich I.S., Zapreeva I.M. et al. Effectiveness of the first and repeated courses of induction therapy of patients with de novo diagnosed acute myeloid leukemia. Byulleten’ Sibirskogo otdeleniya Rossiiskoi akademii meditsinskikh nauk. 2013; 33(1): 67–75. (In Russ.)]
  23. Zhu H.H., Liu Y.R., Jiang H. et al. CD34 expression on bone marrow blasts is a novel predictor of poor prognosis independent of FLT3-ITD in acute myeloid leukemia with the NPM1-mutation. Leuk. Res. 2013; 37(6): 624–30.
  24. Repp R., Schaekel U., Helm G. et al. Immunophenotyping is an independent factor for risk stratification in AML. Cytometry B Clin. Cytom. 2003; 53(1): 11–9.
  25. Паровичникова Е.Н., Клясова Г.А., Соколов А.Н. и др. Первые ре- зультаты лечения острых миелоидных лейкозов взрослых по протоколу ОМЛ-01.10 научно-исследовательской группы гематологических центров России. Терапевтический архив. 2012; 84(7): 10–15. [Parovichnikova E.N., Klyasova G.A., Sokolov A.N. et al. First results of treatement of adults with acute myeloid leukemia according to protocol OML-01.10 of the scientific research group of hematological centers of Russia. Terapevticheskii arkhiv. 2012; 84(7): 10–15. (In Russ.)]

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при миелодиспластических синдромах и клиническое значение гиперэкспрессии гена WT1

Н.Н. Мамаев1, А.В. Горбунова1, Т.Л. Гиндина1, Е.В. Морозова1, Я.В. Гудожникова1, О.А. Слесарчук1, В.Н. Овечкина1, А.А. Рац1, Э.Г. Бойченко2, Е.А. Украинченко3, В.М. Кравцова1, А.В. Евдокимов1, И.М. Бархатов1, С.Н. Бондаренко1, Б.В. Афанасьев1

1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, ул. Рентгена, д. 12, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022

2 Детская городская больница № 1, ул. Авангардная, д. 14, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 198205

3 Александровская городская больница № 17, пр-т Солидарности, д. 4, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 193312

Для переписки: Н.Н. Мамаев, д-р мед. наук, профессор, ул. Рентгена, д. 12, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(812)233-12-43; e-mail: nikmamaev524@gmail.com

Для цитирования: Мамаев Н.Н., Горбунова А.В., Гиндина Т.Л., Морозова Е.В., Гудожникова Я.В., Слесарчук О.А., Овечкина В.Н., Рац А.А., Бойченко Э.Г., Украинченко Е.А., Кравцова В.М., Евдокимов А.В., Бархатов И.М., Бондаренко С.Н., Афанасьев Б.В. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при миелодиспластических синдромах и клиническое значение гиперэкспрессии гена WT1. Клин. онкогематол. 2014; 7(4): 551–563.


РЕФЕРАТ

Представлены результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) у 17 больных (11 — мужского пола, 6 — женского) с миелодиспластическим синдромом (3 — РА/РАКС/РЦМД, 5 — РАИБ-1, 7 — РАИБ-2 и 2 — ЮММЛ) в возрасте от 1 до 55 лет (средний возраст 26 лет). Цитогенетические исследования были проведены у всех пациентов. У 7 (41 %) из них имела место моносомия 7, которая в 4 наблюдениях была связана с другими нарушениями кариотипа. Кроме того, обнаружены делеции 11q23 (n = 3), трисомии 8 (n = 2) и 21 (n = 2), вовлечение в перестройки 3q (n = 2), транслокация t(6;9) (n = 1) и другие, более редкие нарушения кариотипа. Перед аллоТГСК гипометилирующие агенты (ГА) получило 11 (65 %) из 17 больных. У половины пациентов ГА оказались эффективными. Для подготовки к аллоТГСК были использованы аблативный (бусульфан, циклофосфамид) или с уменьшенной токсичностью (флударабин, циклофосфамид) режимы кондиционирования (4 и 13 больных соответственно). В связи с неприживлением трансплантата или развитием посттрансплантационных рецидивов у 6 больных трансплантации были проведены повторно. Молекулярный мониторинг минимальной остаточной болезни и раннее распознавание возможного посттрансплантационного рецидива осуществляли с помощью серийного измерения уровня экспрессии гена WT1 и донорского химеризма. Максимальные значения WT1 варьировали от 15 до 43 133 копий/104 копий гена ABL, а молекулярные рецидивы заболевания были отмечены у половины, в т. ч. у 5 больных с трансформацией миелодиспластического синдрома (МДС) в острый лейкоз (ОЛ). Для профилактики и лечения рецидивов у 4 (24 %) больных использовали ГА, которые комбинировали с инфузиями донорских лимфоцитов. Стандартные химиотерапевтические средства подключали к лечению рецидивов относительно редко. В настоящем исследовании подтверждено, что гиперэкспрессия гена WT1 является не только важным молекулярным параметром своевременной диагностики посттрансплантационных рецидивов МДС/ОЛ, но и может использоваться для оценки качества лечения пациентов.


Ключевые слова: миелодиспластические синдромы, аллогенная ТГСК, посттрансплантационные рецидивы, минимальная остаточная болезнь, серийная экспрессия гена WT1.

Принято в печать: 30 сентября 2014 г.

Читать статью в PDF pdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Barrett A.J., Battiwala M. Relapse after allogeneic stem cell transplantation. Exp. Rev. Hematol. 2012; 3(4): 429–41.
  2. Tamura K., Kanazawa T., Suzuki M. et al. Successful rapid discontinuation of immunosuppressive therapy at molecular relapse after allogeneic bone marrow transplantation in a pediatric patient with myelodysplastic syndrome. Am. J. Hematol. 2006; 81: 139–41.
  3. Wertheim G.B., Bagg A. Minimal residual disease testing to predict relapse following transplant for AML and high-grade myelodysplastic syndromes. Exp. Rev. Mol. Diagn. 2011; 11(4): 361–6.
  4. Brieger J., Weidmann E., Fenchel K. et al. The expression of the Wilms’ tumor gene in acute myelocytic leukemias as a possible marker for leukemic blast cells. Leukemia. 1994; 8: 2138–43.
  5. Inoue K., Sugiyama H., Ogawa H. et al. WT1 as a new prognostic factor and a new marker for the detection of minimal residual disease in acute leukemia. Blood. 1994; 84: 3071–9.
  6. Inoue K., Ogawa H., Yamagami T. et al. Long-term follow-up of minimal residual disease in leukemia patients by monitoring WT1 (Wilms tumor gene) expression levels. Blood. 1996; 88: 2267–78.
  7. Tamaki H., Ogawa H., Inoue K. et al. Increased expression of the Wilms tumor gene (WT1) at relapse in acute leukemia. Blood. 1996; 88: 4396–8.
  8. Patmasirivat P., Fraizer G., Kantarjian H. et al. WT1 and GATA1 expression in myelodysplastic syndrome and acute leukemia. Leukemia. 1999; 13: 891–900.
  9. Ogawa H., Ikegame K., Kawakami M., Tamaki H. WT1 gene transcript assay for relapse in acute leukemia after transplantation. Leuk. Lymphoma. 2004; 45: 1747–53.
  10. Cilloni D., Gottardi E., De Micheli D. et al. Quantitative assessment of WT1 expression by real time quantitative PCR may be a useful tool for monitoring minimal residual disease in acute leukemia patients. Leukemia. 2002; 16: 2115–21.
  11. Cilloni D., Messa F., Arruga F. et al. Early prediction of treatment outcome in acute myeloid leukemia by measurement of WT1 transcript levels in peripheral blood samples collected after chemotherapy. Haematologica. 2008; 93: 921–4.
  12. Candoni A., Tribelli M., Cilloni D. et al. Quantitative assessment of WT1 gene expression after allogeneic stem cell transplantation is a useful tool for monitoring minimal residual disease in acute myeloid leukemia. Eur. J. Haematol. 2009; 82: 61–8.
  13. Miyawaki S., Hatsumi N., Tamaki T. et al. Prognostic potential of detection of WT1 mRNA level in peripheral blood in adult acute myeloid leukemia. Leuk. Lymphoma 2010; 51: 1855–61.
  14. Zhao X.-S., Jin S., Zhu H.-H. et al. Wilms’ tumor gene 1 expression: an independent acute leukemia prognostic indicator following allogeneic hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant. 2012; 47: 499–507.
  15. Nomdedeu J.F., Hoyos M., Carricondo M. et al. Bone marrow WT1 levels at diagnosis, post-induction and post-intensification in adult de novo AML. Leukemia. 2013; 27: 2157–64.
  16. Pozzi S., Geroldi S., Tedone E. et al. Leukaemia relapse after allogeneic transplants for acute myeloid leukaemia: predictive role of WT1 expression. Br. J. Haematol. 2013, 160: 503–9.
  17. Frairia Ch., Aydin S., Riera L. et al. WT1 expression in acute myeloid leukemia: a useful marker for improving therapy response evaluation. Blood. 2013; 123(21): 2588.
  18. Tamaki H., Ogawa H., Ohyashiki K. et al. The Wilm’s tumor gene is a good marker for diagnosis of disease progression of myelodysplastic syndromes. Leukemia. 1999; 13: 393–9.
  19. Patmasiriwat P., Fraizer G., Kantarjian H. et al. WT1 and GATA1 expression in myelodysplastic syndrome and acute leukemia. Leukemia. 1999; 13: 891–900.
  20. Cilloni D., Gottardi E., Messa F. et al. Significant correlation between the degree of WT1 expression and the international prognostic scoring system score in patients with myelodysplastic syndromes. J. Clin. Oncol. 2003; 21: 1988–95.
  21. Cilloni D., Saglio G. WT1 as a universal marker for minimal residual disease detection and quantification in myeloid leukemias and in myelodysplastic syndrome. Acta Haematologica. 2004; 112: 79–84.
  22. Абдулкадыров К.М., Грицаев С.В., Капустин С.И. и др. Экспрессия гена опухоли Вилмса (WT1) в клетках крови больных миелодиcпластическим синдромом. Вопросы онкологии 2004; 50(6): 668–71. [Abdulkadyrov K.M., Gritsaev S.V., Kapustin S.I. et al. Wilms tumor gene (WT1) expression in blood cells of patients with myelodysplastic syndrome. Voprosy Onkologii. 2004; 50(6): 668–71. (In Russ.)]
  23. Bader P., Niemeyer C., Weber G. et al. WT1 gene expression: useful marker for minimal residual disease in childhood myelodysplastic syndromes and juvenile myelomonocytic leukemia? Eur. J. Haematol. 2004; 73: 25–8.
  24. Iwasaki T., Sugisaki C., Nagata K. et al. Wilms’ tumor 1 message and protein expression in bone marrow failure syndrome and acute leukemia. Pathol. Int. 2007; 57: 645–51.
  25. Qin Y.-Z., Zhu H.-H., Liu Y.-R. et al. PRAME and WT1 transcripts constitute a good molecular marker combination for monitoring minimal residual disease in myelodysplastic syndromes. Leuk. Lymphoma. 2012; DOI: 10.3109/10428194.2012.743656.
  26. Ueda Y., Mizutani C., Nannya Y. et al. Clinical evaluation of WT1 mRNA expression levels in peripheral blood and bone marrow in patients with myelodysplastic syndromes. Leuk. Lymphoma. 2013; 54(7): 1450–8.
  27. Lange T., Hubmann M., Burkhardt R. et al. Monitoring of WT1 expression in PB and CD34+ donor chimerism of BM predicts early relapse in AML and MDS patients after hematopoietic cell transplantation with reduced-intensity conditioning. Leukemia. 2011; 25: 498–505.
  28. Maurer U., Brieger J., Weidmann E. et al. The Wilms’ tumor gene is expressed in a subset of CD34+ progenitors and downregulated early in the course of differentiation in vitro. Exp. Hematol. 1997; 25: 945–50.
  29. Kwon M., Marti nez-Laperche C., Infante M. et al. Evaluation of minimal residual disease by real-time quantitative PCR of Wilms’ Tumor 1 expression in patients with acute myelogenous leukemia after allogeneic stem cell transplantation: correlation with flow cytometry and chimerism. Biol. Blood Marrow Transplant. 2012; 18: 1235–42.
  30. Jacobsohn D.A., Tse W.T., Chaleff S. et al. High WT1 gene expression before haematopoietic stem cell transplant in children with acute myeloid leukaemia predicts poor event-free survival. Br. J. Haematol. 2009; 146: 669–74.
  31. Мамаев Н.Н., Горбунова А.В., Гиндина Т.Л. и др. Лейкозы и миело- диспластические синдромы с высокой экспрессией гена EVI1: теоретиче- ские и клинические аспекты. Клин. онкогематол. 2012; 5(4): 361–4. [Mamaev N.N., Gorbunova A.V., Gindina T.L. et al. Leukemias and myelodysplastic syndromes with high EVI1 gene expression: theoretical and clinical aspects. Klin. Onkogematol. 2012; 5(4): 361–4. (In Russ.)]
  32. Alonso-Dominguez J.M., Tenorio M., Velasco D. et al. Correlation of WT1 expression with the burden of total and residual leukemic blasts in bone marrow samples of acute myeloid leukemia patients. Cancer Gen. 2012; 205: 190–1.
  33. Gerds A.T., Deeg H.J. Transplantation for myelodysplastic syndrome in the era of hypomethylating agents. Curr. Opin. Hematol. 2012; 19: 71–5.
  34. Nishihori T., Perkins J., Mishra A. et al. Pretransplantation 5-Azacitidine in high-risk myelodysplastic syndrome. Biol. Blood Marrow Transplant. 2014; 20: 776–80.
  35. Raza A., Gezer S., Mundle S. et al. Apoptosis in bone marrow biopsy samples involving stromal and hematopoietic cells in 50 patients with myelodysplastic syndromes. Blood. 1995; 86(1): 268–76.

Дженерики иматиниба: мифы и реальность (обзор литературы и собственные данные)

К.М. Абдулкадыров, В.А. Шуваев, М.С. Фоминых

ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», Санкт-Петербург, Российская Федерация

Для цитирования: Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Фоминых М.С. Дженерики иматиниба: мифы и реальность (обзор литературы и собственные данные). Клин. онкогематол. 2014; 7(3): 311–6.

РЕФЕРАТ

В статье описывается порядок регистрации в Российской Федерации лекарственных препаратов-дженериков. В работе представлены литературные данные и результаты собственных исследований по использованию дженериков иматиниба — Филахромина® и Генфатиниба® — у больных хроническим миелолейкозом. Анализу подвергнуты переносимость (частота побочных эффектов) и эффективность (частота оптимальных ответов на терапию) в сравнении с историческим контролем больных, получавших ранее оригинальный препарат Гливек®. В исследование включено 14 больных хроническим миелолейкозом, которым в качестве первой линии терапии назначался Филахромин®, и 81 пациент, ранее лечившийся ГливекомÒ, из которых 54 получали Филахромин®, 27 — Генфатиниб®. Показано, что эффективность и переносимость дженериков (Филахроми®, Генфатиниб®) в сравниваемые сроки наблюдения были аналогичны результатам лечения препаратом Гливек®.


Ключевые слова: хронический миелолейкоз, ингибиторы тирозинкиназ, иматиниб, дженерики, генерическая замена, биологическая эффективность.

Принято в печать: 21 мая 2014 г.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Deininger M., O’Brien S.G., Guilhot F. et al. International Randomized Study of Interferon vs STI571 (IRIS) 8-Year Follow up: Sustained Survival and Low Risk for Progression or Events in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Treated with Imatinib. ASH Annual Meeting Abstracts 2009; 114(22): 1126.
  2. Абдулкадыров К.М., Абдуллаев А.О., Авдеева Л.Б. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и терапии хронического мие- лолейкоза. Вестн. гематол. 2013; 9(3): 4–40. [Abdulkadyrov K.M., Abdullaev A.O., Avdeeva L.B. et al. Federal clinical guidelines for diagnostics and therapy of chronic myeloleukemia. Vestn. gematol. 2013; 9(3): 4–40. (In Russ.)].
  3. Воробьев А.И., Абдулкадыров К.М., Хорошко Н.Д. Диагностика и терапия хронического миелолейкоза. М., 2011. 35 с. [Vorob’ev A.I., Abdulkadyrov K.M., Khoroshko N.D. Diagnostika i terapiya khronicheskogo mieloleikoza. (Diagnosis and therapy of chronic myeloleukemia) Moscow, 2011. 35 p. (In Russ.)].
  4. Guidelines N. Version 4.2013 Chronic Myelogenous Leukemia. http://www. nccn.org (Accessed on 18.09.2013).
  5. Baccarani M., Deininger M.W., Rosti G. et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood 2013; 122(6): 872–84.
  6. Справочник лекарств РЛС® (Электронный ресурс). http://www.rlsnet. ru (Accessed on 18.09.2013). [Spravochnik lekarstv RLS® (Handbook of medicinal agents RLS® (online resource)). http://www.rlsnet.ru (Accessed on 18.09.2013)].
  7. What does «generic» mean? http://www.wto.org/english/tratop_e/trips_e/factsheet_pharm03_e.htm (Accessed on 02.02.2014).
  8. Generic Drugs. http://www.who.int/trade/glossary/story034/en/: World Health Organization. (Accessed on 02.02.2014).
  9. Access to Medicines. http://www.who.int/entity/trade/glossary/story002/en/ index.html: World Health Organization. (Accessed on 18.09.2013).
  10. Федеральный закон от 22.06 1998 г. № 86-ФЗ «О лекарственных средствах» (с изменениями, внесенными: ФЗ от 02.01. 2000 г. № 5-ФЗ; ФЗ от 30.12.2001 г. № 196-ФЗ; ФЗ от 10.01.2003 г. № 15-ФЗ; ФЗ от 30.06.2003 г. № 86-ФЗ; ФЗ от 22.08.2004 г. № 122-ФЗ; ФЗ от 16.10.2006 г. № 160-ФЗ). Рос. газета, 2006. [Federal Law No. 86-FZ as of 22.06.1998 On medicinal agents (with amendments: FZ as of 02.01.2000 No. 5-FZ; FZ as of 30.12.2001 No. 169-FZ; FZ as of 10.01.2003 No. 15-FZ; FZ as of 30.06.2003 No. 86-FZ; FZ as of 22.08.2004 No. 122-FZ; FZ as of 16.10.2006 No.160-FZ). Ros. gazeta, 2006. (In Russ.)].
  11. Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». Рос. газета, 2010; 5157. [Federal law of the Russian Federation as of April 12, 2010, No. 61-FZ On circulation of medicinal agents. Ros.gazeta, 2010; 5157. (In Russ.)].
  12. Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания Министерства здравоох- ранения и социального развития РФ от 10.08.2004 г. М., 2004. 86 c. [Carrying out good bioequivalence studies of medicinal agents. Guidelines of the Ministry of Public Healthcare and Social Development of the Russian Federation as of 10.08.2004. Moscow, 2004. 86 p. (In Russ.)].
  13. Hughes T.P., Hochhaus A., Saglio G. et al. ENESTnd Update: Continued Superiority of Nilotinib Versus Imatinib In Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia In Chronic Phase (CML-CP). ASH Annual Meeting Abstracts 2010; 116(21): 207.
  14. Kantarjian H.M., Shah N.P., Cortes J.E. et al. Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood 2012; 119(5): 1123–9.
  15. Шуваев В.А., Абдулкадырова А.С., Мартынкевич И.С. и др. Опыт лечения хронического миелолейкоза в Санкт-Петербурге. Вестн. гематол. 2011; 7(1): 43. [Shuvaev V.A., Abdulkadyrova A.S., Martynkevich I.S. et al. An experience in treatment of chronic myeloleukemia in Saint Petersburg. Vestn. gematol. 2011; 7(1): 43. (In Russ.)].
  16. Guilhot F. Indications for Imatinib Mesylate Therapy and Clinical Management. Oncologist 2004; 9(3): 271–81.
  17. Giles F.J., Rosti G., Beris P. et al. Nilotinib is superior to imatinib as first-line therapy of chronic myeloid leukemia: the ENESTnd study. Expert Rev. Hematol. 2010; 3(6): 665–73.
  18. Nightingale С.Н. A survey of the Quality of Generic Clarithromycin Products From 18 Countries. Clin. Drug Invest. 2005; 25(2): 135–52.
  19. Недогода С.В., Марченко И.В., Чаляби Т.А. Сравнительная антиги- пертензивная эффективность генериков ингибитора ангиотензинпревра- щающего фермента эналаприла-ренитека (энапа, эднита, инворила, эн- васа и энама) и стоимость лечения у больных гипертонической болезнью. Артер. гипертенз. 2000; 1: 52–4. [Nedogoda S.V., Marchenko I.V., Chalyabi T.A. Comparative hypotensive efficacy of generics of the angiotensin-converting enzyme inhibitor enalaprilrenitec (enap, ednit, invoril, envas, and enam) and the treatment cost in hypertensive patients. Arter. gipertenz. 2000; 1: 52–4. (In Russ.)].
  20. Consumers’ views on therapeutic substitution. http://www.nclnet. org/health/therapeutic_substitution.pdf. September 2008. (Accessed on 02.02.2014).
  21. Barsky A.J., Sintfort R., Rogers M.P., Borus J.F. Nonspecific medication side effects and the nocebo phenomenon. JAMA 2002; 287: 622–7.

Новые маркеры прогрессирования хронического миелолейкоза

В.А. Мисюрин1,2, А.В. Мисюрин1,2, Л.А. Кесаева1,2, Ю.П. Финашутина1,2, Е.Н. Мисюрина2, И.Н. Солдатова1,2, А.А. Крутов2, Н.А. Лыжко1,2, Т.В. Ахлынина2, А.Е. Лукина3, Т.И. Колошейнова3, Н.В. Новицкая1, Е.Г. Аршанская4, Е.Г. Овсянникова5, Р.А. Голубенко6, В.А. Лапин7, Т.И. Поспелова8, В.А. Тумаков9, А.Ю. Барышников1

1 ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва, Российская Федерация

2 Медицинский центр ООО «ГеноТехнология», Москва, Российская Федерация

3 ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ, Москва, Российская Федерация

4 Московский гематологический городской центр при ГКБ им. С.П. Боткина, Москва, Российская Федерация

5 Астраханская государственная медицинская академия, Астрахань, Российская Федерация

6 Орловская областная клиническая больница, Орел, Российская Федерация

7 Гематологический центр ЯОКБ № 1, Ярославль, Российская Федерация

8 Новосибирский государственный медицинский университет, Новосибирск, Российская Федерация

9 Ивановская ОКБ № 1, Иваново, Российская Федерация


РЕФЕРАТ

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) отличается от Ph-негативных хронических миелопролиферативных заболеваний (хМПЗ) относительно более ранней трансформацией в поздние стадии, известные как фаза акселерации (ФА) и бластный криз (БК). В классификации ВОЗ 2008 г. хМПЗ обозначены как миелопролиферативные опухоли. Молекулярные механизмы прогрессии ХМЛ в настоящее время только начинают проясняться. Недавно было показано, что прогрессия некоторых злокачественных опухолей сопровождается активацией так называемых раково-тестикулярных генов (РТГ). Данная работа посвящена исследованию профиля экспрессии РТГ: GAGE1, NY-ESO-1, MAGEA1, SCP1, SEMG1, SPANXA1, SSX1 и PRAME — в крови первичных больных хМПЗ, а также в крови и костном мозге пациентов с ХМЛ в хронической фазе, ФА и БК. В результате проведенного исследования была обнаружена достоверная связь перехода ХМЛ в ФА и БК с активацией экспрессии данных генов.


Ключевые слова: раково-тескикулярные гены, PRAME, экспрессия генов, хронический миелоидный лейкоз, хронические миелопролиферативные заболевания.

Читать статью в PDFpdficon


ЛИТЕРАТУРА

  1. Dameshek W. Some speculations on the myeloproliferative syndromes. Blood 1951; 6(4): 372–5.
  2. Tefferi A., Vainchenker W. Myeloproliferative neoplasms: molecular pathophysiology, essential clinical understanding, and treatment strategies. J. Clin. Oncol. 2011; 29(5): 573–82.
  3. Rowley J.D. A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and giemsa staining. Nature 1973; 243(5405): 290–3.
  4. Scott L.M., Tong W., Levine R.L. et al. JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera and idiopathic erythrocytosis. N. Engl. J. Med. 2007; 356(5): 459–68.
  5. Gabler K., Behrmann I., Haan C. JAK2 mutants (e.g., JAK2V617F) and their importance as drug targets in myeloproliferative neoplasms. JAKSTAT 2013; 2(3): 250–5.
  6. Deininger M.W., Goldman J.M., Melo J.V. The molecular biology of chronic myeloid leukemia. Blood 2000; 96(10): 3343–56.
  7. Мисюрин А.В. Молекулярный патогенез миелопролиферативных за- болеваний. Клин. онкогематол. 2009; 2(3): 201–9. [Misyurin A.V. Molecular pathogenesis of myeloproliferative disorders. Klin. onkogematol. 2009; 2(3): 201–9. (In Russ.)].
  8. Tutaeva V., Misurin A.V., RoZenberg J.M. et al. Application of prv-1 mrna expression level and Jak2v617f mutation for the differentiating between polycytemia vera and secondary erythrocytosis and assessment of treatment by interferon or hydroxyurea. Hematology 2007; 12(6): 473–9.
  9. Heaney M.L., Soriano G. Acute myeloid leukemia following a myeloproliferative neoplasm: clinical characteristics, genetic features and effects of therapy. Curr. Hematol. Malig. Rep. 2013; 8(2): 116–22.
  10. Turkina A.G., Zabotina T.N., Kusnetzov S.V. et al. Studies of some mechanisms of drug resistence in chronic myeloid leukemia (CML). Adv. Exper. Med. Biol. 1999; 457: 477–88.
  11. Kremenetskaya O.S., Logacheva N.P., Baryshnikov A.Y. et al. Distinct effects of various p53 mutants on differentiation and viability of human K562 leukemia cells. Oncol. Res. 1997; 9: 155–66.
  12. Turkina A.G., Baryshnikov A.Y., Sedyakhina N.P. et al. Studies of Pglycoprotein in chronic myelogenous leukaemia patients: Expression, activity and correlations with CD34 antigen. Br. J. Haematol. 1996; 92: 88–96.
  13. Stavrovskaya A.A., Sedyakhina N.P., Stromskaya T. et al. Prognastic value of P-glicoprotein and correlation with CD34 antigen. Br. J. Heamatol. 1998; 28(5–6): 469–82.
  14. Барышников А.Ю. Взаимодействие опухоли и иммунной системы организма. Практ. онкол. 2003; 4(3): 127–30. [Baryshnikov A.Yu. Interaction between tumor and immune system. Prakt. onkol. 2003; 4(3): 127–30. (In Russ.)].
  15. Барышников А.Ю. Принципы и практика вакцинотерапии рака. Бюл. СО РАМН 2004; 2: 59–63. [Baryshnikov A.Yu. Principles and practice of cancer vaccine-prophylaxis. Byul. SO RAMN 2004; 2: 59–63. (In Russ.)].
  16. Барышников А.Ю., Демидов Л.В., Михайлова И.Н., Петенко Н.Н. Современные проблемы биотерапии опухолей. Вестн. Моск. онкол. общ. 2008; 1: 6–10. [Baryshnikov A.Yu., Demidov L.V., Mikhaylova I.N., Petenko N.N. Current issues of biotherapy for tumors. Vestn. Mosk. onkol. obshch. 2008; 1: 6–10. (In Russ.)]. 17. Michailova I.N., Morozova L.Ph., Golubeva V.A. et al. Cancer/testis genes expression in human melanoma cell lines. Melanoma Res. 2008; 18(5): 303–13.
  17. Turkina A.G., Logacheva N.P., Stromskaya T.P. et al. Studies of some mechanisms of drug resistance in chronic myeloid leukemia (CML). 3rd International Symposium on Drug Resistance in Leukemia and Lymphoma. Amsterdam, 1998. Drug resistance in leukemia and lymphoma III Book Series: advances in experimental medicine and biology. Ed. by G.J.L. Kaspers, R. Pieters, A.J.P. Veerman. 1999: 457, 477–88.
  18. Lim S.H., Zhang Y., Zhang J. Cancer-testis antigens: the current status on antigen regulation and potential clinical use. Am. J. Blood Res. 2012; 2(1): 29–35.
  19. Гапонова Т.В., Менделеева Л.П., Мисюрин А.В., Варламова Е.В., Савченко В.Г. Экспрессия опухолеассоциированных генов PRAME, WT1 и XIAP у больных множественной миеломой. Онкогематол. 2009; 2: 52–7. [Gaponova T.V., Mendeleyeva L.P., Misyurin A.V., Varlamova Ye.V., Savchenko V.G. Expression of PRAME, WT1 and XIAP tumor-associated genes in patients with multiple myeloma. Onkogematol. 2009; 2: 52–7. (In Russ.)].
  20. Абраменко И.В., Белоус Н.И., Крячок И.А. и др. Экспрессия гена PRAME при множественной миеломе. Тер. арх. 2004; 7: 77–81. [Abramenko I.V., Belous N.I., Kryachok I.A., et al. Expression of PRAME gene in multiple myeloma. Ter. arkh. 2004; 7: 77–81. (In Russ.)].
  21. Radich J.P., Dai H., Mao M. et al. Gene expression changes associated with progression and response in chronic myeloid leukemia. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 2006; 103(8): 2794–9.
  22. Демидова И.А., Савченко В.Г., Ольшанская Ю.В. и др. Аллогенная трансплантация костного мозга после режимов кондиционирования по- ниженной интенсивности в терапии больных гемобластозами. Тер. арх. 2003; 75(7): 15–21. [Demidova I.A., Savchenko V.G., Olshanskaya Yu.V., et al. Allogeneic bone martrow transplantation after reduced-intensity conditioning regimens in management of patients with hematological malignancies. Ter. arkh. 2003; 75(7): 15–21. (In Russ.)].
  23. Anguille S., Van Tendeloo V.F., Berneman Z.N. Leukemia-associated antigens and their relevance to the immunotherapy of acute myeloid leukemia. Leukemia 2012; 26(10): 2186–96.
  24. Lichtenegger F.S., Schnorfeil F.M., Hiddemann W., Subklewe M. Current strategies in immunotherapy for acute myeloid leukemia. Immunotherapy 2013; 5(1): 63–78.